CN107865826A - 一种e构型苯甲酰胺类化合物的固体分散体 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种包含式(I)化合物的固体分散体及其制备方法与应用。本发明还公开了含有式(I)化合物的固体分散体的口服制剂。本发明所述的固体分散体包含式(I)化合物和共聚维酮。在本发明的所述固体分散体中，式(I)化合物以分子形式或无定形状态高度分散在共聚维酮中，从而大大改善式(I)化合物的水溶性，提高了式(I)化合物的溶出速率和生物利用度。
Description
技术领域
本发明属于化学制药领域，具体涉及一种E构型苯甲酰胺类化合物的固体分散体及其制备方法与应用。
背景技术
N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-[N-[(E)-3-(3-吡啶)丙烯酰基]氨甲基]苯甲酰胺是一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂，其化学结构如结构式(I)所示。
在中国专利申请CN201410136761.X中记载了式(I)化合物的药理活性。式(I)化合物是一种亚型选择性组蛋白去乙酰化酶抑制剂，主要抑制第I类HDAC中的HDAC1、HDAC2、HDAC3和第IIb类HDAC中的HDAC10，可以用于治疗与组蛋白去乙酰化酶活性异常相关的疾病，如癌症，包括淋巴瘤、实体肿瘤和血液系统肿瘤等。
如中国专利申请CN201410136761.X所述，式(I)化合物在水中的溶解度极小，几乎不溶解，生物利用度较低，因此，提高其溶出速率和生物利用度具有重要意义。
在中国专利申请CN201410136761.X中记载了式(I)化合物与聚维酮K30组成的固体分散体，该固体分散体可以大大改善式(I)化合物的水溶性，提高其溶出速率和生物利用度。
然而本申请人发现，将式(I)化合物-聚维酮K30固体分散体在高温(60℃)、高湿(90％)和强光照射(4500Lx)下放置10天，式(I)化合物存在明显降解现象，其杂质种类和杂质含量均有明显增加。因此，制备一种化学性质稳定且能显著提高式(I)化合物的水溶性和溶出速率的固体分散体具有极其重要的意义。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的缺点，提供一种化学性质稳定且能显著提高式(I)化合物的水溶性和溶出速率的固体分散体。
申请人通过研究出乎意料地发现，通过使式(I)化合物与共聚维酮(尤其按重量比1:2～1:10)进行组合，式(I)化合物可以以分子形式或无定形状态高度分散在共聚维酮中，不仅大大改善式(I)化合物的水溶性，提高其溶出速率和生物利用度，并且还大幅提高了所形成的固体分散体的稳定性。即使在高温(60℃)、高湿(90％)和强光照射(4500Lx)下放置10天，本发明的固体分散体中式(I)化合物也不会明显降解。
本领域公知，共聚维酮是一种水溶性有机高分子化合物，是N-乙烯基吡咯烷酮(NVP)与醋酸乙烯酯(VA)的共聚物，简称PVP-VA。优选地，本发明中所述的共聚维酮选自PVP-VA64和PVP-S630。更优选地，本发明中所述的共聚维酮为PVP-VA64。
在本发明的一个实施方案中，所述固体分散体包含式(I)化合物和共聚维酮PVP-VA64。本发明的另一个实施方案中，所述固体分散体由式(I)化合物和共聚维酮PVP-VA64制得。在本发明的又一个实施方案中，所述固体分散体由式(I)化合物和共聚维酮PVP-VA64组成。
在本发明的固体分散体中，除了式(I)化合物和共聚维酮外，还可以包含任选的一种或多种其他可药用赋形剂和/或载体。
在本发明的一些实施方案中，式(I)化合物与共聚维酮PVP-VA64的重量比为1:2；在一些实施方案中，式(I)化合物与共聚维酮PVP-VA64的重量比为1:5；在另一些实施方案中，式(I)化合物与共聚维酮PVP-VA64的重量比为1:10。在另一些实施方案中，式(I)化合物与共聚维酮PVP-VA64的重量比为1:2至1:8，优选为1:3至1:8，更优选为1:3至1:7。
在另一方方面，本发明还提供了所述式(I)化合物固体分散体的制备方法，所述方法包括将式(I)化合物和共聚维酮溶解在有机溶剂中，然后干燥。优选地，所述有机溶剂剂选自无水乙醇、四氢呋喃及其混合溶剂。在另一个优选的方面，所述干燥为喷雾干燥；更优选地，所述喷雾干燥的温度为70℃～120℃。
在一些优选的实施方案中，所述制备方法为：分别称取式(I)化合物和共聚维酮PVP-VA64，加入无水乙醇和四氢呋喃，加热至式(I)化合物和共聚维酮PVP-VA64完全溶解，然后喷雾干燥，收集固体即得。在一些优选的实施方案中，所称取的式(I)化合物与共聚维酮PVP-VA64的重量比为1:2～1:10；所述式(I)化合物与无水乙醇的重量比优选为1:16～1:80，所述式(I)化合物与四氢呋喃的重量比优选为1:80～1:240。在一些实施方案中，加热溶解的温度优选为80℃～90℃。
在另一方面，本发明还提供了一种药物制剂，其包含本发明所述的固体分散体。本发明的药物制剂可以采取任何合适的剂型，例如片剂、胶囊剂、颗粒剂等。
在又一方面，本发明提供了本发明所述的固体分散体在制备用于治疗癌症的药物中的应用。优选地，本发明提供了本发明所述的固体分散体在制备用于治疗淋巴瘤、实体肿瘤和血液系统肿瘤的药物中的应用。
本发明采用X-射线粉末衍射法对所制备的式(I)化合物固体分散体进行了晶型测定。在实施例3-5制备的固体分散体的X-射线粉末衍射图中，在3～50°区域，未呈现式(I)化合物的特征衍射峰，但呈现无定形固体的特征弥散峰(图1、图2和图3)。结果表明，在本发明所述固体分散体中，式(I)化合物高度分散在共聚维酮PVP-VA64中，以分子形式或无定形状态分散在其中。
本发明还分别测定了式(I)化合物、实施例3式(I)化合物-共聚维酮PVP-VA64固体分散体(重量比为1:2)、实施例4式(I)化合物-共聚维酮PVP-VA64固体分散体(重量比为1:5)和实施例5式(I)化合物-共聚维酮PVP-VA64固体分散体(重量比为1:10)的溶出度。测定结果表明，式(I)化合物的溶出度为5.2％，实施例3式(I)化合物-共聚维酮PVP-VA64固体分散体(重量比为1:2)的溶出度为50.9％，实施例4式(I)化合物-共聚维酮PVP-VA64固体分散体(重量比为1:5)的溶出度为71.7％，实施例5式(I)化合物-共聚维酮PVP-VA64固体分散体(重量比为1:10)的溶出度为71.8％。结果表明，三种固体分散体的溶出度均较式(I)化合物有显著改善。
本发明人出乎意料地发现，由式(I)化合物和共聚维酮PVP-VA64组成的固体分散体相当稳定，其在高温(60℃)、高湿(90％)和强光照射(4500Lx)下放置10天，式(I)化合物未发生明显降解，这表明该固体分散体特别适合药剂制造和长期储存。
本发明所述式(I)化合物的固体分散体可以和常规的药用辅料组合制成具有治疗癌症功效的药物制剂，所述癌症包括淋巴瘤、实体肿瘤和血液系统肿瘤等，所述制剂包括口服固体制剂，如片剂、胶囊剂或颗粒剂等。本发明所述药物制剂可以含5％～50％wt的(I)化合物固体分散体以及50％～95％wt的药用辅料。其中所述药用辅料，包括助流剂如滑石粉、硬脂酸镁、微粉硅胶等，包括崩解剂如羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素等，包括填充剂如乳糖、微晶纤维素、淀粉等。
附图说明
图1是根据本发明实施例3制备的式(I)化合物-共聚维酮PVP-VA64固体分散体(重量比为1:2)的X-射线粉末衍射图。
图2是根据本发明实施例4制备的式(I)化合物-共聚维酮PVP-VA64固体分散体(重量比为1:5)的X-射线粉末衍射图。
图3是根据本发明实施例5制备的式(I)化合物-共聚维酮PVP-VA64固体分散体(重量比为1:10)的X-射线粉末衍射图。
具体实施方式
本发明实施例公开了一种N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-[N-[(E)-3-(3-吡啶)丙烯酰基]氨甲基]苯甲酰胺的固体分散体及其制备方法与应用。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的产品、方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的产品、方法及应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
X-射线粉末衍射测试条件：仪器：D/MAX-1200(日本Rigaku公司)；辐射源：Cu-Kα(40kV、40mA)。
溶出度测定条件：按中国药典2010年版二部附录X C第二法测定；仪器：RC806型药物溶出度测定仪；溶出介质：水1000mL；转速：50rpm，温度：37±0.5℃。
稳定性试验条件：按中国药典2010年版二部附录XIX C进行高温(60℃)、高湿(90％)和强光照射(4500Lx)试验。
HPLC测试条件：仪器：戴安UltiMate3000；色谱柱：Shim-pack VP-ODS 5μm 250L×4.6；检测器：VWD-3100，检测波长：256nm；流动相:甲醇-水-冰醋酸(30:70:0.4)；流速；1.0mL/min，柱温：30℃。
实施例1：式(I)化合物的制备
按中国专利申请CN201410136761.X实施例2进行制备式(I)化合物，所得式(I)化合物的X-射线粉末衍射图与中国专利申请CN201410136761.X附图1均在3～50°区域具有式(I)化合物的特征衍射峰。
实施例2：式(I)化合物-聚维酮K30固体分散体(重量比为1:5)的制备
按中国专利申请CN201410136761.X实施例8进行制备式(I)化合物-聚维酮K30固体分散体，所得固体分散体的X-射线粉末衍射图与中国专利申请CN201410136761.X附图3在3～50°区域均未呈现式(I)化合物的特征衍射峰，均呈现无定形固体的特征弥散峰。
实施例3：式(I)化合物-共聚维酮PVP-VA64固体分散体(重量比为1:2)的制备
取1g式(I)化合物和2g共聚维酮PVP-VA64，加入40g无水乙醇和120g四氢呋喃，于90℃水浴加热，使式(I)化合物和共聚维酮PVP-VA64完全溶解，用喷雾干燥设备(YC-015A)进行喷雾干燥，设定喷雾干燥温度为120℃，收集固体分散体。所得固体分散体的X-射线粉末衍射图见图1，在3～50°区域未呈现式(I)化合物的特征衍射峰，而呈现无定形固体的特征弥散峰。
实施例4：式(I)化合物-共聚维酮PVP-VA64固体分散体(重量比为1:5)的制备
取5g式(I)化合物和25g共聚维酮PVP-VA64，加入80g无水乙醇和400g四氢呋喃，于80℃水浴加热，使式(I)化合物和共聚维酮PVP-VA64完全溶解，用喷雾干燥设备(YC-015A)进行喷雾干燥，设定喷雾干燥温度为80℃，收集固体分散体。所得固体分散体的X-射线粉末衍射图见图2，在3～50°区域未呈现式(I)化合物的特征衍射峰，而呈现无定形固体的特征弥散峰。
实施例5：式(I)化合物-共聚维酮PVP-VA64固体分散体(重量比为1:10)的制备
取1g式(I)化合物和10g共聚维酮PVP-VA64，加入80g无水乙醇和240g四氢呋喃，于90℃水浴加热，使式(I)化合物和共聚维酮PVP-VA64完全溶解，用喷雾干燥设备(YC-015A)进行喷雾干燥，设定喷雾干燥温度为70℃，收集固体分散体。所得固体分散体的X-射线粉末衍射图见图3，在3～50°区域未呈现式(I)化合物的特征衍射峰，而呈现无定形固体的特征弥散峰。
实施例6：溶出度测定
按中国药典2010年版二部附录X C第二法分别测定式(I)化合物、实施例3式(I)化合物-共聚维酮PVP-VA64固体分散体(重量比为1:2)、实施例4式(I)化合物-共聚维酮PVP-VA64固体分散体(重量比为1:5)和实施例5式(I)化合物-共聚维酮PVP-VA64固体分散体(重量比为1:10)的溶出度。四种样品的取样量分别为10mg、30mg、60mg和110mg。
测定方法：以水1000mL为溶出介质，转速为50rpm，依法操作，经45min时，取溶液5mL滤过，取续滤液作为供试品溶液；另取式(I)化合物约10mg，精密称定，置100mL量瓶中，加95％乙醇适量超声溶解后，稀释至刻度，精密移取1mL至50mL量瓶，用水稀释成每1mL中约含10μg的溶液，作为对照品溶液；照紫外－可见分光光度法在258nm的波长处测定吸光度，计算溶出度。
测定结果：式(I)化合物的溶出度为5.2％，实施例3式(I)化合物-共聚维酮PVP-VA64固体分散体(重量比为1:2)的溶出度为50.9％，实施例4式(I)化合物-共聚维酮PVP-VA64固体分散体(重量比为1:5)的溶出度为71.7％，实施例5式(I)化合物-共聚维酮PVP-VA64固体分散体(重量比为1:10)的溶出度为71.8％。结果表明，实施例3-5三种固体分散体的溶出度均较式(I)化合物有显著改善。
实施例7：式(I)化合物的稳定性试验
将实施例1所得式(I)化合物在高温(60℃)、高湿(90％)和强光照射(4500Lx)下进行稳定性试验，用HPLC方法(面积归一化法)测定式(I)化合物的含量和有关物质，测定结果如表1所示。
表1实施例1所得式(I)化合物的稳定性试验结果
试验结果表明，将式(I)化合物在高温(60℃)、高湿(90％)和强光照射(4500Lx)下放置10天，式(I)化合物无明显降解现象。
实施例8：式(I)化合物-聚维酮K30固体分散体(重量比为1:5)的稳定性试验
将实施例2所得固体分散体在高温(60℃)、高湿(90％)和强光照射(4500Lx)下进行稳定性试验，用HPLC方法(面积归一化法)测定式(I)化合物的含量和有关物质，测定结果如表2所示。
表2实施例2所得固体分散体的稳定性试验结果
试验结果表明，将式(I)化合物-聚维酮K30固体分散体(重量比为1:5)在高温(60℃)、高湿(90％)和强光照射(4500Lx)下放置10天，式(I)化合物存在明显降解现象，其杂质种类和杂质含量均有所增加。
实施例9：式(I)化合物-共聚维酮PVP-VA64固体分散体(重量比为1:5)的稳定性试验
将实施例4所得固体分散体在高温(60℃)、高湿(90％)和强光照射(4500Lx)下进行稳定性试验，用HPLC方法(面积归一化法)测定式(I)化合物的含量和有关物质，测定结果如表3所示。
表3实施例4所得固体分散体的稳定性试验结果
试验结果表明，将式(I)化合物-共聚维酮PVP-VA64固体分散体(重量比为1:5)在高温(60℃)、高湿(90％)和强光照射(4500Lx)下放置10天，式(I)化合物无明显降解现象。
实施例10：含式(I)化合物固体分散体的片剂的制备
处方(1000片)：
制备工艺：称取处方量的固体分散体、乳糖、微晶纤维素和羧甲基淀粉钠，混合均匀，以适量水为润湿剂制软材，用20目筛制湿颗粒，于60℃干燥至颗粒水分低于3％，用18目筛整粒，加入处方量的滑石粉，混合均匀，压片即得。
实施例11：含式(I)化合物固体分散体的胶囊剂的制备
处方(1000粒)：
制备工艺：称取处方量的固体分散体、微晶纤维素、乳糖和羧甲基淀粉钠，混合均匀，以适量水为润湿剂制软材，用20目筛制湿颗粒，于60℃干燥至颗粒水分低于3％，用18目筛整粒，加入处方量硬脂酸镁，混合均匀，灌装胶囊即得。
实施例12：含式(I)化合物固体分散体的颗粒剂的制备
处方(1000包)：
制备工艺：称取处方量的固体分散体、乳糖、可溶性淀粉、微晶纤维素和羧甲基淀粉钠，混合均匀，以适量水为润湿剂制软材，用20目筛制湿颗粒，于60℃干燥至颗粒水分低于3％，用18目筛整粒，分装即得。
Claims (11)
1.一种固体分散体，其包含式(I)所示的化合物和共聚维酮。
2.如权利要求1所述的固体分散体，其中所述共聚维酮为PVP-VA64。
3.如权利要求1或2所述的固体分散体，其中式(I)化合物和共聚维酮的重量比为1:2～1:10。
4.如权利要求1至3中任一项所述的固体分散体，其还含有其他的可药用赋形剂和/或载体。
5.制备如权利要求1至4中任一项所述的固体分散体的方法，包括将式(I)化合物和共聚维酮溶解在有机溶剂中，然后干燥。
6.如权利要求5所述的方法，其中所述有机溶剂选自无水乙醇、四氢呋喃及其混合溶剂
7.如权利要求6所述的方法，其中所述式(I)化合物与无水乙醇的重量比为1:16～1:80，所述式(I)化合物与四氢呋喃的重量比为1:80～1:120。
8.如权利要求5至7中任一项所述的方法，其中所述干燥为喷雾干燥。
9.一种药物制剂，其包含权利要求1至4中任一项所述的固体分散体。
10.如权利要求1至4中任一项所述的固体分散体在制备用于治疗癌症的药物中的应用。
11.如权利要求1至4中任一项所述的固体分散体在制备用于治疗淋巴瘤、实体肿瘤和血液系统肿瘤的药物中的应用。
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