BR112020009634B1 - Preparação farmacêutica com propriedades de fotoestabilização e dissolução, bem como método para analisar um produto de degradação - Google Patents

Preparação farmacêutica com propriedades de fotoestabilização e dissolução, bem como método para analisar um produto de degradação Download PDF

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Abstract

A presente invenção refere-se a uma preparação que é minimamente tingida pela irradiação com luz ao revestir uma preparação que contém um composto representado pela fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um cristal do mesmo com uma substância fotoestabilizante e um polímero, particularmente com um ou mais de óxido de titânio e talco usados como substância fotoestabilizante e hipromelose usada como polímero

Description

CAMPO TÉCNICO
[001] A presente invenção refere-se a uma preparação que contém um composto de piridona policíclica. Ela se refere a uma preparação sólida que contém um composto de piridona policíclica que é revestida com uma substância fotoestabilizante e um polímero e não é tingida quando irradiada com luz e, mais especificamente, se refere a uma preparação sólida que contém um composto de piridona policíclica que contém, como uma substância fotoestabilizante, uma ou mais substâncias selecionadas a partir do grupo que consiste em um corante de alcatrão alimentício, um corante de alcatrão alimentício laqueado, um corante alimentício natural, óxido de ferro, óxido de titânio e talco, contém hipromelose como um polímero e não é tingida quando irradiada com luz.
TÉCNICA ANTECEDENTE
[002] A gripe é uma doença infecciosa respiratória aguda causada por infecção pelo vírus da influenza. No Japão, há milhões de relatos de pacientes com doenças similares à gripe a cada inverno, e a gripe é acompanhada de alta morbidade e alta mortalidade. Ela é uma doença particularmente significativa em populações de alto risco, tais como lactentes e idosos, a frequência de complicações de pneumonia é alta nos idosos e a morte por gripe ocorre em muitos casos.
[003] Medicamentos antigripais, tais como Symmetrel (nome comercial: Amantadina) e Flumadina (nome comercial: Rimantadina) inibem o processo de revestimento viral, e inibidores da neuraminidase que suprimem a transmissão/liberação do vírus de uma célula, tais como Oseltamivir (nome comercial: Tamiflu) e Zanamivir (nome comercial: Relenza) são conhecidos. No entanto, uma vez que são temidos problemas do aparecimento de cepas resistentes e adversos efeitos e uma epidemia mundial de um vírus da influenza de um novo tipo que tem elevada patogenicidade, tem sido desejado o desenvolvimento de um medicamento antigripal que tem um novo mecanismo.
[004] Uma vez que a endonuclease cap-dependente, a qual é uma enzima derivada do vírus da influenza, é essencial para a proliferação do vírus e tem atividade enzimática específica para vírus que não é possuída por um hospedeiro, acredita-se que a endonuclease seja adequada como um alvo de medicamento antigripal.
[005] Como um composto que inibe a endonuclease cap- dependente, um composto representado pela fórmula (II) é descrito na Literatura de Patente 1, e este composto é útil como um composto que tem atividade antiviral, particularmente que tem atividade inibidora da proliferação do vírus da influenza. Fórmula 1
Figure img0001
[006] Quando o composto representado pela fórmula (II) é administrado (por exemplo, administrado por via oral) a um corpo vivo, é necessário fornecer um composto que seja absorvido de forma mais eficiente no corpo para mostrar um elevado efeito farmacológico e reduzir o tempo de alívio sintomas da gripe. Para alcançar estes objetivos, é fornecido um composto representado pela fórmula (I), o qual é um pró-fármaco do composto representado pela fórmula (II). O composto representado pela fórmula (I) também é descrito na Literatura de Patente 1. Fórmula 2
Figure img0002
[007] A Literatura de Patente 1 não descreve, contudo, uma preparação específica do composto representado pela fórmula (I).
[008] As Literaturas de Patente 5 a 7 descrevem preparações que têm propriedades de dissolução aprimoradas. O composto usado em cada uma das Literaturas de Patente 5 a 7, no entanto, é amplamente diferente do composto representado pela fórmula (I) quanto à estrutura química, e não está claro se a formulação descrita em cada uma das Literaturas de Patente 5 a 7 pode aprimorar a propriedade de dissolução do composto representado pela fórmula (I), o que não é descrito nem sugerido. Além disso, há a possibilidade de gerar uma grande quantidade de substância relacionada, dependendo do aditivo para aprimorar a propriedade de dissolução.
[009] Além disso, as Literaturas de Patente 2 a 4 descrevem que, quando uma preparação tingida através de irradiação da luz é revestida com óxido de titânio, o tingimento da preparação pode ser reduzido. No entanto, dependendo do composto, é variável se uma preparação é tingida pela irradiação da luz e não está claro se a preparação que contém o composto representado pela fórmula (I) é tingida, o que não é descrito nem sugerido. LISTA DE CITAÇÕES LITERATURA DE PATENTES Literatura de Patente 1 Publicação Internacional N° WO2016/175224 Literatura de Patente 2 Patente Japonesa Publicada em Aberto N° 2013-14610 Literatura de Patente 3 Publicação Internacional N° WO2002/060446 Literatura de Patente 4 Publicação Internacional N° WO2007/052592 Literatura de Patente 5 Patente Japonesa Publicada N° 2010-270112 Literatura de Patente 6 Publicação Internacional N° WO2004/052342 Literatura de Patente 7 Publicação Internacional N° WO2012/144592
SUMÁRIO DA INVENÇÃO PROBLEMA TÉCNICO
[0010] Um objetivo da presente invenção é encontrar uma preparação que não seja tingida pela irradiação da luz e contenha um composto representado pela fórmula (I), e ainda fornecer uma preparação na qual a propriedade de dissolução do composto representado pela fórmula (I) da preparação seja aprimorada.
SOLUÇÃO PARA OS PROBLEMAS
[0011] Os presentes inventores descobriram que, quando uma preparação que contém um composto representado pela fórmula (I) é irradiada com luz, a própria preparação é tingida. Além disso, os inventores descobriram que o composto representado pela fórmula (I) tem uma solubilidade muito baixa para obter uma propriedade de dissolução desejada.
[0012] Para resolver os problemas descritos acima, os presentes inventores fizeram estudos sérios, resultando na descoberta de que, quando uma preparação que contém um composto representado pela fórmula (I) é revestida com uma substância fotoestabilizante e um polímero, a preparação é minimamente tingida através de irradiação da luz e, assim, a presente invenção foi obtida. Além disso, embora o composto representado pela fórmula (I) tenha uma solubilidade muito baixa para obter uma propriedade de dissolução desejada, os inventores estudaram vários agentes desintegrantes para encontrar um agente desintegrante que gera uma pequena quantidade de uma substância relacionada e pode aprimorar a propriedade de dissolução e, assim, a presente invenção foi obtida. Daqui em diante, uma preparação assim obtida por meio da presente invenção é, algumas vezes, denominada como "presente preparação".
[0013] Especificamente, a presente invenção refere-se ao seguinte:
[0014] (1) Uma preparação sólida que compreende um composto representado pela fórmula (I): Fórmula 3
Figure img0003
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo que compreende uma camada de revestimento que contém uma substância fotoestabilizante e um polímero;
[0015] (2) a preparação sólida, de acordo com o item (1) acima, em que a substância fotoestabilizante na camada de revestimento é uma ou mais substâncias selecionadas a partir do grupo que consiste em corante de alcatrão alimentício, corante de alcatrão alimentício laqueado, corante alimentício natural, óxido férrico, óxido de titânio e talco;
[0016] (3) a preparação sólida, de acordo com o item (1) acima, em que a substância fotoestabilizante na camada de revestimento é uma ou mais substâncias selecionadas a partir do grupo que consiste em Food Red No. 2, Food Red No. 3, Food Red No. 102, Food Red No. 104, Food Red No. 105, Food Red No. 106, Food Yellow No. 4, Food Yellow No. 5, Food Green No. 3, Food Blue No. 1, Food Blue No. 2, Food Red No. 3 Aluminum Lake, Food Yellow No. 4 Aluminum Lake, Food Yellow No. 5 Aluminum Lake, Food Blue No. 1 Aluminum Lake, Food Blue No. 2 Aluminum Lake, carmim, quiorofilina de cobre sódica, clorofila de cobre, óxido vermelho, óxido férrico vermelho, óxido férrico amarelo, óxido de ferro preto, óxido de ferro amarelo, óxido de titânio e talco;
[0017] (4) a preparação sólida, de acordo com o item (3) acima, em que a substância fotoestabilizante na camada de revestimento é uma ou mais substâncias selecionadas a partir do grupo que consiste em óxido férrico vermelho, óxido férrico amarelo, óxido de ferro preto, óxido de ferro amarelo, óxido de titânio e talco;
[0018] (5) a preparação sólida, de acordo com o item (4) acima, em que a substância fotoestabilizante na camada de revestimento é óxido de titânio e/ou talco;
[0019] (6) uma preparação sólida que compreende um composto representado pela fórmula (I): Fórmula 4
Figure img0004
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo que compreende uma camada de revestimento que contém uma ou mais substâncias selecionadas a partir do grupo que consiste em Food Red No. 2, Food Red No. 3, Food Red No. 102, Food Red No. 104, Food Red No. 105, Food Red No. 106, Food Yellow No. 4, Food Yellow No. 5, Food Green No. 3, Food Blue No. 1, Food Blue No. 2, Food Red No. 3 Aluminum Lake, Food Yellow No. 4 Aluminum Lake, Food Yellow No. 5 Aluminum Lake, Food Blue No. 1 Aluminum Lake, Food Blue No. 2 Aluminum Lake, carmim, quiorofilina de cobre sódica, clorofila de cobre, óxido vermelho, óxido férrico vermelho, óxido férrico amarelo, óxido de ferro preto, óxido de ferro amarelo, óxido de titânio e talco e um polímero;
[0020] (7) a preparação sólida, de acordo com o item (6) acima, a qual compreende o composto representado pela fórmula (I) ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e a camada de revestimento que contém óxido de titânio e/ou talco e o polímero;
[0021] (8) a preparação sólida, de acordo com qualquer um dos itens (1) a (7) acima, em que o polímero na camada de revestimento é uma ou mais substâncias selecionadas a partir do grupo que consiste em um polímero celulósico, um polímero acrílico e um polímero de vinila;
[0022] (9) a preparação sólida, de acordo com qualquer um dos itens (1) a (7) acima, em que o polímero celulósico na camada de revestimento é uma ou mais substâncias selecionadas a partir do grupo que consiste em hipromelose, hidróxi propil celulose, carbóxi metil etil celulose, ftalato de hipromelose, succinato de acetato de hidróxi propil metil celulose e etil celulose;
[0023] (10) a preparação sólida, de acordo com o item (9) acima, em que o polímero celulósico é hipromelose;
[0024] (11) a preparação sólida, de acordo com qualquer um dos itens (1) a (7) acima, em que o polímero acrílico na camada de revestimento é uma ou mais substâncias selecionadas a partir do grupo que consiste em copolímero de ácido metacrílico, copolímero de amino e metacrilato de alquila E e copolímero de amino e metacrilato de alquila RS;
[0025] (12) a preparação sólida, de acordo com qualquer um dos itens (1) a (7) acima, em que o polímero de vinila na camada de revestimento é uma ou mais substâncias selecionadas a partir do grupo que consiste em álcool polivinílico, polivinilpirrolidona e copolímero de álcool polivinílico + metacrilato de metila + acrilato;
[0026] (13) a preparação sólida, de acordo com o item (12) acima, em que o polímero de vinila é álcool polivinílico;
[0027] (14) uma preparação sólida que compreende um composto representado pela fórmula (I): Fórmula 5
Figure img0005
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo que compreende uma camada de revestimento que contém óxido de titânio e/ou talco e hipromelose;
[0028] (15) a preparação sólida, de acordo com qualquer um dos itens (1) a (14) acima, que compreende ainda um agente desintegrante;
[0029] (16) uma preparação sólida que compreende um desintegrante e um composto representado pela fórmula (I): Fórmula 6
Figure img0006
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;
[0030] (17) a preparação sólida, de acordo com o item (15) ou (16) acima, em que o desintegrante é uma ou mais substâncias selecionadas a partir do grupo que consiste em hidróxi propil celulose com baixo grau de substituição, carmelose cálcica, croscarmelose sódica, crospovidona, amido parcialmente pré-gelatinizado e carbóxi metil amido sódico;
[0031] (18) a preparação sólida, de acordo com o item (17) acima, em que o desintegrante é hidróxi propil celulose com baixo grau de substituição ou croscarmelose sódica;
[0032] (19) a preparação sólida, de acordo com o item (18) acima, em que o desintegrante é croscarmelose sódica;
[0033] (20) a preparação sólida, de acordo com o item (19) acima, em que a substância fotoestabilizante é óxido de titânio e/ou talco e o polímero é hipromelose na camada de revestimento;
[0034] (21) a preparação sólida, de acordo com qualquer um dos itens (1) a (20) acima, em que a diferença de cor ΔE é não mais do que 13 na iluminação óptica de 1,2 milhões de lux;
[0035] (22) uma preparação sólida que compreende uma substância fotoestabilizante e um composto representado pela fórmula (I): Fórmula 7
Figure img0007
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e em que a diferença de cor ΔE não é mais do que 13 na iluminação óptica de 1,2 milhão de lux;
[0036] (23) a preparação sólida, de acordo com o item (22) acima, em que a substância fotoestabilizante é uma ou mais substâncias selecionadas a partir do grupo que consiste em corante de alcatrão alimentício, corante de alcatrão alimentício laqueado, corante alimentício natural, óxido de ferro, óxido de titânio e talco;
[0037] (24) a preparação sólida, de acordo com o item (23) acima, em que a substância fotoestabilizante é óxido de titânio e/ou talco;
[0038] (25) a preparação sólida, de acordo com qualquer um dos itens (1) a (24) acima, a qual é embalada em um blister de alumínio;
[0039] (26) uma preparação sólida que compreende um composto representado pela fórmula (I): Fórmula 8
Figure img0008
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a qual é embalada em uma embalagem de blister de alumínio;
[0040] (27) a preparação sólida, de acordo com qualquer um dos itens (1) a (26) acima, a qual é um grânulo ou um comprimido;
[0041] (28) a preparação sólida, de acordo com qualquer um dos itens (1) a (27) acima, em que a taxa de liberação do composto representado pela fórmula (I) é não menos de 80 % após 45 minutos de início do teste de dissolução;
[0042] (29) um método para analisar um produto de degradação em uma preparação sólida que contém um composto representado pela fórmula (I): Fórmula 9
Figure img0009
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o método compreende as etapas de: a) realizar cromatografia da preparação sólida que contém o composto representado pela fórmula (I) ou o sal farmaceuticamente aceitável usado como amostra; e b) obter dados sobre o teor ou taxa de teor de um composto representado pela fórmula (II): Fórmula 10
Figure img0010
a partir de dados de cromatografia obtidos na etapa (a);
[0043] (30) um produto de degradação que compreende um composto representado pela fórmula (I): Fórmula 11
Figure img0011
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, o qual compreende um composto representado pela fórmula (II): Fórmula 12
Figure img0012
1
[0044] (31) a preparação sólida, de acordo com qualquer um dos itens (1) a (28) acima, a qual compreende 10 mg, 20 mg, 40 mg ou 80 mg de um composto representado pela fórmula (I): Fórmula 13
Figure img0013
[0045] (32) a preparação sólida, de acordo com qualquer um dos itens (1) a (28) acima, a qual é usada para reduzir a duração da infecção pelo vírus da influenza;
[0046] (33) a preparação sólida, de acordo com qualquer um dos itens (1) a (28) acima, a qual é usada para reduzir o vírus da influenza.
EFEITOS VANTAJOSOS DA INVENÇÃO
[0047] De acordo com a presente invenção, mesmo quando uma preparação sólida que tem uma camada de revestimento que contém uma substância fotoestabilizante e um polímero, a preparação sólida que contém um composto representado pela fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é irradiada com luz, a cor da preparação é pouco variada em relação àquela no estágio inicial de um teste. Especificamente, a diferença de cor ΔE da presente preparação é, de preferência, 13 ou menos.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[0048] A Figura 1 ilustra o comportamento de dissolução de um comprimido que usa hidróxi propil celulose com baixo teor de substituição como agente desintegrante.
[0049] A Figura 2 ilustra o comportamento de dissolução de um comprimido que usa croscarmelose sódica como agente desintegrante.
DESCRIÇÃO DE MODALIDADES
[0050] Como ingrediente ativo da presente preparação, um composto representado pela fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é usado: Fórmula 14
Figure img0014
[0051] Um método para produzir o composto representado pela fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é descrito na Literatura de Patente 1.
[0052] O composto representado pela fórmula (I) ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é convertido em um composto representado pela fórmula (II) em um corpo vivo e tem uma atividade inibidora de endonuclease cap-dependente. Consequentemente, o composto representado pela fórmula (I) ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é útil como um agente para o tratamento e/ou prevenção de gripe.
[0053] O composto representado pela fórmula (I) ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é útil para sintomas e/ou doenças induzidas pelo vírus da influenza. Ele é útil no tratamento e/ou na prevenção e melhora dos sintomas, por exemplo, sintomas similares à gripe acompanhados de febre, calafrio, dor de cabeça, dor muscular e mal-estar geral, sintomas de inflamação das vias aéreas, tais como dor de garganta, secreção nasal, congestão nasal, tosse e catarro, sintomas gastrintestinais, tais como dor de estômago, vômito e diarreia e complicações que acompanham a infecção secundária, tais como encefalopatia aguda e pneumonia. Em outras palavras, o composto usado na presente invenção é útil para tratamento e/ou prevenção de doenças infecciosas pelo vírus da influenza.
[0054] O composto representado pela fórmula (I) ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é útil para reduzir o tempo para aliviar os sintomas da gripe. A duração da doença da gripe pode ser reduzida, por exemplo, em cerca de 20 a 40 horas ou cerca de 25 a 30 horas. Especificamente, o tempo necessário para melhorar a "tosse", "dor de garganta", "dor de cabeça", "congestão nasal", "febre ou calafrio", "dores musculares ou articulares" e "fadiga" pode ser reduzido. Ele é útil principalmente para diminuir o tempo necessário para melhorar a "congestão nasal", "dores musculares ou articulares", "fadiga", "febre ou calafrios corporais" e "dor de cabeça". Além disso, ele é útil para reduzir o tempo necessário para melhorar a "congestão nasal" e "dores musculares ou articulares".
[0055] O composto representado pela fórmula (I) ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo tem utilidade como um medicamento. O composto representado pela fórmula (I) ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é um pró-fármaco com vantagens de ter uma alta absorção oral, boa biodisponibilidade e eliminação e elevada distribuição pulmonar e, portanto, pode ser um excelente produto farmacêutico.
[0056] O composto representado pela fórmula (I) ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo exibe alta estabilidade metabólica e absorção oral e boa biodisponibilidade e eliminação. Além disso, o composto representado pela fórmula (I) ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo tem elevada distribuído pulmonar e tem uma meia-vida longa. Além disso, o composto representado pela fórmula (I) ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo tem vantagens de ter uma alta taxa de ligação não proteica e baixa inibição do canal de hERG ou inibição de CYP, exibe uma atividade inibidora de CPE (efeito citopático) e/ou é negativo no teste de fototoxicidade, no teste de Ames e no teste de genotoxicidade, ou não tem toxicidade que causa danos hepáticos ou similar. Consequentemente, uma composição farmacêutica da presente invenção pode ser um excelente produto farmacêutico.
[0057] Uma dose do composto representado pela fórmula (I) ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo varia de acordo com o método de administração, a idade, o peso e o estado de um paciente e o tipo de doença e, ao empregar administração oral, uma dose de geralmente cerca de 0,05 mg a 3000 mg, de preferência cerca de 0,1 mg a 1000 mg, ainda mais preferivelmente cerca de 10 mg a 80 mg e, particularmente de preferência, cerca de 10 mg a 40 mg é administrada a um adulto por dia de forma dividida, se necessário. Ao empregar administração parentérica, uma dose de cerca de 0,01 mg a 1000 mg, de preferência cerca de 0,05 mg a 500 mg ou cerca de 1 mg a 80 mg é administrada a um adulto por dia. Tal dose pode ser administrada uma ou várias vezes por dia.
[0058] O composto representado pela fórmula (I) ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser usado em combinação com outro medicamento ou similar (daqui em diante denominado como medicamento para combinação) com o objetivo de aprimorar a ação do composto ou reduzir a dose do composto. Para uma doença pela gripe, por exemplo, pode ser usada em combinação com um inibidor de neuraminidase (tal como Oseltamivir, Zanamivir, Peramivir ou Inavir), um inibidor de RNA polimerase dependente de RNA (tal como Favipiravir), um inibidor da proteína M2 (tal como Amantadina), um inibidor de cap-ligação de PB2 (tal como VX-787), um anticorpo anti-HA (tal como MHAA4549A) ou um agonista imune (tal como nitazoxanida). Neste caso, os períodos de administração do composto e do medicamento para combinação empregado na presente invenção não estão limitados e podem ser administrados simultaneamente a um indivíduo que vai receber a administração ou podem ser administrados com um intervalo de tempo. Além disso, o composto representado pela fórmula (I) ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e o fármaco combinado podem ser administrados na forma de duas ou mais preparações, respectivamente, as quais contêm ingredientes ativos, ou podem ser administrados na forma de uma única preparação que contém todos os ingredientes ativos.
[0059] A dose do medicamento para combinação pode ser selecionada adequadamente com base em uma dose empregada clinicamente. Além disso, a proporção de mistura entre o composto representado pela fórmula (I) ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e o medicamento para combinação pode ser adequadamente selecionada dependendo do indivíduo que recebe a administração, da via de administração, da doença alvo, dos sintomas, da combinação entre os mesmos e assim por diante. Quando o indivíduo que recebe a administração é, por exemplo, um ser humano, o medicamento combinado pode ser usado em uma quantidade de 0,01 a 100 partes em peso com base em 1 parte em peso do composto representado pela fórmula (I) ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0060] O composto representado pela fórmula (I) ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser um produto farmacêutico com menor probabilidade de causar reações adversas, uma vez que ele é uma enzima específica para vírus com alta atividade inibidora contra a endonuclease dependente da estrutura de cap e, portanto, tem efeitos de alta seletividade e assim por diante.
[0061] Agora, um método para especificar um composto representado pela fórmula (I) ou um cristal do mesmo ou um composto representado pela fórmula (II) será descrito.
[0062] Os valores numéricos mencionados para as faixas aqui e nas reivindicações anexas são valores aproximados, a menos que especificado de outra forma. A variação dos valores numéricos é causada por fatores tais como calibração do dispositivo, erro do dispositivo, impureza de uma substância, tamanho do cristal e tamanho da amostra.
[0063] O termo "cristal", conforme usado aqui, significa uma estrutura cíclica e anisotrópica resultante de uma estrutura na qual átomos, íons, moléculas ou similar que constituem um sólido são regularmente alinhados. O grau de cristalinidade de uma forma de cristal pode ser medido através de qualquer uma de várias técnicas incluindo, por exemplo, análise de difração de raios X em pó, análise de adsorção/dessorção de umidade, calorimetria de varredura diferencial, análise termogravimétrica simultânea, análise colorimétrica de solução e características de solubilidade.
[0064] A análise de RMN de um composto foi realizada a 300 MHz usando DMSO-d6e CDCl3..
Medição do Padrão de Difração de Raios X em Pó
[0065] De acordo com o Método de Difração de Raios X em Pó descrito em Testes Gerais da Farmacopeia Japonesa, um cristal obtido em cada exemplo foi submetido à análise de difração de raios X em pó. As condições de análise são as seguintes: (Dispositivo) Mini Flex 600 RINT-TTR III fabricado pela Rigaku Corporation (Método de Operação) Detector: detector unidimensional de alta velocidade (D/Tec Ultra 2) e lâmina variável Método de medição: método de reflexão Tipo de fonte de luz: tubo de Cu Comprimento de onda usado: raio CuKα Corrente do tubo: 10 mA ou 15 mA Tensão do tubo: 30 Kv ou 40 Kv Placa de amostra: alumínio ou vidro Ângulo de incidência (θ) dos raios X: 3 - 40°, largura de amostragem: 0,01° ou Ângulo de incidência (θ) dos raios X: 4-40°, largura de amostragem: 0,02°
[0066] Em geral, ocorre um erro na faixa de ± 0,2° em um ângulo de difração (2θ) na difração de raios X em pó e, portanto, o valor do ângulo de difração abrange valores que caem na faixa de cerca de ± 0,2°. Consequentemente, não apenas um cristal completamente no mesmo ângulo de difração em um pico na difração de raios X em pó, mas também um cristal no mesmo ângulo de difração em um pico com um erro de cerca de ± 0,2° é abrangido na presente invenção.
[0067] O teor do composto representado pela fórmula (I) ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na presente preparação é de 1 a 80% em peso, de preferência 5 a 75% em peso e, mais preferivelmente, 10 a 70 % em peso com base na quantidade total da preparação.
[0068] A presente preparação contém uma substância fotoestabilizante. Aqui, a substância fotoestabilizante pode ser qualquer aditivo, contanto que ele possa fotoestabilizar o composto representado pela fórmula (I) ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e possa impedir a alteração da cor da preparação e aquelas descritas na Farmacopeia Japonesa, The Japanese Pharmaceutical Codex, The Japanese Pharmaceutical Excipients e The Japan's Specifications and Standards for Food Additives podem ser usadas.
[0069] Exemplos da substância fotoestabilizante incluem uma substância fotoprotetora que tem um efeito protetor contra a luz para proteger contra a luz e uma substância absorvente de luz que tem um efeito de absorver a luz. Exemplos específicos incluem um corante de alcatrão alimentício, um corante de alcatrão alimentício laqueado, um corante alimentício natural, óxido de ferro, óxido de titânio e talco. Exemplos preferidos incluem Food Red No. 2, Food Red No. 3, Food Red No. 102, Food Red No. 104, Food Red No. 105, Food Red No. 106, Food Yellow No. 4, Food Yellow No. 5, Food Green No. 3, Food Blue No. 1, Food Blue No. 2, Food Red No. 3 Aluminum Lake, Food Yellow No. 4 Aluminum Lake, Food Yellow No. 5 Aluminum Lake, Food Blue No. 1 Aluminum Lake, Food Blue No. 2 Aluminum Lake, carmim, clorofilina de cobre sódica, clorofila de cobre, óxido de ferro vermelho, óxido férrico, óxido férrico amarelo, óxido de ferro preto, óxido de ferro amarelo, óxido de titânio e talco. O óxido de titânio e talco como substâncias protetoras contra a luz e óxido férrico, óxido férrico amarelo, óxido de ferro preto e óxido de ferro amarelo como substâncias absorventes de luz são mais preferidos, e o óxido de titânio e talco como substâncias protetoras contra a luz são particularmente preferidos.
[0070] A substância fotoestabilizante da presente preparação pode ser misturada na preparação ou pode ser revestida sobre uma superfície da preparação e, de preferência, a substância fotoestabilizante é revestida sobre uma superfície da preparação, a saber, a substância fotoestabilizante está contida naquilo que é denominado de camada de revestimento. Quando a substância fotoestabilizante está contida na camada de revestimento da preparação, ela absorve ou protege a preparação contra a luz externa e, portanto, a estabilidade à luz do composto representado pela fórmula (I) contido na preparação pode ser aprimorada ou a alteração de cor da preparação pode ser evitada.
[0071] O teor da substância fotoestabilizante na presente preparação pode ser qualquer quantidade com a qual o composto representado pela fórmula (I) ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo seja estabilizado contra a luz. Especificamente, dentre as substâncias fotoestabilizantes, o teor da substância protetora contra a luz, tal como óxido de titânio ou talco, é de 0,00075 a 0,075 mg, de preferência 0,001 a 0,05 mg e, mais preferivelmente, 0,0015 a 0,03 mg por mm2 de área de superfície da preparação.
[0072] A presente preparação contém um polímero. Aqui, aqueles descritos em Farmacopeia Japonesa, The Japanese Pharmaceutical Codex, The Japanese Pharmaceutical Excipients e The Japan's Specifications and Standards for Food Additives podem ser usados como polímero. Exemplos específicos incluem polímeros com base em celulose, tal como hipromelose (hidróxi propil metil celulose), álcool polivinílico, etil celulose, carboximetil etil celulose, carmelose, carmelose sódica, hidróxi etil celulose, hidróxi etil metil celulose, hidróxi propil celulose, succinato de acetato de hidróxi propil metil celulose, hidróxi propil metil celulose, hidróxi propil metil celulose, hidróxi propil metil celulose, hidróxi propil metil celulose, hidróxi propil metil celulose e uma mistura de ácido fumárico/ácido esteárico/dietilaminoacetato de polivinilacetal/hidróxi propil metil celulose; polímeros com base em acrílico, tais como dispersão de copolímero de acrilato de etila/metacrilato de metila, copolímero de metacrilato de aminoalquila, copolímero de ácido metacrílico, um copolímero de acrilato de 2-metil-5-vinilpiridina/ácido metacrílico, um copolímero de ácido metacrílico seco e um copolímero de ácido metacrílico seco e um copolímero de metacrilato de dimetil aminoetila/metacrilato de metila; polímeros com base em vinila, tais como polivinilpirrolidona, crospovidona, um polímero de carboxivinila, acetato de dietilamino polivinilacetal, álcool polivinílico, um álcool polivinílico/metacrilato de metila/polímero de ácido acrílico e um copolímero de álcool polivinílico; e cera de carnaúba, álcool estearílico, goma-laca e cetanol, dentre os quais hipromelose (hidróxi propil metil celulose) é preferida.
[0073] O polímero da presente preparação pode ser misturado na preparação ou pode ser revestido sobre a superfície da preparação e, de preferência, o polímero é usado como aquilo que é denominado de agente de revestimento para revestir a superfície da preparação para formar a camada de revestimento. Quando o polímero está contido na camada de revestimento da preparação, ele pode revestir, juntamente com a substância fotoestabilizante, a superfície da preparação e, portanto, a estabilidade à luz do composto representado pela fórmula (I) contido na preparação pode ser aprimorada e a alteração na cor da preparação pode ser evitada.
[0074] O teor do polímero na camada de revestimento aqui pode ser qualquer quantidade, contanto que a substância fotoestabilizante possa ser revestida sobre a superfície da preparação.
[0075] A presente preparação pode conter um agente desintegrante. Quaisquer agentes desintegrantes descritos na Farmacopeia Japonesa, The Japanese Pharmaceutical Codex, The Japanese Pharmaceutical Excipients e The Japan's Specifications and Standards for Food Additives podem ser usados como agente desintegrante e, ao usar alguns tipos de agentes desintegrantes, a quantidade de uma substância relacionada que contém o composto representado pela fórmula (II) pode ser aumentada em alguns casos. Exemplos específicos incluem croscarmelose sódica, crospovidona, carmelose cálcica, carbóxi metil amido sódico e hidróxi propil celulose com baixo grau de substituição, dentre os quais croscarmelose sódica é preferida.
[0076] O teor do agente desintegrante na presente preparação é de 0,5 a 20 % em peso, de preferência 0,75 a 15 % em peso e, mais preferivelmente, 1 a 10 % em peso com base na quantidade total da preparação. Quando o teor é menor, há a possibilidade de que a preparação sólida resultante, particularmente na forma de um comprimido, não seja suficientemente desintegrada.
[0077] A presente preparação pode conter um excipiente. Quaisquer excipientes descritos na Farmacopeia Japonesa, The Japanese Pharmaceutical Codex, The Japanese Pharmaceutical Excipients e The Japan's Specifications and Standards for Food Additives podem ser usados como excipiente. Exemplos específicos incluem álcoois de açúcar, tais como D-manitol, xilitol, sorbitol, maltitol, lactitol e álcool de oligossacarídeo, açúcares, tais como xilose, glicose, frutose, maltose, lactose, sacarose, açúcar isomerizado, xarope, açúcar branco purificado, açúcar branco, grânulo esférico de sacarose purificado, lactose anidra e grânulo esférico de sacarose/amido, amido semi-digerido, hidrato de glicose, açúcar em pó, celulose cristalina, celulose microcristalina, pululana, β-ciclodextrina, ácido aminoetilsulfônico, doce em pó, cloreto de sódio, ácido cítrico, citrato de sódio, glicina, gluconato de cálcio, L-glutamina, ácido tartárico, hidrogenotartarato de potássio, carbonato de amônio, dextrana 40, dextrina, lactato de cálcio, povidona, macrogol (polietileno glicol) 1500, macrogol 1540, macrogol 4000, macrogol 6000, ácido cítrico anidro, ácido DL-málico, hidrogenofosfato de sódio, di-hidrogenofosfato de potássio, di-hidrogenofosfato de sódio, ácido L-aspártico, ácido algínico, carmelose sódica, dióxido de silício hidratado , crospovidona, glicerofosfato de cálcio, aluminossilicato de magnésio, silicato de cálcio, silicato de magnésio, ácido silícico anidro leve, silicato de alumínio sintético, farinha, amido de trigo, farinha de gérmen de trigo, farinha de arroz, amido de arroz, ftalato de acetato de celulose, óxido de titânio, óxido de magnésio, aminoacetato de di-hidroxialumínio, fosfato de cálcio tribásico, talco, carbonato de cálcio, carbonato de magnésio, carbonato de cálcio precipitado, silicato de alumínio natural, amido de milho, amido de milho granulado, amido de batata, hidróxi propil celulose, hidróxi propil amido, hidrogeno amido anidro, hidrogenofosfato de cálcio anidro, hidrogenofosfato de cálcio e di- hidrogenofosfato de cálcio, dentre os quais açúcares e celulose cristalina são preferidos, e lactose e celulose cristalina são ainda mais preferidas.
[0078] O teor do excipiente na presente preparação é de 10 a 90 % em peso, de preferência 15 a 87,5 % em peso e, mais preferivelmente 20 a 85 % em peso com base na quantidade total da preparação.
[0079] A presente preparação pode conter um aglutinante. Qualquer aglutinante descrito na Farmacopeia Japonesa, The Japanese Pharmaceutical Codex, The Japanese Pharmaceutical Excipients e The Japan's Specifications and Standards for Food Additives pode ser usado como aglutinante. Exemplos específicos incluem hidróxi propil celulose, amido de milho, amido pré- gelatinizado, amido parcialmente pré-gelatinizado, goma arábica, goma arábica em pó, gelatina, ágar, dextrina, pululana, polivinil pirrolidona, álcool polivinílico, celulose cristalina, metil celulose, etil celulose, carbóxi metil etil celulose, carmelose, carmelose sódica, hidróxi etil celulose, hidróxi etil metil celulose, hidróxi propil celulose e hipromelose, dentre os quais polivinil pirrolidona é preferida.
[0080] O teor do aglutinante na presente preparação é de 0,1 a 20% em peso, de preferência 0,25 a 15 % em peso e, mais preferivelmente, 0,5 a 10 % em peso com base na quantidade total da preparação.
[0081] A presente preparação pode conter um lubrificante. Quaisquer lubrificantes descritos na Farmacopeia Japonesa, The Japanese Pharmaceutical Codex, The Japanese Pharmaceutical Excipients e The Japan's Specifications and Standards for Food Additives podem ser usados como lubrificante. Exemplos específicos incluem estearato metálico, éster de ácido graxo de sacarose, talco, dióxido de silício hidratado e fumarato de estearila sódico, dentre os quais fumarato de estearila sódico é preferido.
[0082] O teor do lubrificante é, em geral, 0,05 a 10 % em peso, de preferência 0,075 a 7,5 % em peso e, mais preferivelmente, 0,1 a 5 % em peso com base na quantidade total da preparação.
[0083] Para realizar com eficiência uma operação de revestimento do polímero, um plastificante ou um inibidor de agregação pode estar contido no agente de revestimento para a camada de revestimento da presente preparação e aqueles descritos na Farmacopeia Japonesa, The Japanese Pharmaceutical Codex, The Japanese Pharmaceutical Excipients e The Japan's Specifications and Standards for Food Additives podem ser usados. Exemplos específicos incluem citrato de trietila, éster de ácido graxo de glicerina, éster de ácido graxo de sacarose, óleo de mamona, triacetina e talco. Por outro lado, quando macrogol (polietileno glicol) está contido, a quantidade da substância relacionada pode aumentar em alguns casos.
[0084] A presente preparação pode conter um corante ou um colorante, e quaisquer corantes descritos na Farmacopeia Japonesa, The Japanese Pharmaceutical Codex, The Japanese Pharmaceutical Excipients e The Japan's Specifications and Standards for Food Additives podem ser usados. O corante pode estar contido no comprimido ou na camada de revestimento. Exemplos específicos do corante incluem óxido de ferro, um corante de alcatrão e um corante natural. Exemplos de óxido de ferro incluem óxido férrico, óxido de ferro amarelo, óxido férrico amarelo e óxido de ferro preto. Exemplos do corante de alcatrão include Food Yellow No. 4 Aluminum Lake, Food Blue No. 1 Aluminum Lake, Food Red No. 3 Aluminum Lake, Food Blue No. 1, Food Blue No. 2, Food Yellow No. 4, Food Yellow No. 5, Food Red No. 102, Food Red No. 2 e Food Red No. 3. Exemplos do corante natural incluem um extrato de açafrão, β- caroteno, uma solução de caroteno, clorofilina de cobre sódica, clorofila de cobre, um extrato de folha verde de cevada em pó, um pó seco de suco verde de folhas verdes de cevada, um extrato de folha verde de cevada, óxido de titânio e talco. Exemplos do corante incluem aqueles usados como substância fotoestabilizante.
[0085] A presente preparação pode conter outros aditivos, se necessário, além daqueles descritos acima, e quaisquer aditivos descritos na Farmacopeia Japonesa, The Japanese Pharmaceutical Codex, The Japanese Pharmaceutical Excipients e The Japan's Specifications and Standards for Food Additives podem ser usados. Além disso, o teor deste aditivo pode ser uma taxa arbitrária. Exemplos específicos do aditivo usado além daqueles descritos acima incluem um perfume, um agente fluidificante e um agente flavorizante.
[0086] Exemplos específicos do perfume incluem um extrato de laranja, óleo de laranja, caramelo, cânfora, óleo de canela, óleo de hortelã, um extrato de morango, um extrato de chocolate, aroma de cereja, óleo de abeto, óleo de pinho, óleo de menta, aroma de baunilha, extrato amargo, aroma de frutas, extrato de hortelã-pimenta, aroma misturado, aroma de menta, mentol, aroma de limão, óleo de limão e óleo de rosa.
[0087] Exemplos específicos do agente fluidificante incluem dióxido de silício hidratado, ácido silícico anidro leve, celulose cristalina, silicato de alumínio sintético e talco.
[0088] Exemplos específicos do agente flavorizante incluem aspartame, sucralose, glicina, cloreto de sódio, cloreto de magnésio, ácido clorídrico, ácido clorídrico diluído, ácido cítrico e um sal do mesmo, ácido cítrico anidro, ácido L-glutâmico e um sal do mesmo, ácido succínico e um sal do mesmo, ácido acético, ácido tartárico e um sal do mesmo, hidrogenocarbonato de sódio, ácido fumárico e um sal do mesmo, ácido málico e um sal do mesmo, ácido acético glacial, inosinato dissódico e mel.
[0089] A presente preparação pode ser uma preparação sólida. Especificamente, ela pode ser um grânulo, um grânulo fino, um comprimido, um pó, uma cápsula, uma pílula ou similar e é, de preferência, um grânulo ou um comprimido. A dose do composto representado pela fórmula (I) contido na preparação sólida não está especialmente limitada e é, especificamente, de preferência, 10 mg, 20 mg, 40 mg ou 80 mg. Neste caso, 10 mg representam a faixa de 9,0 a 11,0 mg, de preferência 9,5 a 10,5 mg, 20 mg representam a faixa de 18,0 a 22,0 mg, de preferência 19,0 a 21,0 mg, 40 mg representam a faixa de 36,0 a 44,0 mg, de preferência 38,0 a 42,0 mg, 80 mg representam a faixa de 72,0 a 88,0 mg, de preferência 76,0 a 84,0 mg.
[0090] O método para produzir um grânulo da presente preparação não está especialmente limitado e, especificamente, é um método no qual os ingredientes ativos e aditivos, tais como um agente desintegrante e um excipiente, são misturados para produzir um pó misto e o pó misto é granulado e é, de preferência, um método de granulação a úmido, no qual a granulação é realizada com água, água que contém um aglutinante ou um solvente adicionado, um método de granulação a seco no qual moldagem por compressão é realizada sem o uso de água ou um método de granulação por fusão. Como uma máquina a ser usada para misturar os ingredientes ativos, aditivos e assim por diante, pode ser usado um misturador em formato de V ou um liquidificador. Além disso, como uma máquina a ser usada para granulação, pode ser usado um moinho de grânulos a úmido, um granulador de leito fluidizado, um granulador com agitação, um granulador por esmagamento a seco ou um granulador de extrusão por fusão. No caso de granulação a úmido, a quantidade de água a ser misturada durante a granulação a úmido é de 1 a 50 %, de preferência 5 a 47,5 %, mais preferivelmente 10 a 45 %.
[0091] O método para produzir um comprimido da presente preparação não está especialmente limitado e é, especificamente, um método de prensagem no qual um grânulo é produzido por meio do método descrito acima, um agente desintegrante e um lubrificante são misturados com o grânulo, e o grânulo misto assim obtido é prensado em uma máquina de comprimidos. Como uma máquina a ser usada para misturar os ingredientes ativos, aditivos e assim por diante, pode ser usado um misturador em formato de V ou um liquidificador. Além disso, como uma máquina para produzir comprimidos, pode ser usada uma máquina para produzir comprimidos de punção simples, uma máquina de produzir comprimidos rotativa ou similar.
[0092] Após a produção do grânulo ou comprimido da presente preparação conforme descrito acima, o grânulo ou o comprimido resultante podem ser revestidos com a substância fotoestabilizante e o polímero para formar a camada de revestimento sobre o mesmo em alguns casos. Quando a camada de revestimento deve ser formada sobre o grânulo, pode ser usada uma máquina de revestimento por granulação em leito fluidizado, uma máquina de revestimento rolante de leito fluidizado ou similar. Quando a camada de revestimento deve ser formada sobre o comprimido, pode ser usada uma máquina de revestimento de panela, uma máquina de revestimento ventilada ou similar. Ao formar a camada de revestimento usando a substância fotoestabilizante e o polímero sobre a superfície da preparação, a substância fotoestabilizante e o polímero são dissolvidos ou suspensos em água ou em um solvente, tal como etanol, para preparar uma solução de revestimento. Com o grânulo ou o comprimido fluindo na máquina de revestimento, a solução de revestimento é pulverizada sobre o grânulo ou comprimido e o resultante é seco para formar a camada de revestimento.
[0093] Além disso, a taxa de liberação do composto representado pela fórmula (I) na presente preparação é não menos de 70%, de preferência não menos de 75 %, mais preferivelmente não menos de 80% após 45 minutos de início do teste de dissolução.
[0094] Quando a presente preparação é irradiada com luz, a quantidade de uma substância relacionada é minimamente aumentada desde o início do experimento, e a diferença de cor da preparação é minimamente alterada e, em particular, a diferença de cor ΔE da preparação é minimamente alterada desde o início do experimento. Especificamente, quando a preparação é colocada em um dispositivo de exposição a ser irradiado com luz em uma quantidade total de irradiação de 1,2 milhão de lux.hr, a diferença de cor da preparação é Δ13 ou menos.
[0095] Além disso, a presente invenção abrange um método para analisar um produto de degradação em uma preparação sólida que contém um composto representado pela fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: Fórmula 15
Figure img0015
o método incluindo as etapas de: (a) realizar cromatografia do composto representado pela fórmula (I) ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo usado como amostra; e (b) obter, a partir de dados de cromatografia obtidos na etapa (a), dados sobre o teor ou taxa de teor de um composto representado pela fórmula (II): Fórmula 16
Figure img0016
[0096] Por exemplo, a quantidade (o teor ou taxa de teor) de uma substância relacionada que contém o composto representado pela fórmula (II) pode ser medida por meio de cromatografia líquida de alta eficiência. Neste ponto, o composto representado pela fórmula (II) pode ser usado como referência na medição da substância relacionada. O teor ou a taxa de teor do composto representado pela fórmula (II) pode ser calculada com base na área de pico dos dados de cromatografia. Por exemplo, para medição do composto representado pela fórmula (I) e do composto representado pela fórmula (II) por meio de cromatografia, um comprimento de onda de 260 nm pode ser usado como um comprimento de onda de medição. Como a taxa de teor, uma taxa em toda a preparação, uma taxa para o composto representado pela fórmula (I), uma taxa para uma soma do composto representado pela fórmula (I) e o composto representado pela fórmula (II) ou similar pode ser usada. Além disso, quando a quantidade do composto representado pela fórmula (II) é reduzida, há a possibilidade de que a diferença de cor ΔE da preparação possa ser reduzida.
[0097] Aliás, uma substância relacionada principal do composto representado pela fórmula (I) tem a seguinte estrutura: Fórmula 17
Figure img0017
[0098] O teor do composto representado pela fórmula (I) em um comprimido pode ser qualquer teor, contanto que um paciente possa facilmente tomar o comprimido e o comprimido possa ser produzido, e é 1 a 400 mg, de preferência 1,25 a 350 mg e, mais preferivelmente, 2,5 a 300 mg por comprimido.
[0099] A presente invenção é uma preparação sólida que tem uma camada de revestimento que contém uma substância fotoestabilizante e um polímero e que contém um composto representado pela fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00100] De preferência, ela é uma preparação sólida que usa, como substância fotoestabilizante contida na camada de revestimento, uma substância que absorve ou protege contra a luz.
[00101] A substância fotoestabilizante é, de preferência, uma ou mais substâncias selecionadas a partir do grupo que consiste em um corante de alcatrão alimentício, um corante de alcatrão alimentício laqueado, um corante alimentício natural, óxido de ferro, óxido de titânio e talco.
[00102] A substância fotoestabilizante é, de preferência, uma substância absorvente de luz, tal como Food Red No. 2, Food Red No. 3, Food Red No. 102, Food Red No. 104, Food Red No. 105, Food Red No. 106, Food Yellow No. 4, Food Yellow No. 5, Food Green No. 3, Food Blue No. 1, Food Blue No. 2, Food Red No. 3 Aluminum Lake, Food Yellow No. 4 Aluminum Lake, Food Yellow No. 5 Aluminum Lake, Food Blue No. 1 Aluminum Lake, Food Blue No. 2 Aluminum Lake, carmim, clorofilina sódica, clorofila de cobre, óxido de ferro vermelho, óxido férrico, óxido férrico amarelo, óxido de ferro preto ou óxido de ferro amarelo ou uma substância fotoprotetora, tal como como óxido de titânio, talco ou dióxido de silício.
[00103] Em particular, é preferida uma ou mais substâncias selecionadas a partir do grupo que consiste em óxido férrico, óxido férrico amarelo, óxido de ferro preto, óxido de ferro amarelo, óxido de titânio e talco.
[00104] Além disso, óxido de titânio e/ou talco são preferidos.
[00105] Além disso, o polímero contido na camada de revestimento é, de preferência, uma ou mais substâncias selecionadas a partir do grupo que consiste em um polímero com base em celulose, um polímero com base em acrílico e um polímero com base em vinila.
[00106] O polímero com base em celulose é, de preferência, uma ou mais substâncias selecionadas a partir do grupo que consiste em hipromelose, hidróxi propil celulose, carbóxi metil etil celulose, ftalato de hipromelose, succinato de acetato de hidróxi propil metil celulose e etil celulose.
[00107] Em particular, hipromelose é preferida.
[00108] O polímero com base em acrílico é, de preferência, uma ou mais substâncias selecionadas a partir do grupo que consiste em um copolímero de ácido metacrílico, um copolímero de metacrilato de aminoalquila e um copolímero de metacrilato de aminoalquila RS.
[00109] O polímero com base em vinila é, de preferência, uma ou mais substâncias selecionadas a partir de álcool polivinílico, polivinilpirrolidona, crospovidona e um copolímero de álcool polivinílico/metacrilato de metila/ácido acrílico.
[00110] É preferível que a substância fotoestabilizante contida na camada de revestimento seja óxido de titânio e talco e que o polímero seja hipromelose.
[00111] Aspectos preferidos serão descritos agora.
[00112] Um aspecto é uma preparação sólida que tem uma camada de revestimento que contém uma substância fotoestabilizante que absorve ou protege contra a luz e um polímero e que contém um composto representado pela fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e, particularmente de preferência, uma preparação sólida que tem uma camada de revestimento que contém óxido de titânio, talco e um polímero e que contém um composto representado pela fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00113] Outro aspecto é uma preparação sólida que tem uma camada de revestimento que contém uma substância fotoestabilizante e um ou mais polímeros selecionados a partir do grupo que consiste em um polímero com base em celulose, um polímero com base em acrílico e um polímero com base em vinila e que contém um composto representado pela fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de preferência uma preparação sólida que tem uma camada de revestimento que contém uma substância fotoestabilizante que absorve ou protege contra a luz e um ou mais polímeros selecionados a partir do grupo que consiste em um polímero com base em celulose, um polímero com base em acrílico e um polímero com base em vinila e que contém um composto representado pela fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e, mais preferivelmente, uma preparação sólida que tem uma camada de revestimento que contém uma ou mais substâncias fotoestabilizantes selecionadas a partir do grupo que consiste em um corante de alcatrão alimentício, um corante de alcatrão alimentício laqueado, um corante alimentício natural, óxido de ferro, óxido de titânio e talco, e um ou mais polímeros selecionados a partir do grupo que consiste em um polímero com base em celulose, um polímero com base em acrílico e um polímero com base em vinila e que contém um composto representado pela fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e, particularmente de preferência, que tem uma camada de revestimento que contém óxido de titânio e talco e um ou mais polímeros selecionados a partir do grupo que consiste em um polímero com base em celulose, um polímero com base em acrílico e um polímero com base em vinila e que contém um composto representado pela fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00114] Ainda outro aspecto é uma preparação sólida que tem uma camada de revestimento que contém uma substância fotoestabilizante e um polímero com base em celulose e que contém um composto representado pela fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de preferência uma camada de revestimento que contém uma substância fotoestabilizante que absorve ou protege contra a luz e um polímero com base em celulose e contém um composto representado pela fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e, mais preferivelmente, uma preparação sólida que tem uma camada de revestimento que contém uma ou mais substâncias fotoestabilizantes selecionadas a partir do grupo que consiste em um corante de alcatrão alimentício, um corante de alcatrão alimentício laqueado, um corante alimentício natural, óxido de ferro, óxido de titânio e talco e um polímero com base em celulose, e que contém um composto representado pela fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e, particularmente de preferência, que tem uma camada de revestimento que contém óxido de titânio, talco e um polímero com base em celulose e que contém um composto representado pela fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00115] Ainda outro aspecto é uma preparação sólida que tem uma camada de revestimento que contém uma substância fotoestabilizante e hipromelose e que contém um composto representado pela fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de preferência uma preparação sólida que tem uma camada de revestimento que contém uma substância fotoestabilizante que absorve ou protege contra a luz e hipromelose, e que contém um composto representado pela fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e, mais preferivelmente, uma preparação sólida que tem uma camada de revestimento que contém uma ou mais substâncias fotoestabilizantes selecionadas a partir do grupo que consiste em um corante de alcatrão alimentício, um corante de alcatrão alimentício laqueado, um corante alimentício natural, óxido de ferro, óxido de titânio e talco e hipromelose, e que contém um composto representado pela fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e, particularmente de preferência, tem uma camada de revestimento que contém óxido de titânio, talco e hipromelose e que contém um composto representado pela fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00116] Mesmo quando a presente preparação é embalada em um material absorvente ou protetor contra a luz, a diferença de cor da preparação causada por irradiação com luz em uma quantidade total de irradiação de 1,2 milhão de lux.hr é Δ13 ou menos. Além disso, mesmo quando uma preparação que contém apenas o composto representado pela fórmula (I) é embalada em um material absorvente ou protetor contra a luz, a diferença de cor da preparação causada por irradiação com luz em uma quantidade total de 1,2 milhões de lux.hr é Δ13 ou menos. Como material absorvente ou protetor contra a luz, pode ser usado um filme colorido ou de alumínio e uma forma de embalagem pode ser uma embalagem de blister de alumínio.
[00117] Qualquer formato pode ser empregado como o formato do comprimido e, especificamente, o formato pode ser um círculo, uma elipse, uma esfera, uma barra ou um formato de rosca. Além disso, o comprimido pode ser um comprimido em camadas, um comprimido revestido a seco ou similar e é, de preferência, um comprimido com uma única camada produzido por meio de um método simples de produção. Além disso, o comprimido pode receber uma marca ou caracteres para melhorar a identificação ou uma linha de graduação para dividir.
EXEMPLOS
[00118] Agora, a presente invenção será descrita em detalhes com referência a exemplos, exemplos comparativos e exemplos de referência, e deve ser observado que a presente invenção não está limitada a estes exemplos. O composto II pode ser produzido por meio de um método descrito na Publicação Internacional N° WO2016/175224. Exemplo A - Método de Produção Para o Composto I Fórmula 19
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[00119] Carbonato de potássio (1483,4 mg, 10,7 mmol), iodeto de potássio (549,5 mg, 3,3 mmol), tetra-hidrofurano (33,1 g), N,N- dimetilacetamida (3,8 g) e água (80,3 mg) foram adicionados ao composto II (4,0 g 8,3 mmol), seguido de agitação. A mistura resultante foi aquecida a 60 °C, à qual foi adicionado carbonato de clorometilmetila (1758,9 mg, 14,2 mmol). O resultante foi agitado a 60 °C durante 9 horas e depois esfriada para 20 °C. Ácido acético (822,0 mg), 2-propanol (3,1 g) e água (20,0 g) foram adicionados e o resultante foi extraído duas vezes com tetra-hidrofurano (1,8 g, 8,9 g). O solvente foi removido através de destilação por concentração a vácuo até um peso líquido de cerca de 32 g. O resultante foi aquecido para 45 °C, 2-propanol (1,6 g) foi adicionado e o resultante foi esfriado para 20 °C. Uma solução aquosa de acetato de sódio preparada a partir de acetato de sódio (339,0 mg) e água (46,0 g) foi adicionada, seguido de resfriamento para 5 °C. Após o resultante ter sido agitado a 5 °C durante 3 horas, o precipitado amarelo pálido foi separado por meio de filtração. O sólido assim obtido foi lavado com uma mistura de 2-propanol (4,7 g) e água (6,0 g) e o sólido foi, então, lavado novamente com 2-propanol (6,3 g). Ao sólido amarelo pálido assim obtido foi adicionado sulfóxido de dimetila (30,9 g), seguido de agitação. O resultante foi aquecido a 60°C, ao qual foi adicionada uma mistura de sulfóxido de dimetila (2,2 g) e água (4,8 g). Foi adicionada ainda uma mistura de sulfóxido de dimetila (19,9 g) e água (28,4 g), seguido de resfriamento para 20 °C. Após o resultante ser agitado a 20 °C durante 3 horas, o precipitado branco gerado foi removido por meio de filtração. O sólido assim obtido foi lavado com uma mistura de sulfóxido de dimetila (8,0 g) e água (4,8 g) e o sólido foi lavado novamente com água (12,0 g). O sólido assim obtido foi seco para fornecer um composto I (4,21 g) na forma de cristais brancos. 1H-RMN (DMSO-D6) δ: 2,91-2,98 (1H, m), 3,24-3,31 (1H, m), 3,44 (1H, t, J = 10,4 Hz), 3,69 (1H, dd, J = 11,5, 2,8 Hz), 3,73 (3H, s), 4,00 (1H, dd, J = 10,8, 2,9 Hz), 4,06 (1H, d, J = 14,3 Hz), 4,40 (1H, d, J = 11,8 Hz), 4,45 (1H, dd, J = 9,9, 2,9 Hz), 5,42 (1H, dd, J = 14,4, 1,8 Hz), 5,67 (1H, d, J = 6,5 Hz), 5,72-5,75 (3H, m), 6,83 -6,87 (1H, m), 7,01 (1H, d, J = 6,9 Hz), 7,09 (1H, dd, J = 8,0, 1,1 Hz), 7,14-7,18 (1H, m), 7,23 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,37-7,44 (2H, m). Difração de raios X em pó: 2θ (°): 8,6 ± 0,2°, 14,1 ± 0,2°, 17,4 ± 0,2°, 20,0 ± 0,2°, 24,0 ± 0,2°, 26,3 ± 0,2°, 29,6 ± 0,2° e 35,4 ± 0,2°.
(1) Estudo Sobre Agente Desintegrante a. Teste de Compatibilidade
[00120] Um teste de compatibilidade entre um composto representado pela fórmula (I) e um agente desintegrante foi realizado para avaliar a quantidade de uma substância relacionada de um produto armazenado ao longo do tempo. O composto representado pela fórmula (I) e o agente desintegrante foram misturados a 1:1 para preparação a úmido com água e o resultante foi armazenado a 40 °C e umidade relativa de 75 % durante 2 semanas ou 1 mês para medir a quantidade total de substâncias relacionadas, incluindo o composto representado pela fórmula (II). O método para medir o total de substâncias relacionadas é descrito abaixo. Como agente desintegrante, hidróxi propil celulose com baixo grau de substituição (fabricada pela Shin-Etsu Chemical Co., Ltda.), croscarmelose sódica (fabricada pela FMC Bio Polymer), carbóxi metil amido sódico (fabricado pela JRS Pharma) ou crospovidona (fabricada pela BASF) foi usado.
(Método para Medir o Total de Substâncias Relacionadas)
[00121] A quantidade das substâncias relacionadas foi medida por cromatografia líquida, empregando o seguinte método e condições: - Detector: absorciômetro de ultravioleta (comprimento de onda de medição: 260 nm) - Coluna: XBridge C18, 3,5 μm, 3,0 x 150 mm - Temperatura da coluna: temperatura constante em torno de 35 °C - Fase móvel A: solução de ácido trifluoroacético a 0,1 %/EDTA a 0,2 mM, fase móvel B: acetonitrila - Distribuição de fase móvel: controlada para um gradiente de concentração com a proporção de mistura entre a fase móvel A e a fase móvel B alterada conforme mostrado na Tabela 1 Tabela 1
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- Vazão: cerca de 0,6 mL/min (tempo de retenção do composto representado pela fórmula (I): 16 minutos) - Quantidade de injeção: 5 μL - Temperatura mais baixa da amostra: cerca de 5 °C - Solução de lavagem para autoinjetor: mistura de acetonitrila/metanol (1:3) - Medição de alcance de área: 50 minutos após injeção da solução de amostra - Equação para calcular a quantidade total de substâncias relacionadas: ∑ ATi Quantidade total de substâncias relacionadas
Figure img0020
área de pico de cada substância relacionada na solução de amostra ∑AT: Soma das áreas de pico da solução de amostra (excluindo os picos em branco e sistema) ∑AT: Soma das áreas de pico de cada substância relacionada da solução de amostra
(Resultados)
[00122] A quantidade assim obtida de substâncias relacionadas totais é mostrada na Tabela 2. Como um resultado, a quantidade de substâncias relacionadas totais tendeu a ser menor quando de uso de hidróxi propil celulose com baixo grau de substituição e croscarmelose sódica do que com carbóxi metil amido sódico e crospovidona. Tabela 2
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b. Propriedade de Dissolução do Composto Representado Pela Fórmula (I) (Método para a Produção de Comprimidos Não Revestidos)
[00123] Hidróxi propil celulose com baixo grau de substituição e croscarmelose sódica, as quais descobriu-se gerar uma pequena quantidade total de substâncias relacionadas, foram selecionadas como o agente desintegrante para produzir um comprimido que contém estes agentes desintegrantes e o comprimido foi submetido a um teste de dissolução.
[00124] A Tabela 3 mostra a formulação, por comprimido da presente preparação, de uma substância fotoestabilizante e de um polímero em um comprimido não revestido obtido antes de revestimento. O composto representado pela fórmula (I), hidrato de lactose (fabricado pela DMV-Fonterra Excipients) e os agentes desintegrantes foram peneirados em uma peneira de 30 malhas e o resultante foi granulado usando um misturador de alta velocidade (fabricado pela Fukae Kogyo Co., Ltda., LFS-GS-2J). Na granulação, uma solução aquosa de polivinilpirrolidona (fabricada pela BASF) foi usada como aglutinante. Deve ser observado que a umidade na granulação foi ajustada para cerca de 20 % ou 40 %. Tabela 3
Figure img0022
Figure img0023
[00125] As condições de granulação e o método do teste de dissolução foram os seguintes: (Condições de Granulação) - Granulador: misturador de alta velocidade LFS-GS-2J - Velocidade de rotação do agitador: 333 min-1 - Velocidade de rotação das pás: 2500 min-1 - Aceleração quando de injeção de solução: 20 g/min
[00126] Um grânulo obtido através de granulação, secagem e seleção de tamanho, celulose cristalina e fumarato de estearila sódico (fabricado pela JRS Pharma) usado como lubrificante foram misturados e o resultante foi prensado a 5 kN usando um compressor estático para produzir um comprimido.
(Método do Teste de Dissolução)
[00127] O teste de dissolução foi realizado de acordo com o segundo método de Teste de Dissolução descrito na Farmacopeia Japonesa 16a edição (segundo fluido de teste de dissolução que contém agente tensoativo, método de pá, velocidade de rotação das pás: 50 rpm, resultado: média de dois comprimidos).
(Resultados do Experimento)
[00128] Os resultados do teste de dissolução dos comprimidos não revestidos 1-1 e 1-2 são ilustrados na Figura 1 e os resultados do teste de dissolução dos comprimidos não revestidos 2-1 e 2-2 são mostrados na Figura 2. Como um resultado, quando hidróxi propil celulose com baixo grau de substituição foi usada como agente desintegrante, o comportamento de dissolução da preparação do comprimido não revestido 1-2 que usa uma umidade de cerca de 40 % na granulação foi mais lento do que aquele da preparação de comprimido não revestido 1-1 que usa uma umidade de cerca de 20 % na granulação. Por outro lado, quando croscarmelose sódica foi usada como agente desintegrante, o comportamento de dissolução foi substancialmente o mesmo na preparação de comprimido não revestido 2-1 que usa uma umidade de cerca de 20 % na granulação e na preparação de comprimido revestido 2-2 que usa uma umidade de cerca de 40 % na granulação. Consequentemente, considerou-se que a croscarmelose sódica é mais adequadamente usada como agente desintegrante, uma vez que gera uma pequena quantidade de substâncias relacionadas totais no teste de compatibilidade e, além disso, não altera substancialmente a propriedade de dissolução, mesmo quando a umidade usada na granulação é variada.
(2) Seleção de Substância Fotoestabilizante e Polímero a. Influência da Substância Fotoestabilizante
[00129] Para verificar a influência da substância fotoestabilizante, um comprimido não revestido foi revestido com a substância fotoestabilizante e o polímero para medir a quantidade de substâncias relacionadas geradas na preparação e a diferença de cor. As formulações de preparações revestidas com a substância fotoestabilizante e o polímero são mostradas na Tabela 4. Óxido de titânio e talco foram usados como substâncias fotoestabilizantes, álcool polivinílico foi usado como polímero e macrogol 4000 foi usado como plastificante. Como quantidade de uma substância relacionada, foi medida a quantidade do composto representado pela fórmula (II) e a quantidade total de substâncias relacionadas. Além disso, a diferença de cor de cada preparação foi medida como a diferença de cor da preparação obtida após exposição à luz prescrita. Tabela 4
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[00130] O método para produzir uma preparação revestida, condições de revestimento, o método para medir o composto representado pela fórmula (II) e o método para medir a diferença de cor da preparação foram os seguintes:
(Método para Produção de Preparação Revestida)
[00131] A Tabela 4 mostra um comprimido não revestido que corresponde a um comprimido da presente preparação e as quantidades da substância fotoestabilizante (óxido de titânio e talco) e polímero (álcool polivinílico) usado para revestir o comprimido não revestido. A superfície de cada comprimido não revestido foi revestida com as substâncias fotoestabilizantes e o polímero. Como uma máquina usada para o revestimento, foi usado o High Coater Labo (fabricado pela Freund Corp.). As condições para realização do revestimento são as seguintes: (Condições de Revestimento) - Valor carregado: cerca de 0,5 kg - Máquina de revestimento: Labo Coater HC-LABO (Freund Corp.) - Temperatura do ar fornecido: 60 °C (temperatura predefinida) - Vazão do ar fornecido: 1,0 m3/min - Diâmetro do bico: 1,0 mm - Diâmetro da tampa do bico: 1,3 mm - Vazão do ar pulverizado: cerca de 40 NL/min - Velocidade da solução de revestimento: cerca de 2 g/min - Velocidade de rotação da panela: 25 a 32 min-1
(Método para Medir o Composto Representado Pela Fórmula (II))
[00132] A quantidade do composto representado pela fórmula (II) foi medida por meio de cromatografia líquida empregando o seguinte método e condições: - Detector: absorciômetro de ultravioleta (comprimento de onda de medição: 260 nm) - Coluna: XBridge C18, 3,5 μm, 3,0 x 150 mm - Temperatura da coluna: temperatura constante em torno de 35 °C - Fase móvel A: solução de ácido trifluoroacético a 0,1 %/EDTA a 0,2 mM, fase móvel B: acetonitrila - Distribuição da fase móvel: controlada para um gradiente de concentração com a proporção de mistura entre a fase móvel A e a fase móvel B alterada conforme mostrado na Tabela 5 Tabela 5
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- Vazão: cerca de 0,6 mL/min - Quantidade de injeção: 5 μL - Temperatura mais baixa da amostra: cerca de 5 °C - Solução de lavagem para autoinjetor: mistura de acetonitrila/metanol (1:3) - Medição do alcance de área: 50 minutos após injeção da solução de amostra - Equação para calcular a quantidade de composto representado pela fórmula (II): Quantidade de composto representado pela fórmula (II) (%) = ATII: área de pico do composto representado pela fórmula (II) na solução de amostra ∑AT: Soma das áreas de pico da solução de amostra (excluindo os picos em branco e sistema)
(Método para Medir a Diferença de Cor)
[00133] Um espectrocolorímetro (com um diâmetro de lente de 4 mm) foi usado para medir as tonalidades de cores (ΔE) de um a três comprimidos de amostra de cada comprimido com base no inicial de acordo com a fórmula de cálculo a seguir e o valor médio dos mesmos foi calculado de acordo com a seguinte expressão. Observe que L denota brilho, a denota cromaticidade (+: mais vermelho, -: mais verde) e b) denota cromaticidade (+: mais amarelo, -: mais azul). Além disso, a Tabela 6 mostra os critérios para avaliar a aparência usando o colorímetro.
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(Resultados do Experimento)
[00134] A Tabela 7 mostra as quantidades (%) do composto representado pela fórmula (II) obtidas com um recipiente destampado a 40 °C e a umidade relativa de 75 % no tempo inicial, 2 semanas depois e 1 mês depois e a Tabela 8 mostra as quantidades (%) totais de substâncias relacionadas. Além disso, a Tabela 9 mostra a diferença de cor (ΔE) de cada preparação obtida após irradiação com luz a 1,2 milhão de lux.hr.
[00135] Como um resultado, a 40 °C e umidade relativa de 75 % com o recipiente destampado, as quantidades do composto representado pela fórmula (II) e as quantidades totais de substâncias relacionadas foram minimamente alteradas nas preparações dos Exemplos 1 a 3 e na preparação do Exemplo Comparativo 1 desde o tempo inicial até 1 mês após o início do experimento. Por outro lado, a diferença de cor da preparação foi 12 ou mais e foi maior na preparação do Exemplo Comparativo 1 não revestido com a substância fotoestabilizante comparado com as preparações dos Exemplos 1 a 3 revestidas com a substância fotoestabilizante e, de acordo com os critérios para avaliar a aparência mostrados na Tabela 6, descobriu-se que a diferença de cor da preparação foi "bastante" alterada. Tabela 7
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c. Otimização de Substância Fotoestabilizante e Polímero
[00136] A fim de otimizar a substância fotoestabilizante e o polímero, um comprimido não revestido foi revestido com a substância fotoestabilizante e o polímero para medir a quantidade de substâncias relacionadas em uma preparação e a diferença de cor da preparação. As formulações de preparações revestidas com a substância fotoestabilizante e o polímero são mostradas na Tabela 10. Óxido de titânio e talco foram usados como substância fotoestabilizante, álcool polivinílico, hidróxi propil celulose ou hipromelose como polímero e macrogol 4000 foi usado como o plastificante. Tabela 10
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(Resultados do Experimento)
[00137] A Tabela 11 mostra as quantidades (%) do composto representado pela fórmula (II) obtidas com um recipiente destampado a 40 °C e a umidade relativa de 75 % no tempo inicial e 2 semanas depois e a Tabela 12 mostra as quantidades totais (%)de substâncias relacionadas. Além disso, a Tabela 13 mostra a diferença de cor (ΔE) de cada preparação obtida após irradiação com luz a 1,2 milhão de lux.hr.
[00138] Como um resultado, a 40 °C e umidade relativa de 75 % com o recipiente destampado, as quantidades do composto representado pela fórmula (II) e as quantidades totais de substâncias relacionadas foram minimamente alteradas nas preparações dos Exemplos 4 a 6 desde o tempo inicial até 2 semanas após o início do experimento. Em particular, na preparação do Exemplo 6 que usa óxido de titânio e talco como substância fotoestabilizante e hipromelose como polímero, a quantidade total de substâncias relacionadas foi minimamente aumentada. Nas preparações revestidas com a substância fotoestabilizante dos Exemplos 4 a 6, a diferença de cor foi minimamente alterada e a diferença de cor foi alterada em uma extensão avaliada como "fracamente" ou "levemente" de acordo com os critérios para avaliar a aparência mostrados na Tabela 6. Tabela 11
Figure img0032
Ensaio Clínico
[00139] A eficácia e segurança de uma única administração oral de um medicamento experimental (ingrediente ativo: Composto representado pela Fórmula (I) (daqui em diante, este composto é algumas vezes denominado de "Composto II-6"): 10 mg, 20 mg, 40 mg) para pacientes infectados pelo vírus da influenza foram avaliadas por um estudo comparativo, randomizado, controlado por placebo e duplamente cego. Quanto aos parâmetros primários, os indivíduos fizeram avaliações sozinhos em uma escala de 4 pontos 0: nenhum, 1: leve, 2: moderado, 3: grave sobre o tempo para aliviar os sintomas da gripe (o tempo desde o início da administração do medicamento experimental até 7 sintomas da gripe ("tosse", "dor de garganta", "dor de cabeça", "congestão nasal", "febre ou calafrios", "dor muscular ou articular" e "fadiga") para avaliar a eficácia do medicamento sob investigação em relação ao placebo.
[00140] Os pacientes que atenderam a todos os critérios a seguir foram selecionados como indivíduos. (a) Pacientes do sexo masculino ou feminino com 20 anos ou mais e menos de 65 anos (b) Pacientes que satisfazem todos os seguintes critérios e diagnosticados com doença infecciosa pelo vírus da influenza - Positivos no diagnóstico rápido de gripe [Teste Rápido de Antígeno (RAT)] com base em um swab nasal ou da garganta - Temperatura corporal (temperatura axilar) igual a 38,0 °C ou maior - Tendo um ou mais sintomas moderados ou graves dentre os sintomas sistêmicos e respiratórios a seguir em virtude de doença infecciosa pelo vírus da influenza - Sintomas sistêmicos (dor de cabeça, febre ou calafrios, dores musculares ou articulares, fadiga) - Sintomas respiratórios (tosse, dor de garganta, congestão nasal) (c) Pacientes dentro de 48 horas desde o início (no momento de registro)
[00141] A definição de início é uma das seguintes. (d) Quando a temperatura corporal aumentou pela primeira vez (pelo menos um aumento de 1 °C em relação à temperatura normal) (e) Quando algum ou mais sintomas sistêmicos e respiratórios foram desenvolvidos Método para Administrar o Medicamento Sob Investigação (i) Medicamento de teste Comprimido de 10 mg do Composto II-6: Comprimido revestido por filme, circular, de cor branca a amarelo claro (presente preparação) que contém 10 mg de Composto II-6 Comprimido de 20 mg do Composto II-6: Comprimido revestido por filme, elíptico, de cor branca a amarelo claro (presente preparação) que contém 20 mg de Composto II-6 (ii) Placebo ou medicamento de controle Placebo para comprimido de 10 mg do composto II-6: comprimido indistinguível do comprimido de 10 mg do Composto II-6 Placebo para comprimido de 20 mg do composto II-6: comprimido indistinguível do comprimido de 20 mg do Composto II-6
Dosagem e Método de Administração
[00142] Os indivíduos elegíveis foram aleatoriamente alocados em um grupo com Composto II-6 a 10 mg, um grupo com 20 mg, um grupo com 40 mg e um grupo que recebeu placebo na proporção de 1:1:1:1. Os indivíduos receberam uma única administração oral de um total de 3 comprimidos de Composto II-6 e/ou placebo em uma combinação indicada na tabela a seguir no dia 1. Medicamento sob investigação para cada grupo administrado Tabela 14
Figure img0033
Parâmetro Primário de Eficácia
[00143] O parâmetro primário de eficácia é o tempo para aliviar os sintomas da gripe (o tempo para aliviar os sintomas da gripe).
[00144] Ele é o tempo desde o início da administração até o alívio dos sintomas da gripe. O alívio dos sintomas da gripe se refere a quando todos os 7 sintomas da gripe (tosse, dor de garganta, dor de cabeça, congestão nasal, febre ou calafrios, dores musculares ou articulares, fadiga) se tornam "0: nenhum" ou "1: leve" no diário do paciente que o indivíduo mantém e esta condição continua durante pelo menos 21,5 horas (24 horas - 10 %).
Parâmetro Secundário de Eficácia
[00145] O parâmetro secundário de eficácia é o seguinte.
(1) Tempo para Aliviar Cada Sintoma da Gripe
[00146] É o tempo desde o início da administração até o alívio de cada sintoma da gripe. O alívio de um sintoma se refere a quando o item alvo se torna "0: nenhum" ou "1: leve" e esta condição continua durante pelo menos 21,5 horas (24 horas - 10 %).
Análise de Parâmetro Primário
[00147] Quanto ao tempo para aliviar os sintomas da gripe, o qual é o parâmetro primário, são descritas a análise primária e a análise secundária. Além do grupo ITTI, a análise primária também foi realizada no grupo PPS para análise de sensibilidade. Outras análises foram realizadas apenas no grupo ITTI.
(1) Análise Primária
[00148] A taxa de risco, intervalo de confiança de 95 % e P valor de cada grupo administrado em relação ao grupo que recebeu placebo foram calculados por um modelo de risco proporcional de Cox usando o tempo para aliviar os sintomas da gripe como resposta, os grupos administrados como efeitos fixos e o hábito de fumar atual e a pontuação total de 7 sintomas de gripe na linha de base antes de administração, os quais são fatores de alocação, como covariáveis. A fim de evitar um aumento da probabilidade de erro de tipo I em virtude de realização do teste várias vezes, o P valor foi ajustado por meio do método de Hommel.
(2) Análise Secundária
[00149] O grupo que recebeu placebo e cada grupo administrado com o medicamento sob investigação foram comparados por meio do teste generalizado estratificado de Wilcoxon usando o tempo para aliviar os sintomas da gripe como resposta, os grupos administrados como variáveis explicativas e a categoria (11 pontos ou menos, 12 pontos ou mais) da pontuação total de 7 sintomas da gripe antes de administração e o hábito de fumar, os quais são fatores de alocação, como fatores de estratificação.
[00150] Além disso, foi traçada uma curva de sobrevida de Kaplan- Meier para cada grupo para calcular o tempo mediano para aliviar os sintomas da gripe e o intervalo de confiança de 95 %. O método de Greenwood foi usado para calcular o intervalo de confiança.
Análise de Parâmetro Secundário (1) Tempo até alívio de cada sintoma da gripe
[00151] A mesma análise conforme realizada no parâmetro primário foi realizada, com o tempo até cada alívio do sintoma da gripe sendo considerado uma resposta. Neste momento, os casos onde o sintoma antes de administração eram "0: nenhum" ou "1: leve" foram excluídos do objetivo da análise.
(1) Resultados do parâmetro primário (tempo para aliviar os sintomas da gripe)
[00152] Dos 400 pacientes selecionados aleatoriamente, 389 pacientes (98 pacientes (98 %) no grupo que recebeu 10 mg, 95 pacientes (95 %) no grupo que recebeu 20 mg, 99 pacientes (99 %) no grupo que recebeu 40 mg e 97 pacientes (97 %) no grupo que recebeu placebo) concluíram o teste. Quanto ao parâmetro primário, a população ITTI (casos onde o medicamento sob investigação foi administrado e infecção pelo vírus da influenza foi confirmada) consistia em 400 pacientes.
[00153] Os casos definidos por protocolo consistiam em 368 pacientes (89 pacientes (89 %) no grupo que recebeu 10 mg, 92 pacientes (92 %) no grupo que recebeu 20 mg, 96 pacientes (96 %) no grupo que recebeu 40 mg e 91 pacientes (91 %) no grupo que recebeu placebo). Quanto à população ITTI de cada grupo, foi constatado pelo teste rápido de detecção de antígeno que 75 % a 79 % dos pacientes foram infectados pelo vírus da influenza A e 21 % a 25 % dos pacientes foram infectados pelo vírus da influenza B.
[00154] Os resultados da análise são mostrados nas tabelas a seguir. Tabela 15
Figure img0034
[00155] O objetivo primário deste teste, ou seja, o tempo médio até o alívio dos sintomas, foi de 54,2 horas no grupo que recebeu 10 mg (IC95 %: 47,7, 66,8), 51,0 horas no grupo que recebeu 20 mg (IC95 %: 47,7, 66,8), 49,5 horas no grupo que recebeu 40 mg (CI95 %: 44,5, 64,4) e 77,7 horas no grupo que recebeu placebo (CI95 %: 67,6, 88,7).
(2) Tempo até que cada um dos sete sintomas seja aliviado
[00156] As tabelas a seguir mostram os resultados da análise do tempo até que cada um dos 7 sintomas da gripe ("tosse", "dor de garganta", "dor de cabeça", "congestão nasal", "febre ou calafrios", "dores musculares ou articulares", " fadiga") seja aliviado. (i) Tempo até o sintoma de "congestão nasal" ser aliviado Tabela 16
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(ii) Tempo até o sintoma "dor muscular ou articular" ser aliviado Tabela 17
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a. Teste de Wilcoxon generalizado estratificado em relação ao placebo. Fatores de estratificação: hábito de fumar e pontuações combinadas de sintomas na linha de base. b. Modelo de risco proporcional de Cox em relação ao placebo. Covariáveis: hábito de fumar e pontuações combinadas de sintomas na linha de base. Subconjunto de pacientes cuja pontuação de sintomas no início do estudo foi "moderada" ou "grave" CI: Intervalo de confiança
[00157] Uma análise usando um modelo de risco proporcional de Cox revelou que o grupo que recebeu 40 mg, comparado com o grupo que recebeu placebo, mostrou uma diminuição significativa no tempo até que os seguintes 5 sintomas: "congestão nasal", "dor muscular ou articular", "fadiga", "febre ou calafrios" e "dor de cabeça" fossem aliviados. Por exemplo, quanto a 2 sintomas, isto é, "congestão nasal" e "dor muscular ou articular", os tempos médios até melhora destes sintomas foram 21,0 horas e 16,4 horas, respectivamente, e foram mais curtos no grupo que recebeu 40 mg do que o grupo que recebeu placebo.
[00158] Também foram observadas diferenças estatisticamente significativas no grupo que recebeu 10 mg e no grupo que recebeu 20 mg em relação aos seguintes sintomas: "dor muscular ou articular", "congestão nasal" e "febre ou calafrios".
Ensaio Clínico (Ph3: Adultos e Adolescentes)
[00159] A eficácia e a segurança de uma única administração oral de um medicamento experimental (ingrediente ativo (Composto II-6): 40 mg, 80 mg) a pacientes infectados pelo vírus da influenza foram avaliadas por meio de um estudo comparativo randomizado, duplamente cego em comparação com 75 mg de Oseltamivir administrado duas vezes por dia durante 5 dias ou um placebo. Quanto ao parâmetro primário, os indivíduos fizeram avaliações sozinhos em uma escala de 4 pontos 0: nenhum, 1: leve, 2: moderado, 3: grave sobre o tempo para aliviar os sintomas da gripe (o tempo desde o início da administração do medicamento experimental até 7 sintomas da gripe ("tosse", "dor de garganta", "dor de cabeça", "congestão nasal", "febre ou calafrios", "dor muscular ou articular" e "fadiga") para avaliar a eficácia do medicamento sob investigação em relação ao placebo.
[00160] Além disso, quanto ao parâmetro secundário de eficácia, a eficácia e os efeitos colaterais do medicamento sob investigação foram avaliados de acordo com a titulação do vírus da influenza usando um swab nasal ou da garganta.
[00161] Os pacientes que atenderam a todos os critérios a seguir foram selecionados como indivíduos. (a) Pacientes do sexo masculino ou feminino com 12 anos ou mais e menos de 65 anos (b) Pacientes que satisfazem todos os seguintes critérios e diagnosticados com doença infecciosa pelo vírus da influenza - Temperatura corporal (temperatura axilar) igual a 38,0 °C ou maior - Tendo um ou mais sintomas moderados ou graves dentre os sintomas sistêmicos e respiratórios a seguir em virtude de doença infecciosa pelo vírus da influenza - Sintomas sistêmicos (dor de cabeça, febre ou calafrios, dores musculares ou articulares, fadiga) - Sintomas respiratórios (tosse, dor de garganta, congestão nasal) (c) Pacientes dentro de 48 horas desde o início (no momento de registro)
[00162] A definição de início é uma das seguintes. - Quando a temperatura corporal aumentou pela primeira vez (pelo menos um aumento de 1 °C em relação à temperatura normal) - Quando algum ou mais sintomas sistêmicos e respiratórios foram desenvolvidos Método para Administrar o Medicamento Sob Investigação (i) Medicamento de teste Comprimido de 20 mg do composto II-6 (ii) Placebo ou fármaco de controle Placebo para comprimido de 20 mg de Composto II-6 Cápsula de 75 mg de Oseltamivir Placebo para cápsula de 75 mg de Oseltamivir: Cápsula indistinguível da cápsula de 75 mg de Oseltamivir
Dosagem e Método de Administração
[00163] Pacientes elegíveis entre 20 e 64 anos foram alocados aleatoriamente em um grupo que recebeu uma única administração do Composto II-6 (40 ou 80 mg, dependendo do peso corporal), um grupo que recebeu 75 mg de Oseltamivir duas vezes ao dia durante 5 dias e um grupo que recebeu placebo na proporção de 2:2:1.
[00164] Os pacientes elegíveis entre 12 e 19 anos foram alocados aleatoriamente a um grupo que recebeu uma única administração de Composto II-6 (40 ou 80 mg, dependendo do peso corporal) e um grupo que recebeu placebo em uma proporção de 2:1.
[00165] A dosagem do Composto II-6 foi de 40 mg para indivíduos com um peso de menos de 80 kg e 80 mg para indivíduos com um peso igual ou acima de 80 kg. Medicamento Sob Investigação Para Cada Grupo Administrado • Grupo que recebeu Composto II-6 Dia 1:
[00166] Foram administrados comprimidos de 20 mg do composto II-6 por via oral (2 comprimidos ou 4 comprimidos, dependendo do peso corporal). As cápsulas de placebo para Oseltamivir foram administradas por via oral duas vezes por dia (manhã, noite), uma cápsula por administração. Dia 2 ao dia 5:
[00167] As cápsulas de placebo para Oseltamivir foram administradas por via oral duas vezes por dia (manhã, noite), uma cápsula por administração. • Grupo que recebeu Oseltamivir Dia 1:
[00168] Os comprimidos de placebo para o Composto II-6 foram administrados por via oral (2 comprimidos ou 4 comprimidos, dependendo do peso corporal). As cápsulas de 75 mg de Oseltamivir foram administradas por via oral duas vezes por dia (manhã, tarde), uma cápsula por administração. Dia 2 ao dia 5:
[00169] As cápsulas de 75 mg de Oseltamivir foram administradas por via oral duas vezes por dia (manhã, tarde), uma cápsula por administração. • Grupo que recebeu placebo Dia 1:
[00170] Os comprimidos de placebo para o Composto II-6 foram administrados por via oral (2 comprimidos ou 4 comprimidos, dependendo do peso corporal). As cápsulas de placebo para Oseltamivir foram administradas por via oral duas vezes por dia (manhã, noite), uma cápsula por administração. Dia 2 ao dia 5:
[00171] As cápsulas de placebo para Oseltamivir foram administradas por via oral duas vezes por dia (manhã, noite), uma cápsula por administração.
[00172] "Dia 1" indica o primeiro dia de administração e "Dia 2 ao dia 5" indica o segundo dia ao quinto dia, contados desde o primeiro dia de administração.
Parâmetro Primário de Eficácia
[00173] O parâmetro primário de eficácia é o tempo para aliviar os sintomas da gripe (o tempo para aliviar os sintomas da gripe).
[00174] Ele é o tempo desde o início da administração até o alívio dos sintomas da gripe. O alívio dos sintomas da gripe se refere a quando todos os 7 sintomas da gripe (tosse, dor de garganta, dor de cabeça, congestão nasal, febre ou calafrios, dores musculares ou articulares, fadiga) se tornam "0: nenhum" ou "1: leve" no diário do paciente que o indivíduo mantém e esta condição continua durante pelo menos 21,5 horas (24 horas - 10 %).
Parâmetro Secundário de Eficácia
[00175] O parâmetro secundário de eficácia é o seguinte. (1) Proporção de pacientes com uma titulação positiva para o vírus da influenza em cada ponto (2) Quantidade de alterações na titulação viral a partir da linha de base em cada ponto (3) Tempo para o término de transmissão viral com base na titulação viral (4) Incidência de efeitos colaterais
[00176] A titulação viral foi medida da seguinte maneira.
[00177] (1) Células MDCK-SIAT1 cultivadas em microplacas com 96 cavidades de fundo plano foram cultivadas em uma incubadora com 5% de CO2a 37 ± 1 °C durante um dia.
[00178] (2) Uma cepa padrão (vírus da influenza AH3N2, A/Victoria/361/2011, condição de armazenamento: -80 °C, origem: National Institute of Infectious Diseases), uma amostra (coletada de pacientes no Ensaio Clínico de Fase III do Composto II -6 e armazenada em um congelador com temperatura ultra baixa) e um meio para controle de células foi diluído 101 a 107 vezes por meio de um método de diluição em série de 10 vezes.
[00179] (3) Depois que células presentes em formato de folha foram confirmadas sob um microscópio invertido, o meio foi removido e um meio fresco foi adicionado a 100 μL/cavidade.
[00180] (4) O meio foi removido.
[00181] (5) Cada uma das amostras (100 a 107) preparadas em (2) acima foi inoculada a 100 μL/cavidade, usando 4 cavidades por amostra.
[00182] (6) Adsorção centrífuga foi realizada em temperatura ambiente a 1000 rpm durante 30 minutos.
[00183] (7) Após centrifugação, o meio foi removido e as células foram lavadas uma vez com um meio fresco.
[00184] (8) Um meio fresco foi adicionado a 100 μL/cavidade.
[00185] (9) A incubação foi realizada em uma incubadora com 5 % de CO2a 33 ± 1 °C durante 3 dias.
[00186] (10) Após incubação, o Efeito Citopático (CPE) foi avaliado sob um microscópio invertido.
Método para Determinar Uma Titulação Viral Positiva
[00187] Quando o limite de detecção foi excedido, conforme medido por meio do método de medição de titulação viral acima, ela foi determinada como positiva.
Análise de Parâmetro Primário
[00188] Quanto ao tempo para aliviar os sintomas da gripe, o qual é o parâmetro primário, são descritas a análise primária e a análise secundária. A análise primária foi realizada no grupo ITTI.
(1) Análise Primária
[00189] Para pacientes de 12 a 64 anos, o grupo que recebeu placebo e o grupo que recebeu o medicamento sob investigação foram comparados pelo teste generalizado estratificado de Wilcoxon usando a pontuação total de 7 sintomas de gripe antes de administração (11 pontos ou menos, 12 pontos ou mais) e regiões (Japão/Ásia, outras regiões) como fatores de estratificação.
[00190] Além disso, foi traçada uma curva de sobrevida de Kaplan- Meier para cada grupo para calcular o tempo médio para alívio dos sintomas da gripe e o intervalo de confiança de 95 %, bem como a diferença entre os grupos quanto ao tempo para alívio dos sintomas da gripe e o intervalo de confiança de 95 % para o mesmo.
(2) Análise Secundária
[00191] Para pacientes de 20 a 64 anos, o tempo para alívio dos sintomas da gripe foi comparado entre o grupo que recebeu Composto II-6 e o grupo que recebeu Oseltamivir por meio do mesmo método de análise primária.
Análise de Parâmetro Secundário
[00192] Os parâmetros secundários de eficácia a seguir foram comparados entre o grupo que recebeu Composto II-6 e o grupo que recebeu placebo e entre o grupo que recebeu Composto II-6 e o grupo que recebeu Oseltamivir (faixa etária de 20 a 64 anos).
(1) Proporção de pacientes com uma titulação viral positiva para influenza em vários pontos de tempo
[00193] Apenas os pacientes com uma titulação viral igual ou maior do que o limite de determinação antes do início de administração na Visita 1 foram incluídos na análise. Em cada Visita, um teste de Mantel-Haenszel que usa uma pontuação total de 7 sintomas da gripe antes da administração e as regiões como fatores de estratificação foi aplicado, e a proporção de pacientes com uma titulação viral positiva foi comparada entre os dois grupos.
(2) Quantidade de alterações na titulação viral a partir da linha de base em vários pontos de tempo
[00194] Apenas os pacientes com uma titulação viral antes do início de administração na Visita 1 foram incluídos na análise. Em cada Visita, um teste de van Elteren que usa uma pontuação total de 7 sintomas da gripe antes de administração e as regiões como fatores de estratificação foi aplicado, e a quantidade de alteração na titulação do vírus da influenza a partir da linha de base foi comparada entre os dois grupos.
(3) Tempo para o término de transmissão viral com base na titulação viral
[00195] Apenas os pacientes com uma titulação viral igual ou maior do que o limite de determinação antes do início de administração na Visita 1 foram incluídos na análise. Foi aplicado um teste generalizado estratificado de Wilcoxon que usa uma pontuação total de 7 sintomas da gripe antes de administração e as regiões como fatores de estratificação.
(4) Incidência de efeitos colaterais
[00196] O número de episódios de efeitos colaterais e o número de pacientes com efeitos colaterais foram computados para cada grupo de administração.
(1) Resultados do parâmetro primário (tempo para aliviar os sintomas da gripe)
[00197] Dos 1436 pacientes aleatoriamente selecionados, 1366 pacientes (578 pacientes no grupo que recebeu 40 mg ou 80 mg de Composto II-6, 498 pacientes no grupo que recebeu Oseltamivir e 290 pacientes no grupo que recebeu placebo) concluíram o teste. Quanto ao parâmetro primário, os casos de ITTI (casos onde GCP foi seguido, o medicamento sob investigação foi administrado e a infecção pelo vírus da influenza foi confirmada) consistiam em 1064 pacientes.
[00198] Os casos definidos por protocolo consistiam em 990 pacientes (427 pacientes no grupo que recebeu 40 mg ou 80 mg de Composto II-6, 351 pacientes no grupo que recebeu Oseltamivir e 212 pacientes no grupo que recebeu placebo).
[00199] Os resultados da análise são mostrados na tabela a seguir. Tabela 23
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Figure img0041
a. vs Placebo ou vs Oseltamivir b. Estimativa de Bootstrap c. Foram usadas as regiões e a pontuação total de 7 sintomas da gripe antes de administração como fatores de estratificação e os pacientes cujos sintomas não foram aliviados foram censurados na avaliação final.
[00200] No grupo ITTI, o tempo para alívio dos sintomas da gripe (mediana) (CI95 %) foi de 53,7 horas (CI95 %: 49,5, 58,5) no grupo que recebeu Composto II-6, enquanto que foi de 80,2 horas (CI95 %: 72,6, 87,1) no grupo que recebeu placebo, e a diferença entre o grupo que recebeu Composto II-6 e o grupo que recebeu placebo foi de ~26,5 horas. O tempo para aliviar os sintomas da gripe do grupo que recebeu Composto II-6 foi significativamente menor do que aquele do grupo que recebeu placebo na análise primária usando um teste generalizado estratificado de Wilcoxon (p < 0,0001).
[00201] No subgrupo de pacientes com 20 anos ou mais e menos de 65 anos, o tempo para alívio dos sintomas da gripe foi de 53,5 horas (IC95 %: 48,0, 58,5) no grupo que recebeu Composto II-6, enquanto que foi 53,8 horas (IC95 %: 50,2, 56,4) no grupo que recebeu Oseltamivir, e a diferença entre o grupo que recebeu Composto II-6 e o grupo que recebeu Oseltamivir foi de ~0,3 horas. Não houve diferença significativa entre os tempos para alívio dos sintomas da gripe do grupo que recebeu Composto II-6 e o grupo que recebeu Oseltamivir no teste generalizado estratificado de Wilcoxon.
Análise de Parâmetro Secundário (1) Proporção de pacientes com uma titulação positiva para o vírus da influenza em vários pontos de tempo
[00202] Os resultados da análise são mostrados na tabela a seguir. Tabela 24
Figure img0042
Figure img0043
O dia 2 indica 24 horas depois, contado desde o primeiro dia de administração, o dia 3 indica 48 horas depois, o dia 4 indica 72 horas depois, o dia 5 indica 96 horas depois, o dia 6 indica 120 horas depois, o dia 6 indica 120 horas depois e o dia 9 indica 192 horas depois. a. vs Placebo ou vs Oseltamivir. Teste de Mantel-Haenszel. Foram usadas as regiões e a pontuação total de 7 sintomas da gripe antes de administração como fatores de estratificação e destinada a um grupo com uma titulação viral positiva antes de administração.
[00203] A proporção de pacientes com uma titulação viral positiva foi significativamente menor no grupo que recebeu Composto II-6 do que no grupo que recebeu placebo no dia 2 (teste de Mantel-Haenszel: p < 0,0001) e, da mesma forma, significativamente menor no grupo que recebeu Composto II-6 do que no grupo que recebeu placebo no dia 3 (p < 0,0001). No subgrupo de pacientes com 20 anos ou mais e menos de 65 anos, a proporção de pacientes com uma titulação viral positiva foi significativamente menor no grupo que recebeu Composto II-6 do que no grupo que recebeu Oseltamivir nos dias 2 e 3 (p < 0,0001).
(2) Quantidade de alterações na titulação viral a partir da linha de base em vários pontos de tempo
[00204] Os resultados da análise são mostrados na tabela a seguir. Tabela 25
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Figure img0045
O dia 2 indica 24 horas depois, contado desde o primeiro dia de administração, o dia 3 indica 48 horas depois, o dia 4 indica 72 horas depois, o dia 5 indica 96 horas depois, o dia 6 indica 120 horas depois, o dia 6 indica 120 horas depois e o dia 9 indica 192 horas depois. a. vs Placebo ou vs Oseltamivir. Teste de van Elteren. Foram usadas as regiões e a pontuação total de 7 sintomas da gripe antes de administração como fatores de estratificação. Se destina a um grupo com uma titulação viral positiva antes de administração.
[00205] A titulação viral diminuiu significativamente no grupo que recebeu Composto II-6 comparado com o grupo que recebeu placebo no dia 2 e, da mesma forma, diminuiu significativamente comparado com o grupo que recebeu placebo no dia 3 (teste de van Elteren: p < 0,0001). No subgrupo de pacientes com 20 anos ou mais e menos de 65 anos, a titulação viral diminuiu significativamente no grupo que recebeu Composto II-6 comparado com o grupo que recebeu Oseltamivir nos dias 2 e 3 (p < 0,0001).
(3) Tempo para término de transmissão viral com base na titulação viral
[00206] Os resultados da análise são mostrados na tabela a seguir. Tabela 26
Figure img0046
a. vs Placebo ou vs Oseltamivir. b. Foram usadas as regiões e a pontuação total de 7 sintomas da gripe antes de administração como fatores de estratificação.
[00207] Pacientes cuja titulação viral não foi eliminada foram censurados na avaliação final.
[00208] Destinado a analisar pacientes que tiveram uma titulação viral positiva no dia 1 e cujos dados sobre o tempo até término de transmissão viral não estavam ausentes.
[00209] O tempo (mediana) para o término de transmissão viral com base na titulação viral foi de 24,0 horas no grupo que recebeu Composto II-6, enquanto que foi de 96,0 horas no grupo que recebeu placebo, e foi significativamente menor no grupo que recebeu Composto II-6 do que no grupo que recebeu placebo (teste de Wilcoxon generalizado estratificado: p < 0,0001). O tempo até o término de transmissão viral no subgrupo de pacientes com 20 anos ou mais e menos de 65 anos foi de 24,0 horas no grupo que recebeu Composto II-6 e 72,0 horas no grupo que recebeu Oseltamivir, e foi significativamente menor no grupo que recebeu Composto II -6 do que no grupo que recebeu Oseltamivir (p < 0,0001).
(4) Incidência de eventos adversos
[00210] Eventos adversos graves cuja relação causal não pode ser negada não são relatados. Eventos adversos cuja relação causal não pode ser negada ocorreram em 27 dos 610 pacientes (4,4 %, 37 episódios) no grupo que recebeu Composto II-6, 12 pacientes de 309 pacientes (3,9 %, 19 episódios) no grupo que recebeu placebo e 43 de 513 pacientes (8,4 %, 53 episódios) no grupo que recebeu Oseltamivir. Não houve diferença estatisticamente significativa entre as incidências no grupo que recebeu Composto II-6 e no grupo que recebeu placebo (teste exato de Fisher, p valor bilateral: 0,8627). No entanto, a incidência no grupo que recebeu Composto II-6 foi significativamente menor do que no grupo que recebeu Oseltamivir (teste exato de Fisher, p valor bilateral: 0,0088).
Ensaio Clínico (Ph3: Crianças)
[00211] A eficácia e segurança de uma administração oral única de um medicamento experimental (ingrediente ativo (Composto II-6): 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg) a pacientes infectados pelo vírus da influenza foram avaliadas. Quanto ao parâmetro primário, os responsáveis ou os indivíduos fizeram avaliações e medições referentes ao tempo para alívio dos sintomas da gripe (o tempo desde o início de administração do medicamento sob investigação até os sintomas da gripe ("tosse", "coriza/congestão nasal" e "febre") serem aliviados para avaliar a eficácia do medicamento sob investigação.
[00212] "Tosse" e "coriza/congestão nasal" foram avaliados em uma escala de 4 pontos 0: nenhum, 1: leve, 2: moderado, 3: grave.
[00213] Os pacientes que atenderam a todos os critérios a seguir foram selecionados como indivíduos. (a) Pacientes do sexo masculino ou feminino com 6 meses de idade ou mais e menos de 12 anos de idade (b) Pacientes que satisfazem todos os critérios a seguir e diagnosticados com doença infecciosa pelo vírus da influenza - Positivo no diagnóstico rápido da gripe [Teste Rápido de Antígeno (RAT)/ com base em um swab nasal ou da garganta - Temperatura corporal (temperatura axilar) igual a 38,0 °C ou maior - Tendo um ou mais sintomas moderados ou mais graves dentre os sintomas respiratórios em virtude de doença infecciosa pelo vírus da influenza em pacientes com 7 anos de idade ou mais (c) Pacientes dentro de 48 horas desde o início (no momento de registro). O início é definido como quando uma temperatura corporal acima de 37,5 °C é confirmada pela primeira vez. (d) Pacientes com peso corporal igual ou maior do que 5 kg. Método para Administrar o Medicamento Sob Investigação (1) Medicamento de teste
[00214] Comprimido de 5 mg de Composto II-6: Metade dos comprimidos de 10 mg de Composto II-6
[00215] Comprimido de 10 mg de composto II-6
[00216] Comprimido de 20 mg de composto II-6
Dosagem e Método de Administração
[00217] Os pacientes receberam uma única administração oral no dia 1 em uma dose calculada com base no peso corporal (consulte a tabela abaixo). Tabela 27
Figure img0047
Parâmetro Primário de Eficácia
[00218] O parâmetro primário de eficácia é o tempo para aliviar os sintomas da gripe (o tempo para aliviar os sintomas da gripe).
[00219] Ele é o tempo desde o início da administração até o alívio dos sintomas da gripe. O alívio de um sintoma da gripe se refere ao momento quando a e b abaixo são satisfeitos desde o início de administração, e esta condição clínica continua durante pelo menos 21,5 horas (24 horas - 10 %). a. "Tosse" e "coriza/congestão nasal" são "0: nenhum" ou "1: leve" no diário do paciente b. A temperatura corporal (temperatura axilar) é menos de 37,5 °C
Análise de Parâmetro Primário
[00220] Quanto ao tempo para aliviar os sintomas da gripe, o qual é o parâmetro primário, a análise primária é descrita. A análise primária foi realizada no grupo ITTI.
(1) Análise Primária
[00221] Uma curva de Kaplan-Meier do tempo para aliviar os sintomas da gripe ("tosse", "coriza/congestão nasal" e "febre") (o tempo para aliviar os sintomas da gripe) foi traçada para calcular o tempo médio para obter alívio dos sintomas da gripe e seu intervalo de confiança de 95 %. Pacientes cujos sintomas da gripe não foram completamente aliviados durante o período de observação foram tratados como casos censurados.
(1) Resultados do parâmetro primário (tempo para aliviar os sintomas da gripe)
[00222] Quanto ao parâmetro primário, 103 pacientes foram envolvidos. O tempo (mediana) para aliviar os sintomas da gripe no grupo ITTI foi de 44,6 horas (CI95 %: 38,9, 62,5).
APLICABILIDADE INDUSTRIAL
[00223] Foi encontrada uma nova descoberta de que uma diferença de cor de uma preparação que contém um composto representado pela fórmula (I) é aumentada por irradiação da preparação com luz. Portanto, a diferença de cor da preparação pode ser reduzida ao revestir a superfície da preparação com uma substância fotoestabilizante e um polímero. Deste modo, a preparação que contém o composto representado pela fórmula (I) pode ser armazenada de forma estável sob irradiação com luz.

Claims (7)

1. Preparação sólida, caracterizada pelo fato de que compreende um composto representado pela fórmula (I): Fórmula 1
Figure img0048
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, que compreende uma camada de revestimento que contém óxido de titânio e/ou talco e hipromelose.
2. Preparação sólida, caracterizada pelo fato de que compreende um composto representado pela fórmula (I): Fórmula 2
Figure img0049
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, que compreende uma camada de revestimento que contém óxido de titânio e/ou talco, hipromelose e um desintegrante, em que o desintegrante é croscarmelose sódica.
3. Preparação sólida, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que é embalada em um blister de alumínio.
4. Preparação sólida, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que é um grânulo ou um comprimido.
5. Preparação sólida, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que compreende 10 mg, 20 mg, 40 mg ou 80 mg de um composto representado pela fórmula (I): Fórmula 3
Figure img0050
6. Preparação sólida, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que é usada para reduzir a duração da infecção pelo vírus da influenza.
7. Método para analisar um produto de degradação representado pela fórmula (II): Fórmula 4 em uma preparação sólida que contém um composto representado pela fórmula (I):
Figure img0051
Fórmula 5
Figure img0052
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que o método compreende as etapas de: a) realizar cromatografia da preparação sólida que contém o composto representado pela fórmula (I) ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo usado como amostra; e b) obter dados sobre o teor ou taxa de teor de um composto representado pela fórmula (II) a partir de dados de cromatografia obtidos na etapa (a).
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