BRPI0703315B1 - forma farmacêutica para administração oral, composição farmacêutica para administração oral e processo para obtenção de forma farmacêutica para uso oral - Google Patents

Abstract

FORMA FARMACÊUTICA PARA ADMINISTRAÇÃO ORAL, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA PARA ADMINISTRAÇÃO ORAL E PROCESSO PARA OBTENÇÃO DE FORMA FARMACÊUTICA PARA USO ORAL. A presente invenção trata de formulações de comprimidos revestidos de Oxcarbazepina, bem como os processos para a produção das referidas formulações de liberação imediata ou modificada. As formulações da presente invenção apresentam elevada biodisponibilidade e baixa prevalência de efeitos adversos utilizando-se principio ativo Oxcarbazepina co-micronizado em faixa que facilita a absorção intestinal de forma modulada, isto é, reduzindo os efeitos adversos aos pacientes, sem provocar danos à estrutura cristalina deste princípio ativo através de co-micronização na faixa de 15 a 40 micrômetros de tamar-ho médio de partículas com auxílio de agentes co-micronizantes solúveis.

Description

Campo de aplicação

[0001] A presente invenção refere-se às formulações de comprimidos de Oxcarbazepina bem como aos processos para a produção das referidas formulações, que ao mesmo tempo apresentam elevada biodisponibilidade e baixa prevalência de efeitos adversos, utilizando-se princípios ativos co- micronizados em faixa que facilita a absorção intestinal de forma modulada. Ou seja, a formulação reduz significativamente os efeitos adversos nos pacientes, ao mesmo tempo em que não provoca danos na estrutura cristalina deste princípio ativo, pela preservação das características elétricas superficiais destes agentes ativos.

Estado da técnica

[0002] A Oxcarbazepina é uma droga antiepilética disponível na forma de comprimidos e suspensão oral. A Oxcarbazepina é a 10,11-diidro-10-oxo-5H- dibenz[b,f]azepina-5-carboxamida, com peso molecular de 252,27.

[0003] A atividade farmacológica da Oxcarbazepina é exercida, primariamente, através de seu metabólito 10-monohidróxido (MHD). Não se conhece o exato mecanismo pelo qual a Oxcarbazepina e a MHD exercem seu efeito antiepilético, contudo estudos eletrofisiológicos in vitro indicam que elas produzem bloqueio de canais de Sódio voltagem-sensíveis, resultando na estabilização das membranas neuronais hiperexcitadas, inibição do disparo neuronal repetitivo e diminuição da propagação dos impulsos sinópticos. Essas ações são consideradas importantes na prevenção da disseminação da crise no cérebro intacto. Além disso, a condutância do Potássio aumentada e a modulação de canais de Cálcio ativados poralta voltagem podem contribuirsignificativamente para os efeitos anticonvulsivantes da droga.

[0004] A Oxcarbazepina e seu metabólito ativo MHD exibem propriedades anticonvulsivantes em modelos animais de epilepsia. Eles protegeram roedores contra crises de extensão tônicas induzidas eletricamente e, em menor grau, crises crônicas induzidas quimicamente, e aboliram ou reduziram a freqüência de crises focais cronicamente recorrentes em macacos Rhesus com implantes de alumínio, de acordo com Schmutz e colaboradores (Oxcarbazepine: preclinical anticonvulsant profile and putative mechanisms ofaction. Epilepsia, volume 35 Suplemento 5:S47-50, 1994).

[0005] Após a administração oral, a Oxcarbazepina é absorvida completamente e metabolizada extensamente a seu metabólito MHD farmacologicamente ativo. A meia-vida da droga original é de cerca de 2 horas, enquanto a meia vida do MHD é de cerca de 9 horas, de modo que o MHD é responsável pela maior parte da atividade antiepilética.

[0006] O uso em processo contínuo do medicamento por pacientes suscetíveis a quadro de convulsões impede ou reduz sensivelmente a ocorrência deste quadro agudo, normalmente relacionado com diagnóstico de epilepsia. Há no uso constante, porém, a probabilidade da ocorrência de efeitos colaterais indesejáveis, tais como diplopia, disartria, ataxia, e em especial tontura.

[0007] Neste sentido a patente americana US 6,296,873 de Katzhendler e Friedman reivindica uma forma de liberação de ordem zero, ou seja, sem pico de liberação inicial para drogas anticonvulsivantes, incluindo a Oxcarbazepina, na forma de comprimidos revestidos tipo bomba osmótica e cita trabalhos científicos, aqui igualmente incorporados por referência, que comprovam a correlação direta entre estes picos e a presença de efeitos adversos no sistema nervoso central ((Epilepsia, 28:507-514 (1987); Epilepsia, 28:286-299 (1987); Epilepsia, 21:341-350 (1980); Epilepsia, 25:476-481 (1984) and Arch. Neurol., 41:830-834 (1984)). Foi relatada posteriormente a ocorrência aumentada destes sintomas colaterais com o uso de Oxcarbazepina de partículas de tamanho reduzido em comparação com a formulação não micronizada (P.M.Edelbroek e colaboradores Change in Oxcarbazepine (Triteptai®) formulation is associated with more side effects and higher blood concentrations - J Neurol Neurosurg Psychiatry 2001, (71) 798-709).

[0008] O uso de micronizaçâo, ou seja, a redução mecânica por moagem do tamanho médio de partículas é utilizado para aumentar a biodisponibilidade, ou seja, a capacidade de absorção da droga pelo trato gastrointestinal, pois aumenta a área de contato com o millieu externo, promovendo por consequência a maior absorção.

[0009] A micronizaçâo, porém, é técnica que deve ser precisa, pois a determinação do tamanho exato de partícula é condição essencial para a atividade biológica adequada. Em valores adequados a micronizaçâo assegura ganho de atividade em certas drogas, especialmente as insolúveis em meio aquoso, como no millieu intestinal. A excessiva micronizaçâo pode quebrar demasiadamente a estrutura cristalina da Oxcarbazepina e tamanhos médios reduzidos podem também acelerar excessivamente a absorção da droga, com picos de alta concentração plasmática.

[0010] Além disto, as superfícies das partículas em pós micronizados não se comportam da mesma forma que os cristais clivados, isto é, de acordo com as interfaces de menor energia.Além disto, as superfícies micronizadas podem apresentar carga eletrostática apresentando tendência de aglomeração (de acordo com Rasenack & Muller - Micron-Size Drug Particles: Common and Novel Micronization Techniques, Pharmaceutical Development and Technology Vol 9. No 1, paginas 1-13, 2004).

[0011] O processo de micronizaçâo pode causar a disrupção do arranjo cristalino na superfície da partícula com a criação de defeitos.

[0012] Estes defeitos tendem a apresentar afinidade por água buscando neutralidade eletrostática, o que explicaria a absorção aumentada para drogas originalmente pouco solúveis.

[0013] A desvantagem dos processos que usam meios mecânicos simples para obtenção de princípios ativos micronizados é que há pouca possibilidadede controle de características importantes, tais como tamanho, morfologia, propriedades superficiais e carga eletrostática. As superfícies das partículas em pós mecanicamente micronizados, sem outro cuidado adicional, são clivadas em áreas que normalmente contém a menor energia (Roberts,RJ e colaboradores - The relationship between indentation hardness of organic solids and their molecular structure - J Mater Sei (29), pág 2289-2296,194).

[0014] Em consequência, as propriedades do produto micronizado mecanicamente sem cuidado adicional são aquelas da face da forma cristalizada original. No caso de moléculas insolúveis ou pouco solúveis em água, como a Oxcarbazepina, a nova superfície criada continua sendo hidrofóbica e pobremente afetada pelo meio aquoso. Devido à aerofilicidade destas superfícies hidrofóbicas, a velocidade de dissolução não é aumentada como seria esperado pela lei de Noyes-Whitney. Assim, se a droga, por exemplo a Oxcarbazepina, é micronizada mecanicamente para aumentar a biodisponibilidade. A nova superfície deve, por sua vez, ser hidrofilizada. (de acordo com Rasenack & Muller - Micron-Size Drug Particles: Common and Novel Micronization Techniques, Pharmaceutical Development and Technology Vol 9. No 1, paginas 1-13, 2004).

[0015] A co-micronização da droga com surfactantes ou excipientes de alta solubilidade, aumenta de forma significativa a biodisponibilidade e a dispersabilidade da suspensão.

[0016] A biodisponibilidade de uma droga é classicamente definida como a fração do total administrado que alcança a circulação sistêmica de um organismo vivo. Para drogas pouco solúveis, como a Oxcarbazepina, o fator primordial relacionado com o processo de absorção é a taxa de absorção. Este fator pode ser dimensionado de acordo com a Lei de Noyes & Whitney, que preconiza dc/dt=KaS(Cs-Ct), onde dc/dt é a taxa de dissolução de uma droga em pó, Ka é a constante das condições de dissolução, S é a área de contato da partícula com o solvente, Cs é a concentração de saturação da droga e Ct é a concentração da quantidade dissolvida no momento da mensuração. Assim,depreende-se, de acordo com Chaumeil em Micronization: A Method for Improving the Bioavailability of Poorly Soluble Drugs, Meth Find Exp Clin Pharmacol, vol. 20(3), páginas 211-215, 1998, que a taxa de dissolução é diretamente proporcional ao parâmetro área de superfície, mantendo-se as demais condições constantes. É lícito supor, segundo o autor, que a taxa de absorção possa ser modulada, como desejado, pela variação da área de superfície.

[0017] A ocorrência de efeitos adversos e efeitos adversos sérios é comumente associada com picos de concentração elevada obtidos em pequeno espaço de tempo. Estes efeitos ocorrem em maior intensidade e frequência em drogas que apresentam a concentração terapêutica efetiva ligeiramente menor que a concentração tóxica. Neste tipo de droga, também conhecidas como de janela terapêutica estreita, como a Oxcarbazepina, a ocorrência de concentração elevada, bem como de efeitos adversos, pode ser modulada pela micronização adequada da matéria prima. A micronização excessiva, mesmo quando não destrói a estrutura cristalina do princípio ativo, pode nas drogas de janela terapêutica estreita promover absorção excessivamente rápida, com a ocorrência de efeitos colaterais de intensidades diversas.

[0018] Os efeitos adversos de drogas derivadas da Carbamazepina, como a Oxcarbazepina, originam-se de variações de picos e vales da concentração plasmática.

[0019] Para melhoria deste aspecto foram submetidos diversos pedidos de patente, baseados no controle de liberação do ativo, isto é, da Oxcarbazepina. Assim, no pedido PCT/EP03/10475, Wolf e colaboradores ensinam que formulações de liberação lenta podem reduzir estas variações.Igualmente, Hanshermann (PCT/EP03/05116) ensina que os picos de concentração plasmática devem ser evitados, obtendo-se uma concentração constante mínima com atividade biológica.

[0020] Os processos de liberação modificada como os citados acima (PCT/EP03/10475 e PCT/EP03/05116) esbarram na dificuldade de elaboração de comprimidos de liberação controlada usando-se a matéria prima micronizada na menor faixa, isto é, de 2 a 10 micrômetros.

[0021] É condição fundamental, portanto, a determinação e o uso da faixa exata e do processo adequado de micronizaçâo para cada tipo de droga.

[0022] A utilização da Oxcarbazepina, no início dos anos 90, não produzia efeitos colaterais adversos sérios, mas havia necessidade de ingestão desta droga junto com alimentos para melhorar a absorção. O tamanho de partículas usado era acima de 70 micrômetros, como observado na matéria prima Oxcarbazepina sem tratamento mecânico de micronizaçâo, havendo necessidade de absorção com alimentos, pois as partículas de tamanho elevado são solubilizadas e envolvidas pelo bolo alimentar, conforme descrito por Flesh e colaboradores (Oxcarbazepine final market image tablet formufation bioequivalence study after single administration and at steady O State in healthy subjects - Int J Clin Pharmacol Ther, vol. 40(11) páginas 524- 32, 2002).

[0023] Para melhorar a absorção, a patente EP 98/00794 tem como reivindicação principal a micronizaçâo de Oxcarbazepina no valor médio de partícula entre 2 e 10 micrômetros, preferencialmente entre 4 a 10 micrômetros, com resíduo máximo em peneira de 40 micrômetros de 5%, preferencialmente 2%. Esta faixa de micronizaçâo é utilizada pelo medicamento Trileptal® da empresa suíça Novartis.

[0024] Nesta faixa de tamanho de partícula, porém, ocorre número elevado de efeitos colaterais adversos, como relatado por P.M. Edelbroek e colaboradores (Change In Oxcarbazepine (Trileptal®) formulation is associated with more side effects and higherblood concentrations - J Neurol Neurosurg Psychiatry 2001, (71) 798-709). Neste trabalho comparou-se dados de Trileptal® com partículas grandes e após micronizaçâo, como reivindicado na patente PI 9807368-0, observando-se valores de Cmax de MHD de 38,4 (37,5-39,6) microgramas/mililitro, mas com efeitos colaterais adversos como diplopia,disartria, ataxia, e em especial tontura.

[0025] Este comportamento da droga Oxcarbazepina é explicado pelo aumento de área de solubilização, que promove a absorção extremamente rápida do princípio ativo, derivada da presença de defeitos como consequência do processo mecânico de redução do tamanho médio de partículas.

[0026] Neste sentido foi relatado por Tebb & Tobias (New anti-convulsivants - New adverse effects, South Méd J 99(4):375-379,2006) o caso de um paciente que apresentou efeito colateral de hiponatremia com a administração de Oxcarbazepina. Segundo os autores, este efeito ocorreu devido ao nível elevado da droga no organismo do paciente de 22 meses idade, sendo que em levantamentos anteriores, feito em 2026 pacientes, este efeito colateral não havia ocorrido.

[0027] O documento W02006046105 trata do emprego de faixa de Oxcarbazepina de 14 a 30 micrômetros, preferencialmente de 14 a 25 micrômetros, mas não inclui qualquer processo inovador que proteja o princípio ativo das alterações provocadas pelo processo mecânico de redução de partículas, tampouco contra a aglomeração provocada por este processo simples, não havendo, portanto, vantagens reais nestas reivindicações.

[0028] A diminuição do tamanho de partículas por processo mecânico simples é essencialmente um processo sem controle. As superfícies tornam-se eletrostaticamente carregadas, e comumente aglomeram-se com facilidade devido ao seu fator de coesão. Pelo aumento significativo das forças de Van der Waals, a superfície bem ordenada dos cristais desaparece no processo mecânico simples, sem garantia de ganho efetivo de aumento de propriedades hidrofílicas.

[0029] Embora existam formulações conhecidas de Oxcarbazepina, é sempre desejável melhorar a biodisponibilidade com redução de efeitos colaterais, o que pode ser obtido com melhorias associadas à faixa e ao processo de co- micronização, que permite maior controle da integridade das partículas do princípio ativo, isto é, da Oxcarbazepina.

Objetivos e vantagens da invenção

[0030] A presente invenção, portanto, introduz, inovadoramente, uma faixa de micronização seletiva com eficaz desempenho clínico, com diminuição da ocorrência de efeitos colaterais indesejáveis e sem a destruição estrutural do princípio ativo, isto é, da Oxcarbazepina e que pode ser utilizada em comprimidos revestidos de liberação imediata ou modificada, através de processo de co-micronização em conjunto com agente co-micronizante, como por exemplo a lactose ou a celulose microcristalina. A faixa de co-micronização aqui reivindicada apresenta melhorias em relação à matéria prima sem micronização, que deve ser ingerida apenas com alimentos, e ainda sobre faixas menores de micronização simples, que não retardam a absorção, podendo promover com frequência eventos adversos indesejados e que são significativamente mais suscetíveis a processos incontroláveis de formação da áreas amorfas e recristalização espontânea.

Sumário da Invenção

[0031] É um dos objetivos da invenção prover uma forma farmacêutica de liberação oral ou composição farmacêutica, assim como processo para obtê- las, compreendendo um núcleo consistindo de partículas contendo um ou mais agentes anticonvulsivantes co-micronizados com outros agentes co- micronizantes e excipientes farmaceuticamente aceitáveis, apresentando tamanho médio de partículas podendo variar entre cerca de 15 e 40 micrômetros, numa relação entre agente co-micronizantes/agentes anticonvulsivantes podendo variar entre aproximadamente 3:1 a aproximadamente 0,5:1 e revestimento externo com componentes que aumentam sua hidrofilicidade.

[0032] Uma outra concretização da invenção compreende um processo para obtenção de forma farmacêutica para uso oral caracterizado pelo fato de compreender: (a)co-micronização de um ou mais agentes anti-convulsivantes comum ou mais agentes co-micronizantes e excipientes farmaceuticamente aceitáveis, formando partículas cujo diâmetro médio pode variar entre cerca de 15 e 40 micrômetros, numa relação entre agentes co-micronizantes/agentes anticonvulsivantes podendo variar entre aproximadamente 3:1 a aproximadamente 0,5:1 ; (b)formação de núcleo formado pelo particulado obtido na etapa (a) (c)revestimento externo do núcleo obtido, com componentes que aumentam a hidrofilicidade da forma farmacêutica.

Breve descrição das Figuras

[0033] Figura 1: Apresenta o resultado obtido com o processo de co- micronização da Oxcarbazepina usada na formulação dos comprimidos.

[0034] Figura 2: Mostra o perfil de dissolução de comprimido revestido com mistura de excipientes que permitem a liberação de Oxcarbazepina micronizada até 1 hora após ingestão.

Descrição detalhada

[0035] Na invenção em foco descobriu-se formulações que, ao mesmo tempo, aumentam a biodisponibilidade e reduzem os efeitos colaterais do uso contínuo do referido medicamento com o uso de Oxcarbazepina co- micronizada em comprimidos revestidos de liberação imediata e comprimidos revestidos de liberação modificada.

[0036] A formulação de acordo com a presente invenção pode conter ingredientes diversos, como excipientes farmacêuticos de uso aceitável que são normalmente utilizados na produção de formas farmacêuticas diversas, como comprimidos revestidos, por exemplo, para liberação imediata ou modificada.

[0037] A invenção fornece em uma modalidade preferida o processo para a produção de comprimidos revestidos para liberação imediata, isto é, com dissolução completa em menos de 1 hora, e liberação modificada, isto é, paraperíodos de liberação de 1 a 24 horas, preferencialmente de 8 a 20 horas, utilizando-se Oxcarbazepina co-micronizada na faixa de 15 a 40 micrômetros de tamanho médio de partículas, preferencialmente entre 20 e 30 micrômetros de tamanho médio de partículas.

[0038] Nesta faixa de micronização, com o uso de outros produtos para co- micronização e consequente aumento da biodisponibilidade e dispersabilidade, a ocorrência de alterações da estrutura cristalina é desprezível, evitando-se processos de formação de defeitos, como relatado por Rasenack & Muller - Micron-Size Drug Particles: Common and Novel Micronization Techniques, Pharmaceutical Development and Technology Vol 9. No 1, paginas 1-13, 2004.

[0039] A co-micronização consiste num processo de moagem ultrafina de pós através de moinhos com ar comprimido (air jet mills). A moagem acontece dentro de uma câmara do equipamento onde o ar comprimido eleva a velocidade das partículas, o que ocasiona choque entre as mesmas, diminuindo suas dimensões até atingir o tamanho especificado. Este é controlado no equipamento através dos parâmetros de vazão/pressão do ar comprimido. Podem ser usados na co-micronização, por empregarem a técnica descrita, os equipamentos Tecnologia Meccanica SRI, RETSH, Microservice, entre outros.

[0040] Os processos acima citados diferem-se na adição de um ou mais agentes micronizadores junto ao ativo a ser reduzido na co-micronização. São exemplos de agentes co-micronizantes lauril sulfato de sódio, dióxido de silício coloidal, lactose, entre outros. Estes irão auxiliar na estabilização da carga eletrostática no pó micronizado e aumentar a solubilidade do mesmo.

[0041] A faixa reivindicada, ou seja, de 15 a 40 micrômetros, preferencialmente entre 20 e 30 micrômetros, pode ser facilmente obtida por processos de co-micronização usuais.Assim, combinando-se a droga com outros excipientes, as partículas são impedidas de se aglomerar, o que aumenta sua biodisponibilidade.

[0042] A determinação desta faixa de co-micronização foi obtida pelo cálculo da taxa de absorção clinicamente aceitável, segundo a equação de Noyes & Witman, como preconizado genericamente por Chaumeil em Micronization: A Method for Improving the Bioavailability of Poorly Soluble Drugs, Meth Find Exp Clin Pharmacol, vol. 20(3), páginas 211-215, 1998.

[0043] O processo de co-micronização pode ser obtido com a mistura de agentes surfactantes de alta solubilidade com o principio ativo, em uma proporção de 3:1 a 0,5:1 de agente co-micronizador; substância ativa, preferencialmente 1:1, ou seja, proporções iguais entre agente ativo, por exemplo Oxcarbazepina, e agente co-micronizante, que pode ser selecionado do grupo consistindo de lactose, celulose microcristalina, bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio, carbonato de cobre, carbonato de zinco, carbonato de magnésio, carbonato de bário, carbonato de manganês, silicato de cálcio, silicato de magnésio, silicato de cobre, silicato de manganês, dióxido de titânio, dióxido de zinco, óxido de zinco, óxido de silício, óxido de alumínio, óxido de magnésio, óxido de zirconia, oxido de berílio, fosfato de alumínio e suas misturas. Preferencial mente, o agente co-micronizante é a celulose microcristalina de granulações fina e média.

[0044] Os agentes co-micronizantes atuam como elementos de atrito, melhorando as condições mecânicas de moagem, e também revestindo as superfícies expostas das drogas hidrofóbicas protegendo contra processo de agregação de partículas.

[0045] O processo de co-micronização pode ser facilmente obtido em equipamentos convencionais, como microservice, RETSH, tecnologia meccanica SRI; através de empresas especializadas, bem como em fornecedores de matéria-prima, de acordo com as especificações constantes nas reivindicações desta solicitação.

[0046] Nos limites do escopo da descrição da invenção a expressão “comprimido revestido de liberação imediata ou prolongada" significa uma forma farmacêutica sólida administrável por via oral que pode ser produzidapor compressão física do princípio ativo, isto é, de um ou mais agentes anticonvulsivantes derivados de carbamazepina tal qual a Oxcarbazepina, e dos excipientes, ou seja, o conjunto de substâncias que dão forma, compressibilidade, resistência mecânica e modulam a liberação do princípio ativo. O núcleo, isto é o conjunto formado pelos excipientes e por pelo menos um agente anti-convulsivante co-micronizado como, por exemplo, ao menos um derivado de carbamazepina como a Oxcarbazepina, é revestido com uma película que oferece isolamento do núcleo em relação ao contato com o ar atmosférico, sendo dissolvido em contato com o meio gastrointestinal.

[0047] O conjunto de núcleo mais o revestimento apresenta comportamento de liberação do principio ativo de maneira imediata, ou seja, a partir do contato com o ambiente gastro-intestinal até 1 hora após ingestão, ou ainda de maneira modificada, ou seja, de 1 a 24 horas depois da ingestão do comprimido.

[0048] O conjunto de núcleo mais o revestimento permite a estabilidade do princípio ativo por um período mínimo de 2 anos. A estabilidade pode ser definida como a ausência de degradação em limites legalmente aceitáveis, isto é, apresentando teor de princípio ativo de 90 a 110% em um período de no mínimo 1 ano.

[0049] Os núcleos podem ser produzidos por vias seca e úmida.Para via seca, isto é, por compressão direta são utilizados métodos convencionais de compactação da mistura de pós através de punção mecânica com força axial.

[0050] Os excipientes usados para a compressão são de preferência diluentes, como amidos de diversas origens, como, por exemplo, do milho, celulose micro-cristalina, como por exemplo, o produto Avicel®, dióxido de silício, como por exemplo, Aerosil®, manitol, lactose e polietileno glicol de peso molecular de 400 a 6000, polivinilpirrolidona, como por exemplo, Polyplasdone®, carboximetilcelulose, hipromelose, carboximetilamido, fosfato dicálcico, talco; aglutinantes como gelatina, alginato, éteres de celulose, como por exemplo CMC e HPMC, polietileno glicóis, polivinilpirrolidonas, povidonas,carbomer; e lubrificantes como esterato de magnésio, estearato de cálcio, talco, óleo vegetal hidrogenado, dióxido de silício coloidal ou suas misturas. Também podem ser adicionados corantes diversos, especialmente para a diferenciação entre as diversas dosagens.

[0051] A compressão pode ser feita em máquinas compressoras rotativas como, por exemplo, FETTE® e a forma dos núcleos pode ser variada e de tamanhos diversos, como formas biplanares convexas, cilíndricas, oblongas.

[0052] Os grânulos podem ser produzidos, por exemplo, com o auxílio de dióxido de silício, celulose microcristalina, como Avicel®, por exemplo, e outros como carboidratos e amidos.

[0053] Os grânulos podem ser produzidos de maneira conhecida, através de métodos por via úmida. A massa, formada, por exemplo, de principio ativo e celulose microcristalina e dióxido de silício coloidal, é misturada em moinho rotativo. A seguir a massa é transferida para o granulador GLATT® por exemplo, adicionando-se solventes selecionados entre álcool etílico, isopropílico, água ou suas misturas, e povidona até dispersão completa. Os grânulos são secos, colocando-se a massa composta por Oxcarbazepina e excipientes acima descritos em leito fluidizado, e possibilitando a compressão, que pode ser feita em máquinas de comprimir, como FETTE® por exemplo. As técnicas de compressão usuais são descritas em Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th ed. Vol. 11 (1995) (Mack Publishing Co., Pennsylvania) e Remington's Pharmaceutical Sciences, Capítulo 89, páginas 1633-1658 (Mach Publishing Company, 1990).

[0054] O revestimento visa à preservação da estabilidade do princípio ativo, como a Oxcarbazepina, pela proteção oferecida no isolamento do núcleo em relação ao meio exterior. Preferencialmente o revestimento é permeável à água e ao ambiente úmido do trato gastrointestinal.

[0055] Os materiais formadores de revestimentos são por exemplo misturas de polivinilpirrolidona ou de copolímero de polivinilpirrolidona e polivinil acetato com hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) ou misturas de derivados de celulosecomo hidroxipropilmetilcelulose e etilcelulose.Estes polímeros são dispersos em álcool etílico ou água para constituir-se o veículo de aplicação.

[0056] À solução de polímeros em água ou álcool podem ser adicionados pigmentos, talco ou agentes umectantes.

[0057] O material formador de revestimento pode ser aspergido na forma de dispersão aquosa ou alcoólica, usando-se equipamentos de revestir rotativos, tipo GLATT® ou ACCELA COTA®. Podem ser adicionadas à o dispersão plastificantes, como trietil acetato, outros ftalatos, ou polietileno glicóis.

[0058] Os pigmentos que podem ser incluídos na dispersão podem ser brancos como dióxido de titânio podendo ser combinados com óxido férrico.

[0059] A Oxcarbazepina é conhecida, sendo uma agente anticonvulsivante, descrito na Auslegeschrift alemã 2011087, aqui incorporada como referência, sendo normalmente administrada em doses unitárias de 300 e 600 mg de principio ativo, isto é, da Oxcarbazepina.

[0060] Os métodos de análise de tamanho de partículas propiciam a determinação do tamanho médio ou mediano, usando-se microscopia, sedimentação, balanças, contadores Coulter e especialmente DIFRAÇÃO A LASER.

[0061] A obtenção da faixa de tamanho de partículas que produz absorção com pequena prevalência de efeitos colaterais adversos pode ser realizada em equipamentos específicos de co-micronização mecânica.

[0062] A co-micronização é processo de trituração controlada através de equipamentos de precisão como, por exemplo, Temco Istruments®, JETPHARMA®, MORRE-TEC® que produzem uma forma triturada da matéria prima, de acordo com a amplitude desejada, e com os agentes co- micronizantes adequados, em especial a celulose microcristalina.

[0063] A faixa de micronização reivindicada de 15 a 40 micrômetros, preferencialmente de 20 a 30 micrômetros, obtida por co-micronização, permite a liberação do principio ativo em comprimidos revestidos de liberação imediata, ou seja, até 1 hora após a ingestão, ou em comprimidos revestidosde liberação modificada, ou seja, de 1 a 24 horas após a ingestão do comprimido, com desempenho clínico adequado para redução e eliminação de quadros de convulsão, especialmente associados com a epilepsia.

[0064] Os exemplos a seguir servem para ilustrar a invenção, sem, contudo poderem ser empregados para efeitos limitativos da invenção.

EXEMPLOS

[0065] Para os exemplos abaixo, foi utilizada a técnica de co-micronização, na qual um ou mais agentes micronizadores são adicionados ao ativo a ser reduzido na co-micronização em equipamentos como Tecnologia Meccanica SRI, RETSH, Microservice, onde a micronizaçâo ocorre através de ar comprimido num moinho denominado Jet Mill.

[0066] O produto a ser co-micronizado e o produto co-micronizante são colocados numa rosca de alimentação do micronizador, que transporta os produtos brutos para um ejetor, para alimentar a câmara de micronizaçâo. Na câmara de micronizaçâo as partículas chocam-se entre si devido a pressão do ar comprimido.

[0067] A força centrífuga causa a rotação das partículas maiores na extremidade da câmara, chocando-se. As partículas que atingiram o tamanho desejado chegam ao centro da câmara, onde existe uma tubulação de saída do produto co-micronizado. O ar comprimido passa pela câmara e sai por esta tubulação até atingir o silo de recolhimento do produto co-micronizado. O ar deixa o sistema através de um filtro sob o silo, onde está localizado um recipiente que armazena o material co-micronizado.

[0068] O processo é contínuo e para atingir a especificação desejada, regula- se a vazão de alimentação do produto bruto e a pressão do ar comprimido. O ar comprimido é filtrado, isento de água e óleo e numa temperatura de 20 a 24 graus centígrados. Durante a co-micronização, devido à expansão do ar na câmara, a temperatura do ar diminui. O ar comprimido já filtrado, deixa a salaatravés de um duto conectado a um exaustor. Após este exaustor existe também um filtro de malha mais fina, que funciona como sistema antipoluente. A sala de co-micronização trabalha com pressão negativa.

[0069] O processo analisado com resultados de duas leituras por amostras e 5 replicatas em distribuição mensurada a laser em equipamento Mastersize S Malvern modelo S- MAM 5005. Uso de dispersante tween 20 (0,1 ml_ de tween 20 para 1 Litro de água destilada). Faixa de análise de 0.005 micrômetros a 900 micrômetros. Resultados com 90% da amostra situada na faixa de 20 a 30 micrômetros.Exemplo 1

[0070] Misturar a Oxcarbazepina co-micronizada, cujo agente co-micronizador é a celulose microcristalina, ambos na faixa de 20 a 30 micrômetros, com metade do Dióxido de silício coloidal, com Povidona e com metade da Celulose microcristalina em um misturador de alta velocidade Glatt®. Adicionar álcool ou água como líquido de granulação à mistura, e promover a granulação até a consistência adequada. Como alternativa, a Povidona pode ser dissolvida antecipadamente no líquido de granulação.Os grânulos são processados utilizando-se um dispositivo adequado, Quadro-Comill®, e secosem leito fluidizado Aeromatic® ou em estufa de aquecimento com ar circulante Bernauer®. Adicionar o restante da Celulose microcristalina e do Dióxido de silício coloidal e misturar. Calibrar o granulado seco.Por fim, adicionar o Estearato de magnésio e o Silicato de magnésio e promover a mistura.Alternativamente, o lubrificante pode ser adicionado ao granulado calibrado.Comprimir a mistura final de Oxcarbazepina em prensa rotativa Fette®.

[0071] Revestir os comprimidos com uma preparação hidroalcoólica consistindo de Opadry® e Óxido de ferro amarelo em uma panela de revestimento giratória Accela-cota®. Alternativamente, é possível usar, por exemplo, um aparelho de leito fluidizado Glatt® ou de suspensão a ar para o processo de revestimento.

Exemplo 2

[0072] Formulações

[0073] Misturar a Oxcarbazepina, Dióxido de silício coloidal, a Povidona e metade da Celulose microcristalina obtida do processo de co-micronização, em um misturador de alta velocidade Diosna®. Adicionar álcool ou água como líquido de granulação à mistura, e promover a granulação até a consistênciaadequada. Alternativamente a Povidona pode ser dissolvida no líquido de granulação, antecipadamente.Os grânulos são processados utilizando-se um dispositivo Quadro-Comill® e secos em leito fluidizado Glatt ou em estufa de aquecimento com ar circulante Bernauer®.Adicionar o restante da Celulose microcristalina e misturar.Calibrar o granulado seco.Por fim, adicionar o estearato de magnésio e o silicato de magnésio e promover a mistura.Alternativamente o lubrificante pode ser adicionado ao granulado calibrado.Comprimir a mistura final para formar comprimidos de Oxcarbazepina em prensa rotativa Fette®.

[0074] Revestir os comprimidos com uma preparação hidroalcoólica consistindo de Opadry® e Óxido de ferro amarelo em uma panela de revestimento giratória Accela -cota®. Alternativamente, é possível usar, por exemplo, um aparelho de leito fluidizado Glatt® ou de suspensão a ar para o processo de revestimento.

Exemplo 3

[0075] Formulações

[0076] Misturar a Oxcarbazepina, parte do Dióxido de silício coloidal, a Povidona, o Carbomer e parte da Celulose microcristalina, do processo de co- micronização, em um misturador de alta velocidade Diosna®. Adicionar álcool ou água como líquido de granulação à mistura, e promover a granulação até a consistência adequada. Alternativamente a Povidona pode ser dissolvida no líquido de granulação, antecipadamente.Granular os grânulos molhados utilizando um dispositivo adequado Quadro-Comill® e secar em leito fluidizado Glatt® ou em estufa de aquecimento com ar circulante Bernauer®. Adicionar o restante da Celulose microcristalina e parte do Dióxido de silício coloidal, misturar. Calibrar o granulado seco QuadroComill®.Por fim, adicionar o Estearato de magnésio e o Silicato de magnésio e promover a mistura.Alternativamente o lubrificante pode ser adicionado ao granulado calibrado.Comprimir a mistura final para formar comprimidos de Oxcarbazepina em prensa rotativa Fette®.

[0077] Revestir os comprimidos com uma preparação hidroalcoólica consistindo de Opadry® e Óxido de ferro amarelo em uma panela de revestimento giratória Accela -cota®. Alternativamente, é possível usar, por exemplo, um aparelho de leito fluidizado Glatt® ou de suspensão a ar para o processo de revestimento.

Exemplo 4

[0078] A figura 1 e a TABELA 1 a seguir mostram os resultados obtidos com o processo de co-micronização da Oxcarbazepina usada na formulação dos comprimidos, segundo a invenção, para uma faixa média de partículas de 25 micrômetros. Estes valores de leitura a laser foram obtidos em equipamento Mastersize S Malvern modelo S- MAM 5005.Tabela 1: Resultados obtidos com o processo de co-micronização daOxcarbazepina

[0079] Na figura 2 é apresentado o perfil de dissolução de comprimido revestido com mistura de excipientes que permitem a liberação de Oxcarbazepina micronizada até 1 hora após ingestão, em teste de dissolução in vitro, realizado em equipamento Erweka a 50 rotações por minuto em tampão acetato pH 4.5 com adição de 0.75% de lauril sulfato de sódio.

Claims (16)

1.Forma farmacêutica para administração oral caracterizada por compreender um núcleo consistindo de partículas contendo pelo menos um agente anticonvulsivante co-micronizado com outros agentes co-micronizantes e excipientes farmaceuticamente aceitáveis, apresentando tamanho médio de partículas variando entre 15 e 40 micrômetros, numa relação entre agente co- micronizantes/agentes anticonvulsivantes podendo variar entre 3:1 a 0,5:1 e revestimento externo com componentes que aumentam a hidrofilicidade, em que pelo menos um agente convulsivante é selecionado de derivados de carbamazepina.

2.Formafarmacêuticaparaadministraçãooraldeacordocom areivindicação 1 caracterizada pelo anti-convulsivante ser a oxcarbazepina.

3.Formafarmacêuticaparaadministraçãooraldeacordocom areivindicação 1 caracterizada pelo fato do diâmetro médio das partículas ser de 20 a 30 micrômetros.

4.Forma farmacêutica para administração oral segundo a reivindicação 1 caracterizada pelo fato da forma farmacêutica se apresentar na forma de comprimidos.

5.Forma farmacêutica para administração oral de acordo com as reivindicações 1 ou 4 caracterizada pelo fato de ser de liberação imediata ou liberação modificada.

6.Forma farmacêutica para administração oral de acordo com a reivindicação 1 caracterizada pelo fato do agente co-micronizante ou excipientes ser selecionado do grupo consistindo de agentes diluentes, surfactantes, agentes lubrificantes, detergentes e corantes.

7.Forma farmacêutica para administração oral de acordo com a reivindicação 1 caracterizada por empregar diluentes selecionados entre carboidratos, como amido de milho, celulose microcristalina, dióxido de silício, manitol, lactose, polietileno glicol de peso molecular de 400 a 6000,carboximetilcelulose, hipromelose, carboximetilamido, fosfato dicálcico, talco e suas misturas.

8.Forma farmacêutica para administração oral de acordo com a reivindicação 1 caracterizada pelo fato de empregar surfactantes ou lubrificantes, como os compostos da família dos estearatos, preferencialmente estearato de magnésio.

9.Forma farmacêutica para administração oral de acordo com a reivindicação 1 caracterizada pelo fato de empregar como agentes aglutinantes componentes selecionados entre gelatina, alginato, éteres de celulose como CMC e HPMC, polietileno glicóis, polivinilpirrolidonas, povidonas, carbomer e suas misturas.

10.Forma farmacêutica para administração oral de acordo com a reivindicação 1 caracterizada pelo fato de empregar detergentes como lauril sulfato de sódio, dodecil sulfato de sódio, ou suas misturas.

11.Forma farmacêutica para administração oral de acordo com a reivindicação 1 caracterizada pelo fato de empregar agentes de revestimentos selecionados do grupo consistindo de misturas de polivinilpirrolidona ou de co-polímero de polivinilpirrolidona e polivinil acetato com hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), misturas de derivados de celulose como hidroxipropilmetilcelulose e etilcelulose e suas misturas.

12.Forma farmacêutica para administração oral de acordo com a reivindicação 11 caracterizada pelo fato de empregar adicionalmente ao agente de revestimento, plastificantes selecionados entre trietil acetato, ftalatos, polietileno glicóis e suas misturas.

13.Forma farmacêutica para administração oral de acordo com a reivindicação 12 caracterizada pelo fato de empregar pigmentos como dióxido de titânio ou óxido férrico.

14.Processo para obtenção de forma farmacêutica para administração oral conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13 caracterizado pelo fato de compreender: (a)co-micronização de um ou mais agentes anti-convulsivantes com um ou mais agentes co-micronizantes e excipiente farmaceuticamente aceitável, formando partículas cujo diâmetro médio pode variar entre 15 e 40 micrômetros, numa relação entre agentes co-micronizantes/agentes anticonvulsivantes podendo variar entre 3:1 a 0,5:1; em que pelo menos um agente convulsivante é selecionado de derivados de carbamazepina. (b)formação de núcleo formado pelo particulado obtido na etapa (a) (c)revestimento externo do núcleo obtido, com componentes que aumentam a hidrofilicidade da forma farmacêutica.

15.Processo para obtenção de forma farmacêutica para uso oral de acordo com a reivindicação 21 caracterizado pelo agente anti-convulsivante ser a oxcarbazepina.

16.Processo para obtenção de forma farmacêutica para uso oral de acordo com a reivindicação 21 caracterizado pelo fato dos núcleos poderem ser produzidos por via seca ou úmida.

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