BRPI0514715B1 - Composições farmacêuticas compreendendo dispersões sólidas do composto metilamida do ácido 4-(4-(3-(4-cloro-3-trifluormetilfenil)-ureído)-3-fluorfenóxi)-piridina-2-carboxílico e processo para a preparação da referida dispersão - Google Patents

Abstract

COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS COMPREENDENDO ÁCIDO 4-(4- (3- (4-CLORO-3-TRIFLUORMETILFENIL) -UREÍDO) -3-FLUORFENÓXI) - PIRIDINA-2-CARBOXÍLICO PARA O TRATAMENTO DE DESORDENS HIPERPROLIFERATIVAS Esta invenção diz respeito a composições farmacêuticas inéditas compreendendo uma dispersão sólida do composto da Fórmula (I), a processos para preparar essas composições farmacêuticas inéditas e o seu uso para tratar desordens hiperproliferativas, tal como câncer, tanto como um agente sozinho quanto em combinação com outras terapias.

Description

Campo da Invenção

[001] Esta invenção diz respeito a composições farmacêuticas inéditas, a processos para preparar essas composições farmacêuticas inéditas e a seu uso para tratar desordens hi- perproliferativas, tal como câncer, tanto como um agente sozinho quanto em combinação com outras terapias.

Antecedentes da Invenção

[002] Diariluréias são uma classe de inibidores de seri- na-treonina quinase bem como inibidores de tirosina quinase conhecidos na tecnologia. As publicações seguintes ilustram sua utilidade como ingrediente ativo nas composições farma-cêuticas para o tratamento de doenças hiperproliferativas, tal como câncer: Smith et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 11, 2775-2778.Lowinger et al., Clin. Cancer Res. 2000, 6(suppl.), 335.Lyons et al., Endocr.-Relat. Cancer 2001, 8, 219225.Riedl et al., Book de Abstracts, 92nd AACR Meeting, New Orleans, LA, USA, abstract 4956.Khire et al., Book de Abstracts, 93nd AACR Meeting, San Francisco, CA, USA, abstract 4211. Lowinger et al., Curr. Pharm. Design 2002, 8, 99110.Carter et al., Book de Abstracts, 92nd AACR Meeting, New Orleans, LA, USA, abstract 4954.Vincent et al., Book de Abstracts, 38th ASCO Meeting, Orlando, FL, USA, abstract 1900.Hilger et al., Book de Abstracts, 38th ASCO Meeting, Orlando, FL, USA, abstract 1916.Moore et al., Book de Abstracts, 38th ASCO Meeting, Orlando, FL, USA, abstract 1816.Strumberg et al., Book de Abstracts, 38th ASCO Mee-ting, Orlando, FL, USA, abstract 121.Omega-carboxiaril difenil uréias são reveladas em W000/42012 (publicado em 20 de julho de 2000), W000/41698 (publicado em 20 julho de 2000) e nos pedidos U.S. publicados seguintes:US2002-0165394-A1, publicado em 7 de novembro de 2002,US2001-003447-Al, publicado em 25 de outubro de 2001,US2001-0016659-Al, publicado em 23 de agosto de 2001, US2002-013774-Al, publicado em 26 de setembro de 2002, e pedidos U.S. copendentes:09/758.547, depositado em 12 de janeiro de 2001, 09/889.227, depositado em 12 de julho de 2001, 09/993.647, depositado em 27 de novembro de 2001, 10/042.203, depositado em 11 de janeiro de 2002 e 10/071.248, depositado 11 de fevereiro de 2002.

[003] Em particular, descobriu-se que o difenil uréia da Fórmula I, também referido como metilamida do ácido 4 {4-[3- (4-cloro-3-trifluormetilfenil)-ureído]-3-fluorfenóxi}- piridina-2-carboxílico, é um inibidor potente de raf, VEGFR- 2, p3S e PDGFR quinases. Estas enzimas são todas alvos moleculares de interesse para o tratamento de doenças hiperpro- liferativas, incluindo câncer. Portanto, o composto da Fórmula I será usado como remédio para o tratamento das doenças supramencionadas.

[004] A via de administração de medicamento preferida é pela cavidade oral. Esta via fornece o maior conforto e conveniência de dosagem. A biodisponibilidade obtida após a administração oral é uma medida para o utilidade potencial de uma forma de dosagem oral de um medicamento. A biodisponibi- lidade após a aplicação oral depende de diversos fatores, tais como solubilidade do ativo no meio aquoso, intensidade da dose, dissolução da forma de dosagem, absorção pelo aparelho gastrintestinal e efeito de primeiro passe.

[005] Portanto, as composições farmacêuticas sólidas para aplicação oral contendo o composto da Fórmula I, que resulta em melhor dissolução, absorção e exposição em mamíferos, melhor variabilidade inter-pacientes, e melhor eficácia total na clínica são desejados.

[006] Descobriu-se recentemente que o alvo de melhor dissolução, absorção superior e maior biodisponibilidade e outras necessidades, que ficarão aparentes aos versados na técnica, são obtidas pela presente invenção, que é descrita em detalhes a seguir.

Descrição da Invenção

[007] O uso de uma composição farmacêutica inédita compreendendo uma dispersão sólida do composto da Fórmula I fornecerá vantagens significantes na clínica.

[008] Fórmula I é como a seguir:

O termo "o composto da Fórmula I", ou "o composto desta invenção" não refere-se somente a metilamida do ácido 4{4-[3-(4-cloro-3-trifluormetilfenil)-ureído]-3-fluorfenóxi) -piridina-2-carboxílico na forma descrita na Fórmula I, mas também refere-se a seus solvatos, hidratos, sais farmaceuti- camente aceitáveis, ou uma combinação destes.

[009] A presente invenção diz respeito a:(i) composições farmacêuticas inéditas contendo o composto da Fórmula I na forma de uma dispersão sólida, que inclui soluções sólidas, soluções vítreas, suspensões vítreas, precipitações amorfas em um veículo cristalino, euté- ticos ou monotéticos, formação de composto ou complexo e combinações destes.(ii) processos para preparar essas composições farmacêuticas inéditas(iii) o uso dessas composições para o tratamento de doenças hiperproliferativas, tal como câncer, tanto como um agente sozinho, quanto em combinação com outras terapias. A seguir, os diferentes tipos de dispersões sólidas (soluções sólidas, soluções vítreas, suspensões vítreas, precipitações amorfas em um veículo cristalino, eutéticos ou mono- téticos, formação de composto ou complexo e combinações destes) são coletivamente referidos como dispersão sólida.

[010] Uma composição farmacêutica de acordo com esta invenção compreende uma dispersão sólida compreendendo pelo menos o composto da Fórmula I e uma matriz farmaceuticamente aceitável.

[011] O termo "matriz" ou "agentes de matriz" na forma aqui usada refere-se tanto a excipientes poliméricos, exci- pientes não poliméricos, como combinações destes, capazes de dissolver ou dispersar o composto da Fórmula I.

[012] Um aspecto da invenção de particular interesse é uma composição farmacêutica compreendendo uma dispersão sólida, em que a matriz compreende um polímero farmaceutica- mente aceitável, tais como, por exemplo, copolímero de poli- vinilpirrolidona, vinilpirrolidona / vinilacetato, crospovi- dona, polialquileno glicol (por exemplo, polietileno gli- col), polietilenóxido, poloxâmero, hidroxialquil celulose (por exemplo, hidroxipropil celulose), hidroxialquil metil celulose (por exemplo, hidroxipropil metil celulose), carbo- ximetil celulose, carboximetil celulose sódica, etil celulose, celulose succinatos (por exemplo, acetato succinato de celulose e acetato succinato de hidroxipropil metil celulose), ftalatos de celulose (por exemplo, acetato ftalato de celulose e ftalato de hidroxipropil metil celulose), polime- tacrilatos (por exemplo, tipos Eudragit®), poliidroxialquil- acrilatos, poliidroxialquilmetacrilatos, poliacrilatos, álcool polivinílico, acetato polivinílico, copolímero álcool vinílico/acetato de vinila, goma de xantana, galactomananos, carragena, chitosan, quitina, ácido algínico e seus sais, polilactídeos, dextrinas. Amido e derivados de amido, proteínas e combinações destes.

[013] Um outro aspecto da invenção é uma composição farmacêutica compreendendo uma dispersão sólida, em que a matriz compreende um açúcar e/ou álcool de açúcar e/ou ciclo- dextrina, tais como, por exemplo sacarose, lactose, frutose, maltose, rafinose, sorbitol, lactitol, manitol, maltitol, eritritol, treitol, adonitol, arabitol, xilitol, dulcitol, inositol, trealose, isomalt, inulina, maltodextrina, β- ciclodextrina, hidroxipropil-β-ciclodextrina, sulfobutil éter ciclodextrina ou combinações destes.

[014] Excipientes adicionais adequados que são usados na formação da matriz da dispersão sólida incluem, mas sem limitações, álcoois, ácidos orgânicos, bases orgânicas, sais, aminoácidos, peptídeos, fosfolipídios, lipídios (por exemplo mono-, di- e triglicerídeos), ácidos graxos, álcoois graxos, ceras, ésteres de ácido graxo, polioxietileno sorbitan ésteres de ácido graxo, glicerídeos poliglicolisados, ésteres de sacarose, uréia e combinações destes.

[015] A dispersão sólida do composto da Fórmula I na matriz pode conter certos ingredientes farmaceuticamente aceitáveis adicionais, tais como veículos, agentes tensoativos, cargas, desintegrantes, adsorventes, inibidores de recrista- lização, plastificantes, agentes fluxantes, desespumantes, antioxidantes, agente descolante, modificadores de pH, li- gantes e lubrificantes.

[016] Um veículo de acordo com esta invenção é um exci- piente, que fica carregado com uma mistura, compreendendo pelo menos o agente de matriz e o composto desta invenção, durante o processo de fabricação da dispersão sólida, por exemplo, por processos por extrusão com fusão a quente, revestimento com fusão a quente, agregação, congelamento, evaporação do solvente (por exemplo, formação de camadas, revestimento, granulação), e torna-se assim uma parte integral da dispersão sólida.

[017] Em uma modalidade preferida desta invenção, a matriz compreende um polímero solúvel em água.

[018] Em uma outra modalidade preferida pelo menos um do grupo de polivinilpirrolidona, copovidona, hidroxipropil celulose, hidroxipropil metil celulose, polietileno glicol e óxido de polietileno é usado como agente de matriz na dispersão sólida.

[019] Em uma outra modalidade preferida, polivinilpirro- lidona é usada como agente de matriz.

[020] Uma modalidade de particular interesse compreende o composto da Fórmula I (calculado como base livre de solvente) e polivinilpirrolidona em uma razão em peso de 1:0,5 a 1:20.

[021] Uma modalidade de particular interesse compreende o composto da Fórmula I (calculada como base livre de solvente) e hidroxipropil celulose em uma razão em peso de 1:0,5 a 1:20.

[022] Um outro aspecto da invenção de particular interesse são dispersões sólidas contendo croscarmelose sódica, glicolato de amido sódico, crospovidona, hidroxipropil celulose pouco substituída (L-HPC), amido, celulose microcrista- lina ou uma combinação destes na forma de veículo ou desin- tegrante.

[023] Em uma modalidade preferida, a dispersão sólida compreende polivinilpirrolidona e croscarmelose sódica.

[024] Em uma outra modalidade preferida, a dispersão sólida compreende polivinilpirrolidona e glicolato de amido sódico.

[025] Em uma outra modalidade preferida, a dispersão sólida compreende polivinilpirrolidona, croscarmelose sódica e celulose microcristalina.

[026] Em uma outra modalidade preferida, a dispersão sólida compreende hidroxipropil celulose e croscarmelose sódi- ca.

[027] Ainda em uma outra modalidade preferida, a dispersão sólida compreende hidroxipropil celulose e pelo menos um excipiente, que é um açúcar, álcool de açúcar, ciclodextri- na.

[028] A dispersão sólida da invenção é preparada de acordo com métodos conhecidos na tecnologia para a fabricação de dispersões sólidas, tais como tecnologia de fu- são/derretimento, extrusão com fusão a quente, revestimento com fusão a quente, pequena agregação, congelamento, evaporação de solvente (por exemplo método de gelo seco, aspersão seca, secagem a vácuo, formação de camadas de pós, grânulos ou pelotas e granulação de leito fluido), coprecipitação, tecnologia de fluido supercrítico e rotação eletrostática.

[029] Extrusão com fusão a quente ou técnicas de evaporação do solvente são processos preferidos para preparação de formulações de dispersão sólida desta invenção.

[030] Um solvente adequado para fabricação de dispersões sólidas por processos de evaporação do solvente, tais como secagem por aspersão, formação de camadas e granulação de leito fluido, podem ser qualquer composto, em que o composto da Fórmula I pode ser dissolvido. Solventes preferidos incluem álcoois (por exemplo metanol, etanol, n-propanol, isopropanol e butanol), cetonas (por exemplo, acetona, metil etil cetona e metil isobutil cetona), ésteres (por exemplo, acetato de etila e acetato de propila) e vários outros solventes, tais como acetonitrila, cloreto de metileno, clorofórmio, hexano, tolueno, tetraidrofurano, éteres cíclicos, e 1,1,1-tricloroetano. Solventes de volatilidade mais baixa, tais como dimetil acetamida ou dimetilsulfóxido, podem também ser usados. Misturas de solventes, tais como etanol 20 % e acetona 80 %, podem também ser usadas, da mesma forma que as misturas com água, desde que o medicamento e, se necessário, o agente de matriz, sejam suficientemente solúveis para tornar o processo praticável.

[031] Em uma modalidade preferida o solvente usado para fabricação da dispersão sólida compreende metanol, etanol, n-propanol, isopropanol ou acetona.

[032] Em uma modalidade preferida, uma mistura de etanol e acetona é usada como solvente para preparação da dispersão sólida.

[033] Um aspecto da invenção de particular interesse é uma composição, em que a dispersão sólida é substancialmente homogênea.

[034] Um aspecto da invenção de particular interesse é uma composição farmacêutica, em que o composto da Fórmula I é substancialmente amorfo.

[035] Esta composição farmacêutica será utilizada para obter o efeito farmacológico desejado por administração oral a um paciente que necessita deste, e será vantajoso para uma formulação convencional em termos de liberação de medicamento, biodisponibilidade, variabilidade inter-paciente e/ou eficácia em mamíferos. Um paciente, com o propósito desta invenção, é um mamífero, incluindo um humano, que necessita de tratamento para a condição ou doença particular, incluindo tratamento profilático.

[036] Para administração oral, a dispersão sólida aqui descrita pode ser formulada em preparações sólidas ou líquidas, tais como pó, grânulos, pelotas, comprimidos, cápsulas, drágeas, comprimidos de mascar, comprimidos efervescentes, comprimidos dispersíveis, trociscos, pílulas, fusões, soluções, suspensões, ou emulsões, e pode ser preparada de acordo com métodos conhecidos na tecnologia para a fabricação de composições farmacêuticas. Com este propósito a dispersão sólida pode ser composta com excipientes convencionais, por exemplo, ligantes, cargas, lubrificantes, desintegrantes, solventes, agentes tensoativos, emulsificantes, agentes es- pessantes e estabilizadores, ligantes e lubrificantes, materiais de revestimento bem como edulcorantes, flavorizantes e agentes colorantes.

[037] Acredita-se que os versados na técnica, utilizando a informação precedente, podem utilizar a presente invenção em toda a sua abrangência. A formulação oral do composto da Fórmula I refere-se a uma ampla faixa de dosagens tais como 1 mg, 10 mg, 100 mg, ou ainda 1 g ou mais de dosagem diária. Isto se realizará, por exemplo, modificando a composição e tamanho do comprimido ou cápsula, e/ou administrando múltiplos comprimidos ou cápsulas por dia ao paciente que necessita deste. Alternativamente, a formulação de dispersão sólida pode também ser dosada em formas tais como pós, grânulos, comprimidos de mascar, efervescentes ou dispersíveis, ou por dispersões de qualquer formulação sólida adequada em um líquido adequado antes do uso, por exemplo, se o regime de dose ideal não for mais consistente com um tamanho de comprimido ou cápsula praticável.

Método de tratar desordens hiperproliferativas

[038] A presente invenção também diz respeito a um método para usar uma composição farmacêutica oral inédita do composto da Fórmula I para tratar desordens hiperprolifera- tivas em mamíferos, incluindo câncer. Este método compreende administrar a composição farmacêutica na forma de uma dispersão sólida a um mamífero que necessita desta, incluindo um humano, uma quantidade que é efetiva para tratar a desordem. O termo "desordens hiperproliferativas" e/ou "câncer" não se refere somente a tumores sólidos, tais como cânceres da mama, trato respiratório, cérebro, órgãos reprodutivos, trato digestivo, trato urinário, olho, fígado, pele, cabeça e pescoço, tireóide, paratireóide e sua metástase distante, mas também inclui linfomas, sarcomas e leucemias.

[039] Exemplos de câncer de mama inclui, mas sem limitações, carcinoma dutal invasivo, carcinoma lobular invasivo, carcinoma dutal in situ, e carcinoma lobular in situ.

[040] Exemplos de cânceres do aparelho respiratório inclui, mas sem limitações, carcinoma do pulmão de pequenas células e células não pequenas, bem como adenoma bronquial e blastoma pleuropulmonar.

[041] Exemplos de cânceres do cérebro inclui, mas sem limitações, haste do cérebro e glioma hipoftálmico, astroei- toma cerebelar e cerebral, meduloblastoma, ependimoma, bem como tumor neuroectodermal e pineal.

[042] Tumores dos órgãos reprodutivos masculinos incluem, mas sem limitações, câncer de próstata e testicular. Tumores dos órgãos reprodutivos femininos incluem, mas sem limitações, câncer endométrio, cervical, ovário, vaginal, e vulvar, bem como sarcoma do útero.

[043] Tumores do trato digestivo incluem, mas sem limitações, cânceres anal, cólon, coloretal, esofagial, da vesícula biliar, gástrico, pancreático, retal, intestino delgado e glândula salivar.

[044] Tumores do trato urinário incluem, mas sem limitações, cânceres de bexiga, pênis, rim, pélvis renal, uretra e uretral.

[045] Cânceres de olho incluem, mas sem limitações, me- lanoma intraocular e retinoblastoma.

[046] Exemplos de cânceres do fígado incluem, mas sem limitações, carcinoma hepatocelular (carcinomas de célula do fígado com ou sem variante fibrolamelar), colangiocarcinoma (carcinoma do duto biliar intraepático), e colangiocarcinoma hepatocelular misturado.

[047] Cânceres de pele incluem, mas sem limitações, carcinoma de células escamosas, sarcoma de Kaposi, melanoma maligno, câncer de pele da célula de Merkel, e câncer de pele não melanoma.

[048] Cânceres de cabeça-e-pescoço incluem, mas sem limitações, câncer laringeal / hipofaringeal / nasofaringeal / orofaringeal, e câncer de lábio e cavidade oral.

[049] Linfomas incluem, mas sem limitações, linfoma relacionado a AIDS, linfoma de não Hodgkin, linfoma de célula T cutânea, doença de Hodgkin, e linfoma do sistema nervoso central.

[050] Sarcomas incluem, mas sem limitações, sarcoma do tecido macio, fibrosarcoma, osteosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, linfosarcoma e rabdomiosarcoma.

[051] Leucemias incluem, mas sem limitações, leucemia mielóide aguda, leucemia linfoblástica aguda, leucemia lin- focítica crônica, leucemia mielógena crônica, e leucemia da célula capilar.

[052] Estas desordens foram bem caracterizadas em humanos, mas também existem com uma etiologia similar em outros mamíferos, tais como caninos e felinos, e podem ser tratadas administrando as composições farmacêuticas da presente in-venção.

[053] A quantidade total do ingrediente ativo (composto da Fórmula I) a ser administrada pela via oral usando a composição farmacêutica da presente invenção geralmente varia de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 50 mg de peso corporal por dia. Baseado em técnicas de laboratório padrões conhecidas para avaliar compostos usados para o tratamento de desordens hiperproliferativas, por testes de toxicidade padrões e por ensaios farmacológicos padrões para a determinação de tratamento das condições identificadas anteriormente em mamíferos, e pela comparação desses resultados com os resultados de medicamentos conhecidos que são usados para tratar essas condições, a dosagem efetiva das composições farmacêuticas desta invenção pode ser facilmente determinada pelos versados na técnica. A quantidade do ingrediente ativo administrado pode variar amplamente de acordo com tais considerações como o composto particular e dosagem única empregada, o modo e tempo de administração, o período de tratamento, a idade, sexo, e condição geral do paciente tratado, a natureza e extensão da condição tratada, a taxa de metabolismo e excreção do medicamento, as combinações de medicamento e in-teração medicamento-medicamento potenciais e similares.

[054] As composições farmacêuticas desta invenção podem ser administradas como o agente sozinho ou em combinação com um ou mais outras terapias onde a combinação não causa efeitos adversos inaceitáveis. Por exemplo, elas podem ser combinadas com agentes citotóxicos, inibidores de transdução de sinal, ou com outros agentes ou terapias anti-cancerígenas, bem como com misturas e combinações destes. Em uma modalidade, as composições farmacêuticas da presente invenção podem ser combinadas com agentes citotóxicos anti-cancerígenos. Exemplos de tais agentes podem ser encontrados em 11th Edition do Merck Index (1996). Estes agentes incluem, mas sem limitações, asparaginase, bleomicina, carboplatina, carmus- tina, clorambucil, cisplatina, colaspase, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, daunorubicina, doxo- rubicina (adnamicina), epirubicina, etoposida, 5-fluouracil, hexametilmelamina, hidroxiuréia, ifosfamida, irinotecan, leucovorina, lomustina, mecloretamina, 6-mercaptopurina, mesna, metotrexato, mitomycina C, mitoxantrona, prednisolo- na, prednisona, procarbazina, raloxifen, streptozocina, tamoxifen, tioguanina, topotecan, vinblastina, vincristina e vindesina.

[055] Outros medicamentos citotóxicos adequados para uso com as composições farmacêuticas da invenção incluem, mas sem limitações, os compostos reconhecidos para ser usados no tratamento de doenças neoplásticas em Goodman and Gilman's The Pharmacologial Basis de Therapeutics (Ninth Edition, 1996, McGraw-Hill). Estes agentes incluem, mas sem limitações, aminoglutetimida, L-asparaginase, azatioprina, 5- azacitidina cladribina, busulfan, dietilstilbestrol, 2', 2'- difluordeoxicitidina, docetaxel, eritrohidroxinoniladenina, etinil estradiol, 5-fluordeoxiftiridina, 5-fluordeoxyuridine monofosfato, fosfato de fludarabina, fluoximesterona, fluta- mida, hidroxiprogesterona caproato, idarubicina, interferon, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, melfa- lano, mitotano, paclitaxel, pentostatina, N-fosfonoacetil-L- asparteato (PALA), plicamicina, semustina, teniposido, tes- tosterona propionato, tiotepa, trimetilmelamina, uridina e vinorelbina.

[056] Outros agentes anti-cancerígenos citotóxicos adequados para uso em combinação com as composições da invenção também incluem princípios citotóxicos descobertos recentemente, tais como oxalipiatina, gemcitabina, capecitabina, epotilona e seus derivados naturais ou sintéticos, te- mozolomida (Quinn et al., J. Clin. Oncology 2003, 21(4), 646-651), tositumomab (Bexxar), trabedectina (Vidal et al., Proceedings de the American Society for Clinical Oncology 2004, 23, abstract 3181), e os inibidores da proteína árvore da cinesina Eg5 (Wood et al., Curr. Opin, Pharmacol. 2001, I, 370-377).

[057] Em uma outra modalidade, as composições farmacêuticas da presente invenção podem ser combinadas com outros inibidores de transdução de sinal. De particular interesse são inibidores de transdução de sinal que alvejam a família EGFR, tais como EGFR, HER-2 e HER-4 (Raymond et al., Drugs 2000, 60 (Suppl. 1), 15-23; Harari et al., Oncogene 2000, 19 (53), 6102-6114), e seus respectivos ligantes. Exemplos de tais agentes incluem, mas sem limitações, terapias de anti-corpo tais como Herceptina (trastuzumab), Erbitux (cetuximab) e pertuzumab. Exemplos de tais terapias também incluem, mas sem limitações, inibidores de quinase de pequenas moléculas tal como ZD-1839 / Iressa (Baselga et al., Drugs 2000, 60 (Suppl. 1), 33-40), OSI-774 / Tarceva (Pollack et al. J Pharm. Exp. Tiler. 1999, 291(2), 739-748), CI-1033 (Bridges, Curr. Med. Chem. 1999, 6, 825-843), GW-2016 (Lackey et al., 92nd AACR Meeting, New Orleans, March 24-28, 2001, abstract 4582), CP-724,714 (Jani et al., Proceedings de the American Society for Clinical Oncology 2004, 23, abstract 3122), AEE- 788 (Baselga et al., Proceedings de the American Society for Clinical Oncology 2005, 24, abstract 3028), HKI-272 (Rabin- dran et al., Cancer Res. 2004, 64, 3958-3965), and EKB-569 (Greenberger et al., 11th NCI-EORTC-AACR Symposium on New Drugs in Cancer Therapy, Amsterdam, november 7-10, 2000, abstract 388).

[058] Em uma outra modalidade, as composições farmacêuticas da presente invenção podem ser combinadas com outros inibidores de transdução de sinal que visam quinases receptores das famílias do domínio de quinase dividida (VEGFR, FGFR, PDGFR, fit-3, c-kit, c-fms e similares) e seus respectivos ligantes. Esses agentes incluem, mas sem limitações, anticorpos tal como Avastina (bevacizumab). Esses agentes também incluem, mas sem limitações, inibidores de pequenas moléculas tal como STI-571 / Gleevec (Zvelebil, Curr. Opin. Oncol., Endocr. -tvletab. Invest. Drugs 2000, 2(1), 74-82), PTK-787 (Wood et al., Cancer Res. 2000, 60(8), 2178-2189), SU-11248 (Demetri et al., Proceedings de the American Society for Clinical Oncology 2004, 23, abstract 3001), ZD-6474 (Hennequin et al., 92nd AACR Meeting, New Orleans, March 2428, 2001, abstract 3152), AG-13736 (Herbst et at., Clin. Cancer Res. 2003, 9, 16 (suppl 1), abstract C253), hRN-951 (Taguchi et al., 95th AACR Meeting, Orlando, FL, 2004, abs tract 2575), CP-547,632 (Beebe et al., Cancer Res. 2003, 63, 7301-7309), CP-673,451 (Roberts et al., Proceedings de the American Association de Cancer Research 2004, 45, abstract 3989), CHIR-258 (Lee et al., Proceedings de the American Association of Cancer Research 2004, 45, abstract 2130), MLN- 518 (Shen et al., Blood 2003, 102, 11, abstract 476), AMG- 706 (Herbst et al., Eur, J. Cancer 2004, 2(8), abstract 151). BLBF-1120 (Mross et al., Proceedings de the American Society for Clinical Oncology 2005, 24, abstract 3031), ABT- 869 (Albert et al., Proceedings de the American Association of Cancer Research 2005, 46, abstract 676), and AZD-2171 (Hennequin et at., Proceedings de the American Association de Cancer Research 2004, 45, abstract 4539).

[059] Em uma outra modalidade, as composições farmacêuticas da presente invenção podem ser combinadas com inibidores de aurora quinases (Mortlock et al., Carr. Topics, Lied. Chem. 2005, 5, 199). Estes incluem, mas sem limitações, VX680 (Harrington et al., Nature Med. 2004, 10, 262), and PHA- 680632 (Fancelli et at., Proceedings of the American Association of Cancer Research 2005, 46, abstract LB-113).

[060] Em uma outra modalidade, as composições farmacêuticas da presente invenção podem ser combinadas com inibidores de bcr-abl e/ou src. Estes incluem, mas sem limitações, AZD-0530 (Gallagher et al., Proceedings of the American As-sociation of Cancer Research 2005, 46, abstract 3972), AMN- 107 e BMS-354825 (O'Hare et at., Cancer Res. 2005, 65(11), 4500).

[061] Em uma outra modalidade, as composições farmacêu- ticas da presente invenção podem ser combinadas com inibidores do caminho da transdução Raf/MEK/ERK (Avruch et at., Recent Prog. Norm. Res. 2001, 56, 127-155), ou o caminho PKB (akt) (Lawlor et at., J. Cell Sci. 2001, 114, 2903-2910). Estes incluem, mas sem limitações, PD-325901 (Sebolt-Leopold et al., Proceedings of the American Association of cancer Research 2004, 45, abstract 4003), e ARRY-142886 (Wallace et at., Proceedings of the American Association of Cancer Research 2004, 45, abstract 3891).

[062] Em uma outra modalidade, as composições farmacêuticas da presente invenção podem ser combinadas com inibidores de histona deacetilase. Exemplos de tais agentes incluem, mas sem limitações, ácido suberoilanilida hidroxâmico (SARA), LAQ-824 (Ottmann et at., Proceedings of the American Society for Clinical Oncology 2004, 23, abstract 3024), LBH- 559 (Beck et at., Proceedings of the American Society for Clinical Oncology 2004, 23, abstract 3025), MS-275 (Ryan et at., Proceedings of the American Association of Cancer Research 2004, 45, abstract 2452), e FR-901228 (Piekarz et at., Proceedings of the American Society for Clinical Oncology 2004, 23, abstract 3025).

[063] Em uma outra modalidade, as composições farmacêuticas da presente invenção podem ser combinadas com outros agentes anti-cancerígenos tais como inibidores de proteasoma e inibidores de m-TOR. Estes incluem, mas sem limitações, bortezomib (Mackay et at., Proceedings of the American Society for Clinical Oncolow 2004, 23, Abstract 3109), e CCI-779 (Wu et at., Proceedings of the American Association of Can- cer Research 2004, 45, abstract 3849).

[064] De uma maneira geral, o uso de agentes anti- cancerígenos citotóxicos e/ou citostáticos em combinação com as composições farmacêuticas da presente invenção servirão para:(1) proporcionar maior eficácia na redução do crescimento de um tumor ou mesmo eliminar o tumor, comparado com a administração de cada agente sozinho,(2) permitir a administração de quantidades menores dos agentes administrados,(3) permitir um tratamento quimioterapêutico protocolo que é bem tolerado no paciente com complicações farmacológicas menos deletérias do que as observadas com quimioterapias agente único e certas outras terapias combinadas,(4) permitir o tratamento de um espectro mais amplo de diferentes tipos de câncer em mamíferos, especialmente humanos,(5) permitir uma maior taxa de resposta entre pacientes tratados,(6) permitir um tempo de sobrevivência maior entre pacientes tratados, comparado com os padrões de tratamentos de quimioterapia,(7) permitir um tempo maior para a progressão do tumor, e/ou(8) proporcionar eficácia e resultados de tolera- bilidade pelo menos tão bons quanto os dos agentes usados sozinhos, comparados aos exemplos conhecidos onde outras combinações de agentes cancerígenos produzem efeitos antago- nísticos.

[065] Acredita-se que versados na técnica, usando a informação apresentada e informação disponível na tecnologia, possam utilizar a presente invenção em toda a sua abrangência.

[066] Fica aparente aos versados na técnica que mudanças e modificações podem ser feitas nesta invenção sem fugir do espírito ou escopo da invenção na forma aqui apresentada.

[067] Todas as publicações, pedidos de patentes e patentes citados anteriormente e a seguir são aqui incorporados pela referência.

[068] Uma preparação sintética do composto usada nesta invenção é descrita no Exemplo 1. Sais representativos do composto do Exemplo I são descritos nos Exemplos 2, 3 e 4. Formulações de dispersão sólida inéditas do composto da Fór-mula I são descritas nos Exemplos 5 a 20. Os exemplos servirão para ilustrar adicionalmente sem limitações a invenção.

Exemplos

[069] Abreviações usadas nesta especificação são as seguintes: HHPcromatografia líquida de alta pressãoLC-MSespectroscopia de massa acoplada a cromato- grafia líquidaLC RTtempo de retenção de cromatografia líquidaMPponto de fusãoNMRespectroscopia de ressonância nuclear TLCcromatografia de camada delgada TRtempo de retenção ESeletroaspersãoHRMSespectroscopia de massa de alta resoluçãoPreparação de 4-amino-3-fluorfenol

[070] A um frasco seco purgado com argônio foi adicionado 10 % Pd/C (80 mg) seguido por 3-flúor-4-nitrofenol (1,2 g, 7,64 mmol) na forma de uma solução em acetato de etila (40 mL). A mistura foi agitada sob uma atmosfera de H2 por 4 horas. A mistura foi filtrada através de uma almofada de Ce- lite e o solvente foi evaporado sob baixa pressão para disponibilizar o produto desejado na forma de um sólido castanho amarelado (940 mg, 7,39 mmol; rendimento 97 %); RMN-H1 (DMSO-d6) 4,38 (s,2H), 6,29-6,35 (m, 1H), 6,41 (dd, J=2,5, 12,7, 1H), 6,52-6,62 (m, 1H), 8,76 (s, 1H).

[071] Preparaçãodemetilamida do ácido 4-(4-amino-3- fluorfenóxi)piridina-2-carboxílico

Uma solução de 4-amino-3-fluorfenol (500 mg, 3,9 mmol) em N,N-dimetilacetamida (6 mL) resfriada a 0 °C foi tratada com terc-butóxido de potássio (441 mg, 3,9 mmol), e a solução foi agitada naturalmente a 0 °C por 25 minutos. À mistura foi adicionado 4-cloro-N-metil-2-piridinacarboxamida (516 mg, 3,0 mmol) na forma de uma solução em dimetilaceta- mida (4 mL). A reação foi aquecida a 100 °C por 16 horas. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente, finalizada com H2O (20 mL) e extraída com acetato de etila (4 x 40 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com H2O (2 x 30 mL), secos (MgSO4) e evaporados para disponibilizar a óleo marrom avermelhado. 1H-NMR indicou a presença de dimetilacetamida residual, e assim o óleo foi tomado em dietiléter (50 mL) e foi adicionalmente lavado com salmoura (5 x 30 mL). A camada orgânica foi seca (MgSO4) e concentrada para dar 950 mg do produto desejado na forma de um sólido marrom avermelhado, que foi usado na etapa seguinte sem purificação.

[072] Exemplo 1: Preparação de metilamida do ácido 4{4- (3-(4-cloro-3-trifluormetilfenil)-ureído]-3-fluorfenóxi}- piridina-2-carboxílico

A uma solução de metilamida do ácido 4-(4-amino-3- fluorfenóxi)piridina-2-carboxílico (177 mg, 0,68 mmol) em tolueno (3 mL) foi adicionado 4-cloro-3-(trifluormetil)fenil isocianato (150 mg, 0,68 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 72 horas. A reação foi concentrada sob baixa pressão e o resíduo foi triturado com dietiléter. O sólido resultante foi coletado por filtração e seco in vacuo por 4 horas para disponibilizar o composto título (155 mg, 0,32 mmol; rendimento 47 %); RMN-H1 (DMSO-d6) 2,78 (d, J=4,9, 3H), 7,03-7,08 (m, 1H), 7,16 (dd, J=2,6, 5,6, 1H), 7,32 (dd, J=2,7, 11,6, 1H), 7,39 (d, J=2,5, 1H), 7,60 (s, 2H), 8,07-8,18 (m, 2H), 8,50 d, J=5,7, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,74-8,80 (m, 1H), 9,50 (s, 1H); MS (HPLC/ES) 483,06 m/z = (M + 1).

[073] Um método de preparar 4-cloro-N-metil-2- piridinacarboxamida é descrito em Bankston et al. "A Scaleable Synthesis de BAY 43-9006: A Potent Raf kinase Inhibitor for the Treatment of Cancer" Org. Proc. Res. Dev. 2002, 6(6), 777-781.

[074] Exemplo 2: Preparação de cloridrato de metilamida do ácido 4{4-[3-(4-cloro-3-trifluormetilfenil)-ureído]-3- fluorfenóxi}-piridina-2-carboxílicoO composto do Exemplo 1 na forma de uma base livre (2,0 g) foi dissolvido em tetraidrofurano anidro (15 mL) e um HCl/dioxano 4 M foi adicionado (excesso). A solução foi em seguida concentrada in vacuo para disponibilizar 2,32 gramas de sólidos branco gelo. O sal bruto foi dissolvido em etanol quente (~125 mL), carbono ativado foi adicionado e a mistura aquecida a refluxo por 15 minutos. A suspensão quente foi filtrada através de uma almofada de Celite 521 e resfriada naturalmente até a temperatura ambiente. O frasco foi colocado em um congelador por toda a noite. Os sólidos cristalinos foram coletados por filtração com sucção, lavados com etanol, em seguida hexano e ar-seco. Os licores-mães foram concentrados e deixados cristalizar (em congelador) por toda a noite. Uma segunda colheita de sólidos foi feita e combinada com a primeira colheita. O sal incolor foi seco em um forno a vácuo a 60 °C durante dois dias. Rendimento de cloridrato sal obtido 1,72 g (79 %).Ponto de fusão: 215 °CAnálise elementar:

[075] Exemplo 3: Preparação de mesilato de metilamida do ácido 4{4-(3-(4-cloro-3-trifluormetilfenil)-ureído]-3- fluorfenóxi}-piridina-2-carboxílicoO composto do Exemplo 1 na forma de uma base livre (2,25 g) foi dissolvido em etanol (100 mL) e uma solução estoque de ácido metanossulfônico (excesso) foi adicionado. A solução foi em seguida concentrada in vacuo para disponibilizar um óleo amarelo. Etanol foi adicionado e a concentração repetida, disponibilizando 2,41 g de sólido branco gelo. O sal bruto foi dissolvido em etanol quente (-125 mL) e em seguida resfriado lentamente para cristalizar. Após atingir a temperatura ambiente o frasco foi colocado em um congelador por toda a noite. O material cristalino incolor foi coletado por filtração com sucção; a torta do filtro foi lavada com etanol, em seguida hexano e ar seco, para disponibilizar 2,05 g de material, que foi seco em um forno a vácuo a 60 °C por toda a noite.Ponto de fusão: 231 °CAnálise elementar:

[076] Exemplo 4: Preparação de fenilsulfonato de metila- mida do ácido 4{4-(3-(4-cloro-3-trifluormetilfenil)-ureído]- 3-fluorfenóxi}-piridina-2-carboxílicoO composto do Exemplo 1 na forma de uma base livre (2,25 g) foi suspenso em etanol (50 mL) e ácido benzenossul- fônico (0,737 g) em etanol (50 mL) foi adicionado. A mistura foi aquecida com agitação vigorosa. Todo o material sólido dissolvido para dar uma solução avermelhada. A solução foi resfriada naturalmente até a temperatura ambiente e o frasco raspado. A formação de cristal foi lenta, algumas sementes foram encontradas, adicionadas à solução e colocadas em congelador por toda a noite. Sólidos cinzento-castanhos amare- lados foram formados no frasco; o material foi dividido e coletado por filtração com sucção. Os sólidos foram lavados com etanol, em seguida hexano e ar seco. Produto pesado: 2,05 g, 69 % rendimento.Ponto de fusão: 213 °CAnálise elementar:

[077] Exemplo 5: Preparação de uma dispersão sólida 1+4 de carboxílico metilamida do ácido 4{4-[3-(4-cloro-3- trifluormetilfenil)-ureído]-3-fluorfenóxi}-piridina-2-com polivinilpirrolidona Em um pequeno frasco destampado, uma parte do composto do Exemplo 1 na forma de uma base livre foi misturado com quatro partes de polivinilpirrolidona (PVP-25 / Kolli- don® 25), e dissolvido em um quantidade suficiente de uma mistura de acetona e etanol de 1:1, até todos os pós estar em solução. O pequeno frasco destampado foi colocado em um forno a vácuo ajustado a 40 °C, e deixado secar por pelo menos 24-48 horas.

[078] Exemplo 6: Preparação de uma dispersão sólida 1+3 de metilamida do ácido 4{4-[3-(4-cloro-3- trifluormetilfenil)-ureído]-3-fluorfenóxi}-piridina-2- carboxílico com polivinilpirrolidona Uma parte do composto da Fórmula I na forma de uma base e três partes de polivinilpirrolidona (PVP 25 / Kolli- don® 25) foram dissolvidos em 30 partes de uma mistura de 80:20 de acetona/etanol (w/w). Usando um evaporador rotativo à vácuo o solvente foi removido a 70 °C. O resíduo seco foi removido do frasco de evaporação e peneirado (630 μm).

[079] Exemplo 7: Preparação de uma dispersão sólida 1+7 de metilamida do ácido 4{4-[3-(4-cloro-3- trifluormetilfenil)-ureído]-3-fluorfenóxi}-piridina-2- carboxílico com polivinilpirrolidona Um parte do composto da Fórmula I na forma de uma base e sete partes PVP 25 foram dissolvidos em 30 partes de uma mistura de 80:20 de acetona/etanol (w/w). Usando um eva- porador rotativo à vácuo o solvente foi removido a 70 °C. O resíduo seco foi removido do frasco de evaporação e peneirado (630 μm).

[080] Exemplo 8: Dispersão sólida de metilamida do ácido 4{4-[3-(4-cloro-3-trifluormetilfenil)-ureído]-3- fluorfenóxi}-piridina-2-carboxílico com hidroxipropil celu-lose (HPC) preparado por extrusão por fusão Duas partes do composto da Fórmula I na forma de uma base foram misturadas com um parte de Maltitol e sete partes de HPC-M. A mistura foi extrudada usando uma extruso- ra de fuso gêmeos de laboratório a uma temperatura de 160200 °C. O material extrudado foi cortado e subsequentemente moído usando um moinho de impacto de laboratório. O pó resultante pode ser usado como ele é ou pode ser adicionalmente formulado por exemplo, em formulações de saquinho, cápsula ou comprimido.

[081] Exemplo 9: Dispersão sólida de metilamida do ácido 4{4-[3-(4-cloro-3-trifluormetilfenil)-ureído]-3- fluorfenóxi}-piridina-2-carboxílico com PVP e croscarmelose sódica Uma solução de 0,4 kg do composto da Fórmula I na forma de uma base e 1,2 kg de PVP 25 em uma mistura de 6,4 kg de acetona e 1,6 kg de etanol foi preparada. Usando um granulador de leito fluidizado a vácuo esta solução foi as-pergida em um leito de pó de 1,6 kg de croscarmelose sódica a uma temperatura de 60-70 °C. Após secar, o produto foi peneirado (1 mm). O granulado pode ser usado como ele é ou ele pode ser adicionalmente formulado, por exemplo, em formulações de saquinho, cápsula ou comprimido.

[082] Exemplo 10: Dispersão sólida de metilamida do ácido 4{4-[3-(4-cloro-3-trifluormetilfenil)-ureído]-3-fluorfenóxi}-piridina-2-carboxílico com PVP e glicolato de amido sódicoEste material foi preparado de uma maneira similar na forma descrita no Exemplo 9, exceto que a solução é aspergida em um leito de pó de 1,6 kg de sódio amido glicolato tipo A (Explotab®)

[083] Exemplo 11: Dispersão sólida de metilamida do ácido 4{4-[3-(4-cloro-3-trifluormetilfenil)-ureído]-3-fluorfenóxi}-piridina-2-carboxílico com PVP e croscarmelose sódicaUma solução de 0,4 kg do composto da Fórmula I na forma de uma base e 1,6 kg de PVP 25 em uma mistura de 6,4 kg de acetona e 1,6 kg de etanol foi preparada. Usando um granulador de leito fluidizado a vácuo esta solução foi as-pergida em um leito de pó de 2 kg de croscarmelose sódica a uma temperatura de 60-70 °C. Após secagem o produto foi peneirado (1 mm). O granulado pode ser usado como ele é ou ele pode ser adicionalmente formulado por exemplo, em formulações de saquinho, cápsula ou comprimido.

[084] Exemplo 12: Dispersão sólida de metilamida do ácido 4{4-[3-(4-cloro-3-trifluormetilfenil)-ureído]-3- fluorfenóxi}-piridina-2-carboxílico com PVP, croscarmelose sódica e celulose microcristalinaEste material foi preparado de uma maneira similar na forma descrita no Exemplo 11, exceto que a solução foi aspergida em um leito de pó consistindo de 1 kg de croscar- melose sódica e 1 kg celulose microcristalina.

[085] Exemplo 13: Dispersão sólida de metilamida do ácido 4{4-[3-(4-cloro-3-trifluormetilfenil)-ureído]-3- fluorfenóxi}-piridina-2-carboxílico com HPC-SL e croscarme- lose sódica Uma solução de 0,4 kg do composto da Fórmula I na forma de uma base e 1,6 kg de HPC-SL em 20 kg de acetona foi preparado. Usando um granulador de leito fluidizado a vácuo esta solução foi aspergida em um leito de pó de 2 kg de croscarmelose sódica a uma temperatura de 40-60 °C. Após secagem o produto foi peneirado (1 mm). O granulado pode ser usado como ele é ou ele pode ser adicionalmente formulado por exemplo, em formulações de saquinho, cápsula ou comprimido.

[086] Exemplo 14: Dispersão sólida de metilamida do ácido 4{4-[3-(4-cloro-3-trifluormetilfenil)-ureído)-3-fluorfenóxi}-piridina-2-carboxílico com HPC-1 e croscarmelo- se sódica Uma solução de 0,4 kg do composto da Fórmula I na forma de uma base e 1,6 kg de HPC-1 em 28 kg de acetona foi preparada. Usando a granulador de leito fluidizado a vácuo esta solução foi aspergida em um leito de pó de 2 kg de croscarmelose sódica a uma temperatura de 40-60 °C. Após secagem o produto foi peneirado (1 mm). O granulado pode ser usado como ele é ou ele pode ser adicionalmente formulado, por exemplo, em formulações de saquinho, cápsula ou comprimido.

[087] Exemplo 15: Comprimidos contendo uma dispersão sólida de metilamida do ácido 4{4-(3-(4-cloro-3- trifluormetilfenil)-ureído}-3-fluorfenóxi}-piridina-2- carboxílico O granulado do Exemplo 11 compactado em um cilindro e classificado 3 e 1 mm. Subseqüentemente o granulado compactado foi misturado com 0,34 kg de croscarmelose sódi- ca, 24 g de sílica coloidal anidro e 36 g de estearato de magnésio. Esta mistura pronta para prensagem foi prensada em uma prensa de comprimido rotativo para comprimidos contendo 20, 50 e 100 mg do composto da Fórmula I. Os comprimidos podem ser revestidos com filme para proteção de luz.

[088] Exemplo 16: Comprimidos contendo uma dispersão sólida de metilamida do ácido 4{4-[3-(4-cloro-3- trifluormetilfenil)-ureído}-3-fluorfenóxi}-piridina-2- carboxílico O granulado do Exemplo 12 foi compactado em cilindro e selecionado em 3 e 1 mm. Subsequentemente o granulado compactado foi misturado com 0,54 kg de croscarmelose sódi- ca, 24 g de sílica coloidal anidro e 36 g de estearato de magnésio. Esta mistura pronta para prensagem foi prensada em uma prensa de comprimido rotativa para comprimidos contendo 20, 50 e 100 mg do composto da Fórmula I. Os comprimidos podem ser revestidos com filme para uma ligeira proteção.

[089] Exemplo 17: Comprimidos contendo uma dispersão sólida de metilamida do ácido 4{4-[3-(4-cloro-3- trifluormetilfenil)-ureído]-3-fluorfenóxi}-piridina-2- carboxílico Uma solução de 0,4 kg do composto da Fórmula I na forma de uma base e 1,2 kg de PVP 25 em uma mistura de 6,4 kg de acetona e 1,6 kg de etanol foi preparada. Usando a granulador de leito fluidizado a vácuo esta solução foi as-pergida em um leito de pó consistindo em 0,8 kg de croscar- melose sódica e 0,8 kg de celulose microcristalina a uma temperatura de 60-70 °C. Após secagem o produto é peneirado (1 mm). O granulado é compactado em cilindro selecionado 3 e 1 mm, subsequentemente o granulado compactado foi misturado com 1,34 kg de croscarmelose sódica, 24 g de sílica coloidal anidro e 36 g de estearato de magnésio. Esta mistura pronta para prensa é prensada em uma prensa rotativa de comprimido para comprimidos contendo 20, 50 e 100 mg do composto da Fórmula I. Os comprimidos podem ser revestidos com filme para uma ligeira proteção.

[090] Exemplo 18: Comparação da dissolução de medicamento de composições farmacêuticas inédita e uma formulação convencional do composto da Fórmula I A dissolução de medicamento das formulações inéditas de dispersão sólida do Exemplo 6 e 7 foi estudada usando o aparelho de pá "Aparelho 2" da USP 28-NT 23 (The United States Pharmacopoeia USP 28 2005) a uma temperatura de 37 ± 0,5°C e a velocidade da pá de 75 rpm. 900 mL de tampão de acetato pH 4,5 USP com a adição de 0,1 % (m/V) de sódio lauril sulfato na forma de um agente tensoativo foram usados na forma de um meio de dissolução. Uma quantidade de dispersão sólida equivalente a 50 mg do composto da Fórmula I na forma de uma base foi inserida em cada vaso. Durante a dissolução, as amostras de teste foram extraídas através de um filtro, e a quantidade dissolvida de substâncias de medicamento foi determinada por es- pectrometria UV. A quantidade determinada de ativo foi calculada como % (m/m) de dose total (50 mg).

[091] Na Figura 1 a dissolução de medicamento da dispersão sólida do Exemplo 6 e 7 foi comparada com uma mistura física de 1+7 do composto da Fórmula I na forma de uma base com PVP 25 preparado misturando-se o ativo e o excipiente em uma misturadora Turbula (formulação convencional).

[092] Os resultados demonstram que a dissolução de medicamento da mistura física é lenta e incompleta. Por causa da baixa solubilidade do ativo, somente cerca de 20 % dos 50 mg da dose são dissolvidos. Entretanto, as dispersões sólidas apresentaram rápida dissolução e dissolução praticamente completa do ativo. Aproximadamente 90 % da dose, equivalente a ca. 45 mg do composto desta invenção, são dissolvidos em 1 hora, a despeito da baixa solubilidade do ativo neste meio (2,3 mg/900 mL a 37 °C). As composições farmacêuticas inéditas sólidas dos Exemplos 6 e 7, que contêm o ativo de uma forma substancialmente amorfa, mostram supersaturação clara, comparada com a mistura física do ativo e PVP, e nenhuma re- cristalização significativa é observada por pelo menos 1 hora. Por causa da rápida dissolução, forte capacidade de formar soluções supersaturadas e boa estabilidade da solução supersaturada, as formulações de dispersão sólidas inéditas desta invenção são considerados adequadas para obter melhor absorção, biodisponibilidade e eficácia no tratamento de desordens hiperproliferativas, incluindo câncer.

[093] Exemplo 19: Comparação da biodisponibilidade oral de diversas formulações convencionais do composto do Exemplo 1, e a composição farmacêutica inédita do Exemplo 5 Uma dose única do compostos dos Exemplos 1, 2, 3, 4 e 5 foi administrada oralmente a cada um dos três ratos Wistar machos em jejum (220-250 g; 6-8 semanas de idade). O compostos dos Exemplos 1-4 foram administrados por gavagem oral na formulação descrita na Tabela 1. A dispersão sólida do Exemplo 5 (1,25 mg da substância do medicamento em 5 mg PVP-25) foi administrada em cápsulas tamanho 9. Foi administrada uma cápsula por rato. Aproximadamente 0,4 mL de todo o sangue foi coletado por meio um cateter jugular residente a: 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 7, 24 e 48 horas após a dose. As amostras sangüíneas foram centrifugadas (aproximadamente 5 minutos.) a fim de se obter plasma que foi em seguida transferido para os pequenos frascos devidamente rotulados e armaze-nados congelados (-20 °C) até análise para medicamento-pai.

[094] Amostras de plasma foram analisadas por meio de LC/MS/MS para concentrações de medicamento-pai e parâmetros farmacocinéticos foram calculados usando Watson LIMS. Tabela 1: Biodisponibilidades orais comparativas no rato para diferentes formulações do composto da Fórmula I

[095] Uma dose de 5 m g/kg de composição farmacêutica do Exemplo 5 significa 5 mg de substância do medicamento (composto do Exemplo 1) por kg de peso corporal. As biodisponi- bilidades relativas no rato são calculadas a partir de dados de uma dose em bolo intravenosa de 2 mg/kg nas mesmas cepas de ratos, usando uma solução do ativo em um veículo Cre- mophor RH40: etanol: água (12,5:12,5:75). A exposição de plasma na exposição no braço de suspensão em 0,5 % de solução de tilose (9,9 % F) reflete uma substância do medicamento cristalina, micronizada com as seguintes características: 208 °C (início de ação), 211 °C (pico), ΔH = 91,4 J/g.

[096] A composição farmacêutica baseada em uma dispersão sólida 1+4 do composto desta invenção com polivinilpirroli- dona (PVP-25, Exemplo 5) fornece uma melhor absorção e exposição oral no rato, comparada com as duas formulações convencionais da base livre, e três formulações convencionais de sais farmaceuticamente aceitáveis do composto da Fórmula I.

[097] Exemplo 20: Comparação da exposição de uma composição farmacêutica inédita e uma formulação convencional do composto da Fórmula I Doses únicas do composto desta invenção em forma de uma formulação convencional e uma formulação inédita foram administradas oralmente por gavagem em ratos machos em jejum (aproximadamente 250 g; 3 ratos por ponto de tempo).

[098] A formulação convencional foi uma suspensão do composto micronizado da Fórmula I na forma de uma base em uma solução de tilose 0,5% aquosa.

[099] A formulação inédita foi a dispersão sólida granulada do Exemplo 11, que foi suspensa em água antes da administração.

[0100] Para as doses de formulação convencional de 2, 10 e 50 mg da substância do medicamento/kg peso corporal foram aplicados em um volume de 5 mL/kg do peso corporal. Para a composição inédita do Exemplo 11, contendo 10 % do composto desta invenção, uma quantidade de 20, 100 e 500 mg do granu- lado/Kg do peso corporal (equivalente a doses de 2, 10 e 50 mg/kg respectivamente) foi administrado em 5 mL de água/kg do peso corporal.

[0101] Aproximadamente 0,5 mL de todo o sangue foi coletado por meio um cateter jugular residente a 0,5, 1, 2, 4, 7, 9 e 24 hora após a dose. As amostras sangüíneas foram centrifugadas a fim de obter plasma que foi em seguida transferido para os pequenos frascos devidamente rotulados e armazenados congelados (<-15 °C) até análise para medicamento-pai.

[0102] Amostras de plasma foram analisadas por meio de LC/MSMS para concentrações de medicamento-pai e parâmetros farmacocinéticos foram calculados. Os resultados são apresentados na Tabela 2. Tabela 2: Comparação da exposição no rato por diferente formulações do composto da Fórmula I

[0103] Os dados AUC e Cmax revelam diferenças significativas para a exposição do ativo após aplicação oral da formulação convencional e da inédita: a exposição obtida após administração da composição inédita desta invenção é signi- ficantemente maior comparado à exposição da formulação da suspensão convencional. Em doses de 2 e 10 mg/kg AUC é aumentado por um fator de 2,5 a 3,5 e Cmax é aumentado pelo fator 2,9 respectivamente 4,8 para o composição inédita desta invenção. Nas doses maiores de 50 mg/kg o aumento é ainda mais pronunciado: tanto AUC quanto Cmax da formulação inédita são 5 vezes maiores que a suspensão convencional. Isto prova que, mesmo durante a administração de altas doses em animais estudados, a absorção e exposição oral são melhoradas signi-ficativamente pela aplicação de composições inéditas desta invenção contendo o composto da Fórmula I na forma de uma dispersão sólida, comparadas com as formulações convencionais deste medicamento.

[0104] Com base nestas descobertas, pode-se considerar que este tipo de composição farmacêutica inédita, compreendendo uma dispersão sólida do composto da Fórmula I, resultará em melhor absorção e exposição, variabilidade inter- pacientes reduzida, e eficácia total superior para o tratamento de desordens hiperproliferativas, incluindo câncer.

Claims (19)

1. Composição caracterizada por compreender uma dispersão sólida compreendendo pelo menos o composto metilamida do ácido 4{4-[3-(4-cloro-3-trifluormetilfenil)-ureído]-3- fluorfenóxi)-piridina-2-carboxílico de Fórmula I e uma matriz farmaceuticamente aceitável

em que a razão em peso do composto de Fórmula I, calculada como base livre de solvente, para a matriz farmaceu- ticamente aceitável está entre 1:0,5 e 1:20, eem que a matriz farmaceuticamente aceitável é selecionada a partir de polivinilpirrolidona, hidroxipropilcelulose e suas combinações.

2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que polivinilpirrolidona é usada como agente de matriz.

3. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que hidroxipropil celulose é usada como agente de matriz.

4. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a dispersão sólida compreende po- livinilpirrolidona e croscarmelose sódica.

5. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a dispersão sólida compreende po- livinilpirrolidona e glicolato de amido sódico.

6. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a dispersão sólida compreende po- livinilpirrolidona, croscarmelose sódica e celulose micro- cristalina.

7. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a dispersão sólida compreende hi- droxipropil celulose e croscarmelose sódica.

8. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a dispersão sólida compreende hi- droxipropil celulose e pelo menos um excipiente que é um açúcar, álcool de açúcar ou ciclodextrina.

9. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada pelo fato de que a dispersão sólida é substancialmente homogênea.

10. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizada por conter o composto de Fórmula I em uma forma substancialmente amorfa.

11. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizada por ser uma composição farmacêutica para aplicação oral.

12. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizada por ser uma composição farmacêutica na forma de um comprimido.

13. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizada por ser uma composição farmacêutica na forma de uma cápsula.

14. Processo para a preparação de uma dispersão sólida do composto de Fórmula I

caracterizado por compreender expor simultaneamente ocomposto de Fórmula I e pelo menos um agente de matriz a técnicas de extrusão com fusão a quente, evaporação do solvente ou uma combinação destes.

15. Processo, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que a dispersão sólida é preparada expondo-se o composto de Fórmula I e pelo menos um agente de matriz a extrusão com fusão a quente a uma temperatura de 160-200°C.

16. Processo, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que a dispersão sólida é preparada expondo-se o composto de Fórmula I e pelo menos um agente de matriz a técnicas de evaporação do solvente.

17. Processo, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que o solvente compreende um ou mais solventes selecionados do grupo que consiste em metanol, etanol, n-propanol, isopropanol e acetona.

18. Processo, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que uma mistura de etanol e acetona é usada como solvente.

19. Composição farmacêutica, caracterizada por ser produzida por um processo conforme definido em qualquer uma das reivindicações 14 a 18.

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