JP2013535454A - ドロネダロン固形分散剤およびその製造法 - Google Patents
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Abstract
ドロネダロン固形分散剤およびその製造法を開示する。該固形分散剤は活性成分ドロネダロンまたはその薬学的に許容される塩および担体物質から成り、該担体物質はポビドン、コポビドンおよびヒドロキシプロピルセルロース、またはそれらの混合物から成る群から選択される。
Description
本発明はドロネダロンまたはその薬学的に許容される塩を含有する固形分散剤、およびその製造法に関する。
ドロネダロンの化学名はＮ−（２−ブチル−３−（４−（３−（ジブチルアミノ）プロポキシ）ベンゾイル）−５−ベンゾフラニル）メタンスルホンアミド、または２−ブチル−３−［４−［３−（ジブチルアミノ）プロポキシ］ベンゾイル］−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾフランであり、分子式はＣ３１Ｈ４４Ｎ２Ｏ５Ｓで、分子量は５５６．７６５ダルトンである。
ドロネダロンはSanofi-Aventisによって開発された新しい抗不整脈薬であり、米国のFDAにより２００９年７月１日に承認されている。
水溶液におけるドロネダロンの溶解性はｐHに依存する。ｐH３〜５でドロネダロンの溶解度は最大になり（約１〜２mg/ml）、ｐH６〜７でその溶解度は著しく減少する（ｐH=7で約１０μg/ml）。人体の胃から腸にかけて生理的ｐHは徐々に高くなるが、その結果たとえ投与後に薬物が胃で溶解していても、胃排出で腸に入った後は高くなったｐHのために薬物がさらに析出することになる。この薬物は腸液中で分子形態を維持できず、薬物の多くが析出してしまうため膜を透過して吸収されない。このことは本薬物の吸収に影響し、バイオアベイラビリティの低下をもたらす。それ故、バイオアベイラビリティと臨床治療効果を改良するために本薬物の溶出率を増加させることが重要である。薬物の溶解性は、中性媒体中での析出を回避する薬学技術を用いて増加させることができ、それにより本薬物のバイオアベイラビリティを改良できる。
本薬物の溶解性とバイオアベイラビリティを改良するために、米国特許出願にはドロネダロン塩酸塩の注射剤が開示されている（特許文献１参照）。この発明においては、活性成分の溶解性を改良するためにβ−シクロデキストリン誘導体が緩衝系（ｐH=３−５）に加えられている。しかしながら、この発明に開示されている方法には複雑な製造工程、薬物の低負荷量、低い安定性などの幾つかのデメリットがある。ベンゾフラン誘導体を含有する固形医薬組成物が中国特許に開示されている（特許文献２参照）。この発明においては、ドロネダロン塩酸塩は、非イオン性界面活性剤、特に非イオン性界面活性剤のポロキサマー類を用いることにより、高いｐH溶液で薄められた後に溶液をｐH６−７に保っても大量に析出することはない。このことは絶食条件下で薬物のバイオアベイラビリティを改善する。しかしながら、この方法で用いられる界面活性剤は一定の刺激と毒性を人体に必ずもたらす。微粉化したドロネダロン、界面活性剤およびヒドロトロピー剤として働く親水性ポリマーを含有するカプセル剤または錠剤が中国特許出願に開示されている（特許文献３参照）。この発明においては、カプセル剤または錠剤の積算溶出率がPBS中ｐH６．７で大幅に増加した。しかしながら、この発明に開示された方法にも複雑な製造工程、高いエネルギー消費、薬物の低負荷量、および臨床応用に適さない剤形などの幾つかのデメリットがある。さらに、アニオン界面活性剤がこの方法で用いられているが、これは人体に一定の刺激と毒性を持っている。
現在では、微粒子化技術、封入技術および固体分散技術が難溶性薬物の溶解性と溶出率を改良する主な方法となっている。これまでの研究で微粒子化すると薬物の粒径が小さくなり、表面積と溶出率が増加することが分かっている。しかしながら、粒径が一定程度に減少すると、微粒子の自由エネルギーが劇的に増加する。その粒子は貯蔵中または体内に入った後に自然に凝集し、その結果溶出率が減少する。薬物の分子量や立体構造に起因する制約のため、封入技術のみ低い成功率となっている。たとえ封入で錯体が形成されても、まだ薬物の低負荷量などの多くの問題が存在している。
固形分散剤（SD）は固体担体中に薬物を高度に分散させることによって形成された固形で存在する分散系である。薬物は担体中に分子状態、コロイド状態、準安定状態、微結晶状態およびアモルファス状態などの形態で存在している。アモルファス状態（高エネルギー状態）で存在している薬物の溶解性と溶出率は、他の結晶状態で存在する薬物のものより大きい。
固体分散技術を用いた難溶性薬物の溶解性と溶出率を改良する多くの研究があり、より重要な効果が得られている。しかしながら、複雑な工程、低い薬物負荷量など、この技術に伴う課題もある。特に大量の担体が重要な効果を達成するために必要であり、その結果低い薬物負荷量となり、臨床用途も限られる。例えば、高分子マトリックスを用いた固形分散剤から成る医薬組成物が中国特許出願（特許文献４参照）に開示されており、固形分散剤は担体としてポリデキストロースと他の高分子を用いてホットメルト押出法で製造している。望みの結果を達成するためには、この発明の方法では固形分散剤を製造するのにポリデキストロースを含む２種類の担体が必要であり。薬物負荷量も低い。
それ故、溶解性や溶出性が改良されているのみならず、高い薬物の負荷量が達成されているドロネダロンまたはその塩の固形分散剤を提供する必要がある。
本発明の一実施態様においては、ドロネダロンまたはその塩および特定のポリマー担体を含有する固形分散剤を、種々の物質を比較しスクリーニングすることによって製造し、そして１種類のポリマー担体だけを使用して界面活性剤は使用することなくドロネダロンの溶解性と溶出率が改善され、固形分散剤の薬物負荷量も同時に増加するという技術的効果が得られる。
他の実施態様においては、本発明の溶媒法で調製した固形分散剤中のドロネダロンはアモルファス状態で存在している。薬物の溶解性が大きく改善されているのみならず、有機溶媒を減圧下で乾燥して除いた固形分散剤の紛体特性も良く、その流動性と圧縮性は従来技術の方法で調製した固形分散剤のものより優れている。
特に、本発明はアモルファスのドロネダロンの固形分散剤を提供し、該固形分散剤は活性成分として作用するドロネダロンまたはその薬学的に許容される塩、および担体物質からなっている。
本発明の固形分散剤においては、該担体はポビドン、コポビドン、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性ポリマー担体から成る群から選ばれるが、ポビドンおよびコポビドンが好ましい。
該ポビドンはポビドンK-17、ポビドンK-25、ポビドンK-30、ポビドンK-90等から選ばれ、該コポビドン（ポリビニルピロリドン−ビニルアセテート共重合体）は商標名がPlasdone（登録商標）S-630またはkollidon（登録商標）VA64等であるコポビドンなどから選ばれ、該ヒドロキシプロピルセルロースは商標名がKlucel （登録商標）HXF、Klucel
（登録商標） HF、Klucel （登録商標） MF、Klucel （登録商標） GF、Klucel （登録商標）JF、Klucel
（登録商標） LF、Klucel （登録商標） EF、Klucel （登録商標）EXF等であるヒドロキシプロピルセルロースから選ばれる。
（登録商標） HF、Klucel （登録商標） MF、Klucel （登録商標） GF、Klucel （登録商標）JF、Klucel
（登録商標） LF、Klucel （登録商標） EF、Klucel （登録商標）EXF等であるヒドロキシプロピルセルロースから選ばれる。
本発明の発明者らは驚くべきことに親水性担体をスクリーニングすることにより、上記のように親水性担体が従来技術（ポリデキストロースと他のマトリックスを含有するドロネダロン固形分散剤、または非イオン性界面活性剤を含有する医薬組成物）のものより高い溶解性と薬物負荷量を示すことを見出した。これらで調製した固形分散剤粉末の圧縮性と流動性もまた従来技術で調製したものよりも良い。該固形分散剤粉末は、さらに錠剤、カプセル剤などの経口剤に容易に製剤できる。
本発明において、薬学的活性成分として用いるドロネダロンの担体物質に対する重量比は１：０．２−１５、好ましくは１：０．５−１０、より好ましくは１：１．０−７．５、もっとも好ましくは１：１．５−５．０である。本発明の固形分散剤におけるドロネダロンの塩は、塩酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩および酒石酸塩から成る群から選ばれ、塩酸塩が好ましい。
本発明の他の実施態様においては、該固形分散剤の製造法を提供する。固形分散剤は溶媒法またはホットメルト押出法で製造される。本発明の固形分散剤の製造は溶媒法（共沈法とも呼ばれる）を用いるのが好ましい。
本発明の固形分散剤は次の工程を含む以下の方法で製造することができる。
（１）活性成分とポリマー担体物質を溶媒に溶解；
（２）溶媒の除去
（１）活性成分とポリマー担体物質を溶媒に溶解；
（２）溶媒の除去
工程（１）では、ジクロロメタン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、アセトニトリル、クロロホルムまたはどれでも適切な有機溶媒から成る群から選ばれる有機溶媒を用いるのが好ましい。好ましくは、有機溶媒はジクロロメタン、メタノールおよびエタノールから選ばれる。工程（２）では、溶媒は減圧乾燥、スプレー乾燥または凍結乾燥法を通じて除去されるが、減圧乾燥法が好ましい。
該有機溶媒はジクロロメタン、メタノール、エタノール、アセトン、クロロホルム、イソプロパノールから成る群から選ばれる１種またはいくつかの混合物である；ドロネダロンと担体の全重量の有機溶媒に対する重量比は１：１．０−１０．０、好ましくは１：１．０−５．０である。
固形分散剤の乾燥工程に関しては、減圧乾燥およびスプレー乾燥が現在では最も広く用いられている方法である。そしてスプレー乾燥で製造した生成物はより良い溶解度を通常有しており、そのためそれが広く用いられている。しかしながら、驚くべきことに研究を通じて発明者により、これらの２つの乾燥法で製造した固形分散剤の溶解性には大きな差はなく、一方減圧乾燥法で製造した固形分散剤の紛体特性（圧縮性および流動性）はスプレー乾燥法で製造した固形分散剤ものより明らかに良いということが見いだされた。
本発明においては、アモルファスのドロネダロンのDSCスキャンスペクトルには何ら吸熱ピークは見られず、また粉末X線回折スペクトルには何の結晶回折ピークも見られない。このことは本発明の固形分散剤におけるドロネダロンはアモルファスの状態で存在していることを示している。
従来技術に比べ、本発明は以下の利点を有している：
１．本発明の固形分散剤は何ら界面活性剤を含まないため、先行技術（例：中国特許ZL98808158.Xおよび中国特許出願CN 200610113479.5）の人体に対する界面活性剤の刺激性や毒性を回避することができる。
２．本発明の固形分散剤のｐH６．８での媒体に対する溶解性は従来技術（ポリデキストロースと他のマトリックスを含有するドロネダロン固形分散剤（CN101039657A）、または非イオン性界面活性剤を含有する医薬組成物（ZL98808158.X）を含む）のものより高く、該固形分散剤は活性成分としてドロネダロン塩酸塩と担体として高い親水性のポリマー物質を含有している。
３．本発明で製造した固形分散剤は薬物負荷量が増加しているが、高い溶解性と溶出率を維持している。さらに、その粉末の圧縮性と流動性もまた優れている。
１．本発明の固形分散剤は何ら界面活性剤を含まないため、先行技術（例：中国特許ZL98808158.Xおよび中国特許出願CN 200610113479.5）の人体に対する界面活性剤の刺激性や毒性を回避することができる。
２．本発明の固形分散剤のｐH６．８での媒体に対する溶解性は従来技術（ポリデキストロースと他のマトリックスを含有するドロネダロン固形分散剤（CN101039657A）、または非イオン性界面活性剤を含有する医薬組成物（ZL98808158.X）を含む）のものより高く、該固形分散剤は活性成分としてドロネダロン塩酸塩と担体として高い親水性のポリマー物質を含有している。
３．本発明で製造した固形分散剤は薬物負荷量が増加しているが、高い溶解性と溶出率を維持している。さらに、その粉末の圧縮性と流動性もまた優れている。
本発明の上記ならびに他の目的および特徴は、以下の添付図から明確となり、それぞれ以下のものを示す：
発明の詳細な説明
１．固形分散剤中のドロネダロン塩酸塩の溶解性に及ぼす種々の担体の影響
薬物の担体に対する重量比は１：５になるようにした。種々の親水性ポリマー担体物質はそれぞれポリエチレングリコール６０００、ポロキサマー１８８、PVP K30、Klucel （登録商標） EF、Plasdone （登録商標）S-630、マンニトールおよびこれらの組合せから成る群から選択した。ジクロロメタン１２重量部を薬物と担体に加え、撹拌して溶解した。次いで、溶液は真空オーブンに移し、５５℃に維持して、減圧下で４８時間乾燥した。次いで、乾燥マスを１００メッシュの篩で砕き、ドロネダロンの固形分散剤を得た。ｐH6.8のリン酸緩衝生理食塩水（PBS）における固形分散剤の溶解性を以下のように測定した。
１．固形分散剤中のドロネダロン塩酸塩の溶解性に及ぼす種々の担体の影響
薬物の担体に対する重量比は１：５になるようにした。種々の親水性ポリマー担体物質はそれぞれポリエチレングリコール６０００、ポロキサマー１８８、PVP K30、Klucel （登録商標） EF、Plasdone （登録商標）S-630、マンニトールおよびこれらの組合せから成る群から選択した。ジクロロメタン１２重量部を薬物と担体に加え、撹拌して溶解した。次いで、溶液は真空オーブンに移し、５５℃に維持して、減圧下で４８時間乾燥した。次いで、乾燥マスを１００メッシュの篩で砕き、ドロネダロンの固形分散剤を得た。ｐH6.8のリン酸緩衝生理食塩水（PBS）における固形分散剤の溶解性を以下のように測定した。
表１および図１に示したように、薬物の担体に対する質量比が同じときは、種々の親水性担体物質の中でポビドン、コポビドンおよびヒドロキシプロピルセルロースを用いて調製した固形分散剤におけるドロネダロンの溶解性が著しく増加し、そして界面活性剤を添加してもドロネダロンの固形分散剤の溶解性には大きな影響は示さなかった。すなわち、これらの物質を単独で用いることにより良い結果が得られ、ポビドンK-30が最高の効果を示し、次いでヒドロキシプロピルセルロース（Klucel（登録商標） EF）およびコポビドン（Plasdone（登録商標）S-630）であった。
２．ドロネダロンの溶解性に及ぼす担体の種々の量や種々のタイプの影響
ドロネダロン塩酸塩を含有する固形分散剤を、担体としてポビドン、ヒドロキシプロピルセルロースおよびコポビドンを用い、異なる薬物：担体比で、以下の方法にしたがって製造した：
塩化メチレン２重量部を加え、次いで混合物を撹拌して溶解した。次いで、溶液は真空オーブンに移し、５５℃に維持して、減圧下で４８時間乾燥した。乾燥マスは１００メッシュの篩で砕き、ドロネダロン塩酸塩の固形分散剤を得た。
ドロネダロン塩酸塩を含有する固形分散剤を、担体としてポビドン、ヒドロキシプロピルセルロースおよびコポビドンを用い、異なる薬物：担体比で、以下の方法にしたがって製造した：
塩化メチレン２重量部を加え、次いで混合物を撹拌して溶解した。次いで、溶液は真空オーブンに移し、５５℃に維持して、減圧下で４８時間乾燥した。乾燥マスは１００メッシュの篩で砕き、ドロネダロン塩酸塩の固形分散剤を得た。
２４時間溶解度の測定：調製した固形分散剤の一定分量をそれぞれ１００ｍｌの三角フラスコに入れた。次いでｐH6.8のPBS５０ｍｌを添加した。三角フラスコは密封して恒温水浴の振とう器に置き、３７℃のセット温度で２４時間振とうした。２４時間後、溶液１０ｍｌを採って、ろ過した。最初のろ液４mlは捨て、後続のろ液を採って、ｐH6.8のPBSで対応する濃度に希釈した。２９０ｎｍにおけるＵＶ吸光度をＵＶ分光光度計を用いて測定した。次いで薬物溶解度を計算した。結晶ドロネダロン塩酸塩の２４時間溶解度は１２．０μｇ/ｍｌであった。
結果に示すように、本発明の固形分散剤におけるドロネダロン塩酸塩のｐH6.8の媒体に対する溶解性は、結晶ドロネダロン塩酸塩原薬に比べ著しく増加したのみならず、種々の比率のポリデキストロースとコポビドン（１：１）を用いて調製した固形分散剤におけるドロネダロン塩酸塩のそれに比べても著しく増加していた。親水性ポリマー担体としてポビドン、ヒドロキシプロピルセルロースおよびコポビドンを使用したドロネダロンの固形分散剤により優れた溶解性を達成することができた。
また、薬物：担体重量比が１：１．０〜１：７．５の範囲内で調製した固形分散剤の溶解性がより良く、１：１．５〜１：５がベストであることが判った。
３．異なる製造法の比較
ドロネダロン塩酸塩：ポビドン比１：１．５（または１：３）で幾つかの方法を用いて固形分散剤を調製した。
ドロネダロン塩酸塩：ポビドン比１：１．５（または１：３）で幾つかの方法を用いて固形分散剤を調製した。
比較例１：ホットメルト押出法
ドロネダロン塩酸塩１重量部とポビドンPVP K-30の３．０重量部を量りとり、ポリエチレン袋の中で１０分間混ぜ合わせて、ツインスクリューのホットメルト押出機のフィードホッパーに入れた。ツインスクリュー押出機のパラメータは次のようにセットした：Host Frequency： 3.5Hz；feed frequency：3.0Hz；各区域の温度：１４０℃。各区域の温度が安定した後、機械のスイッチを入れ、ダイ（die）から流れ出た液体を集めて、室温まで冷やして固体にし、１００メッシュの篩で砕いた。その結果、ドロネダロンの固形分散剤を得た。
ドロネダロン塩酸塩１重量部とポビドンPVP K-30の３．０重量部を量りとり、ポリエチレン袋の中で１０分間混ぜ合わせて、ツインスクリューのホットメルト押出機のフィードホッパーに入れた。ツインスクリュー押出機のパラメータは次のようにセットした：Host Frequency： 3.5Hz；feed frequency：3.0Hz；各区域の温度：１４０℃。各区域の温度が安定した後、機械のスイッチを入れ、ダイ（die）から流れ出た液体を集めて、室温まで冷やして固体にし、１００メッシュの篩で砕いた。その結果、ドロネダロンの固形分散剤を得た。
比較例２：溶媒スプレー乾燥法
ドロネダロン塩酸塩１重量部とポビドンPVP K-30の３．０重量部を量りとり、ジクロロメタン１２重量部を加えて、溶液が透明になるまで撹拌した。溶液は噴霧乾燥し、同時にスプレー乾燥器（Mini Spray Dryer, B290, Buchi，スイス）の入口と出口の温度をそれぞれ９０℃と５５℃に保った。次いで、サンプルを集め、ドロネダロンの固形分散剤を得た。
ドロネダロン塩酸塩１重量部とポビドンPVP K-30の３．０重量部を量りとり、ジクロロメタン１２重量部を加えて、溶液が透明になるまで撹拌した。溶液は噴霧乾燥し、同時にスプレー乾燥器（Mini Spray Dryer, B290, Buchi，スイス）の入口と出口の温度をそれぞれ９０℃と５５℃に保った。次いで、サンプルを集め、ドロネダロンの固形分散剤を得た。
比較例３：溶媒真空乾燥法
ドロネダロン塩酸塩１重量部とポビドンPVP K-30の３．０重量部を量りとり、ジクロロメタン１２重量部を加えて溶液が透明になるまで撹拌した。溶液は真空オーブンに移し、５５℃に維持して、減圧下に４８時間乾燥し、乾燥マスを１００メッシュの篩で砕いて、ドロネダロンの固形分散剤を得た。
ドロネダロン塩酸塩１重量部とポビドンPVP K-30の３．０重量部を量りとり、ジクロロメタン１２重量部を加えて溶液が透明になるまで撹拌した。溶液は真空オーブンに移し、５５℃に維持して、減圧下に４８時間乾燥し、乾燥マスを１００メッシュの篩で砕いて、ドロネダロンの固形分散剤を得た。
試験例１：固形分散剤の溶解性
試験例２：固形分散剤粉末の粉体特性
製造法が異なっても、同じ薬物−担体比では、薬物の溶解性に大きな影響がなく、全てのこれらの固形分散剤は優れた溶解特性を持つことが判った。
Carrインデックスは粉末の圧縮性を評価するために用い、angle of repose（安息角）は粉末の流動性を評価するために用いた。Carrインデックスが小さい程、圧縮性がよいことを示し、angle of reposeが小さい程、流動性がよいことを示す。結果に示したように、溶媒法で製造した固形分散剤の溶解性は、ホットメルト押出法で製造したものより良かった。さらに、減圧乾燥で製造した固形分散剤の紛体工学特性は、溶媒法が用いられた場合よりも良い。減圧乾燥で製造した粉末は、錠剤やカプセル剤などの経口固形製剤に製剤することが容易である。
４．実施例
以下の実施例は本発明をさらに説明するためのものであって、これらに限定されるものではない。実施例：ドロネダロン塩酸塩（JIANGSU HENGRUI
MEDICINE CO., LTD製）の固形分散剤の製造
以下の実施例は本発明をさらに説明するためのものであって、これらに限定されるものではない。実施例：ドロネダロン塩酸塩（JIANGSU HENGRUI
MEDICINE CO., LTD製）の固形分散剤の製造
ドロネダロン塩酸塩１重量部とPVP K-30の０．５重量部を量り取り、ジクロロメタン３重量部を加え、混合物を撹拌して溶解した。次いで、溶液を真空オーブンに移し、５５℃で４８時間減圧乾燥を行った。乾燥マスは粉砕し、１００メッシュの篩を通して、ドロネダロン塩酸塩の固形分散剤を得た。
ドロネダロン塩酸塩１重量部とPVP K-30の１．５重量部を量り取り、ジクロロメタン５重量部を加え、混合物を撹拌して溶解した。次いで、溶液を真空オーブンに移し、５５℃で４８時間減圧乾燥を行った。乾燥マスは粉砕し、１００メッシュの篩を通して、ドロネダロン塩酸塩の固形分散剤を得た。
ドロネダロン塩酸塩１重量部とPVP K-30の３重量部を量り取り、ジクロロメタン１２重量部を加え、混合物を撹拌して溶解した。次いで、溶液を真空オーブンに移し、５５℃で４８時間減圧乾燥を行った。乾燥マスは粉砕し、１００メッシュの篩を通して、ドロネダロン塩酸塩の固形分散剤を得た。
ドロネダロン塩酸塩１重量部とPVP K-30の５重量部を量り取り、ジクロロメタン１２重量部を加え、混合物を撹拌して溶解した。次いで、溶液を真空オーブンに移し、５５℃で４８時間減圧乾燥を行った。乾燥マスは粉砕し、１００メッシュの篩を通して、ドロネダロン塩酸塩の固形分散剤を得た。
ドロネダロン塩酸塩１重量部とPVP K-17の１．５重量部を量り取り、ジクロロメタン１２重量部を加えて、混合物を撹拌して溶解した。次いで、溶液を真空オーブンに移し、５５℃で４８時間減圧乾燥を行った。乾燥マスは粉砕し、１００メッシュの篩を通して、ドロネダロン塩酸塩の固形分散剤を得た。
ドロネダロン塩酸塩１重量部とPVP K-30の１．５重量部を量り取り、メタノール５重量部を加え、混合物を撹拌して溶解した。次いで、溶液を真空オーブンに移し、５５℃で４８時間減圧乾燥を行った。乾燥マスは粉砕し、１００メッシュの篩を通して、ドロネダロン塩酸塩の固形分散剤を得た。
ドロネダロン塩酸塩１重量部とPVP K-30の１．５重量部を量り取り、無水エタノール１２．５重量部を加え、混合物を撹拌して溶解した。次いで、溶液を真空オーブンに移し、５５℃で４８時間減圧乾燥を行った。乾燥マスは粉砕し、１００メッシュの篩を通して、ドロネダロン塩酸塩の固形分散剤を得た。
ドロネダロン塩酸塩１重量部とPVP K-25の１．５重量部を量り取り、メタノール５重量部を加え、混合物を撹拌して溶解した。次いで、溶液を真空オーブンに移し、５５℃で４８時間減圧乾燥を行った。乾燥マスは粉砕し、１００メッシュの篩を通して、ドロネダロン塩酸塩の固形分散剤を得た。
ドロネダロン塩酸塩１重量部とPVP K-90の１．５重量部を量り取り、メタノール５重量部を加え、混合物を撹拌して溶解した。次いで、溶液を真空オーブンに移し、５５℃で４８時間減圧乾燥を行った。乾燥マスは粉砕し、１００メッシュの篩を通して、ドロネダロン塩酸塩の固形分散剤を得た。
ドロネダロン塩酸塩１重量部とKlucel（登録商標） EF １．５重量部を量り取り、ジクロロメタン−無水エタノール（４：１）５重量部を加え、混合物を撹拌して溶解した。次いで、溶液を真空オーブンに移し、５５℃で４８時間減圧乾燥を行った。乾燥マスは粉砕し、１００メッシュの篩を通して、ドロネダロン塩酸塩の固形分散剤を得た。
ドロネダロン塩酸塩１重量部とKlucel（登録商標）
LF １．５重量部を量り取り、無水エタノール１２．５重量部を加え、混合物を撹拌して溶解した。次いで、溶液を真空オーブンに移し、５５℃で４８時間減圧乾燥を行った。乾燥マスは粉砕し、１００メッシュの篩を通して、ドロネダロン塩酸塩の固形分散剤を得た。
LF １．５重量部を量り取り、無水エタノール１２．５重量部を加え、混合物を撹拌して溶解した。次いで、溶液を真空オーブンに移し、５５℃で４８時間減圧乾燥を行った。乾燥マスは粉砕し、１００メッシュの篩を通して、ドロネダロン塩酸塩の固形分散剤を得た。
ドロネダロン塩酸塩１重量部とPlasdone（登録商標）S-630の２．５重量部を量り取り、ジクロロメタン１２．５重量部を加え、混合物を撹拌して溶解した。次いで、溶液を真空オーブンに移し、５５℃で４８時間減圧乾燥を行った。乾燥マスは粉砕し、１００メッシュの篩を通して、ドロネダロン塩酸塩の固形分散剤を得た。
ドロネダロン塩酸塩１重量部とPVP K-30の０．２重量部を量り取り、ジクロロメタン１２．５重量部を加え、混合物を撹拌して溶解した。次いで、溶液を真空オーブンに移し、５５℃で４８時間減圧乾燥を行った。乾燥マスは粉砕し、１００メッシュの篩を通して、ドロネダロン塩酸塩の固形分散剤を得た。
ドロネダロン塩酸塩１重量部とPlasdone（登録商標）S-630の１０重量部を量り取り、ジクロロメタン１２．５重量部を加え、混合物を撹拌して溶解した。次いで、溶液を真空オーブンに移し、５５℃で４８時間減圧乾燥を行った。乾燥マスは粉砕し、１００メッシュの篩を通して、ドロネダロン塩酸塩の固形分散剤を得た。
実験例１：固形分散剤粉末の粉体特性
上記実施例で得られた固形分散剤粉末の粉体特性を以下のように測定した。
上記実施例で得られた固形分散剤粉末の粉体特性を以下のように測定した。
上記表に示したように、減圧乾燥を用いた場合は、良い粉体特性が全ての調製した固形分散剤で得ることができる。担体のタイプおよび担体の活性成分に対する重量比は、固形分散剤の粉体特性に重大な影響を及ぼさない。
実験例２：示差走査熱量測定試験（DSC）
測定条件：１０℃／分、温度範囲：５０−３００℃。示差走査熱量測定試験はドロネダロン塩酸塩原料物質、ポビドンPVP K-30および実施例２で調製した固形分散剤について行った。
図２は、ドロネダロン塩酸塩原薬のDSCスペクトルを示す。
図３は、PVP担体のDSCスペクトルを示す。
図４は、実施例２で得た固形分散剤におけるドロネダロン塩酸塩のDSCスペクトルを示す。
測定条件：１０℃／分、温度範囲：５０−３００℃。示差走査熱量測定試験はドロネダロン塩酸塩原料物質、ポビドンPVP K-30および実施例２で調製した固形分散剤について行った。
図２は、ドロネダロン塩酸塩原薬のDSCスペクトルを示す。
図３は、PVP担体のDSCスペクトルを示す。
図４は、実施例２で得た固形分散剤におけるドロネダロン塩酸塩のDSCスペクトルを示す。
上記図に示したように、ドロネダロン塩酸塩原薬の結晶吸熱ピークが約１４４℃で現れ、原薬は結晶状態で存在していることを示した。しかしながら、固形分散剤の図においては吸熱ピークが消滅し、固形分散剤中の薬物は結晶状態からアモルファスまたは分子状態に転換されていることを示している。
実験例３：粉末X線回折試験（PXRD）
測定条件：スキャン速度：10 degrees/min；step：0.02
degrees；target：Cu；pipe pressure/pipe flow：40kV/50mA。粉末X線回折試験は、ドロネダロン塩酸塩原薬、ポビドンPVP K-30および実施例２で調製した固形分散剤について行った。
図５は、ドロネダロン塩酸塩原薬のX線回折スペクトルを示す。
図６は、PVP担体のX線回折スペクトルを示す。
図７は、実施例２で得た固形分散剤におけるドロネダロン塩酸塩のX線回折スペクトルを示す。
測定条件：スキャン速度：10 degrees/min；step：0.02
degrees；target：Cu；pipe pressure/pipe flow：40kV/50mA。粉末X線回折試験は、ドロネダロン塩酸塩原薬、ポビドンPVP K-30および実施例２で調製した固形分散剤について行った。
図５は、ドロネダロン塩酸塩原薬のX線回折スペクトルを示す。
図６は、PVP担体のX線回折スペクトルを示す。
図７は、実施例２で得た固形分散剤におけるドロネダロン塩酸塩のX線回折スペクトルを示す。
上記図に示したように、ドロネダロン塩酸塩原薬の明らかな結晶回折ピークが２θ＝７．６４，８．０６，１２．９８，１３．８０，１５．６８，２１．４０，２１．６０，２６．０６等に見られた；ポビドンPVP K-30のより弱い結晶回折ピークが２θ＝１０．９８，１４．４２に見られた。しかしながら、固形分散剤のX線回折スペクトルにおいては、全ての薬物の結晶の回折ピークが消滅し、薬物が固形分散剤ではアモルファスまたは分子状態で存在していることがさらに確認された。
Claims (13)
- 固形分散剤が活性成分として働くドロネダロンまたはその薬学的に許容される塩、および担体物質から成り、該担体物質がポビドン、コポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、またはそれらの混合物から成る群から選ばれる、ドロネダロンまたはその薬学的に許容される塩の固形分散剤。
- 該担体物質がポビドンK-17、ポビドンK-25、ポビドンK-30、ポビドンK-90、Plasdone（登録商標）S-630、kollidon（登録商標）VA64、Klucel（登録商標）HXF、Klucel（登録商標）HF、Klucel（登録商標）MF、Klucel（登録商標）GF、Klucel（登録商標）JF、Klucel（登録商標）LF、Klucel（登録商標）EF、Klucel（登録商標）EXF、ヒプロメロースE5、ヒプロメロースE3、ヒプロメロースE50およびヒプロメロースK-4Mから成る群から選ばれる、請求項１記載のドロネダロン固形分散剤。
- 該担体物質がポビドンK-17、ポビドンK-25、ポビドンK-30およびポビドンK-90から成る群から選ばれる、請求項１または２記載のドロネダロン固形分散剤。
- 該担体物質がポビドンK-30である、請求項１〜３のいずれか１項に記載のドロネダロン固形分散剤。
- ドロネダロンの担体物質に対する重量比が１：０．２〜１５、好ましくは１：０．５〜１０、より好ましくは１：１．０〜７．５、もっとも好ましくは１：１．５〜５．０である、請求項１〜４のいずれか１項に記載のドロネダロン固形分散剤。
- 該固形分散剤における該ドロネダロンがアモルファスである、請求項１〜５のいずれか１項に記載のドロネダロン固形分散剤。
- 該薬学的に許容される塩が塩酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩および酒石酸塩から成る群から選ばれ、好ましくは塩酸塩である、請求項１〜６のいずれか１項に記載のドロネダロン固形分散剤。
- 固形分散剤が活性成分として働くドロネダロンまたはその薬学的に許容される塩、および担体物質から成る、請求項１〜７のいずれか１項に記載のドロネダロン固形分散剤。
- 製法がホットメルト押出法および溶媒法から成る群から選択される、請求項１〜８のいずれか１項に記載のドロネダロン固形分散剤の製造法。
- 製造法が以下の工程：ドロネダロンと担体を溶媒、好ましくは有機溶媒に溶解する工程；混合物が溶解するまで撹拌し、次いで溶媒を除去して乾燥し、乾燥マスを粉砕して固形分散剤を得る工程を含む溶媒法である、請求項９記載のドロネダロン固形分散剤の製造法。
- 該有機溶媒がジクロロメタン、メタノール、エタノール、アセトン、クロロホルムおよびイソプロパノールから成る群から選ばれる１種以上である、請求項１０記載のドロネダロン固形分散剤の製造法。
- ドロネダロンと担体物質の全重量の有機溶媒に対する重量比が１：１．０〜１０．０、好ましくは１：１．０〜５．０である、請求項１０〜１１のいずれか１項に記載のドロネダロン固形分散剤の製造法。
- 有機溶媒の除去する乾燥方法が減圧乾燥法である、請求項１０〜１２のいずれか１項に記載のドロネダロン固形分散剤の製造法。
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