JP2008513421A - 固体分散を連続ポリデキストロース相およびポリデキストロース以外のポリマーの連続相を含むポリマーマトリックスと共に含有する医薬組成物 - Google Patents
固体分散を連続ポリデキストロース相およびポリデキストロース以外のポリマーの連続相を含むポリマーマトリックスと共に含有する医薬組成物 Download PDFInfo
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Abstract
Description
−通常の溶媒中での成分(活性成分およびマトリックス)の可溶化とこれに続く溶媒の蒸発に基づく、「溶媒」アプローチ;
−成分(活性成分およびマトリックス)を高温で溶融した後、固化させるために混合物を冷却することにある「溶融物」アプローチ。
該医薬的に許容し得るポリマーマトリックスが(i)水性媒体中での組成物の崩壊を促進するための、連続ポリデキストロース相の形態にあるポリデキストロース、および(ii)ポリデキストロース以外の少なくとも1種類のポリマーであって、このポリマーの連続相の形態にあるポリマーの混合物を含み、該医薬的に許容し得るポリマーマトリックスの総重量に対して、該ポリデキストロースの割合が少なくとも20重量%であり、およびポリデキストロース以外の該少なくとも1種類のポリマーの割合が少なくとも20重量%であり、
並びに、この医薬組成物は、該少なくとも1種類の活性成分、該ポリデキストロースおよびポリデキストロース以外の該少なくとも1種類のポリマーを含む化合物をスクリューミキサーにおいて約50℃から約250℃の混合温度で生成することにある、少なくとも1つの工程を含む方法によって得ることが可能である、
ことを特徴とする固体医薬組成物である。
−セルロース系ポリマー、例えば、アルキルセルロース、特に、メチルセルロース、例えば、ヒドロキシアルキルセルロース、特に、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシブチルセルロースおよび低度に置換されたヒドロキシプロピルセルロース、例えば、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース、特に、ヒドロキシエチルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース、例えば、カルボキシアルキルセルロース、特に、カルボキシメチルセルロース、例えば、カルボキシアルキルセルロース塩、特に、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、例えば、カルボキシアルキルアルキルセルロース、特に、カルボキシメチルエチルセルロース、並びに、例えば、セルロース誘導体のエステル、特に、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートおよびセルロースアセテートフタレート;
−ビニルホモ−およびコポリマー、例えば、N−ビニルピロリドンポリマー、特に、ポビドン、コポビドンおよびポリビニルアルコール;
−アクリルおよびメタクリルポリマー、例えば、Rohm社によってEudragit(登録商標)の名称で販売されるもの、特に、Eudragit(登録商標)E 100およびEudragit(登録商標)L 100−55;
−化学的に修飾されたデンプン、特に、特にトウモロコシ、ジャガイモ、コメ、コムギもしくはタピオカから抽出されるデンプンから誘導されるデンプン;
−ペクチン;
−キチン誘導体、例えば、キトサン;
−天然資源のポリマー、例えば、トラガカントゴム、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、プルラン、アラビアゴム、グアールガム、寒天およびキサンタンガム;
−ポリアルキレンオキシド、例えば、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド並びにエチレンオキシドおよびプロピレンオキシドのコポリマー;
並びにこれらの混合物。
−ヒドロキシプロピルセルロース、例えば、Aqualon社によってKlucel(登録商標)の名称で販売されるもの;
−ヒドロキシエチルセルロース、例えば、Aqualon社によってNatrosol(登録商標)の名称で販売されるもの;
−ジメチルメチルアミノエチルメタクリレートおよび中性メタクリルエステルのカチオン性コポリマー、例えば、Rohm社によってEudragit(登録商標)E 100の名称で販売されるもの;
−メタクリル酸およびメタクリル酸エステルのアニオン性コポリマー、例えば、Rohm社によってEudragit(登録商標)L 100−55の名称で販売されるもの;
−ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、例えば、Shin−Etsu社によってAqoat(登録商標)の名称で販売されるもの;
−ポリエチレングリコール、好ましくは、1500を上回る分子量を有するもの;
−コポビドン、すなわち、BASF社によってKollidon VA 64(登録商標)の名称で販売されるような、コポリマー(ポリ(N−ビニルピロリドン)60%−ビニルアセテート40%)、
およびこれらの混合物。
−「T1」、固定された参照枠におけるプロトン緩和時間に相当し、この測定は秒のオーダーであり、50nmのオーダーのドメイン(もしくは相)を特徴付け、および
−「Tip」もしくは「T1 Rho」、回転する参照枠におけるプロトン緩和時間に相当し、この測定はマイクロ秒のオーダーであり;5nmから50nmのドメイン(もしくは相)を特徴付ける。
−N−ピペリジノ−5−(4−ブロモフェニル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−4−メチルピラゾール−3−カルボキサミド;
−N−ピペリジノ−5−(4−クロロフェニル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−4−メチルピラゾール−3−カルボキサミド;
−アミノダロン(すなわち、2−n−ブチル−3−[3,5−ジヨード−4−ジエチルアミノエトキシ−ベンゾイル]ベンゾフラン)もしくはこれらの医薬的に許容し得る塩、特に、塩酸塩;
−ドロンダロン(すなわち、2−n−ブチル−3−[4−(3−ジ−n−ブチルアミノプロポキシ)ベンゾイル]−5−メチルスルホンアミドベンゾフラン)およびこれらの医薬的に許容し得る塩、特に、塩酸塩;
−2−[1−(7−クロロキノリン−4−イル)−5−(2,6−ジメトキシフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]アミノ−アダマンタン−2−カルボン酸;
−イソプロピル2−n−ブチル−3−[4−[3−(ジブチルアミノ)プロピル]ベンゾイル]−1−ベンゾフラン−5−カルボキシレートおよびこれらの医薬的に許容し得る塩、特に、フマル酸塩;
−7−クロロ−N,N−5−トリメチル−4−オキソ−3−フェニル−3、5−ジヒドロ−4H−ピリダジノ[4,5−b]インドル−1−アセトアミド、
並びにこれらの活性成分の組み合わせ。
以下の文章において、「活性成分A」という用語は、活性成分N−ピペリジノ−5−(4−ブロモフェニル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−4−メチルピラゾール−3−カルボキサミドを意味しようとするものである。
0.5重量%の活性成分A、49.75重量%の、BASF社によってKollidon VA 64(登録商標)の名称で販売されるコポビドンおよび49.75重量%の、Danisco社によってLitesse Ultra(登録商標)の名称で販売されるポリデキストロースを含む物理混合物を調製する。物理混合は、均質な物理混合物が得られるように、周囲温度(約25℃)でTurbula(登録商標)ミキサーを用いて45分間行う。
−第1加熱ゾーンのバレル温度:120℃;
−第2加熱ゾーンのバレル温度:140℃;
−ノズル温度:160℃;
−ホット・ランナー温度:160℃。
周囲温度に冷却した後、このようにして得られたポリデキストロースおよびコポビドンポリマーマトリックス(50:50のポリデキストロース:コポビドン重量比)を有する成形錠剤は1053mgの平均質量を有し、各々の成形錠剤は約5mgの用量の活性成分Aを含む。
0.5重量%の活性成分Aおよび99.5重量%の、BASF社によってKollidon VA 64(登録商標)の名称で販売されるコポビドンを含む物理混合物を調製する。物理混合は、均質な物理混合物が得られるように、周囲温度(約25℃)でTurbulaミキサーを用いて60分間行う。
−第1加熱ゾーンのバレル温度:120℃;
−第2加熱ゾーンのバレル温度:150℃;
−ノズル温度:160℃;
−ホット・ランナー温度:160℃。
周囲温度に冷却した後、このようにして得られたコポビドンポリマーマトリックスを有する成形錠剤は939mgの平均質量を有し、各々の成形錠剤は5mgの用量の活性成分Aを含む。
0.5重量%の活性成分Aおよび99.5重量%の、Danisco社によってLitesse Ultra(登録商標)の名称で販売されるポリデキストロースを含む物理混合物を調製する。物理混合は、均質な物理混合物が得られるように、周囲温度(約25℃)でTurbula(登録商標)ミキサーを用いて45分間行う。
−第1加熱ゾーンのバレル温度:120℃;
−第2加熱ゾーンのバレル温度:155℃;
−ノズル温度:160℃;
−ホット・ランナー温度:160℃。
周囲温度に冷却した後、このようにして得られたポリデキストロースポリマーマトリックスを有する成形錠剤は1150mgの平均質量を有し、各々の成形錠剤は約5mgの用量の活性成分Aを含む。
上記実施例1並びに比較例1および2において調製された成形錠剤を用いる、活性成分Aの溶解を研究する。
ポリデキストロースおよびコポビドン(50:50)ポリマーマトリックスおよび0.5%の活性成分を有する本発明による成形錠剤を以下の方法で再度調製する。
−第1加熱ゾーンのバレル温度:120℃;
−第2加熱ゾーンのバレル温度:140℃;
−ノズル温度:160℃;
−ホット・ランナー温度:160℃。
周囲温度に冷却した後、このようにして得られたポリデキストロースおよびコポビドンポリマーマトリックス(50:50のポリデキストロース:コポビドン重量比)を有する成形錠剤は1084mgの平均質量を有し、各々の成形錠剤は約5mgの用量の活性成分Aを含む。
10mgの用量の活性成分Aのバイオアベイラビリティを12名の健常男性ボランティアで研究する。10mgの用量の活性成分Aは、この実施例3において上述されるように調製される5mgの成形錠剤2個で構成される。
4.1 コポビドンおよびポリデキストロースマトリックス −イン・ビトロ崩壊試験
以下の調製品1から7(活性成分なし)を調製する。
Erinca社製の注型機、モデルSprinter 11に、BSAF社によってKollidon(登録商標)VA 64の名称で販売されるコポビドンを供給する。稼働パラメータは以下の通りである:
−第1加熱ゾーンのバレル温度:130℃;
−第2加熱ゾーンのバレル温度:139℃;
−ノズル温度:141℃;
−ホット・ランナー温度:170℃。
80重量%の、BASF社によってKollidon(登録商標)VA 64の名称で販売されるコポビドンおよび20重量%の、Danisco社によってLitesse Ultra(登録商標)の名称で販売されるポリデキストロースを含む物理混合物を調製する。物理混合は、均質な物理混合物が得られるように、周囲温度(約25℃)でTurbula(登録商標)ミキサーを用いて45分間行う。
−第1加熱ゾーンのバレル温度:130℃;
−第2加熱ゾーンのバレル温度:140℃;
−ノズル温度:160℃;
−ホット・ランナー温度:160℃。
67重量%の、BASF社によってKollidon(登録商標)VA 64の名称で販売されるコポビドンおよび33重量%の、Danisco社によってLitesse Ultra(登録商標)の名称で販売されるポリデキストロースを含む物理混合物を調製する。物理混合は、均質な物理混合物が得られるように、周囲温度(約25℃)でTurbula(登録商標)ミキサーを用いて35分間行う。
−第1加熱ゾーンのバレル温度:130℃;
−第2加熱ゾーンのバレル温度:140℃;
−ノズル温度:160℃;
−ホット・ランナー温度:160℃。
50重量%の、BASF社によってKollidon(登録商標)VA 64の名称で販売されるコポビドンおよび50重量%の、Danisco社によってLitesse Ultra(登録商標)の名称で販売されるポリデキストロースを含む物理混合物を調製する。物理混合は、均質な物理混合物が得られるように、周囲温度(約25℃)でTurbula(登録商標)ミキサーを用いて30分間行う。
−第1加熱ゾーンのバレル温度:120℃;
−第2加熱ゾーンのバレル温度:140℃;
−ノズル温度:160℃;
−ホット・ランナー温度:160℃。
33重量%の、BASF社によってKollidon(登録商標)VA 64の名称で販売されるコポビドンおよび67重量%の、Danisco社によってLitesse Ultra(登録商標)の名称で販売されるポリデキストロースを含む物理混合物を調製する。物理混合は、均質な物理混合物が得られるように、周囲温度(約25℃)でTurbula(登録商標)ミキサーを用いて40分間行う。
−第1加熱ゾーンのバレル温度:130℃;
−第2加熱ゾーンのバレル温度:140℃;
−ノズル温度:160℃;
−ホット・ランナー温度:160℃。
20重量%の、BASF社によってKollidon(登録商標)VA 64の名称で販売されるコポビドンおよび80重量%の、Danisco社によってLitesse Ultra(登録商標)の名称で販売されるポリデキストロースを含む物理混合物を調製する。物理混合は、均質な物理混合物が得られるように、周囲温度(約25℃)でTurbula(登録商標)ミキサーを用いて120分間行う。
−第1加熱ゾーンのバレル温度:130℃;
−第2加熱ゾーンのバレル温度:140℃;
−ノズル温度:160℃;
−ホット・ランナー温度:160℃。
Erinca社製の注型機、モデルSprinter 11に、Danisco社によってLitesse Ultra(登録商標)の名称で販売されるポリデキストロースを供給する。稼働パラメータは以下の通りである:
−第1加熱ゾーンのバレル温度:120℃;
−第2加熱ゾーンのバレル温度:145℃;
−ノズル温度:150℃;
−ホット・ランナー温度:160℃。
周囲温度に冷却した後、このようにして得られたポリデキストロースポリマーマトリックスを有する成形錠剤は1186mgの平均質量を有する。
上記調製品1から7のポリデキストロースおよび/またはコポビドンポリマーマトリックスを有する成形錠剤の、崩壊媒体としての脱塩水において、37+/−2℃で崩壊する能力を、欧州薬局方の2.9.1項に記載される錠剤の崩壊試験の条件に従って研究する。
以下の調製品8から12(活性成分なし)を調製する。
45重量%の、Rohm社によってEudragit(登録商標)E 100の名称で販売されるアクリルおよびメタクリルポリマー並びに55重量%の、Danisco社によってLitesse Ultra(登録商標)の名称で販売されるポリデキストロースを含む物理混合物を調製する。物理混合は、均質な物理混合物が得られるように、周囲温度(約25℃)でTurbula(登録商標)ミキサーを用いて30分間行う。
−第1加熱ゾーンのバレル温度:140℃;
−第2加熱ゾーンのバレル温度:150℃;
−ノズル温度:160℃;
−ホット・ランナー温度:180℃。
40重量%の、Rohm社によってEudragit(登録商標)E 100の名称で販売されるアクリルおよびメタクリルポリマー並びに60重量%の、Danisco社によってLitesse Ultra(登録商標)の名称で販売されるポリデキストロースを含む物理混合物を調製する。物理混合は、均質な物理混合物が得られるように、周囲温度(約25℃)でTurbula(登録商標)ミキサーを用いて30分間行う。
−第1加熱ゾーンのバレル温度:140℃;
−第2加熱ゾーンのバレル温度:150℃;
−ノズル温度:160℃;
−ホット・ランナー温度:180℃。
33重量%の、Rohm社によってEudragit(登録商標)E 100の名称で販売されるアクリルおよびメタクリルポリマー並びに67重量%の、Danisco社によってLitesse Ultra(登録商標)の名称で販売されるポリデキストロースを含む物理混合物を調製する。物理混合は、均質な物理混合物が得られるように、周囲温度(約25℃)でTurbula(登録商標)ミキサーを用いて60分間行う。
−第1加熱ゾーンのバレル温度:140℃;
−第2加熱ゾーンのバレル温度:150℃;
−ノズル温度:160℃;
−ホット・ランナー温度:180℃。
25重量%の、Rohm社によってEudragit(登録商標)E 100の名称で販売されるアクリルおよびメタクリルポリマー並びに75重量%の、Danisco社によってLitesse Ultra(登録商標)の名称で販売されるポリデキストロースを含む物理混合物を調製する。物理混合は、均質な物理混合物が得られるように、周囲温度(約25℃)でTurbula(登録商標)ミキサーを用いて30分間行う。
−第1加熱ゾーンのバレル温度:130℃;
−第2加熱ゾーンのバレル温度:140℃;
−ノズル温度:160℃;
−ホット・ランナー温度:180℃。
10重量%の、Rohm社によってEudragit(登録商標)E 100の名称で販売されるアクリルおよびメタクリルポリマー並びに90重量%の、Danisco社によってLitesse Ultra(登録商標)の名称で販売されるポリデキストロースを含む物理混合物を調製する。物理混合は、均質な物理混合物が得られるように、周囲温度(約25℃)でTurbula(登録商標)ミキサーを用いて30分間行う。
−第1加熱ゾーンのバレル温度:130℃;
−第2加熱ゾーンのバレル温度:140℃;
−ノズル温度:160℃;
−ホット・ランナー温度:180℃。
周囲温度に冷却した後、このようにして得られたポリデキストロースおよびEudragit(登録商標)E 100ポリマーマトリックス(90:10のポリデキストロース:Eudragit(登録商標)E 100重量比)を有する成形錠剤は1188mgの平均質量を有する。
上記調製品7から12のポリデキストロースおよび/またはEudragit(登録商標)E 100ポリマーマトリックスを有する成形錠剤の、崩壊媒体としての脱塩水において、37+/−2℃で崩壊する能力を、欧州薬局方の2.9.1項に記載される錠剤の崩壊試験の条件に従って研究する。
以下の調製品13から15(活性成分なし)を調製する。
25重量%の、Shin−Etsu社によってAqoat(登録商標)ASMGの名称で販売されるヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート並びに75重量%の、Danisco社によってLitesse Ultra(登録商標)の名称で販売されるポリデキストロースを含む物理混合物を調製する。物理混合は、均質な物理混合物が得られるように、周囲温度(約25℃)でTurbula(登録商標)ミキサーを用いて40分間行う。
−第1加熱ゾーンのバレル温度:125℃;
−第2加熱ゾーンのバレル温度:145℃;
−ノズル温度:160℃;
−ホット・ランナー温度:170℃。
20重量%の、Shin−Etsu社によってAqoat(登録商標)ASMGの名称で販売されるヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート並びに80重量%の、Danisco社によってLitesse Ultra(登録商標)の名称で販売されるポリデキストロースを含む物理混合物を調製する。物理混合は、均質な物理混合物が得られるように、周囲温度(約25℃)でTurbula(登録商標)ミキサーを用いて40分間行う。
−第1加熱ゾーンのバレル温度:130℃;
−第2加熱ゾーンのバレル温度:140℃;
−ノズル温度:145℃;
−ホット・ランナー温度:150℃。
15重量%の、Shin−Etsu社によってAqoat(登録商標)ASMGの名称で販売されるヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート並びに85重量%の、Danisco社によってLitesse Ultra(登録商標)の名称で販売されるポリデキストロースを含む物理混合物を調製する。物理混合は、均質な物理混合物が得られるように、周囲温度(約25℃)でTurbula(登録商標)ミキサーを用いて40分間行う。
−第1加熱ゾーンのバレル温度:130℃;
−第2加熱ゾーンのバレル温度:140℃;
−ノズル温度:145℃;
−ホット・ランナー温度:150℃。
周囲温度に冷却した後、このようにして得られたポリデキストロースおよびAqoat(登録商標)ASMGポリマーマトリックス(85:15のポリデキストロース:Aqoat(登録商標)ASMG重量比)を有する成形錠剤は1122mgの平均質量を有する。
上記調製品7および13から15のポリデキストロースおよび/またはAqoat(登録商標)ASMGポリマーマトリックスを有する成形錠剤の、崩壊媒体としての脱塩水において、37+/−2℃で崩壊する能力を、欧州薬局方の2.9.1項に記載される錠剤の崩壊試験の条件に従って研究する。
以下の調製品16から18(活性成分なし)を調製する。
49重量%のヒドロキシプロピルセルロース、例えば、Aqualon社によってKlucel(登録商標)EFの名称で販売されるもの;49重量%の、Danisco社によってLitesse Ultra(登録商標)の名称で販売されるポリデキストロース;および2重量%の、Eastman社によってEastman(登録商標)Vitamin E TPGSの名称で販売されるビタミンEポリエチレングリコールスクシネートを含む物理混合物を調製する。物理混合は、均質な物理混合物が得られるように、約50℃の温度でRayneri逆プロペラブレードミキサーを用いて約15分間行う。
−第1加熱ゾーンのバレル温度:125℃;
−第2加熱ゾーンのバレル温度:146℃;
−ノズル温度:155℃;
−ホット・ランナー温度:160℃。
32.3重量%のヒドロキシプロピルセルロース、例えば、Aqualon社によってKlucel(登録商標)EFの名称で販売されるもの;65.7重量%の、Danisco社によってLitesse Ultra(登録商標)の名称で販売されるポリデキストロース;および2重量%の、Eastman社によってEastman(登録商標)Vitamin E TPGSの名称で販売されるビタミンEポリエチレングリコールスクシネートを含む物理混合物を調製する。物理混合は、均質な物理混合物が得られるように、約50℃の温度でRayneri逆プロペラブレードミキサーを用いて約15分間行う。
−第1加熱ゾーンのバレル温度:130℃;
−第2加熱ゾーンのバレル温度:140℃;
−ノズル温度:150℃;
−ホット・ランナー温度:150℃。
19.6重量%のヒドロキシプロピルセルロース、例えば、Aqualon社によってKlucel(登録商標)EFの名称で販売されるもの;78.4重量%の、Danisco社によってLitesse Ultra(登録商標)の名称で販売されるポリデキストロース;および2重量%の、Eastman社によってEastman(登録商標)Vitamin E TPGSの名称で販売されるビタミンEポリエチレングリコールスクシネートを含む物理混合物を調製する。物理混合は、均質な物理混合物が得られるように、約50℃の温度でRayneri逆プロペラブレードミキサーを用いて約15分間行う。
−第1加熱ゾーンのバレル温度:130℃;
−第2加熱ゾーンのバレル温度:140℃;
−ノズル温度:150℃;
−ホット・ランナー温度:150℃。
周囲温度に冷却した後、このようにして得られたポリデキストロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびビタミンEポリエチレングリコールスクシネートポリマーマトリックス(80:20のポリデキストロース:ヒドロキシプロポルセルロース重量比)を有する成形錠剤は1146mgの平均質量を有する。
上記調製品7および16から18のポリデキストロースおよび/またはKlucel(登録商標)EFポリマーマトリックスを有する成形錠剤の、崩壊媒体としての脱塩水において、37+/−2℃で崩壊する能力を、欧州薬局方の2.9.1項に記載される錠剤の崩壊試験の条件に従って研究する。
以下の調製品19(活性成分なし)を調製する。
Erinca社製の注型機、モデルSprinter 11に、BSAF社によってKollidon VA 64(登録商標)の名称で販売されるコポビドンを供給する。稼働パラメータは以下の通りである:
−第1加熱ゾーンのバレル温度:120℃;
−第2加熱ゾーンのバレル温度:160℃;
−ノズル温度:160℃;
−ホット・ランナー温度:170℃。
固体状態NMR分析
上記調製品2から7および19の、コポビドンおよび/またはポリデキストロースマトリックスを有する成形錠剤のプロトン緩和時間T1およびT1 Rhoの固体状態NMR測定を以下の表8に報告する。これらの結果は、マトリックス中に含まれるポリデキストロースのパーセンテージの関数としてT1を秒で示す図5の、およびマトリックス中に含まれるポリデキストロースのパーセンテージの関数としてT1 Rhoをマイクロ秒で示す図6の主題である。
−高分子規模で、他方に分散する一方のポリマーの別個の相は存在せず(T1は1つの値を有する)、したがって、マトリックスは連続性である;
−分子レベルで別個である2つのポリマー相、ポリデキストロースのみの1相およびコポビドン中のポリデキストロースの固体溶液からなる1ポリマー相、からなるデキストロースおよびコポビドンマトリックスを有する成形錠剤;
−分子規模で、ポリデキストロースのみからなる相は連続性である(マトリックスの組成の関数としての、ポリデキストロースに起因するT1 Rhoに変動がない)。
12.41重量%の活性成分イソプロピル2−ブチル−3−[4−[3−(ジブチルアミノ)プロピル]ベンゾイル]−1−ベンゾフラン−5−カルボキシレートフマレート、68.08重量%の、BASF社によってKollidon VA 64(登録商標)の名称で販売されるコポビドン、17.51重量%の、Danisco社によってLitesse Ultra(登録商標)の名称で販売されるポリデキストロース、2.00重量%の、Eastman社によってEastman(登録商標)Vitamin E TPGSの名称で販売されるビタミンEポリエチレングリコールスクシネートを含む物理混合物を調製する。物理混合は、均質な物理混合物が得られるように、約50℃の温度でRayneri逆プロペラブレードミキサーを用いて約15分間行う。
−第1加熱ゾーンのバレル温度:130℃;
−第2加熱ゾーンのバレル温度:140℃;
−ノズル温度:140℃;
−ホット・ランナー温度:140℃。
10.03重量%の活性成分7−クロロ−N,N−5−トリメチル−4−オキソ−3−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−ピリダジノ[4、5−b]インドル−1−アセトアミド、71.97重量%の、BASF社によってKollidon VA 64(登録商標)の名称で販売されるコポビドンおよび17.99重量%の、Danisco社によってLitesse Ultra(登録商標)の名称で販売されるポリデキストロースを含む物理混合物を調製する。物理混合は、均質な物理混合物が得られるように、周囲温度(約25℃)でTurbula(登録商標)ミキサーを用いて40分間行う。
−第1加熱ゾーンのバレル温度:150℃;
−第2加熱ゾーンのバレル温度:170℃;
−ノズル温度:180℃;
−ホット・ランナー温度:180℃。
Claims (33)
- 少なくとも1種類の活性成分および医薬的に許容し得るポリマーマトリックスを含む固体分散を含有する固体医薬組成物であって、前記医薬的に許容し得るポリマーマトリックスが(i)連続ポリデキストロース相の形態にあるポリデキストロース、および(ii)ポリデキストロース以外の少なくとも1種類のポリマー(このポリマーの連続相の形態にある)、の混合物を含み、前記医薬的に許容し得るポリマーマトリックスの総重量に対して、前記ポリデキストロースの割合が少なくとも20重量%であり、およびポリデキストロース以外の前記少なくとも1種類のポリマーの割合が少なくとも20重量%であることを特徴とする、固体医薬組成物。
- 前記少なくとも1種類の活性成分、前記ポリデキストロースおよびポリデキストロース以外の前記少なくとも1種類のポリマーを含む化合物をスクリューミキサーにおいて約50℃から約250℃の混合温度で生成することにある、少なくとも1つの工程を含む方法によって得ることが可能であることを特徴とする、請求項1に記載の医薬組成物。
- 少なくとも1種類の活性成分および医薬的に許容し得るポリマーマトリックスを含む固体分散を含有する固体医薬組成物であって、
前記医薬的に許容し得るポリマーマトリックスが(i)水性媒体中での組成物の崩壊を促進するための、連続ポリデキストロース相の形態にあるポリデキストロース、および(ii)ポリデキストロース以外の少なくとも1種類のポリマーであって、このポリマーの連続相の形態にあるポリマー、の混合物を含み、前記医薬的に許容し得るポリマーマトリックスの総重量に対して、前記ポリデキストロースの割合が少なくとも20重量%であり、およびポリデキストロース以外の前記少なくとも1種類のポリマーの割合が少なくとも20重量%であり、
並びに、この医薬組成物は、前記少なくとも1種類の活性成分、前記ポリデキストロースおよびポリデキストロース以外の前記少なくとも1種類のポリマーを含む化合物をスクリューミキサーにおいて約50℃から約250℃の混合温度で生成することにある、少なくとも1つの工程を含む方法によって得ることが可能である、
ことを特徴とする、請求項1もしくは2に記載の固体医薬組成物。 - 前記ポリデキストロースが多くとも22000g/molの分子量を有する医薬的に許容し得るポリデキストロースおよびこれらの混合物を含む群から選択されることを特徴とする、請求項1から3のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- ポリデキストロース以外の前記少なくとも1種類のポリマーが、セルロース系ポリマー、ビニルホモ−およびコポリマー、アクリルおよびメタクリルポリマー、化学的に修飾されたデンプン、ペクチン、キチン誘導体、トラガカントゴム、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、プルラン、アラビアゴム、グアールガム、寒天、キサンタンガム、ポリアルキレンオキシド、並びにこれらの混合物を含む群より選択されることを特徴とする、請求項1から4のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- ポリデキストロース以外の前記少なくとも1種類のポリマーが、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシブチルセルロース、低度に置換されたヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、セルロースアセテートフタレート、ポビドン、コポビドン、ポリビニルアルコール、アクリルおよびメタクリルポリマー、トウモロコシ、ジャガイモ、コメ、コムギもしくはタピオカから抽出されるデンプンから誘導されるデンプン、ペクチン、キトサン、トラガカントゴム、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、プルラン、アラビアゴム、グアールガム、寒天、キサンタンガム、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド、エチレンオキシドおよびプロピレンオキシドのコポリマー、並びにこれらの混合物を含む群から選択されることを特徴とする、請求項5に記載の医薬組成物。
- ポリデキストロース以外の前記少なくとも1種類のポリマーがポリデキストロース以外の親水性ポリマーおよびこれらの混合物を含む群から選択されることを特徴とする、請求項1から6のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- ポリデキストロース以外の前記少なくとも1種類のポリマーが、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ジメチルアミノエチルメタクリレートおよび中性メタクリルエステルのカチオン性コポリマー、メタクリル酸およびメタクリル酸エステルのアニオン性コポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ポリエチレングリコール、コポビドン、並びにこれらの混合物を含む群から選択される親水性ポリマーであることを特徴とする、請求項1から7のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- ポリデキストロース以外の前記少なくとも1種類のポリマーが、ポリデキストロース以外の前記少なくとも1種類のポリマー中のポリデキストロースの固体溶液の連続相の形態にあることを特徴とする、請求項1から8のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記医薬的に許容し得るポリマーマトリックスが、連続ポリデキストロース相およびポリデキストロース以外の前記少なくとも1種類のポリマーの連続相から本質的になる両連続構造を有することを特徴とする、請求項1から9のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記医薬的に許容し得るポリマーマトリックスが、連続ポリデキストロース相並びに請求項7もしくは8に記載の親水性ポリマーおよびこれらの混合物を含む群から選択されるポリデキストロース以外の前記少なくとも1種類のポリマーの連続相から本質的になる両連続構造を有することを特徴とする、請求項10に記載の医薬組成物。
- 医薬的に許容し得るポリマーマトリックスの総重量に対して、前記ポリデキストロースの割合が約20重量%から約80重量%であり、ポリデキストロース以外の前記少なくとも1種類のポリマーの割合が約20重量%から約80重量%であることを特徴とする、請求項1から11のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記ポリマーマトリックスにおける前記ポリデキストロースのポリデキストロース以外の前記少なくとも1種類のポリマーに対する重量比が約20:80から約50:50であることを特徴とする、請求項1から12のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記医薬的に許容し得るポリマーマトリックスの割合が、組成物の総重量に対して、約50重量%から約99.9重量%であることを特徴とする、請求項1から13のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記少なくとも1種類の活性成分が前記医薬的に許容し得るポリマーマトリックス中で主として非晶質状態にあることを特徴とする、請求項1から14のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記活性成分が:
−N−ピペリジノ−5−(4−ブロモフェニル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−4−メチルピラゾール−3−カルボキサミド;
−N−ピペリジノ−5−(4−クロロフェニル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−4−メチルピラゾール−3−カルボキサミド;
−アミオダロン(すなわち、2−n−ブチル−3−[3,5−ジヨード−4−ジエチルアミノエトキシベンゾイル]ベンゾフラン)もしくはこれらの医薬的に許容し得る塩、特に、塩酸塩;
−ドロンダロン(すなわち、2−n−ブチル−3−[4−(3−ジ−n−ブチルアミノプロポキシ)ベンゾイル]−5−メチルスルホンアミドベンゾフラン)およびこれらの医薬的に許容し得る塩、特に、塩酸塩;
−2−[1−(7−クロロキノリン−4−イル)−5−(2,6−ジメトキシフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]アミノ−アダマンタン−2−カルボン酸;
−イソプロピル2−n−ブチル−3−[4−[3−(ジブチルアミノ)プロピル]ベンゾイル]−1−ベンゾフラン−5−カルボキシレートおよびこれらの医薬的に許容し得る塩、特に、フマル酸塩;
−7−クロロ−N,N−5−トリメチル−4−オキソ−3−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−ピリダジノ[4,5−b]インドル−1−アセトアミド、
並びにこれらの活性成分の組み合わせ、
を含む群より選択されることを特徴とする、請求項1から15のいずれか一項に記載の医薬組成物。 - 前記活性成分の割合が、組成物の総重量に対して、約0.1重量%から約50重量%であることを特徴とする、請求項1から16のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- スクリューミキサー内で生成される前記化合物が、可塑剤、離型剤もしくは潤滑剤、流体化剤、酸化防止剤、保存剤、染料、香味料、甘味料、湿潤剤、緩衝剤、吸着剤、吸収促進剤、生体接着剤、崩壊剤およびこれらの混合物から選択される少なくとも1つの成分をも含むことを特徴とする、請求項2から17のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記混合温度が約80℃から約200℃であることを特徴とする、請求項2から18のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記スクリューミキサーが2軸スクリューミキサーであることを特徴とする、請求項2から19のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記スクリューミキサーが押し出し装置であることを特徴とする、請求項2から20のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記化合物を押し出し装置において生成することにある前記工程に、カレンダー処理、回転および切断工程並びにこれらの工程の組み合わせを含む群から選択される、押し出された化合物の温度もしくは押し出された化合物を適切な形成温度に冷却した後に、押し出された化合物を形成することにある少なくとも1つの工程が続くことを特徴とする、請求項21に記載の医薬組成物。
- 前記スクリューミキサーが注型装置であることを特徴とする、請求項2から20のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 得られた化合物を十分に固化するのに適する温度に冷却した後、粉砕および切断工程並びにこれらの工程の組み合わせを含む群から選択される少なくとも1つの工程も含む方法によって得ることができることを特徴とする、請求項2から23のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 放出を変更するための少なくとも1つのコーティング工程をも含む方法によって得ることができることを特徴とする、請求項2から24のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 請求項1から25のいずれか一項に記載の医薬組成物の少なくとも1種類を含むことを特徴とする固体医薬形態。
- 請求項24に記載の医薬組成物の少なくとも1種類を圧縮もしくは圧密することからなる、少なくとも1つの工程を含む方法によって得ることができることを特徴とする、医薬錠剤。
- 放出を変更するための少なくとも1つのコーティング工程をも含む方法によって得ることができることを特徴とする、請求項27に記載の医薬錠剤。
- 請求項24に記載の医薬組成物の少なくとも1種類を充填することある少なくとも1つの工程を含む方法によって得ることができることを特徴とする、医薬ゼラチンカプセル。
- 請求項24および25に記載の医薬組成物の少なくとも1種類を充填することにある少なくとも1つの工程を含む方法によって得ることができることを特徴とする、医薬ゼラチンカプセル。
- 請求項23に記載の医薬組成物からなることを特徴とする、成形医薬錠剤。
- 請求項23および25に記載の医薬組成物からなることを特徴とする、成形医薬錠剤。
- 医薬的に許容し得るポリマーマトリックス中の少なくとも1種類の活性成分の固体分散を含み、前記ポリマーマトリックスは連続ポリデキストロース相の形態にあるポリデキストロースおよびポリデキストロース以外の少なくとも1種類のポリマー(このポリマーの連続相の形態にある)の、混合物を含み、前記ポリマーマトリックスの総重量に対して、前記ポリデキストロースの割合は少なくとも20重量%であり、およびポリデキストロース以外の前記少なくとも1種類のポリマーの割合は少なくとも20重量%である医薬組成物の、押し出しもしくは注型による、製造のためのポリデキストロースの使用。
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