KR20070055601A - 폴리덱스트로스 연속상 및 폴리덱스트로스 이외의 중합체의연속상을 함유하는 중합체 매트릭스와 고체 분산액을포함하는 제약 조성물 - Google Patents

폴리덱스트로스 연속상 및 폴리덱스트로스 이외의 중합체의연속상을 함유하는 중합체 매트릭스와 고체 분산액을포함하는 제약 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 제약적으로 허용가능한 중합체 매트릭스 및 하나 이상의 활성 성분을 함유하는 고체 분산액을 포함하는 고체 제약 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 제약적으로 허용가능한 중합체 매트릭스가 (i) 연속상의 형태의 폴리덱스트로스 및 (ii) 폴리덱스트로스 이외의 연속상 형태의 하나 이상의 중합체의 혼합물을 포함하고, 제약적으로 허용가능한 중합체 매트릭스의 총 중량에 대하여, 폴리덱스트로스의 비가 20 중량% 이상이고, 폴리덱스트로스 이외의 하나 이상의 중합체의 비가 20 중량% 이상인 것을 특징으로 한다.
제약 조성물, 폴리덱스트로스, 고체 분산액, 스크류 혼합기

Description

폴리덱스트로스 연속상 및 폴리덱스트로스 이외의 중합체의 연속상을 함유하는 중합체 매트릭스와 고체 분산액을 포함하는 제약 조성물{PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING A SOLID DISPERSION WITH A POLYMER MATRIX CONTAINING A CONTINUOUS POLYDEXTROSE PHASE AND A CONTINUOUS PHASE OF A POLYMER OTHER THAN POLYDEXTROSE}
본 발명은 하나 이상의 폴리덱스트로스 연속상 및 폴리덱스트로스 이외의 중합체의 하나 이상의 연속상을 포함하는 제약적으로 허용가능한 중합체 매트릭스 중의 하나 이상의 활성 성분의 고체 분산액을 포함하는 신규 제약 조성물에 관한 것이다.
활성 성분의 고체 분산액 형태의 제약 조성물은 당업자에게 잘 알려져 있다. 이는 일반적으로 활성 성분의 용해도를 향상시켜 이의 배출 속도를 조절하거나 또는 이의 생체이용률을 향상시키는데 사용된다.
많은 활성 성분 분자는 구강으로 취해진 경우 낮은 생체이용률을 갖는다. 수성 매질에서의 낮은 용해도(즉, 1 mg/ml 미만의 25℃ 물에서의 용해도)뿐만 아니라 열악한 투과도는 구강 투여 후 이의 낮은 흡수의 원인일 수 있다. 다양한 기술이 구강 투여시 이 분자의 생체이용률을 향상시키기 위해 사용되었다. 미소화, 염 및 착물의 형성, 액체 중으로의 가용화 및 고체 분산액이 이 경우이다.
고체 분산액의 개념은 1961년 세끼구찌(Sekiguchi)와 오비(Obi)에 의해 도입되었고(문헌 [Chem. Pharm. Bull. 9, (1961), 866-872]), 그 후 1965년 골드버그(Goldberg)(문헌 [J.　Pharm. Sci. 54, (1965), 1145-1148]) 및 1971년 치오(Chiou)와 리겔만(Riegelmann)(문헌 [J.　Pharm. Sci.　60(9), (1971) 1281-1302])에 의해 받아들여지고 뚜렷하게 되었다.
일반적으로, 용어 "고체 분산액"은, 2 이상의 구성성분을 포함하는, 액체 또는 기체 상태와 반대되는 고체 상태의 매트릭스를 나타내며, 여기서 구성성분 중 제1 성분, 예를 들어 제약 활성 성분이 다른 구성성분, 예를 들어 제약적으로 허용가능한 매트릭스 내에 가능한 한 균일하게 분산되어 있다. 분포가 단일상으로 이루어진 경우, 이러한 "고체 분산액"은 더 구체적으로 "고체 용액"으로 지칭되며, 분산은 분자 규모에서 일어나고, 활성 성분은 고체 매트릭스 중에 가용화되고, 무정형 상태로 있게 된다. 고체 용액이 액체 매질, 예컨대 위장액과 접촉하게 되는 경우, 이는 쉽게 액체 용액을 형성할 수 있다. 분포가 단일상으로 이루어지지 않은 경우, "고체 분산액"이라는 표현이 사용되며, 분산은 입자 규모(= 50 nm)에서 일어난다. 활성 성분은 결정 상태로 그 안에 완전히 분산되거나, 또는 부분적으로 그 안에 가용화된다.
"고체 분산액"을 제조하는 주된 2가지 방법이 있다:
- "용매" 접근법: 통상의 용매 중에 성분(활성 성분 및 매트릭스)의 가용화 후 용매를 증발시키는 것에 기초함,
- "용융" 접근법: 고온에서 성분(활성 성분 및 매트릭스)을 용융시킨 후 혼합물을 냉각시켜서 고체화시키는 것으로 이루어짐.
"용매" 접근법은 많은 단점을 갖는다. 작업이 복잡하고, 특히 용매의 처리와 관련하여 다수의 단계가 존재하여, 많은 비용을 초래하고, 환경적 및 공중 위생적 문제(잔류 용매)를 초래한다.
"용융" 접근법은 이러한 단점을 갖지 않지만, 활성 성분 및 고체 분산액의 다른 성분의 화학적 안정성에 영향을 끼칠 수 있는 고온의 사용을 필요로 한다.
종래 기술의 제약 조성물에 포함되는 고체 분산액은 일반적으로 하나 이상의 제약적으로 허용가능한 중합체(들)의 매트릭스 중에 용해되거나 분산된 활성 성분으로부터 형성된다.
이에 따라 특허 문헌 EP　0　240　904 및 EP　0　240　906(바스프(BASF) AG)는 바람직하게는 N-비닐피롤리돈 공중합체, 특히 코포비돈을 사용하여 압출 또는 사출 성형 방법에 의해 고체 제약 형태를 제조하는 방법을 기술한다.
그럼에도 불구하고, 고체 분산액을 포함하는 종래 기술의 조성물은, 위장관 전체에 따른 이의 낮은 용해도로 인하여, 특히 상대적으로 수불용성인 활성 성분의 생체이용률에서의 만족스러운 증가를 항상 얻지 못하였다.
매우 놀랍고 예측하지 못하게도, 특정 중합체 매트릭스를 갖는 고체 분산액을 포함하는 신규 제약 조성물이 이미 알려진 가용성 분산액과 비교할 때 활성 성분의 생체이용률을 유익하게 증가시킬 수 있음을 발견하였다.
따라서, 본 발명의 대상은, 제약적으로 허용가능한 중합체 매트릭스가 (i) 연속상의 형태의 폴리덱스트로스 및 (ii) 폴리덱스트로스 이외의 연속상 형태의 하나 이상의 중합체의 블렌드를 포함하고, 상기 제약적으로 허용가능한 중합체 매트릭스의 총 중량에 대하여, 상기 폴리덱스트로스의 비가 20 중량% 이상이고, 폴리덱스트로스 이외의 상기 하나 이상의 중합체의 비가 20 중량% 이상인 것을 특징으로 하는, 제약적으로 허용가능한 중합체 매트릭스 및 하나 이상의 활성 성분을 함유하는 고체 분산액을 포함하는 고체 제약 조성물이다.
특히, 본 발명에 따른 제약 조성물은 상기 하나 이상의 활성 성분, 상기 폴리덱스트로스 및 폴리덱스트로스 이외의 상기 하나 이상의 중합체를 함유하는 배합물을 스크류 혼합기에서 대략 50℃ 내지 대략 250℃의 혼합 온도에서 생성하는 것으로 이루어진 하나 이상의 단계를 포함하는 방법에 의해 얻어질 수 있는 것을 특징으로 한다.
더욱 구체적으로, 본 발명의 대상은,
제약적으로 허용가능한 중합체 매트릭스가 (i) 수성 매질 중에서 조성물의 붕해를 촉진하기 위한 연속상 형태의 폴리덱스트로스 및 (ii) 폴리덱스트로스 이외의 연속상 형태의 하나 이상의 중합체의 블렌드를 포함하고, 상기 제약적으로 허용가능한 중합체 매트릭스의 총 중량에 대하여, 상기 폴리덱스트로스의 비가 20 중량% 이상이고, 폴리덱스트로스 이외의 상기 하나 이상의 중합체의 비가 20 중량% 이상이고,
상기 하나 이상의 활성 성분, 상기 폴리덱스트로스 및 폴리덱스트로스 이외의 상기 하나 이상의 중합체를 함유하는 배합물을 스크류 혼합기에서 대략 50℃ 내지 대략 250℃의 혼합 온도에서 생성하는 것으로 이루어진 하나 이상의 단계를 포함하는 방법에 의해 얻어질 수 있는 것을 특징으로 하는, 제약적으로 허용가능한 중합체 매트릭스 및 하나 이상의 활성 성분을 함유하는 고체 분산액을 포함하는 고체 제약 조성물이다.
본 발명에 따른 제약 조성물은 구강 투여에 가장 특히 적합하다.
본 발명에 따르면, 용어 "고체 분산액"은 고체 용액의 형태(중합체 매트릭스 중에 가용화되고, 무정형 상태로 분산된 활성 성분)이거나 그렇지 않거나(결정 상태로 분산된 활성 성분), 또는 중간 형태(부분적으로 무정형 상태로 그리고 부분적으로 결정 상태로 분산된 활성 성분)로 제약적으로 허용가능한 중합체 매트릭스 중의 하나 이상의 활성 성분의 분산액을 의미하는 것으로 의도된다.
본 발명에 따르면, 소정의 중합체(폴리덱스트로스 또는 다른 것)의 "연속상"이라는 용어는 상기 중합체가 중합체 매트릭스 분획을 구성하고 분산 상태에 있지 않는 것, 즉 고체 분산액의 3차원 전체를 통해 불연속되는 곳 없이 펼쳐져 있는 것을 의미하도록 의도된다.
따라서, 본 발명에 따른 조성물의 제약적으로 허용가능한 중합체 매트릭스는 2 이상의 중합체 연속상의 블렌드, 즉 제1 연속상의 형태의 상기 폴리덱스트로스와 폴리덱스트로스 이외의 연속상의 형태의 상기 하나 이상의 다른 중합체의 블렌드를 포함하며, 이들 별개의 중합체 연속상은 서로 분리되어 분산된 것이 아니다.
본 발명에 따른 조성물의 이러한 특징적인 구조는, 임의의 이론에 구속시키고자 하는 것은 아니지만, 첫째로 각각의 중합체 함량 (상기 제약적으로 허용가능한 중합체 매트릭스의 총 중량에 대해 20 중량% 이상) 및 둘째로 상기 고체 분산액에서의 성분들의 배합물을 스크류 혼합기를 사용하여 50℃ 내지 대략 250℃의 혼합 온도에서 생성하는 공정으로 이루어진 단계 (압출 또는 사출 성형 장치의 것과 같은 스크류 혼합기를 사용하는 이러한 온도에서의 배합물에 대한 전단 및 가소화 효과)로부터 야기되는 것으로 발견했다.
본 발명에 따르면, 폴리덱스트로스는, 폴리덱스트로스 이외의 중합체를 연속상의 형태로 또한 포함하는 중합체 매트릭스에 연속상의 형태로 존재하고, 이러한 중합체 매트릭스 중의 활성 성분의 고체 분산액을 포함하는 제약 조성물에서 중합체 매트릭스는 특히 수성 매질 중에 제약 조성물의 붕해를 촉진하는 작용으로서 2연속상으로 존재한다.
본 발명에 따르면, 용어 "제약 조성물의 붕해 촉진"은 수성 매질 중에서의 고체 분산액의 붕해의 촉진을 의미하는 것으로 의도된다. 붕해 성능은 유로피안 파마코피아(European Pharcopeia)의 2.9.1 항목에 기술된 붕해 평가에 따라 측정된다.
그러나, 임의의 이론에 구속시키고자 하는 것은 아니지만, 본 발명에 따른 제약 조성물에서 폴리덱스트로스의 연속상의 존재에 의해 제공되는 것과 같은 위에서의 향상된 붕해는 국부적인 농축 및 이에 따른 특히 위장관에서의 상기 활성 성분의 침전의 위험을 유익하게 감소시킬 수 있어야 한다.
폴리덱스트로스(CAS No. 068424044)는 모든 형태의 글루코시드 결합(주로 1, 6)을 통해 랜덤하게 연결된 글루코스 단위 및 또한 소량의 특히 글루코스 및 소르비톨 단위를 포함하는 수용성 무정형 중합체이다. 폴리덱스트로스의 제법은 화이자 인크(Pfizer Inc.)사의 특허 US　3 766　165 및 US　3　876　794에 특히 기술되어 있다. 폴리덱스트로스는 일반적으로 소르비톨 및 산 촉매, 특히 시트르산 또는 인산의, D-글루코스를 포함하는 혼합물을 사용하는 촉매 축합 반응으로 이루어지는 단계를 포함하는 방법에 의해 얻어질 수 있다.
폴리덱스트로스의 사용은 먼저 식품 산업, 특히 영양학에서 발달되었으며, 이의 부분적인 신진대사 및 이에 따른 이의 낮은 칼로리 함량이 주어져 있다. 예를 들어, 폴리덱스트로스는 문헌 ["Food Chemicals Codex" (FCC , 4th edition, 1996)]에 언급되어 있다.
폴리덱스트로스는, 특히 통상적인 이온 교환 수지 분리 기술에 의해 정제되어, 이로부터의 잔류 생성물을 제거하여 이의 감각 수용성 (산성) 및/또는 색상 특성을 더 향상시킬 수 있으며(예를 들어 EP　0　458　748 또는 EP　0　473 333 참조), 이는 식품 생성물에서의 사용시 뿐만 아니라 지금까지 제약 분야에서의 부형제로서의 이의 사용시에도 그러하다(문헌 [Pharmaceutical Excipients 2001, edited by Ray C Rowe, Paul J Sheskey and Paul J Weller, polydextrose monography, July 27, 2001]).
본 발명에 따르면, 용어 "폴리덱스트로스"는 물론 제약적으로 허용가능한 폴리덱스트로스를 의미하는 것으로 의도된다. 특히, 제약적으로 허용가능한 폴리덱스트로스는 바람직하게는 폴리덱스트로스의 90 중량% 이상의 순도를 가지며, 나머지 성분으로는 주로 자유 글루코스, 소르비톨 및 레보글루코산(1,6-안하이드로-D-글루코스) 단위 및 물을 포함하고, 이는 건조 성분에 대한 UV 분광 광도계에 의해 측정되는 순도에 대한 것일 수 있다.
본 발명에 따른 조성물에 사용될 수 있는 폴리덱스트로스는 바람직하게는 굴절률 측정기를 갖는 겔 투과 크로마토그래피(또는 "배타 크로마토그래피")에 의해 알려진 방식으로 측정하여 22000 g/mol 이하의 분자량을 갖는다.
특히, 본 발명에 따른 조성물에 사용될 수 있는 폴리덱스트로스는 150 내지 5000, 특히 1000 내지 2000의 평균 분자량을 갖는다.
본 발명에 따른 조성물에 사용될 수 있는 폴리덱스트로스 중에서, 특히 화이자사에 의해 "폴리덱스트로스 A" 및 "폴리덱스트로스 K"의 명칭으로 판매되는 1200 내지 2000의 평균 분자량을 갖는 폴리덱스트로스, 및 다니스코(Danisco)사에 의해 "라이트쎄(Litesse)(등록상표)", 예컨대 "라이트쎄(등록상표) II", 보다 구체적으로 182 내지 5000의 평균 분자량을 갖는 "라이트쎄(등록상표) 울트라TM"의 명칭으로 판매되는 폴리덱스트로스 군을 언급할 수 있다.
물론, 본 발명에 따라, 용어 "폴리덱스트로스"는 상기 폴리덱스트로스 연속상을 구성하기 위해, 특히 상기 언급된 것 중, 단일의 소정의 폴리덱스트로스 또는 폴리덱스트로스의 블렌드를 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 조성물의 중합체 매트릭스 중에 포함되는 "폴리덱스트로스 이외의" 중합체는 종래 기술의 고체 분산액에 사용될 수 있는 임의의 중합체일 수 있고, 물론 상기 정의된 바와 같은 폴리덱스트로스 이외의 중합체일 수 있다.
물론, 폴리덱스트로스 이외의 중합체는 서로 다르지만 혼합될 수 있는 폴리덱스트로스 이외의 몇개의 중합체의 블렌드를 포함할 수 있다.
특히, 폴리덱스트로스 이외의 하나 이상의 중합체는 이하의 것을 포함하는 군에서 선택된다:
- 셀룰로스-기재 중합체, 예컨대 알킬셀룰로스, 특히 메틸셀룰로스, 예컨대 히드록시알킬셀룰로스, 특히 히드록시메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시부틸셀룰로스 및 약하게 치환된 히드록시프로필셀룰로스, 예컨대 히드록시알킬알킬셀룰로스, 특히 히드록시에틸메틸셀룰로스 및 히드록시프로필메틸셀룰로스, 예컨대 카르복시알킬셀룰로스, 특히 카르복시메틸셀룰로스, 예컨대 카르복시알킬셀룰로스 염, 특히 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 예컨대 카르복시알킬알킬셀룰로스, 특히 카르복시메틸에틸셀룰로스, 및 예컨대 셀룰로스 유도체의 에스테르, 특히 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 및 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트;
- 비닐 단일- 및 공중합체, 예컨대 N-비닐피롤리돈 중합체, 특히 포비돈, 코포비돈 및 폴리비닐 알콜;
- 아크릴산 및 메타크릴산 중합체, 예컨대 룀(Roehm)사에 의해 유드라짓(Eudragit)(등록상표)의 명칭으로 판매되는 것, 특히 유드라짓(등록상표) E 100 및 유드라짓(등록상표) L 100-55;
- 화학적으로 개질된 전분, 특히 옥수수, 감자, 쌀, 밀 또는 타피오카로부터 추출된 전분으로부터 유도된 전분;
- 펙틴;
- 키틴 유도체, 예컨대 키토산;
- 천연 중합체, 예컨대 트라가칸트 고무, 젤라틴, 소듐 알기네이트, 풀루란, 아라비아 고무, 구아검, 한천 및 크산탄검;
- 폴리알킬렌 산화물, 예컨대 폴리에틸렌 산화물, 폴리프로필렌 산화물 및 에틸렌 산화물과 프로필렌 산화물의 공중합체;
및 이들의 블렌드.
보다 구체적으로, 폴리덱스트로스 이외의 하나 이상의 중합체는 메틸셀룰로스, 히드록시메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시부틸셀룰로스, 약하게 치환된 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시에틸메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 카르복시메틸에틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 포비돈, 코포비돈, 폴리비닐 알콜, 아크릴산 및 메타크릴산 중합체, 예컨대 룀사에 의해 유드라짓(등록상표)의 명칭으로 판매되는 것, 특히 유드라짓(등록상표) E 100 및 유드라짓(등록상표) L 100-55, 옥수수, 감자, 쌀, 밀 또는 타피오카로부터 추출된 전분으로부터 유도된 전분, 펙틴, 키토산, 트라가칸트 고무, 젤라틴, 소듐 알기네이트, 풀루란, 아라비아 고무, 구아검, 한천 및 크산탄검, 폴리에틸렌 산화물, 폴리프로필렌 산화물 및 에틸렌 산화물과 프로필렌 산화물의 공중합체, 및 이들의 블렌드로부터 선택된다.
본 발명에 따른 조성물에 사용될 수 있는 폴리덱스트로스 이외의 중합체는 특히 폴리덱스트로스 이외의 친수성 중합체 및 이의 블렌드를 포함하는 군으로부터 선택되며, 보다 구체적으로 이하의 것을 포함하는 군으로부터 선택된다.
- 히드록시프로필셀룰로스, 예컨대 아쿠알론(Aqualon)사에 의해 클루셀(Klucel)(등록상표)의 명칭으로 판매되는 것;
- 히드록시에틸셀룰로스, 예컨대 아쿠알론사에 의해 나트로졸(Natrosol)(등록상표)의 명칭으로 판매되는 것;
- 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트 및 천연 메타크릴산 에스테르의 양이온성 공중합체, 예컨대 룀사에 의해 유드라짓(등록상표) E 100의 명칭으로 판매되는 것;
- 메타크릴산 및 메타크릴산 에스테르의 음이온성 공중합체, 예컨대 룀사에 의해 유드라짓(등록상표) L 100-55의 명칭으로 판매되는 것;
- 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 예컨대 신에쯔(Shin-Etsu)사에 의해 아코우트(Aqoat)(등록상표)의 명칭으로 판매되는 것;
- 폴리에틸렌 글리콜, 바람직하게는 1500보다 큰 분자량을 갖는 것;
- 코포비돈, 즉 바스프(BASF)사에 의해 콜리돈(Kollidon) VA 64(등록상표)의 명칭으로 판매되는 (폴리(N-비닐피롤리돈) 60% - 비닐 아세테이트 40%) 공중합체,
및 이의 블렌드.
특히 상기 특정된 바와 같은 폴리덱스트로스 이외의 하나 이상의 중합체는, 보다 구체적으로 폴리덱스트로스 이외의 하나 이상의 상기 중합체가 상기 특정된 바와 같은 폴리덱스트로스 이외의 친수성 중합체인 경우, 상기 제약적으로 허용가능한 중합체 매트릭스 중에 포함되는 폴리덱스트로스의 일부를 가용화시킬 수 있으며, 이에 따라 폴리덱스트로스 이외의 하나 이상의 상기 중합체의 연속상은 폴리덱스트로스 이외의 상기 하나 이상의 중합체 중의 폴리덱스트로스의 고체 용액의 형태로 존재할 수 있으며, 이 연속상은 상기 폴리덱스트로스 연속상과 구별됨을 유의해야 할 것이다. 따라서, 특히 본 발명에 따른 조성물은, 특히 폴리덱스트로스 이외의 상기 하나 이상의 중합체가 상기 특정된 폴리덱스트로스 이외의 친수성 중합체인 경우, 폴리덱스트로스 이외의 상기 하나 이상의 중합체는 폴리덱스트로스 이외의 상기 하나 이상의 중합체 중의 폴리덱스트로스의 고체 용액의 연속상의 형태로 존재하고, 이 연속상이 상기 폴리덱스트로스 연속상과 구별되는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 특정 실시태양에 따라, 본 발명에 따른 조성물의 중합체 매트릭스는 단지 2개의 중합체 연속상, 즉 폴리덱스트로스의 제1 연속상 및 폴리덱스트로스 이외의 상기 하나 이상의 중합체의 제2 연속상을 포함하며, 이에 따라 본 발명에 따른 제약 조성물은 폴리덱스트로스의 연속상 및 폴리덱스트로스 이외의 상기 하나 이상의 중합체의 연속상으로 필수적으로 이루어지는 2연속상 구조를 갖는 중합체 매트릭스를 특징적으로 나타낸다.
용어 "2연속상 구조"는 일반적으로 2개의 상이한 화합물(또는 상이한 상)의 분자의 상당한 분획이 3차원 공간에서 불연속되지 않고 연장되는 영역을 형성하는 구조를 기술하는 것으로 알려져 있다(문헌 [Lindman et al., 1989]에 따름). 따라서, 2연속상 구조는 2개의 구별되고 접촉하고 서로짜여진 미로로 나뉘어진 전체 샘플을 가로지는 계면으로 알려진 분리된 표면을 특징으로 한다. 따라서, 각각의 화합물(또는 상)에 의해 점유된 각각의 부분의 계면의 2개의 하위 부피(또는 하위 공간)는 연속상이다(문헌 [Schwarz and Gomper, 2002]에 따름). 이 후, 2개의 미로는 서로 독립적으로 부분 대 부분으로 샘플을 가로지르는데 사용될 수 있으며, 이에 따라 각각의 화합물(또는 상)은 동일한 화합물(또는 동일한 상) 만을 통과하는 경로를 통해 상기 화합물(또는 상기 상) 내에 위치하는 임의의 2 점을 연결할 수 있다.
압출에 의해 얻어지는 2연속상 중합체 고체 구조는 제약 분야 이외의 분야에서의 문헌, 특히 특허 출원 WO　01　109　49, 및 제약 부문에서의 문헌, 특히 문헌 [Dollinger and Sawan, Polymer Preprints, 1990, 31: 211-212]에 기술되어 있으며, 후자는 PLA/PE-PVAc 블렌드의 사용을 기술하고 있으며, 여기서 PE-PVAc 상의 작용은 매트릭스를 강화하고 굳건하게 하는 것이다.
NMR 자가 확산 계수 측정을 사용하는 액체 매질에서의 2연속상 구조의 측정은 문헌, 예를 들어 문헌 ["Demonstration of bicontinuous structures in microemulsions using automatic-mode NMR self-diffusion measurements" by K.P. Datema et al., published in Magnetic Resonance in Chemistry Vol. 30, 760-767 (1992)], 또는 문헌 ["On the demonstration of bicontinuous structures in microemulsions" by B. Lindman et al., published in Colloids and Surfaces, 38 (1989) pages 205 to 224]에 널리 기술되어 있다. 중합체 블렌드로부터 형성된 고체 매질의 경우, 2연속상 구조의 수득의 이론적인 예측에 관한 몇가지 연구가 공개되었으며(문헌 ["Interfacial and topological measurements of bicontinuous polymer morphologies" by H. Jinnai et al., in Physical Review Vol. 64 010803 (2001)] 또는 ["Structuring polymer blends with bicontinuous phase morphology" by J Lyngaae-Jorgensen et al., in Polymer 44 (2003) 1661-1669]), 이는 이들 예측을 부정하지 않는 중합체 블렌드의 구조의 다공성 대칭 또는 현미경 관찰의 결과이다(문헌 ["Bicontinuous morphologies in homologous multiblock copolymers and their homopolymer blends" by J.H. Laurer et al., in Macromolecules 1998, 31, 7546-7549] 또는 ["Observation of fine structure in bicontinuous phase-separated domains of a polymer blend by laser scanning confocal microscopy" by H. Jinnai et al., in Macromolecules 2001, 34 5186-5191] 또는 ["Bicontinuous nanoporous polymers by carbon dioxide foaming" by B.　Krause et al., in Macromolecules 2001, 34, 8792-8801]).
다중상 고체 혼합물 중의 고체상의 연속성을 증명하기 위해, 고체 핵자기공명(NMR) 분석 기술, 특히 양성자 완화 시간의 측정을 사용할 수 있다. 이러한 NMR 분석 유형에서, 원자핵이 동일 상태의 것보다 높은 에너지 상태에서 여기된다. 여기된 핵은 인접 핵의 스핀 사이에서의 상호작용(스핀-스핀 상호작용) 및 주위 매질과의 상호작용(스핀-격자 상호작용)을 통해 에너지를 잃는다. 분자의 양성자 핵의 완화의 이들 과정을 측정하는 것은 그 주위환경에서 이 분자의 분자 운동을 실험적으로 측정할 수 있게 한다. 이 기술로 실험적으로 측정될 수 있는 2가지 파라미터는 다음과 같다:
- "T1", 이는 기준의 고정된 프레임에서 양성자 이완 시간에 대응하며, 이의 측정은 초 단위로 하고, 50 nm 수준의 영역(또는 상)의 특징을 나타낸다.
- "T1ρ" 또는 "T1 Rho", 이는 기준의 회전 프레임에서의 양성자 이완 시간에 대응하며, 이의 측정은 천분의 일초 단위로 하고, 5 nm 내지 50 nm의 영역(또는 상)의 특징을 나타낸다.
고체 중합체 블렌드의 경우, T1에 대한 단일 값이 얻어지면, 이는 중합체 블렌드가 균질인 것을 나타내고, 다른 것에 분산된 하나의 상으로부터 50 nm보다 큰 구분되는 영역을 분리할 수 없으면, 이 블렌드는 50 nm 크기의 고체 용액이다.
유사하게, T1 Rho에 대한 단일 값이 얻어지면, 이는 중합체 블렌드가 균질인 것을 나타내고, 다른 것에 분산된 하나의 상으로부터 50 nm보다 큰 구분되는 영역을 분리할 수 없으면, 이 블렌드는 5 nm 크기의 고체 용액이다.
한편, 2가지 중합체의 고체 블렌드의 경우 2개의 값이 T1 Rho에 대해 얻어지면, 이는 블렌드가 2가지 구분되는 상(또는 영역)으로 이루어진 것을 의미한다. 후자의 경우, 중합체로 인한 T1 Rho 값이 이의 블렌드에서의 농도에 따라 변하지 않는다면, 이로부터 이 중합체가 중합체 단독으로 이루어진 연속상을 형성한다고 결론지을 수 있다. 반면, 중합체로 인한 T1 Rho 값이 블렌드 중에서의 이의 농도에 따라 변한다면, 이로부터 이 중합체가 5 nm 내지 50 nm의 크기로 서로 분산된 2개의 중합체로 이루어진 상의 조성물의 일부라고 결론지을 수 있으며, 그 크기는 하나의 중합체 분자의 크기 수준이고, 이 경우 블렌드는 다른 것 중에서의 한 중합체의 고체 용액이다.
따라서, 특정 실시태양에 따라, 본 발명에 따른 제약 조성물은 상기 제약적으로 허용가능한 중합체 매트릭스가 상기 폴리덱스트로스의 연속상 및 폴리덱스트로스 이외의 상기 하나 이상의 중합체의 연속상으로 필수적으로 이루어진 2연속상 구조를 갖는 것을 특징으로 한다.
보다 구체적으로, 본 발명에 따른 제약 조성물은 상기 제약적으로 허용가능한 중합체 매트릭스가 상기 폴리덱스트로스의 연속상, 및 상기 기술된 바와 같은 친수성 중합체 및 이의 블렌드, 즉 보다 구체적으로는 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트 및 천연 메타크릴산 에스테르의 양이온성 공중합체, 메타크릴산 및 메타크릴산 에스테르의 음이온성 공중합체, 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 폴리에틸렌 글리콜, 코포비돈 및 이의 블렌드를 포함하는 군으로부터 선택되는, 폴리덱스트로스 이외의 상기 하나 이상의 중합체의 연속상으로 필수적으로 이루어진 2연속상 구조를 갖는 것을 특징으로 한다.
상기 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 조성물의 특징적인 구조는 특히 각각의 중합체의 함량(상기 제약적으로 허용가능한 중합체 매트릭스의 총 중량에 대하여 20 중량% 이상)에 기인한 것을 발견하였다.
특히, 본 발명에 따른 제약 조성물은, 제약적으로 허용가능한 중합체 매트릭스의 총 중량에 대하여, 상기 폴리덱스트로스의 비가 대략 20 중량% 내지 80 중량%이고, 폴리덱스트로스 이외의 상기 하나 이상의 중합체의 비가 대략 20 중량% 내지 대략 80 중량%인 것을 특징으로 한다.
특정 실시태양에 따라, 본 발명에 따른 제약 조성물의 중합체 매트릭스 중에서, 상기 폴리덱스트로스 대 폴리덱스트로스 이외의 상기 하나 이상의 중합체의 중량비는 대략 20:80 내지 대략 50:50이다.
본 발명에 따른 제약 조성물 중에서 상기 제약적으로 허용가능한 중합체 매트릭스의 비는 특히 조성물의 총 중량에 대하여 대략 50 중량% 내지 대략 99.9 중량%일 수 있다.
본 발명에 따라, 용어 "활성 성분"은 투여 후 치료 또는 예방 반응을 일으키도록 의도된 약효 성분 및 이러한 유형의 2 이상의 성분을 의미하는 것으로 의도된 것이다.
본 발명에 따른 조성물은 의도된 치료 분야와 관계 없이 당업자에게 알려진 임의의 활성 성분을 함유할 수 있다.
그러나, 물론 활성 성분은 이후에 기술되는 바와 같이 스크류 혼합기에서 대략 50℃ 내지 대략 250℃의 혼합 온도에서 배합물을 생성하는 것으로 이루어진 상기 단계의 조건에 적합해야 한다.
활성 성분은 용매화된 또는 비용매화된 제약적으로 허용가능한 염의 형태, 또는 착물, 특히 시클로덱스트린이 있는, 특히 히드록시프로필-베타-시클로덱스트린의 형태일 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 물에 용해되기 어려운 활성 성분의 투여에 더 특히 적합하다. 따라서, 특히 상기 하나 이상의 활성 성분은 수성 매질에 온화한 용해도, 즉 25℃에서 10 mg/ml 미만의 수용해도를 가질 수 있고, 수성 매질에서 낮은 용해도, 즉 25℃에서 0.1 mg/ml 미만의 수용해도를 가질 수 있다.
본 발명에 따른 조성물에서, 상기 하나 이상의 활성 성분은 무정형 상태로 또는 결정 상태로, 바람직하게는 주로 무정형 상태로, 상기 제약적으로 허용가능한 중합체 매트릭스에 분산되어 있으며, 무정형 상태의 활성 성분의 존재는 특히 액체 용액에서의 이의 가용화를 촉진시킨다.
본 발명에 따라, 용어 "주로 무정형 상태"는 상기 제약적으로 허용가능한 매트릭스에 분산된 상기 하나 이상의 활성 성분의 총 질량의 50%보다 많은 양이 무정형 상태에 있는 것을 의미하는 것으로 의도된다.
활성 성분의 무정형 또는 결정 배열은 시차 엔탈피 분석 또는 X-선 회절 연구에 의해, 또한 현미경 기술에 의해 확인될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물에 사용될 수 있는 활성 성분으로서, 특히 이하의 것을 언급할 수 있다:
- N-피페리디노-5-(4-브로모페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸피라졸-3-카르복스아미드;
- N-피페리디노-5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸피라졸-3-카르복스아미드;
- 아미오다론 (또는 2-n-부틸-3-[3,5-디요오도-4-디에틸아미노에톡시-벤조일]벤조푸란) 또는 제약적으로 허용가능한 이의 염, 특히 염산염;
- 드론다론 (또는 2-n-부틸-3-[4-(3-디-n-부틸아미노프로폭시)벤조일]-5-메틸술폰아미도벤조푸란) 및 제약적으로 허용가능한 이의 염, 특히 염산염;
- 2-[1-(7-클로로퀴놀린-4-일)-5-(2,6-디메톡시페닐)-1H-피라졸-3-카르보닐]아미노-아다만탄-2-카르복실산;
- 이소프로필 2-n-부틸-3-[4-[3-(디부틸아미노)프로필]벤조일]-1-벤조푸란-5-카르복실레이트 및 제약적으로 허용가능한 이의 염, 특히 푸마레이트;
- 7-클로로-N,N,5-트리메틸-4-옥소-3-페닐-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-아세트아미드,
및 이들 활성 성분의 조합.
상기 활성 성분의 비는 특히 활성 성분의 고유 용해도, 필요한 유효 용량 및 원하는 용해 프로파일에 의존한다.
본 발명에 따른 조성물에서 상기 활성 성분의 비는 특히 조성물의 총 중량에 대하여 대략 0.1 중량% 내지 대략 50 중량%일 수 있다. 활성 성분의 동일한 용량은 단위 용량 당 1 mg 내지 1 g의 수준이다.
본 발명에 따른 제약 조성물은 제약 조성물, 특히 고체 분산액을 포함하는 제약 조성물에 대해 당업자에게 알려진 임의의 성분들 또한 포함할 수 있다. 특히, 본 발명에 따른 제약 조성물은 스크류 혼합기에서 생성된 상기 배합물이 가소화제, 이형제 또는 윤활제, 유동화제, 항산화제, 보존제, 염료, 향료, 감미제, 습윤화제, 완충제, 흡착제, 흡수 촉진제, 특히 이스트만(Eastman)사에 의해 이스트만(등록상표) 비타민 E TPGS의 명칭으로 판매되는 것과 같은 비타민 E(d-α-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트), 생체결합제, 붕해제 및 이의 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 성분을 또한 함유할 수 있는 것을 특징으로 한다.
상기 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 조성물의 특징적인 구조는 각각의 중합체 함량(상기 제약적으로 허용가능한 중합체 매트릭스의 총 중량에 대하여 20 중량% 이상)뿐만 아니라 스크류 혼합기를 사용하여 50℃ 내지 대략 250℃의 혼합 온도에서 상기 고체 분산액을 위한 성분의 배합물을 생성하는 것으로 이루어진 공정으로 이루어진 단계(압출 또는 사출 성형 장치의 것과 같은 스크류 혼합기를 사용하는 이러한 온도에서의 배합물에 대한 전단 및 가소화 효과)로 인한 것임을 발견하였다.
보다 구체적으로, 상기 혼합 온도는 대략 80℃ 내지 대략 200℃이고, 더 더욱 구체적으로는 대략 100℃ 내지 대략 160℃이다.
혼합 온도는 특히 배합물의 유리 전이 온도보다 높도록 조절되며, 이의 혼합은 배합물의 가소화, 활성 성분의 가용화, 및 이에 따른, 필수적으로 이질성이 없는, 폴리덱스트로스의 및 폴리덱스트로스 이외의 상기 중합체의 상기 연속상들의 형성을 얻는데 충분한 시간 동안 수행될 수 있다. 이들 연속상들의 형성은, 예를 들어 상기에 기술되고 이하의 실시예에서 예시되는 바와 같은 양성자 이완 시간의 고체 상태 NMR 측정에 의해 확인될 수 있다.
이 혼합 온도는 바람직하게는 활성 성분에 적합한 온도에서 조절된다. 예를 들어, 당업자에게 알려진 기술, 특히 중합체 매트릭스의 유리 전이 온도를 감소시키기 위해 트리에틸 시트레이트, 에틸렌 글리콜, 트리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜의 공중합체, 폴록사머 또는 물과 같은 하나 이상의 가소화제의 도입에 의해, 소정의 중합체 매트릭스에서 활성 성분의 붕해를 방지하기 위해 크게 감소시킬 수 있다.
혼합 온도는 특히 스크류 혼합기에 통합된 가열 수단에 의해 얻어질 수 있다.
상기 스크류 혼합기에서 생성되도록 의도된 배합물의 성분, 즉 적어도 상기 하나 이상의 활성 성분, 상기 폴리덱스트로스 및 폴리덱스트로스 이외의 상기 하나 이상의 중합체가 스크류 혼합기에 개별적으로 및/또는 적어도 이들 중 일부의 혼합물로서 도입될 수 있다.
예를 들어, 성분들은, 통상의 혼합기, 예를 들어 터뷸라(Turbula) 유형의 혼합기에 주위 온도에서 생성되는, 간단한 균질 예비 혼합물 또는 "물리적 혼합물"의 형태로 도입될 수 있다.
또다른 예에 따르면, 폴리덱스트로스 이외의 중합체는 본 발명에 따른 조성물의 폴리덱스트로스의 총량 중 적어도 일부, 상기 하나 이상의 활성 성분의 총량 중 적어도 일부 및 가능한 첨가제의 총량 중 적어도 일부를 갖는 혼합물의 형태로 상기 스크류 혼합기에 도입될 수 있으며, 이 혼합물은 특히 간단한 물리적 혼합물의 형태로 또는 고체 분산액의 형태로 또는 고체 용액의 형태로 존재할 수 있으며, 본 발명의 조성물의 성분들의 나머지, 즉 적어도 폴리덱스트로스의 나머지, 상기 하나 이상의 활성 성분의 나머지 및 가능한 첨가제의 나머지는 스크류 혼합기에 이 혼합물과 함께 도입되어 본 발명에 따른 조성물을 얻을 수 있다. 반대로, 물론 폴리덱스트로스가 폴리덱스트로스 이외의 상기 중합체의 총량의 적어도 일부, 상기 하나 이상의 활성 성분의 총량의 적어도 일부 및 가능한 첨가제의 총량의 적어도 일부의 혼합물의 형태로 상기 스크류 혼합기에 도입될 수 있으며, 이 혼합물은 특히 간단한 물리적 혼합물의 형태로 또는 고체 분산액 형태로 또는 고체 용액 형태로 존재할 수 있으며, 본 발명의 조성물의 성분들의 나머지, 즉 적어도 폴리덱스트로스 이외의 상기 중합체의 나머지, 상기 하나 이상의 활성 성분의 나머지 및 가능한 첨가제의 나머지는 스크류 혼합기에 이 혼합물과 함께 도입되어 본 발명에 따른 조성물을 얻을 수 있다.
따라서, 스크류 혼합기는 특히 플라스틱의 압출(단일-스크류 또는 다중스크류 압출기) 또는 사출 성형에 알려진 장치로부터 선택될 수 있다. 다양한 스크류 형상이 특히 배합물의 조성에 따라 적합할 수 있다.
본 발명의 특정 실시태양에 따라서, 상기 스크류 혼합기는 트윈-스크류 혼합기이며, 이의 장점 중 하나는 특히 이것이 배합물에 보다 큰 전단력을 제공한다는 점이다. 트윈-스크류 혼합기는 동조회전 또는 반대회전에 의해 작동될 수 있다.
본 발명의 특히 바람직한 실시태양에 따르면, 상기 스크류 혼합기는 압출 장치, 예를 들어 써모 하케(Thermo Haake)사에 의해 폴리드라이브 익스트루더(PolyDrive Extruder)(등록상표)의 명칭으로 판매되는 장치이다. 보다 구체적으로, 압출 장치에서 상기 배합물을 생성하는 것으로 이루어진 상기 단계는 유익하게도 압출된 배합물의 온도에서 또는 적합한 형성 온도로 압출된 배합물의 냉각 후 캘린더링, 스피닝 및 절단 단계, 및 이들 단계들의 조합을 포함하는 군으로부터 선택되는, 압출된 배합물을 형성하는 것으로 이루어진 하나 이상의 단계가 후속될 수 있다.
본 발명의 또다른 특히 바람직한 실시태양에 따르면, 상기 스크류 혼합기는 사출 성형 장치, 예를 들어 에린카(Erinca)사에 의해 "스프린터(Sprinter) 11"의 명칭으로 판매되는 사출 성형 장치이다.
필요한 경우, 스크류 혼합기 중에서의 혼합 단계는 균질의 물리적 혼합물, 특히 상기 스크류 혼합기의 공급을 촉진시킬 수 있는 것을 얻는데 충분한 시간(일반적으로 수 분) 동안 적합한 온도, 특히 주위 온도(대략 25℃) 내지 스크류 혼합기, 예를 들어 터뷸라(등록상표) 혼합기 중에서의 배합물의 온도에서, 물리적 혼합으로 이루어진 단계가 선행될 수 있다.
사용되는 스크류 혼합기에 관계 없이, 본 발명에 따른 제약 조성물은 보다 특히 상기 방법이 얻어진 배합물을 충분히 고화시키는데 적합한 온도로 냉각시킨 후 밀링(milling) 및 절단 단계, 및 이들 단계들의 조합을 포함하는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 단계를 또한 포함하는 것을 특징으로 한다.
물론, 조성물은 당업계에 알려진, 특히 외관 및/또는 맛을 향상시키거나/시키고 활성 성분의 변형된 배출 효과를 제공하기 위해 코팅을 포함할 수 있다.
특히, 상기 설명된 바와 같은 연속상 형태의 폴리덱스트로스에 의해 촉진되는 제약 조성물의 붕해는, 물론 당업자에게 알려진 제제화 기술, 특히 변형된 배출을 위한 코팅을 사용하여, 붕해된 조성물의 분획으로부터의 즉각적인 배출 또는 변형된(느리거나 지연된) 배출 또는 이러한 유형의 배출의 조합을 배제하는 것은 아니다.
따라서, 임의의 본 발명에 따른 제약 조성물은 보다 특히 변형된 배출을 위한 하나 이상의 코팅 단계를 또한 포함하는 방법에 의해 얻어질 수 있는 것을 특징으로 한다.
본 발명은 상기 기술된 바와 같은 하나 이상의 제약 조성물, 특히 구강 투여를 위한 고체 제약 형태를 포함하는 것을 특징으로 하는 고체 제약 형태에 관한 것이다.
보다 구체적으로, 본 발명의 대상은 상기 기술된 바와 같은 하나 이상의 제약 조성물에 대해 밀링 및 절단, 및 이들 단계의 조합으로 이루어진 하나 이상의 단계 이후 하나 이상의 압축 또는 콤팩팅(compacting) 단계, 및 임의로 상기 기술된 바와 같은 코팅 단계를 포함하는 방법에 의해 얻어질 수 있는 것을 특징으로 하는, 제약 정제이다.
또한, 본 발명의 대상은 밀링 단계, 절단 단계 또는 이들 단계의 조합, 및 임의로 상기 기술된 바와 같은 코팅 단계 이후, 하나 이상의 제약 조성물로 충진하는 것으로 이루어진 하나 이상의 단계를 포함하는 방법에 의해 얻어질 수 있는 것을 특징으로 하는 제약 젤라틴 캡슐이다.
본 발명의 대상은 또한 사출 성형 장치에 의해, 임의로 상기 기술된 바와 같은 코팅 단계가 후속되어 얻어지는 제약 조성물로 이루어진 것을 특징으로 하는 성형 제약 정제이다.
마지막으로, 본 발명은 또한, 압출 또는 사출 성형에 의해, 제약적으로 허용가능한 중합체 매트릭스가 연속상 형태의 폴리덱스트로스 및 연속상 형태의 폴리덱스트로스 이외의 하나 이상의 중합체의 블렌드를 포함하고, 상기 중합체 매트릭스의 총 중량에 대하여, 상기 폴리덱스트로스의 비가 20 중량% 이상이고 폴리덱스트로스 이외의 상기 하나 이상의 중합체의 비가 20 중량% 이상인, 제약적으로 허용가능한 중합체 매트릭스 중의 하나 이상의 활성 성분의 고체 분산액을 포함하는 제약 조성물의 제조를 위한 폴리덱스트로스의 용도에 관한 것이다.
도 1은, 시험관내 붕해 시험에 따른, 중합체 매트릭스의 총 중량에 대하여 나타낸 폴리덱스트로스 및 코포비돈 중합체 매트릭스 중의 폴리덱스트로스의 퍼센트의 함수로서, 성형 정제(실시예 4의 제제 1 내지 7)의 붕해 시간(분 단위)을 나타낸 그래프이다(실시예 4의 항목 4.1; 표 4).
도 2는, 시험관내 붕해 시험에 따른, 중합체 매트릭스의 총 중량에 대하여 나타낸 폴리덱스트로스 및 유드라짓 E 100 중합체 매트릭스 중의 폴리덱스트로스의 퍼센트의 함수로서, 성형 정제(제제 7 내지 12)의 붕해 시간(분 단위)을 나타낸 그래프이다(실시예 4의 항목 4.2; 표 5).
도 3은, 시험관내 붕해 시험에 따른, 중합체 매트릭스의 총 중량에 대하여 나타낸 폴리덱스트로스 및 아코우트 ASMG 중합체 매트릭스 중의 폴리덱스트로스의 퍼센트의 함수로서, 성형 정제(제제 7 및 13 내지 15)의 붕해 시간(분 단위)을 나타낸 그래프이다(실시예 4의 항목 4.3; 표 6).
도 4는, 시험관내 붕해 시험에 따른, 중합체 매트릭스의 총 중량에 대하여 나타낸 폴리덱스트로스 및 클루셀 EF 중합체 매트릭스 중의 폴리덱스트로스의 퍼센트의 함수로서, 성형 정제(제제 7 및 16 내지 18)의 붕해 시간(분 단위)을 나타낸 그래프이다(실시예 4의 항목 4.4; 표 7).
도 5는 실시예 5에 기술된 바와 같은 폴리덱스트로스 및 코포비돈 매트릭스를 갖는 성형 정제(제제 19 및 2 내지 7)의 양성자 이완 시간(T1; 초 단위)의 값을 나타낸 일련의 점들이다.
도 6은 2개의 일련의 점들을 나타내며, 각각은 실시예 5에 기술된 바와 같은 폴리덱스트로스 및 코포비돈 매트릭스를 갖는 성형 정제(제제 19 및 2 내지 7)의 양성자 이완 시간(T1 Rho; 천분의 일초 단위)의 값을 나타낸다. 다이아몬드 형태의 일련의 점들은 폴리덱스트로스 이완 시간(T1 Rho)의 값들에 해당되고, 사각형 형태의 일련의 점들은 코포비돈 이완 시간(T1 Rho)의 값들에 해당된다.
이하의 실시예는 본 발명을 예시하는 것으로 의도된 것이고, 어떠한 방식으로도 이의 범위를 제한할 수 있는 것으로 해석되어서는 안된다.
달리 특정되지 않는다면, 실시예에 나타낸 중량%는 총 중량에 대하여 나타낸 중량%이다.
이하에서, 용어 "활성 성분 A"는 활성 성분 N-피페리디노-5-(4-브로모페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸피라졸-3-카르복스아미드를 의미하는 것으로 의도된다.
실시예 1: 폴리덱스트로스 및 코포비돈 (50:50) 중합체 매트릭스 및 0.5%의 활성 성분을 갖는 성형 정제
0.5 중량%의 활성 성분 A, 49.75 중량%의 코포비돈(바스프사에 의해 콜리돈 VA 64(등록상표)의 명칭으로 판매) 및 49.75 중량%의 폴리덱스트로스(다니스코사에 의해 라이트쎄 울트라(등록상표)의 명칭으로 판매)를 함유하는 물리적 혼합물을 제조하였다. 물리적 혼합을 주위 온도(대략 25℃)에서 터뷸라(등록상표) 혼합기를 사용하여 45분 동안 수행하여 균질 물리적 혼합물을 얻었다.
에린카사로부터의 모델 스프린터 11의 사출 성형 장치에 이 물리적 혼합물을 공급하였다. 작동 온도는 이하와 같았다:
- 제1 가열 대역의 배럴 온도: 120℃;
- 제2 가열 대역의 배럴 온도: 140℃;
- 노즐 온도: 160℃;
- 고온 러너 온도: 160℃.
사용되는 주형은 크기 0의 젤라틴 캡슐의 것과 실질적으로 동일한 크기 및 형상을 갖는 성형 정제를 얻을 수 있는 것이었다.
주위 온도로 냉각 후, 이에 따라 얻어진 폴리덱스트로스 및 코포비돈 중합체 매트릭스를 갖는 성형 정제(폴리덱스트로스:코포비돈 중량비 50:50)는 1053 mg의 평균 질량을 가졌고, 각각의 성형 정제는 대략 5 mg의 활성 성분 A의 용량을 함유하였다.
비교예 1: 코포비돈 중합체 매트릭스 및 0.5% 활성 성분을 갖는 성형 정제
0.5 중량%의 활성 성분 A 및 99.5 중량%의 코포비돈(바스프사에 의해 콜리돈 VA 64(등록상표)의 명칭으로 판매)을 함유하는 물리적 혼합물을 제조하였다. 물리적 혼합을 주위 온도(대략 25℃)에서 터뷸라 혼합기를 사용하여 60분 동안 수행하여 균질 물리적 혼합물을 얻었다.
에린카사로부터의 모델 스프린터 11의 사출 성형 장치에 이 물리적 혼합물을 공급하였다. 작동 온도는 이하와 같았다:
- 제1 가열 대역의 배럴 온도: 120℃;
- 제2 가열 대역의 배럴 온도: 150℃;
- 노즐 온도: 160℃;
- 고온 러너 온도: 160℃.
사용되는 주형은 크기 0의 젤라틴 캡슐의 것과 실질적으로 동일한 크기 및 형상을 갖는 성형 정제를 얻을 수 있는 것이었다.
주위 온도로 냉각 후, 이에 따라 얻어진 코포비돈 중합체 매트릭스를 갖는 성형 정제는 939 mg의 평균 질량을 가졌고, 각각의 성형 정제는 5 mg의 활성 성분 A의 용량을 함유하였다.
비교예 2: 폴리덱스트로스 중합체 매트릭스 및 0.5% 활성 성분을 갖는 성형 정제
0.5 중량%의 활성 성분 A 및 99.5 중량%의 폴리덱스트로스(다니스코사에 의해 라이트쎄 울트라(등록상표)의 명칭으로 판매)를 함유하는 물리적 혼합물을 제조하였다. 물리적 혼합을 주위 온도(대략 25℃)에서 터뷸라(등록상표) 혼합기를 사 용하여 45분 동안 수행하여 균질 물리적 혼합물을 얻었다.
에린카사로부터의 모델 스프린터 11의 사출 성형 장치에 이 물리적 혼합물을 공급하였다. 작동 온도는 이하와 같았다:
- 제1 가열 대역의 배럴 온도: 120℃;
- 제2 가열 대역의 배럴 온도: 155℃;
- 노즐 온도: 160℃;
- 고온 러너 온도: 160℃.
사용되는 주형은 크기 0의 젤라틴 캡슐의 것과 실질적으로 동일한 크기 및 형상을 갖는 성형 정제를 얻을 수 있는 것이었다.
주위 온도로 냉각 후, 이에 따라 얻어진 폴리덱스트로스 중합체 매트릭스를 갖는 성형 정제는 1150 mg의 평균 질량을 가졌고, 각각의 성형 정제는 대략 5 mg의 활성 성분 A의 용량을 함유하였다.
실시예 2: 시험관내 용해 시험
상기 실시예 1 및 비교예 1 및 2에서 제조된 성형 정제를 사용하여, 활성 성분 A의 용해도를 연구하였다.
파마코피아 USP XXI에 따른 효소 없는 모의 위장액의 1/4 부피(2 g/l의 염화나트륨, 이의 pH를 11.6 M의 염산으로 pH = 1.2로 조정함) 및 파마코피아 USP XX1에 따른 효소 없는 모의 창자액의 3/4 부피(6.8 g/l의 모노포타슘 포스페이트, 이의 pH를 10 M 수산화나트륨으로 7.5로 조정함)의 혼합물로 이루어진 pH 6.5에서의 모의 위장 용해 매질을 사용하여 패들 장치에서 37℃ 및 75 rpm에서의 패들 교반으 로 용해 속도를 측정하였다. 용해 매질 중에 용해된 활성 성분 A의 농도를 주어진 시간에서 1 ml의 샘플을 취하여 측정하였고, 각각의 샘플을 5 ㎛ 막을 통해 여과한 후 액체 크로마토그래피에 의해 분석하였다.
소정의 시간에서 용해 퍼센트의 평균값을 추론하기 위해, 3개의 측정치를 각각의 시간에서 구하였다.
결과(평균)를 이하의 표 1에 나타내었다. 이는 용해 매질 500 ml를 함유하는 접시 당 2개의 성형 정제의 비율로 용해된 활성 성분 A의 퍼센트를 나타내었다.
Figure 112007028938214-PCT00001
이들 결과에 따르면, 본 발명에 따른 코포비돈 및 폴리덱스트로스(50:50) 중합체 매트릭스가 있는 성형 정제가 30분 이상의 활성 성분 A의 용해도를 제공하였으며, 이는 코포비돈 단독의 중합체 매트릭스가 있는 성형 정제 및 폴리덱스트로스 단독의 중합체 매트릭스가 있는 성형 정제 각각으로 얻어지는 것보다 명백하게 더 큰 것이다.
실시예 3: 생체 이용률의 생체내 연구
폴리덱스트로스 및 코포비돈(50:50) 중합체 매트릭스 및 0.5%의 활성 성분 A를 갖는 본 발명에 따른 성형 정제를 다시 이하의 방식으로 제조하였다.
0.5 중량%의 활성 성분 A, 49.75 중량%의 코포비돈(바스프사에 의해 콜리돈 VA 64(등록상표)의 명칭으로 판매) 및 49.75 중량%의 폴리덱스트로스(다니스코사에 의해 라이트쎄 울트라(등록상표)의 명칭으로 판매)를 함유하는 물리적 혼합물을 제조하였다. 물리적 혼합을 주위 온도(대략 25℃)에서 로보테이너(Robotainer)(등록상표) 혼합기를 사용하여 30분의 2 단계로 수행하여 균질 물리적 혼합물을 얻었다.
에린카사로부터의 모델 스프린터 11의 사출 성형 장치에 이 물리적 혼합물을 공급하였다. 작동 온도는 이하와 같았다:
- 제1 가열 대역의 배럴 온도: 120℃;
- 제2 가열 대역의 배럴 온도: 140℃;
- 노즐 온도: 160℃;
- 고온 러너 온도: 160℃.
사용되는 주형은 크기 0의 젤라틴 캡슐의 것과 실질적으로 동일한 크기 및 형상을 갖는 성형 정제를 얻을 수 있는 것이었다.
주위 온도로 냉각 후, 이에 따라 얻어진 폴리덱스트로스 및 코포비돈 중합체 매트릭스를 갖는 성형 정제(폴리덱스트로스:코포비돈 중량비 50:50)는 1084 mg의 평균 질량을 가졌고, 각각의 성형 정제는 대략 5 mg의 활성 성분 A의 용량을 함유하였다.
생체내 연구
10 mg의 활성 성분 A의 용량의 생체 이용률을 12명의 젊은 정상적인 남성 지원자에 대해 연구하였다. 10 mg의 활성 성분 A의 용량은 본 실시예 3에서 상기 기술한 바와 같이 제조된 5 mg의 성형 정제 2개로 이루어진 것이었다.
습윤 과립화 방법에 의해 제조된 대조 젤라틴 캡슐 또한 이 시험에서 기준으로서 사용되었고, 이 젤라틴 캡슐은 이하의 단위 조성을 가졌다.
Figure 112007028938214-PCT00002
10 mg의 활성 성분 A의 용량은 5 mg의 대조 젤라틴 캡슐 2개로 이루어진 것이었다.
본 연구는 7일씩 4 기간의 구강 투여를 포함한다. 혈액 샘플을 구강 투여 전 및 그 후 투여 후 0.5; 1; 1.5; 2; 2.5; 3; 4; 6; 8; 12; 24; 36; 48; 72; 120 및 168 시간에서 각 개인으로부터 취하였다. 취해진 개별 샘플에 대해, 활성 성분 A의 함량을 1 ng/ml에서의 정량화 한계를 갖는 유효한 LC-MS/MS 방법에 의해 측정하였다. 개별 투여에 대해, ng.h/ml의 단위로 투여 후 0 내지 120 시간에서 계산된 AUC를 측정하여 활성 성분 A의 생체 이용률을 측정하였다. 얻어진 결과의 평균을 이하의 표 3에 나타내었다.
Figure 112007028938214-PCT00003
이 연구 결과로부터 비어있는 위에 대해 본 발명에 따른 성형 정제(실시예 3)는 대조 젤라틴 캡슐로 얻어지는 것 보다 1.55배 더 큰 AUC 및 이에 따른 활성 성분 A의 생체 이용률을 나타낸다는 점이 나타났다.
실시예 4: 폴리덱스트로스의 작용 - 시험관내 붕해 시험
4.1　코포비돈 및 폴리덱스트로스 매트릭스 - 시험관내 붕해 시험
이하의 제제 1 내지 7(활성 성분 없음)을 제조하였다.
제제 1: 코포비돈 중합체 매트릭스가 있는 성형 정제
에린카사로부터의 모델 스프린터 11의 사출 성형 장치에 바스프사에 의해 콜리돈(등록상표) VA 64의 명칭으로 판매되는 코포비돈을 공급하였다. 작동 온도는 이하와 같았다:
- 제1 가열 대역의 배럴 온도: 130℃;
- 제2 가열 대역의 배럴 온도: 139℃;
- 노즐 온도: 141℃;
- 고온 러너 온도: 170℃.
사용되는 주형은 크기 0의 젤라틴 캡슐의 것과 실질적으로 동일한 크기 및 형상을 갖는 성형 정제를 얻을 수 있는 것이었다.
주위 온도로 냉각 후, 이에 따라 얻어진 코포비돈 중합체 매트릭스를 갖는 성형 정제는 988 mg의 평균 질량을 가졌다.
제제 2: 폴리덱스트로스 및 코포비돈(20:80) 중합체 매트릭스가 있는 성형 정제
80 중량%의 코포비돈(바스프사에 의해 콜리돈 VA 64(등록상표)의 명칭으로 판매) 및 20 중량%의 폴리덱스트로스(다니스코사에 의해 라이트쎄 울트라(등록상표)의 명칭으로 판매)를 함유하는 물리적 혼합물을 제조하였다. 물리적 혼합을 주위 온도(대략 25℃)에서 터뷸라(등록상표) 혼합기를 사용하여 45분 동안 수행하여 균질 물리적 혼합물을 얻었다.
에린카사로부터의 모델 스프린터 11의 사출 성형 장치에 이 혼합물을 공급하였다. 작동 온도는 이하와 같았다:
- 제1 가열 대역의 배럴 온도: 130℃;
- 제2 가열 대역의 배럴 온도: 140℃;
- 노즐 온도: 160℃;
- 고온 러너 온도: 160℃.
사용되는 주형은 크기 0의 젤라틴 캡슐의 것과 실질적으로 동일한 크기 및 형상을 갖는 성형 정제를 얻을 수 있는 것이었다.
주위 온도로 냉각 후, 이에 따라 얻어진 폴리덱스트로스 및 코포비돈 중합체 매트릭스가 있는 성형 정제(폴리덱스트로스:코포비돈 중량비 20:80)는 1002 mg의 평균 질량을 가졌다.
제제 3: 폴리덱스트로스 및 코포비돈(33:67) 중합체 매트릭스가 있는 성형 정제
67 중량%의 코포비돈(바스프사에 의해 콜리돈 VA 64(등록상표)의 명칭으로 판매) 및 33 중량%의 폴리덱스트로스(다니스코사에 의해 라이트쎄 울트라(등록상표)의 명칭으로 판매)를 함유하는 물리적 혼합물을 제조하였다. 물리적 혼합을 주위 온도(대략 25℃)에서 터뷸라(등록상표) 혼합기를 사용하여 35분 동안 수행하여 균질 물리적 혼합물을 얻었다.
에린카사로부터의 모델 스프린터 11의 사출 성형 장치에 이 혼합물을 공급하였다. 작동 온도는 이하와 같았다:
- 제1 가열 대역의 배럴 온도: 130℃;
- 제2 가열 대역의 배럴 온도: 140℃;
- 노즐 온도: 160℃;
- 고온 러너 온도: 160℃.
사용되는 주형은 크기 0의 젤라틴 캡슐의 것과 실질적으로 동일한 크기 및 형상을 갖는 성형 정제를 얻을 수 있는 것이었다.
주위 온도로 냉각 후, 이에 따라 얻어진 폴리덱스트로스 및 코포비돈 중합체 매트릭스가 있는 성형 정제(폴리덱스트로스:코포비돈 중량비 33:67)는 1034 mg의 평균 질량을 가졌다.
제제 4: 폴리덱스트로스 및 코포비돈(50:50) 중합체 매트릭스가 있는 성형 정제
50 중량%의 코포비돈(바스프사에 의해 콜리돈 VA 64(등록상표)의 명칭으로 판매) 및 50 중량%의 폴리덱스트로스(다니스코사에 의해 라이트쎄 울트라(등록상표)의 명칭으로 판매)를 함유하는 물리적 혼합물을 제조하였다. 물리적 혼합을 주위 온도(대략 25℃)에서 터뷸라(등록상표) 혼합기를 사용하여 30분 동안 수행하여 균질 물리적 혼합물을 얻었다.
에린카사로부터의 모델 스프린터 11의 사출 성형 장치에 이 혼합물을 공급하였다. 작동 온도는 이하와 같았다:
- 제1 가열 대역의 배럴 온도: 120℃;
- 제2 가열 대역의 배럴 온도: 140℃;
- 노즐 온도: 160℃;
- 고온 러너 온도: 160℃.
사용되는 주형은 크기 0의 젤라틴 캡슐의 것과 실질적으로 동일한 크기 및 형상을 갖는 성형 정제를 얻을 수 있는 것이었다.
주위 온도로 냉각 후, 이에 따라 얻어진 폴리덱스트로스 및 코포비돈 중합체 매트릭스가 있는 성형 정제(폴리덱스트로스:코포비돈 중량비 50:50)는 1117 mg의 평균 질량을 가졌다.
제제 5: 폴리덱스트로스 및 코포비돈(67:33) 중합체 매트릭스가 있는 성형 정제
33 중량%의 코포비돈(바스프사에 의해 콜리돈 VA 64(등록상표)의 명칭으로 판매) 및 67 중량%의 폴리덱스트로스(다니스코사에 의해 라이트쎄 울트라(등록상표)의 명칭으로 판매)를 함유하는 물리적 혼합물을 제조하였다. 물리적 혼합을 주위 온도(대략 25℃)에서 터뷸라(등록상표) 혼합기를 사용하여 40분 동안 수행하여 균질 물리적 혼합물을 얻었다.
에린카사로부터의 모델 스프린터 11의 사출 성형 장치에 이 혼합물을 공급하였다. 작동 온도는 이하와 같았다:
- 제1 가열 대역의 배럴 온도: 130℃;
- 제2 가열 대역의 배럴 온도: 140℃;
- 노즐 온도: 160℃;
- 고온 러너 온도: 160℃.
사용되는 주형은 크기 0의 젤라틴 캡슐의 것과 실질적으로 동일한 크기 및 형상을 갖는 성형 정제를 얻을 수 있는 것이었다.
주위 온도로 냉각 후, 이에 따라 얻어진 폴리덱스트로스 및 코포비돈 중합체 매트릭스가 있는 성형 정제(폴리덱스트로스:코포비돈 중량비 67:33)는 1099 mg의 평균 질량을 가졌다.
제제 6: 폴리덱스트로스 및 코포비돈(80:20) 중합체 매트릭스가 있는 성형 정제
20 중량%의 코포비돈(바스프사에 의해 콜리돈 VA 64(등록상표)의 명칭으로 판매) 및 80 중량%의 폴리덱스트로스(다니스코사에 의해 라이트쎄 울트라(등록상표)의 명칭으로 판매)를 함유하는 물리적 혼합물을 제조하였다. 물리적 혼합을 주위 온도(대략 25℃)에서 터뷸라(등록상표) 혼합기를 사용하여 120분 동안 수행하여 균질 물리적 혼합물을 얻었다.
에린카사로부터의 모델 스프린터 11의 사출 성형 장치에 이 혼합물을 공급하였다. 작동 온도는 이하와 같았다:
- 제1 가열 대역의 배럴 온도: 130℃;
- 제2 가열 대역의 배럴 온도: 140℃;
- 노즐 온도: 160℃;
- 고온 러너 온도: 160℃.
사용되는 주형은 크기 0의 젤라틴 캡슐의 것과 실질적으로 동일한 크기 및 형상을 갖는 성형 정제를 얻을 수 있는 것이었다.
주위 온도로 냉각 후, 이에 따라 얻어진 폴리덱스트로스 및 코포비돈 중합체 매트릭스가 있는 성형 정제(폴리덱스트로스:코포비돈 중량비 80:20)는 1144 mg의 평균 질량을 가졌다.
제제 7: 폴리덱스트로스 중합체 매트릭스가 있는 성형 정제
에린카사로부터의 모델 스프린터 11의 사출 성형 장치에 다니스코사에 의해 라이트쎄 울트라(등록상표)의 명칭으로 판매되는 폴리덱스트로스를 공급하였다. 작동 온도는 이하와 같았다:
- 제1 가열 대역의 배럴 온도: 120℃;
- 제2 가열 대역의 배럴 온도: 145℃;
- 노즐 온도: 150℃;
- 고온 러너 온도: 160℃.
사용되는 주형은 크기 0의 젤라틴 캡슐의 것과 실질적으로 동일한 크기 및 형상을 갖는 성형 정제를 얻을 수 있는 것이었다.
주위 온도로 냉각 후, 이에 따라 얻어진 폴리덱스트로스 중합체 매트릭스가 있는 성형 정제는 1186 mg의 평균 질량을 가졌다.
코포비돈 및 폴리덱스트로스 매트릭스가 있는 성형 정제의 붕해에 대한 시험관내 시험
상기 제제 1 내지 7의 폴리덱스트로스 및/또는 코포비돈 중합체 매트릭스가 있는 성형 정제의 37 ± 2℃ 온도에서 붕해 매질로서 탈이온화수 중에서의 붕해 능력을 유로피안 파마코피아의 2.9.1. 항목에 기술된 바와 같은 정제에 대한 붕해 시험 조건에 따라 연구하였다.
분 단위의 붕해 시간의 평균값을 추론하기 위해, 3개의 측정치를 각각의 시간으로부터 구하였다.
결과를 이하의 표 4에 나타내었고, 이는 도 1의 대상이다.
Figure 112007028938214-PCT00004
이들 결과에 따르면, 이들 2 중합체의 2개의 각각의 연속상의 블렌드의 형태(서로 구별되도록 분산되지 않음) 중 폴리덱스트로스의 코포비돈으로의 첨가가 성형 정제의 붕해 시간을 감소시킬 수 있었다.
4.2 유드라짓(등록상표) E 100 및 폴리덱스트로스 매트릭스 - 시험관내 붕해 시험
이하의 제제 8 내지 12(활성 성분 없음)를 제조하였다.
제제 8: 폴리덱스트로스 및 유드라짓(등록상표) E　100(55:45) 매트릭스가 있는 성형 제제
45 중량%의 아크릴산 및 메타크릴산 중합체(룀사에 의해 유드라짓(등록상표) E 100의 명칭으로 판매) 및 55 중량%의 폴리덱스트로스(다니스코사에 의해 라이트쎄 울트라(등록상표)의 명칭으로 판매)를 함유하는 물리적 혼합물을 제조하였다. 물리적 혼합을 주위 온도(대략 25℃)에서 터뷸라(등록상표) 혼합기를 사용하여 30분 동안 수행하여 균질 물리적 혼합물을 얻었다.
에린카사로부터의 모델 스프린터 11의 사출 성형 장치에 이 혼합물을 공급하였다. 작동 온도는 이하와 같았다:
- 제1 가열 대역의 배럴 온도: 140℃;
- 제2 가열 대역의 배럴 온도: 150℃;
- 노즐 온도: 160℃;
- 고온 러너 온도: 180℃.
사용되는 주형은 크기 0의 젤라틴 캡슐의 것과 실질적으로 동일한 크기 및 형상을 갖는 성형 정제를 얻을 수 있는 것이었다.
주위 온도로 냉각 후, 이에 따라 얻어진 폴리덱스트로스 및 유드라짓(등록상표) E 100 중합체 매트릭스가 있는 성형 정제(폴리덱스트로스:유드라짓(등록상표) E 100 중량비 55:45)는 1015 mg의 평균 질량을 가졌다.
제제 9: 폴리덱스트로스 및 유드라짓(등록상표) E　100(60:40) 중합체 매트릭스가 있는 성형 제제
40 중량%의 아크릴산 및 메타크릴산 중합체(룀사에 의해 유드라짓(등록상표) E 100의 명칭으로 판매) 및 60 중량%의 폴리덱스트로스(다니스코사에 의해 라이트쎄 울트라(등록상표)의 명칭으로 판매)를 함유하는 물리적 혼합물을 제조하였다. 물리적 혼합을 주위 온도(대략 25℃)에서 터뷸라(등록상표) 혼합기를 사용하여 30분 동안 수행하여 균질 물리적 혼합물을 얻었다.
에린카사로부터의 모델 스프린터 11의 사출 성형 장치에 이 혼합물을 공급하였다. 작동 온도는 이하와 같았다:
- 제1 가열 대역의 배럴 온도: 140℃;
- 제2 가열 대역의 배럴 온도: 150℃;
- 노즐 온도: 160℃;
- 고온 러너 온도: 180℃.
사용되는 주형은 크기 0의 젤라틴 캡슐의 것과 실질적으로 동일한 크기 및 형상을 갖는 성형 정제를 얻을 수 있는 것이었다.
주위 온도로 냉각 후, 이에 따라 얻어진 폴리덱스트로스 및 유드라짓(등록상표) E 100 중합체 매트릭스가 있는 성형 정제(폴리덱스트로스:유드라짓(등록상표) E 100 중량비 60:40)는 1048 mg의 평균 질량을 가졌다.
제제 10: 폴리덱스트로스 및 유드라짓(등록상표) E　100(67:33) 중합체 매트릭스가 있는 성형 제제
33 중량%의 아크릴산 및 메타크릴산 중합체(룀사에 의해 유드라짓(등록상표) E 100의 명칭으로 판매) 및 67 중량%의 폴리덱스트로스(다니스코사에 의해 라이트쎄 울트라(등록상표)의 명칭으로 판매)를 함유하는 물리적 혼합물을 제조하였다. 물리적 혼합을 주위 온도(대략 25℃)에서 터뷸라(등록상표) 혼합기를 사용하여 60분 동안 수행하여 균질 물리적 혼합물을 얻었다.
에린카사로부터의 모델 스프린터 11의 사출 성형 장치에 이 혼합물을 공급하였다. 작동 온도는 이하와 같았다:
- 제1 가열 대역의 배럴 온도: 140℃;
- 제2 가열 대역의 배럴 온도: 150℃;
- 노즐 온도: 160℃;
- 고온 러너 온도: 180℃.
사용되는 주형은 크기 0의 젤라틴 캡슐의 것과 실질적으로 동일한 크기 및 형상을 갖는 성형 정제를 얻을 수 있는 것이었다.
주위 온도로 냉각 후, 이에 따라 얻어진 폴리덱스트로스 및 유드라짓(등록상표) E 100 중합체 매트릭스가 있는 성형 정제(폴리덱스트로스:유드라짓(등록상표) E 100 중량비 67:33)는 1057 mg의 평균 질량을 가졌다.
제제 11: 폴리덱스트로스 및 유드라짓(등록상표) E　100(75:25) 중합체 매트릭스가 있는 성형 제제
25 중량%의 아크릴산 및 메타크릴산 중합체(룀사에 의해 유드라짓(등록상표) E 100의 명칭으로 판매) 및 75 중량%의 폴리덱스트로스(다니스코사에 의해 라이트쎄 울트라(등록상표)의 명칭으로 판매)를 함유하는 물리적 혼합물을 제조하였다. 물리적 혼합을 주위 온도(대략 25℃)에서 터뷸라(등록상표) 혼합기를 사용하여 30분 동안 수행하여 균질 물리적 혼합물을 얻었다.
에린카사로부터의 모델 스프린터 11의 사출 성형 장치에 이 혼합물을 공급하였다. 작동 온도는 이하와 같았다:
- 제1 가열 대역의 배럴 온도: 130℃;
- 제2 가열 대역의 배럴 온도: 140℃;
- 노즐 온도: 160℃;
- 고온 러너 온도: 180℃.
사용되는 주형은 크기 0의 젤라틴 캡슐의 것과 실질적으로 동일한 크기 및 형상을 갖는 성형 정제를 얻을 수 있는 것이었다.
주위 온도로 냉각 후, 이에 따라 얻어진 폴리덱스트로스 및 유드라짓(등록상표) E 100 중합체 매트릭스가 있는 성형 정제(폴리덱스트로스:유드라짓(등록상표) E 100 중량비 75:25)는 1119 mg의 평균 질량을 가졌다.
제제 12: 폴리덱스트로스 및 유드라짓(등록상표) E　100(90:10) 중합체 매트릭스가 있는 성형 제제
10 중량%의 아크릴산 및 메타크릴산 중합체(룀사에 의해 유드라짓(등록상표) E 100의 명칭으로 판매) 및 90 중량%의 폴리덱스트로스(다니스코사에 의해 라이트쎄 울트라(등록상표)의 명칭으로 판매)를 함유하는 물리적 혼합물을 제조하였다. 물리적 혼합을 주위 온도(대략 25℃)에서 터뷸라(등록상표) 혼합기를 사용하여 30분 동안 수행하여 균질 물리적 혼합물을 얻었다.
에린카사로부터의 모델 스프린터 11의 사출 성형 장치에 이 혼합물을 공급하였다. 작동 온도는 이하와 같았다:
- 제1 가열 대역의 배럴 온도: 130℃;
- 제2 가열 대역의 배럴 온도: 140℃;
- 노즐 온도: 160℃;
- 고온 러너 온도: 180℃.
사용되는 주형은 크기 0의 젤라틴 캡슐의 것과 실질적으로 동일한 크기 및 형상을 갖는 성형 정제를 얻을 수 있는 것이었다.
주위 온도로 냉각 후, 이에 따라 얻어진 폴리덱스트로스 및 유드라짓(등록상표) E 100 중합체 매트릭스가 있는 성형 정제(폴리덱스트로스:유드라짓(등록상표) E 100 중량비 90:10)는 1188 mg의 평균 질량을 가졌다.
유드라짓(등록상표) E 100 및 폴리덱스트로스 매트릭스가 있는 성형 정제의 붕해에 대한 시험관내 시험
상기 제제 7 내지 12의 폴리덱스트로스 및/또는 유드라짓(등록상표) E 100 중합체 매트릭스가 있는 성형 정제의 37 ± 2℃ 온도에서 붕해 매질로서 탈이온화수 중에서의 붕해 능력을 유로피안 파마코피아의 2.9.1. 항목에 기술된 바와 같은 정제에 대한 붕해 시험 조건에 따라 연구하였다.
분 단위의 붕해 시간의 평균값을 추론하기 위해, 3개의 측정치를 각각의 시간으로부터 구하였다.
결과를 이하의 표 5에 나타내었고, 이는 도 2의 대상이다.
Figure 112007028938214-PCT00005
이들 결과에 따르면, 이들 2 중합체의 2개의 각각의 연속상의 블렌드의 형태(서로 구별되도록 분산되지 않음) 중 폴리덱스트로스의 유드라짓(등록상표) E 100으로의 첨가가 성형 정제의 붕해 시간을 감소시킬 수 있었다.
4.3 아코우트(등록상표) ASMG 및 폴리덱스트로스 매트릭스 - 시험관내 붕해 시험
이하의 제제 13 내지 15(활성 성분 없음)를 제조하였다.
제제 13: 폴리덱스트로스 및 아코우트(등록상표) ASMG(75:25) 중합체 매트릭스가 있는 성형 제제
25 중량%의 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트(신에쯔사에 의해 아코우트(등록상표) ASMG의 명칭으로 판매) 및 75 중량%의 폴리덱스트로스(다니스코사에 의해 라이트쎄 울트라(등록상표)의 명칭으로 판매)를 함유하는 물리적 혼합물을 제조하였다. 물리적 혼합을 주위 온도(대략 25℃)에서 터뷸라(등록상표) 혼합기를 사용하여 40분 동안 수행하여 균질 물리적 혼합물을 얻었다.
에린카사로부터의 모델 스프린터 11의 사출 성형 장치에 이 혼합물을 공급하였다. 작동 온도는 이하와 같았다:
- 제1 가열 대역의 배럴 온도: 125℃;
- 제2 가열 대역의 배럴 온도: 145℃;
- 노즐 온도: 160℃;
- 고온 러너 온도: 170℃.
사용되는 주형은 크기 0의 젤라틴 캡슐의 것과 실질적으로 동일한 크기 및 형상을 갖는 성형 정제를 얻을 수 있는 것이었다.
주위 온도로 냉각 후, 이에 따라 얻어진 폴리덱스트로스 및 아코우트(등록상표) ASMG 중합체 매트릭스가 있는 성형 정제(폴리덱스트로스:아코우트(등록상표) ASMG 중량비 75:25)는 1182 mg의 평균 질량을 가졌다.
제제 14: 폴리덱스트로스 및 아코우트(등록상표) ASMG(80:20) 중합체 매트릭스가 있는 성형 제제
20 중량%의 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트(신에쯔사에 의해 아코우트(등록상표) ASMG의 명칭으로 판매) 및 80 중량%의 폴리덱스트로스(다니스코사에 의해 라이트쎄 울트라(등록상표)의 명칭으로 판매)를 함유하는 물리적 혼합물을 제조하였다. 물리적 혼합을 주위 온도(대략 25℃)에서 터뷸라(등록상표) 혼합기를 사용하여 40분 동안 수행하여 균질 물리적 혼합물을 얻었다.
에린카사로부터의 모델 스프린터 11의 사출 성형 장치에 이 혼합물을 공급하였다. 작동 온도는 이하와 같았다:
- 제1 가열 대역의 배럴 온도: 130℃;
- 제2 가열 대역의 배럴 온도: 140℃;
- 노즐 온도: 145℃;
- 고온 러너 온도: 150℃.
사용되는 주형은 크기 0의 젤라틴 캡슐의 것과 실질적으로 동일한 크기 및 형상을 갖는 성형 정제를 얻을 수 있는 것이었다.
주위 온도로 냉각 후, 이에 따라 얻어진 폴리덱스트로스 및 아코우트(등록상표) ASMG 중합체 매트릭스가 있는 성형 정제(폴리덱스트로스:아코우트(등록상표) ASMG 중량비 80:20)는 1101 mg의 평균 질량을 가졌다.
제제 15: 폴리덱스트로스 및 아코우트(등록상표) ASMG(85:15) 중합체 매트릭스가 있는 성형 제제
15 중량%의 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트(신에쯔사에 의해 아코우트(등록상표) ASMG의 명칭으로 판매) 및 85 중량%의 폴리덱스트로스(다니스코사에 의해 라이트쎄 울트라(등록상표)의 명칭으로 판매)를 함유하는 물리적 혼합물을 제조하였다. 물리적 혼합을 주위 온도(대략 25℃)에서 터뷸라(등록상표) 혼합기를 사용하여 40분 동안 수행하여 균질 물리적 혼합물을 얻었다.
에린카사로부터의 모델 스프린터 11의 사출 성형 장치에 이 혼합물을 공급하였다. 작동 온도는 이하와 같았다:
- 제1 가열 대역의 배럴 온도: 130℃;
- 제2 가열 대역의 배럴 온도: 140℃;
- 노즐 온도: 145℃;
- 고온 러너 온도: 150℃.
사용되는 주형은 크기 0의 젤라틴 캡슐의 것과 실질적으로 동일한 크기 및 형상을 갖는 성형 정제를 얻을 수 있는 것이었다.
주위 온도로 냉각 후, 이에 따라 얻어진 폴리덱스트로스 및 아코우트(등록상표) ASMG 중합체 매트릭스가 있는 성형 정제(폴리덱스트로스:아코우트(등록상표) ASMG 중량비 85:15)는 1122 mg의 평균 질량을 가졌다.
히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트(아코우트(등록상표) ASMG) 및 폴리덱스트로스 매트릭스가 있는 성형 정제의 붕해에 대한 시험관내 시험
상기 제제 7 및 13 내지 15의 폴리덱스트로스 및/또는 아코우트(등록상표) ASMG 중합체 매트릭스가 있는 성형 정제의 37 ± 2℃ 온도에서 붕해 매질로서 탈이온화수 중에서의 붕해 능력을 유로피안 파마코피아의 2.9.1. 항목에 기술된 바와 같은 정제에 대한 붕해 시험 조건에 따라 연구하였다.
분 단위의 붕해 시간의 평균값을 추론하기 위해, 3개의 측정치를 각각의 시간으로부터 구하였다.
결과를 이하의 표 6에 나타내었고, 이는 도 3의 대상이다.
Figure 112007028938214-PCT00006
이들 결과에 따르면, 이들 2 중합체의 2개의 각각의 연속상의 블렌드의 형태(서로 구별되도록 분산되지 않음) 중 폴리덱스트로스의 아코우트(등록상표) ASMG로의 첨가가 성형 정제의 붕해 시간을 감소시킬 수 있었다.
4.4 히드록시프로필셀룰로스 및 폴리덱스트로스 매트릭스
이하의 제제 16 내지 18(활성 성분 없음)을 제조하였다.
제제 16: 폴리덱스트로스 및 히드록시프로필셀룰로스 중합체 매트릭스(50:50; 2 중량% 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트를 가짐)가 있는 성형 제제
49 중량%의 히드록시프로필셀룰로스(아쿠알론사에 의해 클루셀(등록상표) EF의 명칭으로 판매), 49 중량%의 폴리덱스트로스(다니스코사에 의해 라이트쎄 울트라(등록상표)의 명칭으로 판매) 및 2 중량%의 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트(이스트만사에 의해 이스트만 비타민 E TPGS의 명칭으로 판매)를 함유하는 물리적 혼합물을 제조하였다. 물리적 혼합을 대략 50℃에서 레이너리(Rayneri) 역 프로펠라 블레이드 혼합기를 사용하여 대략 15분 동안 수행하여 균질 물리적 혼합물을 얻었다.
에린카사로부터의 모델 스프린터 11의 사출 성형 장치에 이 혼합물을 공급하였다. 작동 온도는 이하와 같았다:
- 제1 가열 대역의 배럴 온도: 125℃;
- 제2 가열 대역의 배럴 온도: 146℃;
- 노즐 온도: 155℃;
- 고온 러너 온도: 160℃.
사용되는 주형은 크기 0의 젤라틴 캡슐의 것과 실질적으로 동일한 크기 및 형상을 갖는 성형 정제를 얻을 수 있는 것이었다.
주위 온도로 냉각 후, 이에 따라 얻어진 폴리덱스트로스, 히드록시프로필셀룰로스 및 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트 중합체 매트릭스(폴리덱스트로스:히드록시프로필셀룰로스 중량비 50:50)가 있는 성형 정제는 1051 mg의 평균 질량을 가졌다.
제제 17: 폴리덱스트로스 및 히드록시프로필셀룰로스 중합체 매트릭스(67:33; 2 중량% 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트를 가짐)가 있는 성형 제제
32.3 중량%의 히드록시프로필셀룰로스(아쿠알론사에 의해 클루셀(등록상표) EF의 명칭으로 판매), 65.7 중량%의 폴리덱스트로스(다니스코사에 의해 라이트쎄 울트라(등록상표)의 명칭으로 판매) 및 2 중량%의 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트(이스트만사에 의해 이스트만 비타민 E TPGS의 명칭으로 판매)를 함유하는 물리적 혼합물을 제조하였다. 물리적 혼합을 대략 50℃에서 레이너리 역 프로펠라 블레이드 혼합기를 사용하여 대략 15분 동안 수행하여 균질 물리적 혼합물을 얻었다.
에린카사로부터의 모델 스프린터 11의 사출 성형 장치에 이 혼합물을 공급하였다. 작동 온도는 이하와 같았다:
- 제1 가열 대역의 배럴 온도: 130℃;
- 제2 가열 대역의 배럴 온도: 140℃;
- 노즐 온도: 150℃;
- 고온 러너 온도: 150℃.
사용되는 주형은 크기 0의 젤라틴 캡슐의 것과 실질적으로 동일한 크기 및 형상을 갖는 성형 정제를 얻을 수 있는 것이었다.
주위 온도로 냉각 후, 이에 따라 얻어진 폴리덱스트로스, 히드록시프로필셀룰로스 및 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트 중합체 매트릭스(폴리덱스트로스:히드록시프로필셀룰로스 중량비 67:33)가 있는 성형 정제는 1126 mg의 평균 질량을 가졌다.
제제 18: 폴리덱스트로스 및 히드록시프로필셀룰로스 중합체 매트릭스(80:20; 2 중량% 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트를 가짐)가 있는 성형 제제
19.6 중량%의 히드록시프로필셀룰로스(아쿠알론사에 의해 클루셀(등록상표) EF의 명칭으로 판매), 78.4 중량%의 폴리덱스트로스(다니스코사에 의해 라이트쎄 울트라(등록상표)의 명칭으로 판매) 및 2 중량%의 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트(이스트만사에 의해 이스트만 비타민 E TPGS의 명칭으로 판매)를 함유하는 물리적 혼합물을 제조하였다. 물리적 혼합을 대략 50℃에서 레이너리 역 프로펠라 블레이드 혼합기를 사용하여 대략 15분 동안 수행하여 균질 물리적 혼합물을 얻었다.
에린카사로부터의 모델 스프린터 11의 사출 성형 장치에 이 혼합물을 공급하였다. 작동 온도는 이하와 같았다:
- 제1 가열 대역의 배럴 온도: 130℃;
- 제2 가열 대역의 배럴 온도: 140℃;
- 노즐 온도: 150℃;
- 고온 러너 온도: 150℃.
사용되는 주형은 크기 0의 젤라틴 캡슐의 것과 실질적으로 동일한 크기 및 형상을 갖는 성형 정제를 얻을 수 있는 것이었다.
주위 온도로 냉각 후, 이에 따라 얻어진 폴리덱스트로스, 히드록시프로필셀룰로스 및 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트 중합체 매트릭스(폴리덱스트로스:히드록시프로필셀룰로스 중량비 80:20)가 있는 성형 정제는 1146 mg의 평균 질량을 가졌다.
히드록시프로필셀룰로스(클루셀(등록상표) EF) 및 폴리덱스트로스 매트릭스가 있는 성형 정제의 붕해에 대한 시험관내 시험
상기 제제 7 및 16 내지 18의 폴리덱스트로스 및/또는 클루셀(등록상표) EF 중합체 매트릭스가 있는 성형 정제의 37 ± 2℃ 온도에서 붕해 매질로서 탈이온화수 중에서의 붕해 능력을 유로피안 파마코피아의 2.9.1. 항목에 기술된 바와 같은 정제에 대한 붕해 시험 조건에 따라 연구하였다.
분 단위의 붕해 시간의 평균값을 추론하기 위해, 3개의 측정치를 각각의 시간으로부터 구하였다.
결과를 이하의 표 7에 나타내었고, 이는 도 4의 대상이다.
Figure 112007028938214-PCT00007
이들 결과에 따르면, 이들 2 중합체의 2개의 각각의 연속상의 블렌드의 형태(서로 구별되도록 분산되지 않음) 중 폴리덱스트로스의 히드록시프로필셀룰로스 클루셀(등록상표) EF로의 첨가가 성형 정제의 붕해 시간을 감소시킬 수 있었다.
실시예 5: 폴리덱스트로스 및 코포비돈이 있는 성형 정제의 양성자 이완 시간의 고체 상태 NMR 분석
이하의 제제 19(활성 성분 없음) 또한 제조하였다.
제제 19: 코포비돈 중합체 매트릭스가 있는 성형 정제
에린카사로부터의 모델 스프린터 11의 사출 성형 장치에 바스프사에 의해 콜리돈 VA 64(등록상표)의 명칭으로 판매되는 코포비돈을 공급하였다. 작동 온도는 이하와 같았다:
- 제1 가열 대역의 배럴 온도: 120℃;
- 제2 가열 대역의 배럴 온도: 160℃;
- 노즐 온도: 160℃;
- 고온 러너 온도: 170℃.
사용되는 주형은 크기 0의 젤라틴 캡슐의 것과 실질적으로 동일한 크기 및 형상을 갖는 성형 정제를 얻을 수 있는 것이었다.
주위 온도로 냉각 후, 이에 따라 얻어진 코포비돈 중합체 매트릭스를 갖는 성형 정제는 972 mg의 평균 질량을 가졌다.
고체 상태 NMR 분석
상기 제제 2 내지 7 및 19의 코포비돈 및/또는 폴리덱스트로스 매트릭스가 있는 성형 정제의 양성자 이완 시간 T1 및 T1 Rho의 고체 상태 NMR 측정치를 이하의 표 8에 나타내었다. 이들 결과는, 매트릭스에 함유된 폴리덱스트로스의 퍼센트의 함수로서, T1의 초 단위 표현에 관한 도 5의 대상이고, T1 Rho의 천분의 일초 단위 표현에 관한 도 6의 대상이다.
양성자 이완 시간 T1 및 T1 Rho의 고체 상태 NMR 측정을 문헌 ["Investigation of the physical stability of amorphous drug and drug polymer melts using variable temperature solid state NMR" by A. Forster et al. published in Pharmazie Vol. 58 (2003) pages 761 to 762]에 기술된 방법에 따라 일정한 온도에서 중합체 매트릭스 중의 폴리덱스트로스 및 코포비돈 각각의 양을 변화시키면서 수행하였다. 기술된 각각의 값은 3회의 시도 후에 얻어진 결과의 평균이다.
이들 결과(도 5 참조)에 따르면, 각각의 폴리덱스트로스 및 코포비돈 블렌드에 대해, 단일 양성자 이완 값이 얻어졌다: T1(초 단위로 표현)은 50 nm 크기(측정 감도)에서 코포비돈 및 폴리덱스트로스 상을 서로 구별할 수 없음을 의미한다. 환원하면, 50 nm보다 클 수 있는 크기의, 다른 상에 분산한 하나의 상의 구별된 영역을 식별할 수 없다는 것이다. 따라서, 2개의 폴리덱스트로스 및 코포비돈 상 중 어느 것도 이 크기에서 불연속적이지 않으며, 이 크기는 이들 2개의 중합체에 대한 거대분자 크기에 해당한다. 또한, T1 값은 매트릭스의 조성에 따라 변하고, 매트릭스에 존재하는 폴리덱스트로스의 비를 반영함을 발견하였다.
Figure 112007028938214-PCT00008
이들 결과(도 6 참조)로부터, 각각의 폴리덱스트로스 및 코포비돈 블렌드에 대한, 2개의 양성자 이완 값이 얻어졌다: T1 Rho(천분의 일초 단위로 표현)는 5 nm 내지 50 nm의 측정 크기에서 2개의 구별되는 상을 식별할 수 있었음을 의미하며, 이 크기는 폴리덱스트로스 및 코포비돈에 대한 분자 크기에 해당한다. 이 결과는 또한 2개의 상의 조성물이 관찰되었음을 나타낸다. 폴리덱스트로스에 기인한 T1 Rho는 분석된 매트릭스의 조성에 관계 없이 실질적으로 일정하게 나타내며, 이는 하나의 상이 폴리덱스트로스를 배제하여 이루어진 것임을 나타낸다. 코포비돈에 기인한 T1 Rho는 분석된 매트릭스의 조성에 따라 변화하며, 매트릭스가 50%의 폴리덱스트로스를 함유할 때까지 상승하고, 이후 폴리덱스트로스의 비가 50%보다 커지면 일정하게 유지되었다. 이는 코포비돈 상이 포화시(50%의 폴리덱스트로스)까지 폴리덱스트로스를 가용화시킴을 의미한다. 따라서, 2개의 중합체 상이 이들 2가지 블렌딩되고 용융된 중합체에서 분자 크기로 공존하며, 하나의 상은 폴리덱스트로스 단독으로 이루어지고, 다른 중합체 상은 코포비돈 중의 폴리덱스트로스의 고체 용액인 것이다.
따라서, 이들 결과는 이하의 점을 증명하였다:
- 거대분자 크기에서, 다른 중합체에 분산된 하나의 중합체의 구별되는 상이 존재하지 않으며, 따라서 매트릭스는 연속상이다;
- 폴리덱스트로스 및 코포비돈 매트릭스를 갖는 성형 정제는 분자 수준에서 구별되는 2개의 중합체 상으로 이루어지고, 하나의 상은 폴리덱스트로스 단독이고, 다른 하나의 상은 코포비돈 중의 폴리덱스트로스의 고체 용액으로 이루어진다;
- 분자 크기에서, 폴리덱스트로스 단독으로 이루어진 상은 연속상이다(매트릭스의 조성의 함수로서 폴리덱스트로스에 기인한 T1 Rho에서 아무런 변화가 없음).
결국, 용융 폴리덱스트로스 및 코포비돈의 블렌드로 이루어진 매트릭스를 갖는 성형 정제는 임의의 불연속 구조를 함유하지 않으며, 2개의 구별되는 중합체 상으로 이루어져 있고, 이 중 하나(폴리덱스트로스 단독의 상)는 연속상이다. 따라서, 코포비돈 중의 폴리덱스트로스의 고체 용액으로 이루어진 다른 상 또한 연속상임을 추론해 낼 수 있다. 폴리덱스트로스 및 코포비돈 매트릭스를 갖는 성형 정제는 2개의 구별되는 연속상으로 이루어지고, 이들의 물리적 구조는 따라서 2연속상이다.
실시예 6: 12.41 중량%의 활성 성분 이소프로필 2-부틸-3-[4-[3-(디부틸아미노)프로필]벤조일]-1-벤조푸란-5-카르복실레이트 푸마레이트를 함유하는, 폴리덱스트로스 및 코포비돈(20:80) 중합체 매트릭스를 갖는 성형 정제
12.41 중량%의 활성 성분 이소프로필 2-부틸-3-[4-[3-(디부틸아미노)프로필]벤조일]-1-벤조푸란-5-카르복실레이트 푸마레이트, 68.08 중량%의 코포비돈(바스프사에 의해 콜리돈 VA 64(등록상표)의 명칭으로 판매), 17.51 중량%의 폴리덱스트로스(다니스코사에 의해 라이트쎄 울트라(등록상표)의 명칭으로 판매) 및 2.00 중량%의 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트(이스트만사에 의해 이스트만 비타민 E TPGS의 명칭으로 판매)를 함유하는 물리적 혼합물을 제조하였다. 물리적 혼합을 대략 50℃에서 레이너리 역 프로펠라 블레이드 혼합기를 사용하여 대략 15분 동안 수행하여 균질 물리적 혼합물을 얻었다.
에린카사로부터의 모델 스프린터 11의 사출 성형 장치에 이 물리적 혼합물을 공급하였다. 작동 온도는 이하와 같았다:
- 제1 가열 대역의 배럴 온도: 130℃;
- 제2 가열 대역의 배럴 온도: 140℃;
- 노즐 온도: 140℃;
- 고온 러너 온도: 140℃.
사용되는 주형은 크기 0의 젤라틴 캡슐의 것과 실질적으로 동일한 크기 및 형상을 갖는 성형 정제를 얻을 수 있는 것이었다.
주위 온도로 냉각 후, 이에 따라 얻어진 폴리덱스트로스 및 코포비돈 중합체 매트릭스를 갖는 성형 정제(폴리덱스트로스:코포비돈 중량비 20:80)는 969 mg의 평균 질량을 가졌고, 각각의 성형 정제는 대략 100 mg의 활성 성분 이소프로필 2-부틸-3-[4-[3-(디부틸아미노)프로필]벤조일]-1-벤조푸란-5-카르복실레이트 푸마레이트의 용량을 함유하였다.
시차 엔탈피 분석(단일 유리 전이 온도, 86℃와 동일) 및 X-선 회절 연구는 활성 성분 이소프로필 2-부틸-3-[4-[3-(디부틸아미노)프로필]벤조일]-1-벤조푸란-5-카르복실레이트 푸마레이트가 이 조성물 중에서 결정 형태가 아닌 것으로 결론지을 수 있었다(즉, 결정 형태로 검출되지 않음).
실시예 7: 10.03 중량%의 활성 성분 7-클로로- N,N ,5-트리메틸-4-옥소-3-페닐-3,5-디히드로-4 H -피리다지노[4,5- b ]인돌-1-아세트아미드를 함유하는, 폴리덱스트로스 및 코포비돈(20:80) 중합체 매트릭스를 갖는 성형 정제
10.03 중량%의 활성 성분 7-클로로-N,N,5-트리메틸-4-옥소-3-페닐-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-아세트아미드, 71.97 중량%의 코포비돈(바스프사에 의해 콜리돈 VA 64(등록상표)의 명칭으로 판매) 및 17.99 중량%의 폴리덱스트로스(다니스코사에 의해 라이트쎄 울트라(등록상표)의 명칭으로 판매)를 함유하는 물리적 혼합물을 제조하였다. 물리적 혼합을 주위 온도(대략 25℃)에서 터뷸라(등록상표) 혼합기를 사용하여 40분 동안 수행하여 균질 물리적 혼합물을 얻었다.
에린카사로부터의 모델 스프린터 11의 사출 성형 장치에 이 물리적 혼합물을 공급하였다. 작동 온도는 이하와 같았다:
- 제1 가열 대역의 배럴 온도: 150℃;
- 제2 가열 대역의 배럴 온도: 170℃;
- 노즐 온도: 180℃;
- 고온 러너 온도: 180℃.
사용되는 주형은 크기 0의 젤라틴 캡슐의 것과 실질적으로 동일한 크기 및 형상을 갖는 성형 정제를 얻을 수 있는 것이었다.
주위 온도로 냉각 후, 이에 따라 얻어진 폴리덱스트로스 및 코포비돈 중합체 매트릭스를 갖는 성형 정제(폴리덱스트로스:코포비돈 중량비 20:80)는 985 mg의 평균 질량을 가졌고, 각각의 성형 정제는 대략 100 mg의 활성 성분 7-클로로-N,N,5-트리메틸-4-옥소-3-페닐-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-아세트아미드의 용량을 함유하였다.
시차 엔탈피 분석(단일 유리 전이 온도, 99℃) 및 X-선 회절 연구는 활성 성분 7-클로로-N,N,5-트리메틸-4-옥소-3-페닐-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-아세트아미드가 이 조성물 중에서 결정 형태가 아닌 것으로 결론지을 수 있었다(즉, 결정 형태로 검출되지 않음).

Claims (33)

  1. 제약적으로 허용가능한 중합체 매트릭스가 (i) 연속상의 형태의 폴리덱스트로스 및 (ii) 폴리덱스트로스 이외의 연속상 형태의 하나 이상의 중합체의 블렌드를 포함하고, 상기 제약적으로 허용가능한 중합체 매트릭스의 총 중량에 대하여, 상기 폴리덱스트로스의 비가 20 중량% 이상이고, 폴리덱스트로스 이외의 상기 하나 이상의 중합체의 비가 20 중량% 이상인 것을 특징으로 하는, 제약적으로 허용가능한 중합체 매트릭스 및 하나 이상의 활성 성분을 함유하는 고체 분산액을 포함하는 고체 제약 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 하나 이상의 활성 성분, 상기 폴리덱스트로스 및 폴리덱스트로스 이외의 상기 하나 이상의 중합체를 함유하는 배합물을 스크류 혼합기에서 대략 50℃ 내지 대략 250℃의 혼합 온도에서 생성하는 것으로 이루어진 하나 이상의 단계를 포함하는 방법에 의해 얻어질 수 있는 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 제약적으로 허용가능한 중합체 매트릭스가 (i) 수성 매질 중에서 조성물의 붕해를 촉진하기 위한 연속상 형태의 폴리덱스트로스 및 (ii) 폴리덱스트로스 이외의 연속상 형태의 하나 이상의 중합체의 블렌드를 포함하고, 상기 제약적으로 허용가능한 중합체 매트릭스의 총 중량에 대하여, 상기 폴리덱스트로스의 비가 20 중량% 이상이고, 폴리덱스트로스 이외의 상기 하나 이상의 중합체의 비가 20 중량% 이상이고,
    상기 하나 이상의 활성 성분, 상기 폴리덱스트로스 및 폴리덱스트로스 이외의 상기 하나 이상의 중합체를 함유하는 배합물을 스크류 혼합기에서 대략 50℃ 내지 대략 250℃의 혼합 온도에서 생성하는 것으로 이루어진 하나 이상의 단계를 포함하는 방법에 의해 얻어질 수 있는 것을 특징으로 하는, 제약적으로 허용가능한 중합체 매트릭스 및 하나 이상의 활성 성분을 함유하는 고체 분산액을 포함하는 고체 제약 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폴리덱스트로스가 22000 g/mol 이하의 분자량을 갖는 제약적으로 허용가능한 폴리덱스트로스 및 이의 블렌드를 포함하는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리덱스트로스 이외의 하나 이상의 중합체가 셀룰로스-기재 중합체, 비닐 단일- 및 공중합체, 아크릴산 및 메타크릴산 중합체, 화학적으로 개질된 전분, 펙틴, 키틴 유도체, 트라가칸트 고무, 젤라틴, 소듐 알기네이트, 풀루란, 아라비아 고무, 구아검, 한천, 크산탄검, 폴리알킬렌 산화물 및 이들의 블렌드를 포함하는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 폴리덱스트로스 이외의 상기 하나 이상의 중합체가 메틸셀룰로스, 히드록시메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시부틸셀룰로스, 약하게 치환된 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시에틸메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 카르복시메틸에틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 포비돈, 코포비돈, 폴리비닐 알콜, 아크릴산 및 메타크릴산 중합체, 옥수수, 감자, 쌀, 밀 또는 타피오카로부터 추출된 전분으로부터 유도된 전분, 펙틴, 키토산, 트라가칸트 고무, 젤라틴, 소듐 알기네이트, 풀루란, 아라비아 고무, 구아검, 한천, 크산탄검, 폴리에틸렌 산화물, 폴리프로필렌 산화물, 에틸렌 산화물과 프로필렌 산화물의 공중합체, 및 이들의 블렌드를 포함하는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리덱스트로스 이외의 상기 하나 이상의 중합체가 폴리덱스트로스 이외의 친수성 중합체 및 이의 블렌드를 포함하는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리덱스트로스 이외의 상기 하나 이상의 중합체가 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 디메틸아미노 에틸 메타크릴레이트 및 천연 메타크릴산 에스테르의 양이온성 공중합체, 메타크릴산 및 메타크릴산 에스테르의 음이온성 공중합체, 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 폴리에틸렌 글리콜, 코포비돈 및 이의 블렌드를 포함하는 군으로부터 선택되는 친수성 중합체인 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리덱스트로스 이외의 상기 하나 이상의 중합체가 폴리덱스트로스 이외의 상기 하나 이상의 중합체 중의 폴리덱스트로스의 고체 용액의 연속상의 형태인 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제약적으로 허용가능한 중합체 매트릭스가 폴리덱스트로스의 연속상 및 폴리덱스트로스 이외의 상기 하나 이상의 중합체의 연속상으로 필수적으로 이루어지는 2연속상 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 상기 제약적으로 허용가능한 중합체 매트릭스가 폴리덱스트로스의 연속상 및 제7항 또는 제8항에 기재된 친수성 중합체 및 이의 블렌드를 포함하는 군으로부터 선택된 폴리덱스트로스 이외의 상기 하나 이상의 중합체의 연속상으로 필수적으로 이루어지는 2연속상 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 제약적으로 허용가능한 중합체 매트릭스의 총 중량에 대하여, 상기 폴리덱스트로스의 비가 대략 20 중량% 내지 80 중량%이고, 폴리덱스트로스 이외의 상기 하나 이상의 중합체의 비가 대략 20 중량% 내지 대략 80 중량%인 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 중합체 매트릭스 중에서, 상기 폴리덱스트로스 대 폴리덱스트로스 이외의 상기 하나 이상의 중합체의 중량비가 대략 20:80 내지 대략 50:50인 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제약적으로 허용가능한 중합체 매트릭스의 비가 조성물의 총 중량에 대하여 대략 50 중량% 내지 대략 99.9 중량%인 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 활성 성분이 상기 제약적으로 허용가능한 중합체 매트릭스 중에 주로 무정형 상태로 존재하는 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 활성 성분이 이하의 것을 포함하는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
    - N-피페리디노-5-(4-브로모페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸피라졸-3-카 르복스아미드;
    - N-피페리디노-5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸피라졸-3-카르복스아미드;
    - 아미오다론 (또는 2-n-부틸-3-[3,5-디요오도-4-디에틸아미노에톡시-벤조일]벤조푸란) 또는 제약적으로 허용가능한 이의 염, 특히 염산염;
    - 드론다론 (또는 2-n-부틸-3-[4-(3-디-n-부틸아미노프로폭시)벤조일]-5-메틸술폰아미도벤조푸란) 및 제약적으로 허용가능한 이의 염, 특히 염산염;
    - 2-[1-(7-클로로퀴놀린-4-일)-5-(2,6-디메톡시페닐)-1H-피라졸-3-카르보닐]아미노-아다만탄-2-카르복실산;
    - 이소프로필 2-n-부틸-3-[4-[3-(디부틸아미노)프로필]벤조일]-1-벤조푸란-5-카르복실레이트 및 제약적으로 허용가능한 이의 염, 특히 푸마레이트;
    - 7-클로로-N,N,5-트리메틸-4-옥소-3-페닐-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-아세트아미드,
    및 이들 활성 성분의 조합물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 활성 성분의 비가 조성물의 총 중량에 대하여 대략 0.1 중량% 내지 대략 50 중량%인 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
  18. 제2항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 스크류 혼합기에서 생성되는 상 기 배합물이 가소화제, 이형제 또는 윤활제, 유동화제, 항산화제, 보존제, 염료, 향료, 감미제, 습윤화제, 완충제, 흡착제, 흡수 촉진제, 생체결합제, 붕해제 및 이의 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 성분을 또한 함유하는 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
  19. 제2항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 혼합 온도가 대략 80℃ 내지 대략 200℃인 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
  20. 제2항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 스크류 혼합기가 트윈-스크류 혼합기인 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
  21. 제2항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 스크류 혼합기가 압출 장치인 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
  22. 제21항에 있어서, 압출 장치에서 상기 배합물을 생성하는 것으로 이루어진 상기 단계가 압출된 배합물의 온도에서 또는 적합한 형성 온도로 압출된 배합물의 냉각 후 캘린더링, 스피닝 및 절단 단계, 및 이들 단계들의 조합을 포함하는 군으로부터 선택되는, 압출된 배합물을 형성하는 것으로 이루어진 하나 이상의 단계가 후속되는 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
  23. 제2항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 스크류 혼합기가 사출 성형 장치인 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
  24. 제2항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 얻어진 배합물을 충분히 고화시키는데 적합한 온도로 냉각시킨 후 밀링 및 절단 단계, 및 이들 단계들의 조합을 포함하는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 단계를 또한 포함하는 방법에 의해 얻어질 수 있는 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 변형된 배출을 위한 하나 이상의 코팅 단계를 또한 포함하는 방법에 의해 얻어질 수 있는 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 기재된 하나 이상의 제약 조성물을 포함하는 것을 특징으로 하는 고체 제약 형태.
  27. 제24항에 기재된 하나 이상의 제약 조성물의 압축 또는 콤팩팅으로 이루어진 하나 이상의 단계를 포함하는 방법에 의해 얻어질 수 있는 제약 정제.
  28. 제27항에 있어서, 변형된 배출을 위한 하나 이상의 코팅 단계를 또한 포함하는 방법에 의해 얻어질 수 있는 것을 특징으로 하는 제약 정제.
  29. 제24항에 기재된 하나 이상의 제약 조성물로 충진하는 것으로 이루어진 하나 이상의 단계를 포함하는 방법에 의해 얻어질 수 있는 것을 특징으로 하는 제약 젤라틴 캡슐.
  30. 제24항 또는 제25항에 기재된 하나 이상의 제약 조성물로 충진하는 것으로 이루어진 하나 이상의 단계를 포함하는 방법에 의해 얻어질 수 있는 것을 특징으로 하는 제약 젤라틴 캡슐.
  31. 제23항에 기재된 제약 조성물로 이루어진 것을 특징으로 하는 성형 제약 정제.
  32. 제23항 또는 제25항에 기재된 제약 조성물로 이루어진 것을 특징으로 하는 성형 제약 정제.
  33. 압출 또는 사출 성형에 의해, 제약적으로 허용가능한 중합체 매트릭스가 연속상 형태의 폴리덱스트로스 및 연속상 형태의 폴리덱스트로스 이외의 하나 이상의 중합체의 블렌드를 포함하고, 상기 중합체 매트릭스의 총 중량에 대하여, 상기 폴리덱스트로스의 비가 20 중량% 이상이고 폴리덱스트로스 이외의 상기 하나 이상의 중합체의 비가 20 중량% 이상인, 제약적으로 허용가능한 중합체 매트릭스 중의 하 나 이상의 활성 성분의 고체 분산액을 포함하는 제약 조성물의 제조를 위한 폴리덱스트로스의 용도.
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