CN117045653A - 与毒性醛相关的疾病和治疗 - Google Patents

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acid
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斯科特·杨
威廉姆·A·金尼
肯尼斯·J·曼代利
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Aldeyra Therapeutics Inc
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Abstract

本申请涉及与毒性醛相关的疾病和治疗。本发明通过使用伯胺清除例如MDA和HNE的毒性醛来治疗、预防发病机理与醛毒性有关的疾病、病症或病况和/或降低其风险，所述疾病、病症或病况包括眼部病症、皮肤病症、与来自起疱剂的有害影响相关的病况以及自身免疫、炎性、神经和心血管疾病。

Description

与毒性醛相关的疾病和治疗
本申请是申请日为2014年1月23日、申请号为202010058756.7、发明名称为“与毒性醛相关的疾病和治疗”的发明专利申请的分案申请；
申请号为202010058756.7的申请是申请号为201480005853.2、发明名称为“与毒性醛相关的疾病和治疗”的发明专利申请的分案申请。
技术领域
本申请涉及与毒性醛相关的疾病和治疗。
相关申请的交叉参考
本申请要求2013年1月23日申请的U.S.S.N.61/755,613和2013年11月8日申请的U.S.S.N.61/901,796的优先权和益处，其中每一者的内容都以全文引用的方式并入本文中。
背景技术
细胞中的代谢和发炎过程产生毒性醛，例如丙二醛(MDA)、4-羟基-2-壬烯醛(4HNE)以及8-羟基-2-脱氧鸟苷(8-OHdg)。这些醛对蛋白质、碳水化合物、脂质以及DNA呈高度反应性，其导致化学改性的生物分子、炎性介质(例如NF-kappaB)的活化以及不同器官的损伤。举例来说，视黄醛可以与磷脂酰乙醇胺(PE)反应以形成称为A2E的高毒性化合物，其为脂褐质的被认为涉及年龄相关性黄斑变性(AMD)的罹患和进展的组分。许多身体防御机制作用以去除或降低毒性醛的量。新颖小分子治疗剂可以用于清除视网膜中的“逃逸”视黄醛，因此减少A2E形成并且减轻AMD风险(乔丹(Jordan)等人(2006))。
醛与不同病理病况有关，例如干眼；白内障；圆锥形角膜；富克氏(Fuch's)角膜内皮营养不良；葡萄膜炎；过敏性结膜炎；眼部瘢痕性类天疱疮；与屈光性角膜切除术(PRK)愈合或其它角膜愈合相关的病况；与泪脂质降解或泪腺功能障碍相关的病况；炎性眼部病况，例如眼部红斑痤疮(患有或不患有睑板腺功能障碍)；和非眼部病症或病况，例如皮肤癌、牛皮癣、接触性皮炎、异位性皮炎、寻常痤疮、舍格伦-拉松综合征(Sjogren-LarssonSyndrome)、缺血再灌注性损伤、发炎、糖尿病、神经退化(例如，帕金森氏病(Parkinson'sdisease))、硬皮病、肌肉萎缩性侧索硬化、自身免疫病症(例如狼疮)、心血管病症(例如，动脉粥样硬化)；以及与起疱剂的有害影响相关的病况(内格雷-萨尔瓦格雷(Negre-Salvagre)等人(2008)、中村(Nakamura)等人(2007)、巴蒂斯塔(Batista)等人(2012)、肯尼(Kenney)等人(2003),国际皮肤病学杂志(Int J Dermatol)43:494(2004),眼科学研究与视觉科学(Invest Ophthalmol Vis Sci)48:1552(2007),格拉芙临床与实验眼科学文献(Graefe's Clin Exp Ophthalmol)233:694(1994)，分子视觉(Molecular Vision)18:194(2012))。因此，减少或消除醛应该改善这些病理病况的症状并且减缓其进展。
MDA、HNE以及其它毒性醛是由涉及以下的大量代谢机制产生：脂肪醇、鞘脂、糖脂、植醇、脂肪酸、花生四烯酸代谢(里索(Rizzo)(2007))；多元胺代谢(伍德(Wood)等人(2006))；脂质过氧化、氧化代谢(布迪(Buddi)等人(2002)、周(Zhou)等人(2005))以及葡萄糖代谢(波齐(Pozzi)等人(2009))。醛可以与蛋白质、磷脂、碳水化合物以及DNA上的伯氨基和其它化学部分交联，其在许多情况下导致毒性后果，例如突变诱发和癌发生(马内特(Marnett)(2002))。MDA与患病角膜、圆锥形角膜、大疱和其它角膜病以及富克氏角膜内皮营养不良相关(布迪等人(2002))。此外，皮肤病症(例如舍格伦-拉松综合征)可能与脂肪醛(例如十八醛和十六醛)的积聚相关联(里索等人(2010))。此外，增加的脂质过氧化和所得醛产生与起疱剂的毒性影响相关(舒托(Sciuto)等人(2004)和帕耳(Pal)等人(2009))。
所属领域尚无对于通过投与充当醛(例如MDA和/或HNE)清除剂的小分子治疗剂来治疗与毒性醛相关的各种病况的建议。因此，需要治疗、预防发病机理与醛毒性有关的疾病或病症和/或降低其风险。本发明解决所述需要。
发明内容
本发明涉及一种通过投与本文所描述的化合物(例如，伯胺化合物)治疗、预防发病机理与醛毒性有关的疾病、病症或病况和/或降低其风险的方法。本发明还涉及本文所描述的化合物(例如，伯胺化合物)的用途，其用于制造供治疗、预防发病机理与醛毒性有关的疾病、病症或病况和/或降低其风险使用的药剂，或本文所描述的化合物(例如，伯胺化合物)在治疗、预防发病机理与醛毒性有关的疾病、病症或病况和/或降低其风险中的用途。
在一个实施例中，发病机理与醛毒性有关的疾病、病症或病况是眼部疾病、病症或病况，包括(但不限于)角膜疾病(例如，干眼综合征、白内障、圆锥形角膜、大疱和其它角膜病变以及富克氏内皮营养不良)、其它眼部病症或病况(例如，过敏性结膜炎、眼部瘢痕性类天疱疮；与PRK愈合和其它角膜愈合相关的病况；以及与泪脂质降解或泪腺功能障碍相关的病况)以及其它与高醛量(由于发炎)相关的眼部病况(例如，葡萄膜炎、巩膜炎、眼部史-约综合征(Stevens Johnson Syndrome)以及眼部红斑痤疮(患有或不患有睑板腺功能障碍))。
在第二实施例中，发病机理与醛毒性有关的疾病、病症或病况是皮肤病症或病况或化妆品适应症。举例来说，所述疾病、病症或病况包括(但不限于)牛皮癣、硬皮病、局部(盘状)狼疮、接触性皮炎、异位性皮炎、过敏性皮炎、辐射性皮炎、寻常痤疮、舍格伦-拉松综合征以及其它鱼鳞癣，并且化妆品适应症是日光性弹性组织变性/皱纹、肤色坚实度、浮肿、湿疹、烟尘或刺激物诱发的皮肤变化、皮肤切割以及与烧伤和/或创伤相关的皮肤病况。
在第三实施例中，发病机理与醛毒性有关的疾病、病症或病况是与起疱剂的毒性影响或来自碱性剂的烧伤相关的病况。
在第四实施例中，发病机理与醛毒性有关的疾病、病症或病况是自身免疫、免疫-介导、炎性、心血管或神经疾病。举例来说，所述疾病、病症或病况包括(但不限于)狼疮、硬皮病、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、类风湿性关节炎、炎性肠病、败血症、动脉粥样硬化、缺血再灌注性损伤、帕金森氏病、阿尔茨海默病(Alzheimer's disease)、多发性硬化症、肌肉萎缩性侧索硬化、糖尿病、代谢综合征以及纤维化疾病。
本文所描述的化合物(例如，伯胺化合物)可以局部或全身性投与，如下文中详细描述。
除非另外规定，否则本文中所用的所有技术和科学术语都具有与本发明所属领域的一般技术人员通常所理解相同的含义。在有冲突的情况下，将以本说明书(包括定义)为准。在本说明书中，除非上下文另外明确规定，否则单数形式也包括复数。尽管在本发明的操作或测试中可以使用与本文所描述的方法和材料类似或等效的方法和材料，但下文描述合适的方法和材料。本文中所提及的所有公开案、专利申请、专利以及其它参考文献都是以引用的方式并入。不承认本文中所引用的参考文献是所要求的发明的在先技术。另外，材料、方法以及实例仅仅是说明性的并且并不打算是限制性的。
本发明的其它特征和优点从以下详细描述和权利要求书将是清楚的。
附图说明
图1.曲线图，其示出化合物9迅速地与两种最常见的致病醛：丙二醛(MDA)和4-羟基壬烯醛(HNE)反应并且截留所述两种醛
图2.条形图，其示出化合物9预防神经元中的醛介导细胞死亡
图3.条形图，其示出由单剂量化合物9导致的炎性细胞激素的宽下调
图4.条形图，其示出单剂量化合物9响应于LPS治疗的抗炎性概况
图5.条形图，其示出单剂量化合物9在(A)接触性皮炎和(B)过敏性皮炎中的功效
图6.(A)，曲线图和表格，其示出在经受40Gy照射和用化合物9治疗或未用化合物9治疗的仓鼠中随时间推移的粘膜炎评分；(B)，经受40Gy照射和用化合物9治疗或未用化合物9治疗的仓鼠的颊部照片
图7.条形图，其示出化合物9治疗在经受40Gy照射的仓鼠中减轻辐射诱发的纤维化
具体实施方式
本发明涉及用于治疗、预防发病机理与醛毒性有关的疾病、病症或病况和/或降低其风险的化合物(例如，伯胺化合物)。
与醛毒性有关的疾病、病症或病况的实例包括眼部疾病、病症或病况，包括(但不限于)角膜疾病(例如，干眼综合征、白内障、圆锥形角膜、大疱和其它角膜病变以及富克氏内皮营养不良)、其它眼部病症或病况(例如，过敏性结膜炎、眼部瘢痕性类天疱疮；与PRK愈合和其它角膜愈合相关的病况；以及与泪脂质降解或泪腺功能障碍相关的病况)以及其它与高醛量(由于发炎)相关的眼部病况(例如，葡萄膜炎、巩膜炎、眼部史-约综合征、眼部红斑痤疮(患有或不患有睑板腺功能障碍))。在一个实例中，眼部疾病、病症或病况不是黄斑变性(例如年龄相关性黄斑变性(“AMD”))或斯塔加特氏病(Stargardt'sdisease)。在另一实例中，眼部疾病、病症或病况是干眼综合征、眼部红斑痤疮或葡萄膜炎。
与醛毒性有关的疾病、病症、病况或适应症的实例还包括非眼部病症，包括牛皮癣、局部(盘状)狼疮、接触性皮炎、异位性皮炎、过敏性皮炎、辐射性皮炎、寻常痤疮、舍格伦-拉松综合征和其它鱼鳞癣、日光性弹性组织变性/皱纹、肤色坚实度、浮肿、湿疹、烟尘或刺激物诱发的皮肤变化、皮肤切割、与烧伤和/或创伤相关的皮肤病况、狼疮、硬皮病、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、类风湿性关节炎、炎性肠病、败血症、动脉粥样硬化、缺血再灌注性损伤、帕金森氏病、阿尔茨海默病、多发性硬化症、肌肉萎缩性侧索硬化、糖尿病、代谢综合征以及纤维化疾病。在另一实例中，非眼部病症是选自接触性皮炎、异位性皮炎、过敏性皮炎以及辐射性皮炎的皮肤疾病、病症或病况。在另一实例中，非眼部病症是选自舍格伦-拉松综合征和与烧伤和/或创伤相关的化妆品适应症的皮肤疾病、病症或病况。
与醛毒性有关的疾病、病症或病况的实例进一步包括与起疱剂的毒性影响或来自碱性剂的烧伤相关的病况。本文所描述的化合物减少或消除毒性醛，并且因此治疗、预防这些疾病或病症和/或降低其风险。
发现某些包含伯胺基的化合物(例如，本文所描述的化合物)适用于清除毒性醛，例如MDA和HNE。本文所描述的化合物经历与MDA、HNE或其它毒性醛的希夫碱(Schiff base)缩合，并且与醛在能量上有利的反应中形成络合物，因此减少或消除可以用于与蛋白质、脂质、碳水化合物或DNA反应的醛。重要的是，本文所描述的化合物可以与醛反应以形成具有闭环结构的含醛化合物，因此截留醛并且防止醛被释放回到细胞环境中。举例来说，化合物9(公开于PCT公开案WO 2006/127945中)仍迅速地截留MDA和HNE，即使是在肽和磷脂(其为这些醛的生物靶)存在下。
另外，在US2012/0295895和前田(Maeda)等人(2012)(其中的每一者的内容都以全文引用的方式并入本文中)中所描述的伯胺化合物可以减少全反式视黄醛的量并且防止结合产物在视网膜中积聚。其中所描述的伯胺化合物因此适用于清除和截留醛，例如MDA和HNE。举例来说，其中所公开的光学相干层析X射线摄影法(OCT)等级为2或更低的化合物适用于清除和截留醛，例如MDA和HNE。在另一实例中，其中所公开的OCT等级为1或更低的化合物适用于清除和截留醛，例如MDA和HNE。特定实例包括3-(氨甲基)-5-甲基己酸(两种立体异构体)、6-(三氟甲氧基)苯并噻唑-2-胺以及3-乙基-5-甲基-2-(氨乙氧基)甲基-4-(2-氯苯基)-6-甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸酯。
US 7,982,071(其内容以全文引用的方式并入本文中)描述某些含有伯胺基的烷氧基衍生物。彼等化合物适用于治疗某些眼科病症，具体地说是AMD和斯塔加特氏病。在071专利中所描述的化合物，尤其是化合物(11)经发现适用于治疗本文所描述的疾病、病症或病况，例如眼部疾病、病症或病况(例如，干眼综合征、与PRK或其它角膜愈合相关的病况、葡萄膜炎、巩膜炎、眼部史-约综合征、眼部红斑痤疮(患有或不患有睑板腺功能障碍)、白内障、圆锥形角膜、大疱和其它角膜病变以及内皮营养不良和相关病症)。
此外，在PCT申请第PCT/US2013/076592号和第PCT/US2014/012356号(其中的每一者的内容都以全文引用的方式并入本文中)中所描述的化合物有效清除和截留MDA和HNE以及其它毒性醛。发现彼等化合物适用于治疗本文所描述的疾病、病症或病况，例如眼部疾病、病症或病况(例如，干眼综合征、与PRK或其它角膜愈合相关的病况、葡萄膜炎、巩膜炎、眼部史-约综合征、眼部红斑痤疮(患有或不患有睑板腺功能障碍)、白内障、圆锥形角膜、大疱和其它角膜病变以及内皮营养不良和相关病症)。
在一个实施例中，本发明涉及治疗、预防发病机理与醛毒性有关的眼部疾病、病症或病况和/或降低其风险，其包含向有需要的个体投与本文所描述的化合物。所述眼部疾病、病症或病况包括(但不限于)角膜疾病(例如，干眼综合征、白内障、圆锥形角膜、大疱和其它角膜病变以及富克氏角膜内皮营养不良)、其它眼部病症或病况(例如，过敏性结膜炎、眼部瘢痕性类天疱疮、与PRK愈合和其它角膜愈合相关的病况以及与泪脂质降解或泪腺功能障碍相关的病况)以及其它发炎导致高醛量的眼部病况(例如，葡萄膜炎、巩膜炎、眼部史-约综合征、眼部红斑痤疮(患有或不患有睑板腺功能障碍))。眼部疾病、病症或病况不包括黄斑变性(例如AMD)或斯塔加特氏病。在一个示例中，在眼部疾病、病症或病况中，MDA或HNE的量或浓度在眼部组织或细胞中增加。举例来说，醛(例如，MDA或HNE)的量或浓度与正常眼部组织或细胞中的醛量或浓度相比增加至少1.1倍、1.2倍、1.3倍、1.4倍、1.5倍、2倍、2.5倍、5倍、10倍。本文所描述的化合物(例如化合物9)以时间依赖性方式降低醛(例如，MDA和HNE)浓度。醛(例如，MDA或HNE)量或浓度可以通过所属领域中已知的方法或技术测量，例如在图克赞(Tukozkan)等人,非拉特尖端杂志(Furat Tip Dergisi)11:88-92(2006)中所描述的方法或技术。
在一个类别中，眼部疾病、病症或病况是干眼综合征。在第二类别中，眼部疾病、病症或病况是与PRK愈合和其它角膜愈合相关的病况。举例来说，本发明涉及推进PRK愈合或其它角膜愈合，其包含向有需要的个体投与本文所描述的化合物。在第三类别中，眼部疾病、病症或病况是与高醛量(由于发炎)相关的眼部病况(例如，葡萄膜炎、巩膜炎、眼部史-约综合征以及眼部红斑痤疮(患有或不患有睑板腺功能障碍))。在第四类别中，眼部疾病、病症或病况是圆锥形角膜、白内障、大疱和其它角膜病变、富克氏内皮营养不良、眼部瘢痕性类天疱疮或过敏性结膜炎。本文所描述的化合物可以局部或全身性投与，如下文中所描述。
在这一实施例的第一方面中，本发明涉及治疗、预防本文所描述的眼部疾病、病症或病况中的每一者和/或降低其风险，其包含投与式(I)化合物：
或其医药上可接受的盐，其中式(I)中的变量中的每一者都在下文中详细描述。
在一个例证中，本发明涉及治疗、预防本文所描述的眼部疾病、病症或病况中的每一者和/或降低其风险，其包含投与各种示例中的每一者的化合物和/或本文所描述的式(I)化合物的实例。
在一个特定例证中，本发明涉及治疗、预防本文所描述的眼部疾病、病症或病况中的每一者和/或降低其风险，其包含投与化合物(9)：
或其医药上可接受的盐。
在这一实施例的第二方面中，本发明涉及治疗、预防本文所描述的眼部疾病、病症或病况中的每一者和/或降低其风险，其包含投与式(II)化合物：
或其医药上可接受的盐，其中式(II)中的变量中的每一者都在下文中详细描述。
在一个例证中，本发明涉及治疗、预防本文所描述的眼部疾病、病症或病况中的每一者和/或降低其风险，其包含投与各种示例中的每一者的化合物和/或本文所描述的式(II)化合物的实例。
在一个特定例证中，本发明涉及治疗、预防本文所描述的眼部疾病、病症或病况中的每一者和/或降低其风险，其包含投与选自表2中所列的化合物的化合物。优选地，所述化合物是(S)-3-(氨甲基)-5-甲基己酸或(R)-3-(氨甲基)-5-甲基己酸，或其医药上可接受的盐或外消旋混合物。
在这一实施例的第三方面中，本发明涉及治疗、预防本文所描述的眼部疾病、病症或病况中的每一者和/或降低其风险，其包含投与化合物(11)：
或其医药上可接受的盐。
在这一方面的一个示例中，化合物是：
在这一实施例的第四方面中，本发明涉及治疗、预防本文所描述的眼部疾病、病症或病况中的每一者和/或降低其风险，其包含投与式(IIIa)到(IIIf)中的任一者的化合物：
或其医药上可接受的盐，其中式(IIIa)到(IIIf)中的变量中的每一者都在下文中详细描述。
在一个例证中，本发明涉及治疗、预防本文所描述的眼部疾病、病症或病况中的每一者和/或降低其风险，其包含投与各种示例中的每一者的化合物和/或本文所描述的式(IIIa)到(IIIf)中的每一者的化合物的实例。
在一个特定例证中，本发明涉及治疗、预防本文所描述的眼部疾病、病症或病况中的每一者和/或降低其风险，其包含投与选自化合物(1)到(8)的化合物：
及
或其医药上可接受的盐。优选地，化合物是化合物(1)或(2)。
在另一特定例证中，本发明涉及治疗、预防本文所描述的眼部疾病、病症或病况中的每一者和/或降低其风险，其包含投与化合物(10)：
或其医药上可接受的盐。
在这一实施例的第五方面中，本发明涉及治疗、预防本文所描述的眼部疾病、病症或病况中的每一者和/或降低其风险，其包含投与式(IV)化合物：
或其医药上可接受的盐，其中式(IV)中的变量中的每一者都在下文中详细描述。
在这一方面的一个类别中，本发明涉及治疗、预防本文所描述的眼部疾病、病症或病况中的每一者和/或降低其风险，其包含投与式(IVa)或式(IVb)化合物：
或其医药上可接受的盐，其中式(IVa)和(IVb)中的变量中的每一者都在下文中详细描述。
在一个例证中，本发明涉及治疗、预防本文所描述的眼部疾病、病症或病况中的每一者和/或降低其风险，其包含投与各种示例中的每一者的化合物和/或本文所描述的式(IV)、(IVa)以及(IVb)中的每一者的化合物的实例。
在一个特定例证中，本发明涉及治疗、预防本文所描述的眼部疾病、病症或病况中的每一者和/或降低其风险，其包含投与选自化合物(12)到(18)的化合物：
及
或其医药上可接受的盐。
在第二实施例中，本发明涉及治疗、预防发病机理与醛毒性有关的皮肤病症或病况或化妆品适应症和/或降低其风险，其包含向有需要的个体投与本文所描述的化合物。所述皮肤病症或病况包括(但不限于)牛皮癣、硬皮病、局部(盘状)狼疮、接触性皮炎、异位性皮炎、过敏性皮炎、辐射性皮炎、寻常痤疮、舍格伦-拉松综合征以及其它鱼鳞癣，并且化妆品适应症是日光性弹性组织变性/皱纹、肤色坚实度、浮肿、湿疹、烟尘或刺激物诱发的皮肤变化、皮肤切割或与烧伤和/或创伤相关的皮肤病况。
例如异位性皮炎、局部(盘状)狼疮、牛皮癣以及硬皮病的各种皮肤病症或病况是藉由高MDA和HNE量来表征(英国皮肤病学杂志(Br J Dermatol)149:248(2003)；JEADV 26:833(2012)；临床风湿病学(Clin Rheumatol)25:320(2006))。另外，舍格伦-拉松综合征(SLS)的鱼鳞癣特征来源于脂肪醛的积聚，所述脂肪醛积聚破坏片层体(LB)的正常功能和分泌并且导致角质层(SC)中的细胞间脂质沉积以及表层中的缺陷防水层(W.B.里索等人(2010))。使醛代谢的酶脂肪醛脱氢酶在SLS患者中功能异常。因此，减少或消除醛的化合物(例如本文所描述的化合物)可以用于治疗、预防发病机理与醛毒性有关的皮肤病症或病况(例如本文所描述的皮肤病症或病况)和/或降低其风险。此外，在改进防水层和预防醛介导发炎(包括纤维化和弹性组织变性(切尔普托(Chairpotto)等人(2005))的情况下，许多化妆品适应症(例如日光性弹性组织变性/皱纹、肤色、坚实度(浮肿)、湿疹、烟尘或刺激物诱发的皮肤变化以及皮肤切割美容术)和与烧伤和/或创伤相关的皮肤病况可以使用本发明的方法处理。举例来说，化合物(9)针对肉豆蔻酸佛波醇乙酸酯模型中的接触性皮炎和噁唑酮模型中的过敏性皮炎有效。
在一个类别中，皮肤疾病、病症或病况是牛皮癣、硬皮病、局部(盘状)狼疮、接触性皮炎、异位性皮炎、过敏性皮炎、辐射性皮炎、寻常痤疮或舍格伦-拉松综合征以及其它鱼鳞癣。在一个例证中，所述皮肤疾病、病症或病况是接触性皮炎、异位性皮炎、过敏性皮炎、辐射性皮炎或舍格伦-拉松综合征以及其它鱼鳞癣。在第二类别中，化妆品适应症是日光性弹性组织变性/皱纹、肤色坚实度、浮肿、湿疹、烟尘或刺激物诱发的皮肤变化、皮肤切割或与烧伤和/或创伤相关的皮肤病况。
在这一实施例的第一方面中，本发明涉及治疗、预防本文所描述的皮肤病症或病况或化妆品适应症中的每一者和/或降低其风险，其包含投与式(I)化合物：
或其医药上可接受的盐，其中式(I)中的变量中的每一者都在下文中详细描述。
在一个例证中，本发明涉及治疗、预防本文所描述的皮肤病症或病况或化妆品适应症中的每一者和/或降低其风险，其包含投与各种示例中的每一者的化合物和/或本文所描述的式(I)化合物的实例。
在一个特定例证中，本发明涉及治疗、预防本文所描述的皮肤病症或病况或化妆品适应症中的每一者和/或降低其风险，其包含投与化合物(9)：
或其医药上可接受的盐。
在这一实施例的第二方面中，本发明涉及治疗、预防本文所描述的皮肤病症或病况或化妆品适应症中的每一者和/或降低其风险，其包含投与式(II)化合物：
或其医药上可接受的盐，其中式(II)中的变量中的每一者都在下文中详细描述。
在一个例证中，本发明涉及治疗、预防本文所描述的皮肤病症或病况或化妆品适应症中的每一者和/或降低其风险，其包含投与各种示例中的每一者的化合物和/或本文所描述的式(II)化合物的实例。
在一个特定例证中，本发明涉及治疗、预防本文所描述的皮肤病症或病况或化妆品适应症中的每一者和/或降低其风险，其包含投与选自表2中所列的化合物的化合物。优选地，所述化合物是(S)-3-(氨甲基)-5-甲基己酸或(R)-3-(氨甲基)-5-甲基己酸，或其医药上可接受的盐或外消旋混合物。
在这一实施例的第三方面中，本发明涉及治疗、预防本文所描述的皮肤病症或病况或化妆品适应症中的每一者和/或降低其风险，其包含投与化合物(11)：
或其医药上可接受的盐。
在这一方面的一个示例中，化合物是：
在这一实施例的第四方面中，本发明涉及治疗、预防本文所描述的皮肤病症或病况或化妆品适应症中的每一者和/或降低其风险，其包含投与式(IIIa)到(IIIf)中的任一者的化合物：
或其医药上可接受的盐，其中式(IIIa)到(IIIf)中的变量中的每一者都在下文中详细描述。
在一个例证中，本发明涉及治疗、预防本文所描述的皮肤病症或病况或化妆品适应症中的每一者和/或降低其风险，其包含投与各种示例中的每一者的化合物和/或本文所描述的式(IIIa)到(IIIf)中的每一者的化合物的实例。
在一个特定例证中，本发明涉及治疗、预防本文所描述的皮肤病症或病况或化妆品适应症中的每一者和/或降低其风险，其包含投与选自化合物(1)到(8)的化合物：
及
或其医药上可接受的盐。优选地，化合物是化合物(1)或(2)。
在另一特定例证中，本发明涉及治疗、预防本文所描述的皮肤病症或病况或化妆品适应症中的每一者和/或降低其风险，其包含投与化合物(10)：
或其医药上可接受的盐。
在这一实施例的第五方面中，本发明涉及治疗、预防本文所描述的皮肤病症或病况或化妆品适应症中的每一者和/或降低其风险，其包含投与式(IV)化合物：
或其医药上可接受的盐，其中式(IV)中的变量中的每一者都在下文中详细描述。
在这一方面的一个类别中，本发明涉及治疗、预防本文所描述的皮肤病症或病况或化妆品适应症中的每一者和/或降低其风险，其包含投与式(IVa)或式(IVb)化合物：
或其医药上可接受的盐，其中式(IVa)和(IVb)中的变量中的每一者都在下文中详细描述。
在一个例证中，本发明涉及治疗、预防本文所描述的皮肤病症或病况或化妆品适应症中的每一者和/或降低其风险，其包含投与各种示例中的每一者的化合物和/或本文所描述的式(IV)、(IVa)以及(IVb)中的每一者的化合物的实例。
在一个特定例证中，本发明涉及治疗、预防本文所描述的皮肤病症或病况或化妆品适应症中的每一者和/或降低其风险，其包含投与选自化合物(12)到(18)的化合物：
及
或其医药上可接受的盐。
在第三实施例中，本发明涉及治疗、预防发病机理与醛毒性有关的与起疱剂的毒性影响或来自碱性剂的烧伤相关的病况和/或降低其风险，其包含向有需要的个体投与本文所描述的化合物。
起疱剂包括(但不限于)硫芥、氮芥以及光气肟。起疱剂的毒性或有害影响包括疼痛、刺激和/或皮肤、眼睛和/或粘液的撕裂，以及结膜炎和/或对眼睛的角膜损伤。硫芥是化合物双(2-氯乙基)硫醚。氮芥包括化合物双(2-氯乙基)乙胺、双(2-氯乙基)甲胺以及三(2-氯乙基)胺。硫芥或其类似物可以导致氧化应激并且确切地说HNE量的增加，并且通过消耗抗氧化剂防御系统并且从而增加脂质过氧化，其可以诱发氧化应激反应并且因此增加醛量(贾法里(Jafari)等人(2010)；帕耳等人(2009))。当局部施加时，抗氧化剂(例如水飞蓟宾(Silibinin))减轻由暴露于硫芥或其类似物所诱发的皮肤损伤，并且增加的抗氧化酶活性可以是对由硫芥产生的活性氧的补偿反应(贾法里等人(2010)；特瓦芮-辛格等人(2012))。此外，干预以减少自由基物种是用于光气诱发肺损伤的有效暴露后治疗(舒托等人(2004))。因此，减少或消除醛的化合物(例如本文所描述的化合物)可以用于治疗、预防与起疱剂(例如硫芥、氮芥以及光气肟)的毒性影响相关的病况和/或降低其风险。
碱性剂包括(但不限于)石灰、碱液、氨以及排水管清洁剂。减少或消除醛的化合物(例如本文所描述的化合物)可以用于治疗、预防与来自碱性剂的烧伤相关的病况和/或降低其风险。
在这一实施例的第一方面中，本发明涉及治疗、预防本文所描述的与起疱剂的毒性影响或来自碱性剂的烧伤相关的病况和/或降低其风险，其包含投与式(I)化合物：
或其医药上可接受的盐，其中式(I)中的变量中的每一者都在下文中详细描述。
在一个例证中，本发明涉及治疗、预防本文所描述的与起疱剂的毒性影响或来自碱性剂的烧伤相关的病况和/或降低其风险，其包含投与各种示例中的每一者的化合物和/或本文所描述的式(I)化合物的实例。
在一个特定例证中，本发明涉及治疗、预防本文所描述的与起疱剂的毒性影响或来自碱性剂的烧伤相关的病况和/或降低其风险，其包含投与化合物(9)：
或其医药上可接受的盐。
在这一实施例的第二方面中，本发明涉及治疗、预防本文所描述的与起疱剂的毒性影响或来自碱性剂的烧伤相关的病况和/或降低其风险，其包含投与式(II)化合物：
或其医药上可接受的盐，其中式(II)中的变量中的每一者都在下文中详细描述。
在一个例证中，本发明涉及治疗、预防本文所描述的与起疱剂的毒性影响或来自碱性剂的烧伤相关的病况和/或降低其风险，其包含投与各种示例中的每一者的化合物和/或本文所描述的式(II)化合物的实例。
在一个特定例证中，本发明涉及治疗、预防本文所描述的与起疱剂的毒性影响或来自碱性剂的烧伤相关的病况和/或降低其风险，其包含投与选自表2中所列的化合物的化合物。优选地，所述化合物是(S)-3-(氨甲基)-5-甲基己酸或(R)-3-(氨甲基)-5-甲基己酸或其医药上可接受的盐或外消旋混合物。
在这一实施例的第三方面中，本发明涉及治疗、预防本文所描述的与起疱剂的毒性影响或来自碱性剂的烧伤相关的病况和/或降低其风险，其包含投与化合物(11)：
或其医药上可接受的盐。
在这一方面的一个示例中，化合物是：
在这一实施例的第四方面中，本发明涉及治疗、预防本文所描述的与起疱剂的毒性影响或来自碱性剂的烧伤相关的病况和/或降低其风险，其包含投与式(IIIa)到(IIIf)中的任一者的化合物：
或其医药上可接受的盐，其中式(IIIa)到(IIIf)中的变量中的每一者都在下文中详细描述。
在一个例证中，本发明涉及治疗、预防本文所描述的与起疱剂的毒性影响或来自碱性剂的烧伤相关的病况和/或降低其风险，其包含投与各种示例中的每一者的化合物和/或本文所描述的式(IIIa)到(IIIf)中的每一者的化合物的实例。
在一个特定例证中，本发明涉及治疗、预防本文所描述的与起疱剂的毒性影响或来自碱性剂的烧伤相关的病况和/或降低其风险，其包含投与选自化合物(1)到(8)的化合物：
及
或其医药上可接受的盐。优选地，化合物是化合物(1)或(2)。
在另一特定例证中，本发明涉及治疗、预防本文所描述的与起疱剂的毒性影响或来自碱性剂的烧伤相关的病况和/或降低其风险，其包含投与化合物(10)：
或其医药上可接受的盐。
在这一实施例的第五方面中，本发明涉及治疗、预防本文所描述的与起疱剂的毒性影响或来自碱性剂的烧伤相关的病况和/或降低其风险，其包含投与式(IV)化合物：
或其医药上可接受的盐，其中式(IV)中的变量中的每一者都在下文中详细描述。
在这一方面的一个类别中，本发明涉及治疗、预防本文所描述的与起疱剂的毒性影响或来自碱性剂的烧伤相关的病况和/或降低其风险，其包含投与式(IVa)或式(IVb)化合物：
或其医药上可接受的盐，其中式(IVa)和(IVb)中的变量中的每一者都在下文中详细描述。
在一个例证中，本发明涉及治疗、预防本文所描述的与起疱剂的毒性影响或来自碱性剂的烧伤相关的病况和/或降低其风险，其包含投与各种示例中的每一者的化合物和/或本文所描述的式(IV)、(IVa)以及(IVb)中的每一者的化合物的实例。
在一个特定例证中，本发明涉及治疗、预防本文所描述的与起疱剂的毒性影响或来自碱性剂的烧伤相关的病况和/或降低其风险，其包含投与选自化合物(12)到(18)的化合物：
及
或其医药上可接受的盐。
在第四实施例中，本发明涉及治疗、预防发病机理与醛毒性有关的自身免疫、免疫介导、炎性、心血管或神经疾病、病症或病况或代谢综合征或糖尿病和/或降低其风险，其包含向有需要的个体投与本文所描述的化合物。自身免疫或免疫介导疾病、病症或病况包括(但不限于)狼疮、硬皮病、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)以及类风湿性关节炎。炎性疾病、病症或病况包括(但不限于)类风湿性关节炎、炎性肠病(例如，克罗恩氏病(Crohn'sdisease)和溃疡性结肠炎)、败血症以及纤维化(例如，肾脏、肝脏、肺以及心脏纤维化)。心血管疾病、病症或病况包括(但不限于)动脉粥样硬化和缺血再灌注性损伤。神经疾病、病症或病况包括(但不限于)帕金森氏病、阿尔茨海默病、多发性硬化症、肌肉萎缩性侧索硬化以及舍格伦-拉松综合征的神经学方面(认知迟缓和痉挛)。
技术人员将理解，本文中所列的疾病、病症或病况可以涉及一个以上病理机制。举例来说，本文中所列的疾病、病症或病况可以涉及免疫反应和炎性反应中的调节异常。因此，以上疾病、病症或病况分类不是绝对的，并且所述疾病、病症或病况可以被视为免疫、炎性、心血管、神经和/或代谢疾病、病症或病况。
发现患有醛脱氢酶缺乏的个体具有高醛量和增加的帕金森氏病(PNAS110:636(2013))和阿尔茨海默病(生物化学与生物物理研究通讯(BioChem Biophys Res Commun.)273:192(2000))风险。在帕金森氏病中，醛特异性地干扰多巴胺生理学(自由基生物学与医学(Free Radic Biol Med),51:1302(2011)；分子方面医学(Mol Aspects Med),24:293(2003)；脑研究(Brain Res),1145:150(2007))。另外，醛量在多发性硬化症、肌肉萎缩性侧索硬化、自身免疫疾病(例如狼疮、类风湿性关节炎、狼疮、牛皮癣、硬皮病以及纤维化疾病)中升高，并且增加量的HNE和MDA与动脉粥样硬化和糖尿病的进展有关(细胞分子医学杂志(J.Cell.Mol.Med.),15:1339(2011)；关节炎与风湿病(Arthritis Rheum)62:2064(2010)；临床实验免疫学杂志(Clin Exp Immunol),101:233(1995)；国际风湿病学杂志(Int JRheum Dis),14:325(2011)；JEADV 26:833(2012)；临床风湿病学25:320(2006)；消化道(Gut)54:987(2005)；美国肾脏病学会杂志(J Am Soc Nephrol)20:2119(2009))。MDA进一步与增加的泡沫细胞形成(其导致动脉粥样硬化)有关(雷邦加特(Leibundgut)等人,药理学研究现状(Current Opinion in Pharmacology)13:168(2013))。此外，醛相关毒性在许多炎性肺疾病(例如哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD))的发病机理中起重要作用(巴托丽(Bartoli),炎症介质(Mediators of Inflammation)2011,论文891752)。因此，减少或消除醛的化合物(例如本文所描述的化合物)可以用于治疗、预防自身免疫、免疫介导、炎性、心血管或神经疾病、病症或病况或代谢综合征或糖尿病和/或降低其风险。举例来说，本文所描述的化合物(例如化合物9)预防神经元中的醛介导细胞死亡。此外，本文所描述的化合物(例如化合物9)下调广谱的促炎性细胞因子和/或上调抗炎性细胞激素，其指示本文所描述的化合物适用于治疗发炎性疾病，例如多发性硬化症和肌肉萎缩性侧索硬化。
在这一实施例的第一方面中，本发明涉及治疗、预防本文所描述的自身免疫、免疫介导、炎性、心血管或神经疾病、病症或病况或代谢综合征或糖尿病中的每一者和/或降低其风险，其包含投与式(I)化合物：
或其医药上可接受的盐，其中式(I)中的变量中的每一者都在下文中详细描述。
在一个例证中，本发明涉及治疗、预防本文所描述的自身免疫、免疫介导、炎性、心血管或神经疾病、病症或病况或代谢综合征或糖尿病中的每一者和/或降低其风险，其包含投与各种示例中的每一者的化合物和/或本文所描述的式(I)化合物的实例。
在一个特定例证中，本发明涉及治疗、预防本文所描述的自身免疫、免疫介导、炎性、心血管或神经疾病、病症或病况或代谢综合征或糖尿病中的每一者和/或降低其风险，其包含投与化合物(9)：
或其医药上可接受的盐。
在这一实施例的第二方面中，本发明涉及治疗、预防本文所描述的自身免疫、免疫介导、炎性、心血管或神经疾病、病症或病况或代谢综合征或糖尿病中的每一者和/或降低其风险，其包含投与式(II)化合物：
或其医药上可接受的盐，其中式(II)中的变量中的每一者都在下文中详细描述。
在一个例证中，本发明涉及治疗、预防本文所描述的自身免疫、免疫介导、炎性、心血管或神经疾病、病症或病况或代谢综合征或糖尿病中的每一者和/或降低其风险，其包含投与各种示例中的每一者的化合物和/或本文所描述的式(II)化合物的实例。
在一个特定例证中，本发明涉及治疗、预防本文所描述的自身免疫、免疫介导、炎性、心血管或神经疾病、病症或病况或代谢综合征或糖尿病中的每一者和/或降低其风险，其包含投与选自表2中所列的化合物的化合物。优选地，所述化合物是(S)-3-(氨甲基)-5-甲基己酸或(R)-3-(氨甲基)-5-甲基己酸或其医药上可接受的盐或外消旋混合物。
在这一实施例的第三方面中，本发明涉及治疗、预防本文所描述的自身免疫、免疫介导、炎性、心血管或神经疾病、病症或病况或代谢综合征或糖尿病中的每一者和/或降低其风险，其包含投与化合物(11)：
或其医药上可接受的盐。
在这一方面的一个示例中，化合物是：
在这一实施例的第四方面中，本发明涉及治疗、预防本文所描述的自身免疫、免疫介导、炎性、心血管或神经疾病、病症或病况或代谢综合征或糖尿病中的每一者和/或降低其风险，其包含投与式(IIIa)到(IIIf)中的任一者的化合物：
或其医药上可接受的盐，其中式(IIIa)到(IIIf)中的变量中的每一者都在下文中详细描述。
在一个例证中，本发明涉及治疗、预防本文所描述的自身免疫、免疫介导、炎性、心血管或神经疾病、病症或病况或代谢综合征或糖尿病中的每一者和/或降低其风险，其包含投与各种示例中的每一者的化合物和/或本文所描述的式(IIIa)到(IIIf)中的每一者的化合物的实例。
在一个特定例证中，本发明涉及治疗、预防本文所描述的自身免疫、免疫介导、炎性、心血管或神经疾病、病症或病况或代谢综合征或糖尿病中的每一者和/或降低其风险，其包含投与选自化合物(1)到(8)的化合物：
及
或其医药上可接受的盐。优选地，化合物是化合物(1)或(2)。
在另一特定例证中，本发明涉及治疗、预防本文所描述的自身免疫、免疫介导、炎性、心血管或神经疾病、病症或病况或代谢综合征或糖尿病中的每一者和/或降低其风险，其包含投与化合物(10)：
或其医药上可接受的盐。
在这一实施例的第五方面中，本发明涉及治疗、预防本文所描述的自身免疫、免疫介导、炎性、心血管或神经疾病、病症或病况或代谢综合征或糖尿病中的每一者和/或降低其风险，其包含投与式(IV)化合物：
或其医药上可接受的盐，其中式(IV)中的变量中的每一者都在下文中详细描述。
在这一方面的一个类别中，本发明涉及治疗、预防本文所描述的自身免疫、免疫介导、炎性、心血管或神经疾病、病症或病况或代谢综合征或糖尿病中的每一者和/或降低其风险，其包含投与式(IVa)或式(IVb)化合物：
或其医药上可接受的盐，其中式(IVa)和(IVb)中的变量中的每一者都在下文中详细描述。
在一个例证中，本发明涉及治疗、预防本文所描述的自身免疫、免疫介导、炎性、心血管或神经疾病、病症或病况或代谢综合征或糖尿病中的每一者和/或降低其风险，其包含投与各种示例中的每一者的化合物和/或本文所描述的式(IV)、(IVa)以及(IVb)中的每一者的化合物的实例。
在一个特定例证中，本发明涉及治疗、预防本文所描述的自身免疫、免疫介导、炎性、心血管或神经疾病、病症或病况或代谢综合征或糖尿病中的每一者和/或降低其风险，其包含投与选自化合物(12)到(18)的化合物：
及
或其医药上可接受的盐。
适用于本发明的化合物
可以用于本发明的化合物是含有一或多个伯胺基并且与醛(例如，MDA和HNE)反应以例如通过希夫碱缩合机制形成络合物的化合物。优选地，如此形成的醛络合物具有闭环结构，因此阻止醛被从络合物释放并且回到细胞环境中，其中醛可以与各种细胞靶反应，例如蛋白质、脂质、碳水化合物以及DNA，并且干扰大量正常生理过程，因此导致疾病、病症以及其它不当病况。因此，可以用于本发明的化合物是与醛(例如，MDA和HNE)反应并且因此减少或消除醛的化合物。举例来说，与在不存在化合物的情况下的醛量或浓度相比，所述化合物使醛的量或浓度减少至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％。
另外，本发明中所描述的化合物可以具有除了与醛反应之外的活性。在一个实例中，本文所描述的化合物可以影响细胞中的趋化因子的表达或量。在另一实例中，本文所描述的化合物可以下调广谱的促炎性细胞因子，包括(但不限于)IL-5和IL-1β、IL-12、IL-17以及TNF。在另一实例中，本文所描述的化合物可以上调抗炎性细胞激素，包括(但不限于)IL-10。在另一实例中，本文所描述的化合物可以下调炎症所涉及的其它细胞激素，包括(但不限于)嗜酸性粒细胞趋化因子、IP-10、LIF、MCP-1、MIG、MIP以及RANTES。在另一实例中，本文所描述的化合物可以预防各种类型的细胞(例如神经元)的醛介导死亡。
在一个方面中，可以用于本发明的化合物包括式(I)化合物：
或其医药上可接受的盐，其中：
X、Y以及Z各自独立地是N、CH或附接有-NH2的C，其限制条件是X、Y以及Z中的一者是N；
p是0、1、2或3；
每一RB独立地是卤素、羟基、氨甲酰基、氨基或未经取代或经取代芳基；
RA是
Qa是C1-C6直链烷基；以及
Ra是未经取代或经取代C1-C8直链或C3-C8支链烷基。
在一个示例中，Ra是C1-C8直链或C3-C8支链烷基，其经一或多个独立地选自以下各者的取代基取代：烯基、炔基、卤素、羟基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、烷氧羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫基羰基、烷氧基、磷酸酯、膦酸基、亚膦酸基、氰基、NH2、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、烷基芳基氨基、酰氨基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨甲酰基、脲基、脒基、亚氨基、硫氢基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亚磺酰基、氨磺酰基、磺酰胺基、三氟甲基、叠氮基、杂环基、烷芳基以及芳香族或杂芳香族部分。
在一个示例中，RB是经一或多个独立地选自以下各者的取代基取代的芳基：卤素、羟基、烷氧基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯、烷基氨基羰基、芳烷基氨基羰基、烯基氨基羰基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、烯基羰基、烷氧羰基、氨基羰基、烷基硫基羰基、磷酸酯、膦酸基、亚膦酸基、氰基、NH2、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、烷基芳基氨基、酰氨基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨甲酰基、脲基、脒基、亚氨基、硫氢基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亚磺酰基、磺酸根基、氨磺酰基、磺酰胺基、硝基、三氟甲基、叠氮基、杂环基、烷芳基以及芳香族或杂芳香族部分。
在一个示例中，式(I)化合物是其中X是CH；Z是N；Y是C(NH2)的化合物。
在另一示例中，式(I)化合物是其中p是1的化合物。在另一示例中，式(I)化合物是其中RA是的化合物。在又一示例中，式(I)化合物是其中p是1并且RA是的化合物。在仍又一示例中，式(I)化合物是其中p是1；RA是并且每一Qa是甲基的化合物。
在另一示例中，式(I)化合物是其中RB是卤素、羟基、氨甲酰基、氨基或芳基的化合物。
在另一示例中，式(I)化合物是其中RB是卤素的化合物。在又一示例中，式(I)化合物是其中p是1；RA是并且RB是卤素的化合物。在仍又一示例中，式(I)化合物是其中p是1；RA是并且每一Qa是甲基；并且RB是卤素的化合物。在一个例证中，RB是Cl。
在一个例证中，式(I)化合物是化合物(9)：
在第二方面中，可以用于本发明的化合物包括式(II)化合物：
或其医药上可接受的盐，其中：
RB1是未经取代或经取代C1-C8直链或C3-C8支链烷基、C2-C8直链或C3-C8支链烯基、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷基、C1-C6烷基-C3-C7环烷基、羟基、C1-C6烷基苯氧基、苯基或经取代苯基；
RB2是H、未经取代或经取代C1-C6直链或C3-C6支链烷基、苯基或经取代苯基；以及
RB3是H、未经取代或经取代C1-C6直链或支链C3-C6烷基或羧基。
在一个示例中，式(II)化合物是其中RB3是H的化合物。
在一个示例中，式(II)化合物是其中RB2是H的化合物。在另一示例中，式(II)化合物是其中RB2是未经取代C1-C6直链烷基的化合物。在又一示例中，式(II)化合物是其中RB2是未经取代甲基的化合物。在另一示例中，式(II)化合物是其中RB2是未经取代C3-C6支链烷基的化合物。在另一示例中，式(II)化合物是其中RB2是未经取代苯基的化合物。
在一个示例中，式(II)化合物是以下化合物，其中RB1是未经取代C1-C8直链或C3-C8支链烷基，或经一或多个独立地选自以下各者的取代基取代的C1-C8直链或C3-C8支链烷基：
羟基、F、Cl，
未经取代C1-C6烷氧基、经卤素或苯基取代的C1-C6烷氧基，
未经取代苯基、经一或多个独立地选自F、Cl的取代基取代的苯基以及未经取代C1-C6烷氧基，
未经取代苯氧基和经一或多个独立地选自F、Cl的取代基取代的苯氧基；未经取代C1-C6烷基；经F或Cl取代的C1-C6烷基；未经取代C1-C6烷氧基；以及硝基。
在另一示例中，式(II)化合物是以下化合物，其中RB1是未经取代C1-C6烷氧基，或经F或Cl取代的C1-C6烷氧基。
在另一示例中，式(II)化合物是以下化合物，其中RB1是未经取代苯基或经一或多个独立地选自F、Cl的取代基取代的苯基；未经取代C1-C6烷氧基；以及硝基。
在另一示例中，式(II)化合物是以下化合物，其中RB1是未经取代苯氧基或经一或多个独立地选自F、Cl的取代基取代的苯氧基；未经取代C1-C6烷氧基；以及硝基。
在另一示例中，式(II)化合物是其中RB1是未经取代C3-C6环烷基的化合物。
在另一示例中，式(II)化合物是其中RB1是未经取代C2-C8直链烯基的化合物。
在又一示例中，式(II)化合物是以下化合物，其中RB3是H；RB2是H；并且RB1是上文所描述的取代基中的一者。
在又一示例中，式(II)化合物是以下化合物，其中RB3是H；RB2是未经取代C1-C6直链烷基或未经取代苯基；并且RB1是未经取代甲基。
式(II)化合物的特定实例包括表2中的化合物。仍进一步地，式(II)化合物是(S)-3-(氨甲基)-5-甲基己酸和(R)-3-(氨甲基)-5-甲基己酸，或其医药上可接受的盐或外消旋混合物。
在第三方面中，可以用于本发明的化合物包括化合物(11)：
或其医药上可接受的盐。
在第四方面中，可以用于本发明的化合物包括式(IIIa)到(IIIf)中的一者的化合物：
及
或其医药上可接受的盐，其中：
每一R0独立地是卤素；CF2H；CF3；Rb2；ORb1；COORb1；CON(Rb1)2；N(Rb2)2；NRb1CORb1；NRb1COORb2；NRb1CON(Rb1)2；NRb1SO2Rb2；SO2Rb2；SO2N(Rb1)2；未经取代苯基或经1到3个独立地选自F、Cl、CF2H、CF3、ORb1以及Rb2的取代基取代的苯基，或两个所述取代基连同其所连接的苯环的碳原子一起形成具有选自 以及的结构的五元或六元环，其中“*”指示在苯环上取代基所连接的碳原子的位置，或
或者，当连接到相邻原子上时，任何两个R0连同其所连接的原子一起形成具有选自以及的结构的五元或六元环：，其中“*”指示两个R0所连接的原子的位置，或
每一Rb1独立地是H、C1-C6直链或C3-C6支链烷基或C3-C6环烷基；
每一Rb2独立地是C1-C6直链或C3-C6支链烷基或C3-C6环烷基；
每一Rb3独立地是H、C1-C6直链或C3-C6支链烷基或卤素；
每一Qb独立地是H、C1-C6直链或C3-C6支链烷基，或经1到6个F取代的C1-C6直链或C3-C6支链烷基，或
两个Qb连同其所连接的碳原子一起形成C3-C6碳环或选自以及的饱和杂环，其中“*”指示两个Qb所连接的碳原子的位置，其中碳环或杂环任选地经一或多个Rb3取代；以及
n是0、1、2或3。
这一方面的一个类别是式(IIIa)化合物：
或其医药上可接受的盐。
进一步说明这一例证的是式(IIIa)化合物，其中n是0、1或2。又另一示例包括式(IIIa)化合物，其中可以连接到式(IIIa)的任一环的R0是F或Cl。进一步定义式(IIIa)的是以下化合物，其中Qb选自C1-C6直链或C3-C6支链烷基，或其中两个Qb连同其所连接的碳原子一起形成选自及的环，其中“*”指示两个Qb所连接的碳原子的位置。
式(IIIa)的特定实例包括化合物(1)到(8)以及其医药上可接受的盐：
及
优选地，化合物是化合物(1)或(2)。
这一方面的另一类别是式(IIIf)化合物：
或其医药上可接受的盐。
式(IIIf)的特定实例包括化合物(10)和其医药上可接受的盐：
这一方面的化合物的实例包括式(IIIa)到(IIIf)中的任一者的化合物，其中n是0、1或2。举例来说，n是1。
这一方面的化合物的实例包括式(IIIa)到(IIIf)中的任一者的化合物，其中每一R0独立地选自F、Cl、Br、CF2H、CF3、Rb2、ORb1、COORb1、CON(Rb1)2、N(Rb2)2、NRb1CORb1、NRb1COORb2、NRb1CON(Rb1)2、NRb1SO2Rb2、SO2Rb2、SO2N(Rb1)2、未经取代苯基以及经1到3个如上文所列的取代基取代的苯基。举例来说，每一R0独立地选自F、Cl、Br、CF2H、CF3以及Rb2。举例来说，每一R0独立地选自F、Cl以及Br。举例来说，n是0、1或2，并且每一R0独立地选自F、Cl、Br、CF2H、CF3、Rb2、ORb1、COORb1、CON(Rb1)2、N(Rb2)2、NRb1CORb1、NRb1COORb2、NRb1CON(Rb1)2、NRb1SO2Rb2、SO2Rb2、SO2N(Rb1)2、未经取代苯基以及经1到3个如上文所列的取代基取代的苯基。举例来说，n是0、1或2，并且每一R0独立地选自F、Cl、Br、CF2H、CF3以及Rb2。举例来说，n是0、1或2，并且每一R0独立地选自F、Cl以及Br。
这一方面的化合物的实例包括式(IIIa)到(IIIf)中的任一者的化合物，其中至少一个Qb是C1-C6直链烷基。举例来说，在某些化合物中，至少一个Qb是甲基、乙基或丙基。举例来说，每一Qb都是甲基。举例来说，n是0、1或2，并且至少一个Qb是C1-C6直链烷基(例如，甲基、乙基以及丙基)。举例来说，n是0、1或2并且每一Qb都是甲基。在另一实例中，至少一个Qb是经1到6个F取代的C1-C6直链烷基。举例来说，在某些化合物中，至少一个Qb是经1到6个F取代的甲基、乙基或丙基。举例来说，至少一个Qb是CH2F、CHF2或CF3。举例来说，每一Qb都是CF3。举例来说，n是0、1或2，并且至少一个Qb是经1到6个F取代的C1-C6直链烷基(例如，经1到6个F取代的甲基、乙基或丙基)。举例来说，n是0、1或2并且每一Qb都是CF3。
这一方面的化合物的实例包括式(IIIa)到(IIIf)中的任一者的化合物，其中两个Qb连同其所连接的碳原子一起形成C3-C6碳环或饱和杂环，所述碳环或饱和杂环中的每一者都任选地经一或多个Rb3取代，其中每一Rb3独立地是甲基、乙基、丙基、氟、氯或溴(例如，每一Rb3独立地是甲基或氟)。举例来说，两个Qb连同其所连接的碳原子一起形成其中“*”指示两个Qb所连接的碳原子的位置。
这一方面的化合物的实例包括式(IIIa)到(IIIf)中的任一者的化合物，其中每一Rb1独立地是H或C1-C6直链烷基。举例来说，每一Rb1独立地是H、甲基、乙基或丙基。
这一方面的化合物的实例包括式(IIIa)到(IIIf)中的任一者的化合物，其中每一Rb2独立地是甲基、乙基或丙基。
在第五方面中，可以用于本发明的化合物包括式(IV)化合物：
或其医药上可接受的盐，其中：
A'和R'连同其所连接的两个相邻碳原子一起形成含有一个氮原子和一个氧原子的五元杂芳基环，其中所述杂芳基环经RC'取代，其中“1”、“2”、“3”、“4”、“5”以及“6”指示杂芳基环到苯环的连接点，其限制条件是当杂芳基环是时，RC1是C(QC)2OH，RC2不存在，并且RC'不存在，并且当杂芳基环是时，RC1不存在，RC2是NH2，并且RC'不存在；
当A'和R'连同其所连接的两个相邻碳原子一起形成时，RC1是C(QC)2OH，或RC1不存在；
当A'和R'连同其所连接的两个相邻碳原子一起形成时，RC2是NH2，或RC2不存在；
每一QC独立地是C1-C6烷基或C3-C6环烷基，或两个QC连同其所连接的碳原子一起形成C3-C6碳环或选自以及的饱和杂环，其中“*”指示两个QC所连接的碳原子的位置；
RC'是C1-C10烷基、经C3-C6环烷基取代的C1-C10烷基、C3-C6环烷基、芳基、经C1-C6烷基取代的芳基或C1-C6烷氧基，或当A'和R'连同其所连接的两个相邻碳原子一起形成时，RC'不存在；
q是0、1或2，其限制条件是当RC'是苯基时，q不是0；以及
每一T独立地是卤素、C1-C10烷基、经C3-C6环烷基取代的C1-C10烷基、C3-C6环烷基或氰基。
在一个实例中，A'和R'连同其所连接的两个相邻碳原子一起形成含有一个氮原子和一个氧原子的五元杂芳基环，其中所述杂芳基环经RC'取代。在一个实例中，RC'是C3-C6环烷基(例如，环丙基和环丁基)、芳基(例如，苯基)或经C1-C6烷基(例如，甲基、乙基、丙基以及丁基)取代的芳基(例如，苯基)。在另一实例中，RC'是苯基、经甲基取代的苯基、环丙基或环丁基。在另一实例中，RC'是C1-C10烷基(例如，甲基、乙基、丙基以及丁基)或经C3-C6环烷基(例如，环丙基和环丁基)取代的C1-C10烷基(例如，甲基、乙基、丙基以及丁基)。在另一实例中，RC'是C1-C6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基以及丙氧基)。
在一个实例中，RC1是C(QC)2OH并且RC2是NH2。在一个实例中，每一QC独立地是C1-C6烷基(例如，甲基、乙基、丙基以及丁基)。在另一实例中，每一QC都是甲基。
在一个实例中，A'和R'连同其所连接的两个相邻碳原子一起形成在另一实例中，A'和R'连同其所连接的两个相邻碳原子一起形成在一个实例中，每一QC独立地是C1-C6烷基(例如，甲基、乙基、丙基以及丁基)。在另一实例中，每一QC都是甲基。
在一个实例中，q是1或2。在另一实例中，q是1。
在一个实例中，每一T独立地是卤素(例如，F、Cl以及Br)。在另一实例中，每一T独立地是F或Cl。在另一实例中，每一T独立地是C1-C10烷基(例如，甲基、乙基、丙基以及丁基)或经C3-C6环烷基(例如，环丙基和环丁基)取代的C1-C10烷基(例如，甲基、乙基、丙基以及丁基)。在另一实例中，每一T独立地是C3-C6环烷基(例如，环丙基和环丁基)。
在一个实例中，A'和R'连同其所连接的两个相邻碳原子一起形成含有一个氮原子和一个氧原子的五元杂芳基环，其中所述杂芳基环经RC'取代；RC'是芳基、经甲基取代的芳基或环丙基；q是1；T是Cl；RC1是C(QC)2OH；RC2是NH2；并且每一QC都是甲基。
在式(IV)的另一实例中，A'和R'连同其所连接的两个相邻碳原子一起形成RC2是NH2；每一QC都是甲基；并且q是0。在式(IV)的再另一实例中，A'和R'连同其所连接的两个相邻碳原子一起形成RC1是C(QC)2OH；每一QC都是甲基；并且q是0。
在这一方面的一个类别中，式(IV)化合物是式(IVa)化合物：
或其医药上可接受的盐，其中：
A和R连同其所连接的两个相邻碳原子一起形成含有一个氮原子和一个氧原子的五元杂芳基环，其中所述杂芳基环经RC取代；
RC是C1-C10烷基、经C3-C6环烷基取代的C1-C10烷基、C3-C6环烷基、芳基、经C1-C6烷基取代的芳基或C1-C6烷氧基；
q1是1或2；
每一T1独立地是卤素、C1-C10烷基、经C3-C6环烷基取代的C1-C10烷基、C3-C6环烷基或氰基；以及
每一QC独立地是C1-C6烷基或C3-C6环烷基，或两个QC连同其所连接的碳原子一起形成C3-C6碳环或选自以及的饱和杂环，其中“*”指示两个QC所连接的碳原子的位置。
在一个实例中，RC是C3-C6环烷基(例如，环丙基和环丁基)、芳基(例如，苯基)或经C1-C6烷基(例如，甲基、乙基、丙基以及丁基)取代的芳基(例如，苯基)。在另一实例中，RC是苯基、经甲基取代的苯基、环丙基或环丁基。在又另一实例中，RC是C1-C10烷基(例如，甲基、乙基、丙基以及丁基)或经C3-C6环烷基(例如，环丙基和环丁基)取代的C1-C10烷基(例如，甲基、乙基、丙基以及丁基)。在另一实例中，RC是C1-C6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基以及丙氧基)。
在一个实例中，每一QC独立地是C1-C6烷基(例如，甲基、乙基、丙基以及丁基)。在另一实例中，每一QC都是甲基。
在一个实例中，q1是1。
在一个实例中，每一T1独立地是卤素(例如，F、Cl以及Br)。在另一实例中，每一T1独立地是F或Cl。在另一实例中，每一T1独立地是C1-C10烷基(例如，甲基、乙基、丙基以及丁基)或经C3-C6环烷基(例如，环丙基和环丁基)取代的C1-C10烷基(例如，甲基、乙基、丙基以及丁基)。在另一实例中，每一T1独立地是C3-C6环烷基(例如，环丙基和环丁基)。
在式(IVa)的另一实例中，RC是芳基、经甲基取代的芳基或环丙基；q1是1；T1是Cl；并且每一QC都是甲基。
这一类别的一个示例是式(IVa1)化合物：
或其医药上可接受的盐，其中：
RC是C1-C10烷基、经C3-C6环烷基取代的C1-C10烷基、C3-C6环烷基、芳基、经C2-C6烷基取代的芳基或C1-C6烷氧基；
T1是F、Cl、C1-C10烷基、经C3-C6环烷基取代的C1-C10烷基、C3-C6环烷基或氰基；以及
每一QC独立地是C1-C6烷基或C3-C6环烷基，或两个QC连同其所连接的碳原子一起形成C3-C6碳环或选自以及的饱和杂环，其中“*”指示两个QC所连接的碳原子的位置。
在一个实例中，RC是C3-C6环烷基(例如，环丙基和环丁基)、芳基(例如，苯基)或经C1-C6烷基(例如，甲基、乙基、丙基以及丁基)取代的芳基(例如，苯基)。在另一实施例中，RC是苯基、经甲基取代的苯基、环丙基或环丁基。在另一实施例中，RC是苯基或经甲基取代的苯基。在另一实例中，RC是C1-C10烷基(例如，甲基、乙基、丙基以及丁基)或经C3-C6环烷基(例如，环丙基和环丁基)取代的C1-C10烷基(例如，甲基、乙基、丙基以及丁基)。在另一实例中，RC是C1-C6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基以及丙氧基)。
在一个实例中，每一QC独立地是C1-C6烷基(例如，甲基、乙基、丙基以及丁基)。在另一实例中，每一QC都是甲基。
在一个实例中，T1是Cl。在另一实例中，T1是C1-C10烷基(例如，甲基、乙基、丙基以及丁基)或经C3-C6环烷基(例如，环丙基和环丁基)取代的C1-C10烷基(例如，甲基、乙基、丙基以及丁基)。在另一实例中，T1独立地是C3-C6环烷基(例如，环丙基和环丁基)。
在式(IVa1)的另一实例中，RC是芳基或经甲基取代的芳基；T1是Cl；并且每一QC都是甲基。
进一步定义式(IVa1)化合物的是以下化合物，其中：
RC是C3-C6环烷基、芳基或经C1-C6烷基取代的芳基；
T1是F、Cl、甲基、环丙基、环丁基或氰基；以及
每一QC独立地是C1-C6烷基或C3-C6环烷基，
或其医药上可接受的盐。
在一个子类中的是以下化合物，其中：
T1是F、Cl、甲基或氰基；以及
QC是甲基，
或其医药上可接受的盐。
进一步说明式(IVa1)化合物的是化合物12和13：
或其医药上可接受的盐。
这一类别的另一示例是式(IVa2)或(IVa3)化合物：
或其医药上可接受的盐，其中：
RC是C1-C10烷基、经C3-C6环烷基取代的C1-C10烷基、C3-C6环烷基、芳基、经C1-C6烷基取代的芳基或C1-C6烷氧基；
q1是1或2；
每一T1独立地是F、Cl、C1-C10烷基、经C3-C6环烷基取代的C1-C10烷基、C3-C6环烷基或氰基；以及
每一QC独立地是C1-C6烷基或C3-C6环烷基，或两个QC连同其所连接的碳原子一起形成C3-C6碳环或选自以及的饱和杂环，其中“*”指示两个QC所连接的碳原子的位置。
在一个实例中，RC是C3-C6环烷基(例如，环丙基和环丁基)、芳基(例如，苯基)或经C1-C6烷基(例如，甲基、乙基、丙基以及丁基)取代的芳基(例如，苯基)。在另一实施例中，RC是苯基、经甲基取代的苯基、环丙基或环丁基。在另一实例中，RC是环丙基或环丁基。在另一实例中，RC是C1-C10烷基(例如，甲基、乙基、丙基以及丁基)或经C3-C6环烷基(例如，环丙基和环丁基)取代的C1-C10烷基(例如，甲基、乙基、丙基以及丁基)。在另一实例中，RC是C1-C6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基以及丙氧基)。
在一个实例中，每一QC独立地是C1-C6烷基(例如，甲基、乙基、丙基以及丁基)。在另一实例中，每一QC都是甲基。
在一个实例中，q1是1。
在一个实例中，每一T1都是Cl。在另一实例中，每一T1独立地是C1-C10烷基(例如，甲基、乙基、丙基以及丁基)或经C3-C6环烷基(例如，环丙基和环丁基)取代的C1-C10烷基(例如，甲基、乙基、丙基以及丁基)。在另一实例中，每一T1独立地是C3-C6环烷基(例如，环丙基和环丁基)。
在式(IVa2)或(IVa3)的另一实例中，RC是环丙基；q1是1；T1是Cl；并且每一QC都是甲基。
进一步定义式(IVa2)和(IVa3)化合物的是以下化合物，其中：
RC是C3-C6环烷基、芳基或经C1-C6烷基取代的芳基；
q1是1；
T1是F、Cl、甲基、环丙基、环丁基或氰基；以及
每一QC独立地是C1-C6烷基或C1-C6环烷基，
或其医药上可接受的盐。
进一步说明式(IVa2)或(IVa3)化合物的是式(IVa2A)或(IVa3A)化合物：
或其医药上可接受的盐，其中RC、T1以及QC在上文中于式(IVa2)或(IVa3)中定义。
进一步定义式(IVa2A)或(IVa3A)化合物的是以下化合物，其中：
RC是C3-C6环烷基、芳基或经C1-C6烷基取代的芳基；
T1是F、Cl、甲基、环丁基、环丙基或氰基；以及
每一QC独立地是C1-C6烷基或C1-C6环烷基，
或其医药上可接受的盐。
举例来说，RC是环丙基或环丁基；T1是F或Cl；并且每一QC独立地是C1-C6烷基。
进一步说明式(IVa2)或(IVa3)化合物的是化合物14和15：
或其医药上可接受的盐。
这一类别的第三示例是式(IVa4)化合物：
或其医药上可接受的盐，其中：
RC是C1-C10烷基、经C3-C6环烷基取代的C1-C10烷基、C3-C6环烷基、芳基、经C1-C6烷基取代的芳基或C1-C6烷氧基；
q1是1或2；
每一T1独立地是F、Cl、C1-C10烷基、C3-C6环烷基、经C3-C6环烷基取代的C1-C10烷基或氰基；以及
每一QC独立地是C1-C6烷基或C3-C6环烷基，或两个QC连同其所连接的碳原子一起形成C3-C6碳环或选自以及的饱和杂环，其中“*”指示两个QC所连接的碳原子的位置。
在一个实例中，RC是C3-C6环烷基(例如，环丙基和环丁基)、芳基(例如，苯基)或经C1-C6烷基(例如，甲基、乙基、丙基以及丁基)取代的芳基(例如，苯基)。在另一实施例中，RC是苯基、经甲基取代的苯基、环丙基或环丁基。在另一实施例中，RC是环丙基或环丁基。在另一实例中，RC是C1-C10烷基(例如，甲基、乙基、丙基以及丁基)或经C3-C6环烷基(例如，环丙基和环丁基)取代的C1-C10烷基(例如，甲基、乙基、丙基以及丁基)。在另一实例中，RC是C1-C6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基以及丙氧基)。
在一个实例中，每一QC独立地是C1-C6烷基(例如，甲基、乙基、丙基以及丁基)。在另一实例中，每一QC都是甲基。
在一个实例中，q1是1。
在一个实例中，每一T1都是Cl。在另一实例中，每一T1独立地是C1-C10烷基(例如，甲基、乙基、丙基以及丁基)或经C3-C6环烷基(例如，环丙基和环丁基)取代的C1-C10烷基(例如，甲基、乙基、丙基以及丁基)。在另一实例中，每一T1独立地是C3-C6环烷基(例如，环丙基和环丁基)。
在式(IVa4)的另一实例中，RC是环丙基；q1是1；T1是Cl；并且每一QC都是甲基。
进一步定义式(IVa4)化合物的是以下化合物，其中：
RC是C3-C6环烷基、芳基或经C1-C6烷基取代的芳基；
q1是1；
T1是F、Cl、甲基、环丙基、环丁基或氰基；以及
每一QC独立地是C1-C6烷基或C1-C6环烷基，
或其医药上可接受的盐。
进一步说明这一类别的是化合物16：
或其医药上可接受的盐。
在这一方面的第二类别中，式(IV)化合物是式(IVb)化合物：
或其医药上可接受的盐，其中：
RU与RZ中的一者是C(QC)2OH，并且另一者是NH2；
每一QC独立地是C1-C6烷基或C3-C6环烷基，或两个QC连同其所连接的碳原子一起形成C3-C6碳环或选自以及的饱和杂环，其中“*”指示两个QC所连接的碳原子的位置；
q2是0、1或2；以及
每一T2独立地是卤素、C1-C10烷基、经C3-C6环烷基取代的C1-C10烷基、C3-C6环烷基或氰基。
在一个实例中，每一QC独立地是C1-C6烷基(例如，甲基、乙基、丙基以及丁基)。在另一实例中，每一QC都是甲基。
在一个实例中，q2是0或1。在另一实例中，q2是0。
在一个实例中，每一T2独立地是卤素(例如，F、Cl以及Br)。在另一实例中，每一T2独立地是F或Cl。在另一实例中，每一T2独立地是C1-C10烷基(例如，甲基、乙基、丙基以及丁基)或经C3-C6环烷基(例如，环丙基和环丁基)取代的C1-C10烷基(例如，甲基、乙基、丙基以及丁基)。在另一实例中，每一T2独立地是C3-C6环烷基(例如，环丙基和环丁基)。
在式(IVb)的另一实例中，q2是0；并且每一QC都是甲基。
这一类别的一个示例是式(IVb1)或(IVb2)化合物：
或其医药上可接受的盐，其中：
q2是0、1或2；以及
每一T2独立地是F、Cl、C1-C10烷基、经C3-C6环烷基取代的C1-C10烷基、C3-C6环烷基或氰基。
在一个实例中，q2是0或1。在另一实例中，q2是0。
在一个实例中，每一T2都是Cl。在另一实例中，每一T2独立地是C1-C10烷基(例如，甲基、乙基、丙基以及丁基)或经C3-C6环烷基(例如，环丙基和环丁基)取代的C1-C10烷基(例如，甲基、乙基、丙基以及丁基)。在另一实例中，每一T2独立地是C3-C6环烷基(例如，环丙基和环丁基)。
进一步说明式(IVb1)或(IVb2)化合物的是化合物17和18：
可以用于本发明的化合物包括表1和2中所列的化合物。
表1
表2
3-氨甲基-5-甲基己酸、3-氨甲基-5-甲基庚酸、3-氨甲基-5-甲基-辛酸、3-氨甲基-5-甲基-壬酸、3-氨甲基-5-甲基-癸酸、3-氨甲基-5-甲基-十一酸、3-氨甲基-5-甲基-十二酸、3-氨甲基-5-甲基-十三酸、3-氨甲基-5-环丙基-己酸、3-氨甲基-5-环丁基-己酸、3-氨甲基-5-环戊基-己酸、3-氨甲基-5-环己基-己酸、3-氨甲基-5-三氟甲基-己酸、3-氨甲基-5-苯基-己酸、3-氨甲基-5-(2-氯苯基)-己酸、3-氨甲基-5-(3-氯苯基)-己酸、3-氨甲基-5-(4-氯苯基)-己酸、3-氨甲基-5-(2-甲氧基苯基)-己酸、3-氨甲基-5-(3-甲氧基苯基)-己酸、3-氨甲基-5-(4-甲氧基苯基)-己酸、3-氨甲基-5-苄基-己酸、(S)-3-氨甲基-5-甲基己酸、(R)-3-氨甲基-5-甲基己酸、(3R,4S)-3-氨甲基-4,5-二甲基-己酸、3-氨甲基-4,5-二甲基-己酸、(3R,4S)-3-氨甲基-4,5-二甲基-己酸MP；(3S,4S)-3-氨甲基-4,5-二甲基-己酸、(3R,4R)-3-氨甲基-4,5-二甲基-己酸MP；3-氨甲基-4-异丙基-己酸、3-氨甲基-4-异丙基-庚酸、3-氨甲基-4-异丙基-辛酸、3-氨甲基-4-异丙基-壬酸、3-氨甲基-4-异丙基-癸酸、3-氨甲基-4-苯基-5-甲基-己酸、(3S,5S)-3-氨甲基-5-甲氧基-己酸、(3S,5S)-3-氨甲基-5-乙氧基-己酸、(3S,5S)-3-氨甲基-5-丙氧基-己酸、(3S,5S)-3-氨甲基-5-异丙氧基-己酸、(3S,5S)-3-氨甲基-5-叔丁氧基-己酸、(3S,5S)-3-氨甲基-5-氟甲氧基-己酸、(3S,5S)-3-氨甲基-5-(2-氟-乙氧基)-己酸、(3S,5S)-3-氨甲基-5-(3,3,3-三氟-丙氧基)-己酸、(3S,5S)-3-氨甲基-5-苯氧基-己酸、(3S,5S)-3-氨甲基-5-(4-氯-苯氧基)-己酸、(3S,5S)-3-氨甲基-5-(3-氯-苯氧基)-己酸、(3S,5S)-3-氨甲基-5-(2-氯-苯氧基)-己酸、(3S,5S)-3-氨甲基-5-(4-氟-苯氧基)-己酸、(3S,5S)-3-氨甲基-5-(3-氟-苯氧基)-己酸、(3S,5S)-3-氨甲基-5-(2-氟-苯氧基)-己酸、(3S,5S)-3-氨甲基-5-(4-甲氧基-苯氧基)-己酸、(3S,5S)-3-氨甲基-5-(3-甲氧基-苯氧基)-己酸、(3S,5S)-3-氨甲基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-己酸、(3S,5S)-3-氨甲基-5-(4-硝基-苯氧基)-己酸、(3S,5S)-3-氨甲基-5-(3-硝基-苯氧基)-己酸、(3S,5S)-3-氨甲基-5-(2-硝基-苯氧基)-己酸、(3S,5S)-3-氨甲基-6-羟基-5-甲基-己酸、(3S,5S)-3-氨甲基-6-甲氧基-5-甲基-己酸、(3S,5S)-3-氨甲基-6-乙氧基-5-甲基-己酸、(3S,5S)-3-氨甲基-5-甲基-6-丙氧基-己酸、(3S,5S)-3-氨甲基-6-异丙氧基-5-甲基-己酸、(3S,5S)-3-氨甲基-6-叔丁氧基-5-甲基-己酸、(3S,5S)-3-氨甲基-6-氟甲氧基-5-甲基-己酸、(3S,5S)-3-氨甲基-6-(2-氟-乙氧基)-5-甲基-己酸、(3S,5S)-3-氨甲基-5-甲基-6-(3,3,3-三氟-丙氧基)-己酸、(3S,5S)-3-氨甲基-5-甲基-6-苯氧基-己酸、(3S,5S)-3-氨甲基-6-(4-氯-苯氧基)-5-甲基-己酸、(3S,5S)-3-氨甲基-6-(3-氯-苯氧基)-5-甲基-己酸、(3S,5S)-3-氨甲基-6-(2-氯-苯氧基)-5-甲基-己酸、(3S,5S)-3-氨甲基-6-(4-氟-苯氧基)-5-甲基-己酸、(3S,5S)-3-氨甲基-6-(3-氟-苯氧基)-5-甲基-己酸、(3S,5S)-3-氨甲基-6-(2-氟-苯氧基)-5-甲基-己酸、(3S,5S)-3-氨甲基-6-(4-甲氧基-苯氧基)-5-甲基-己酸、(3S,5S)-3-氨甲基-6-(3-甲氧基-苯氧基)-5-甲基-己酸、(3S,5S)-3-氨甲基-6-(2-甲氧基-苯氧基)-5-甲基-己酸、(3S,5S)-3-氨甲基-5-甲基6-(4-三氟甲基-苯氧基)-己酸、(3S,5S)-3-氨甲基-5-甲基6-(3-三氟甲基-苯氧基)-己酸、(3S,5S)-3-氨甲基-5-甲基6-(2-三氟甲基-苯氧基)-己酸、(3S,5S)-3-氨甲基-5-甲基6-(4-硝基-苯氧基)-己酸、(3S,5S)-3-氨甲基-5-甲基6-(3-硝基-苯氧基)-己酸、(3S,5S)-3-氨甲基-5-甲基6-(2-硝基-苯氧基)-己酸、(3S,5S)-3-氨甲基-6-苄氧基-5-甲基-己酸、(3S,5S)-3-氨甲基-7-羟基-5-甲基-庚酸、(3S,5S)-3-氨甲基-7-甲氧基-5-甲基-庚酸、(3S,5S)-3-氨甲基-7-乙氧基-5-甲基-庚酸、(3S,5S)-3-氨甲基-5-甲基-7-丙氧基-庚酸、(3S,5S)-3-氨甲基-7-异丙氧基-5-甲基-庚酸、(3S,5S)-3-氨甲基-7-叔丁氧基-5-甲基-庚酸、(3S,5S)-3-氨甲基-7-氟甲氧基-5-甲基-庚酸、(3S,5S)-3-氨甲基-7-(2-氟-乙氧基)-5-甲基-庚酸、(3S,5S)-3-氨甲基-5-甲基-7-(3,3,3-三氟-丙氧基)-庚酸、(3S,5S)-3-氨甲基-7-苄氧基-5-甲基-庚酸、(3S,5S)-3-氨甲基-5-甲基-7-苯氧基-庚酸、(3S,5S)-3-氨甲基-7-(4-氯-苯氧基)-5-甲基-庚酸、(3S,5S)-3-氨甲基-7-(3-氯-苯氧基)-5-甲基-庚酸、(3S,5S)-3-氨甲基-7-(2-氯-苯氧基)-5-甲基-庚酸、(3S,5S)-3-氨甲基-7-(4-氟-苯氧基)-5-甲基-庚酸、(3S,5S)-3-氨甲基-7-(3-氟-苯氧基)-5-甲基-庚酸、(3S,5S)-3-氨甲基-7-(2-氟-苯氧基)-5-甲基-庚酸、(3S,5S)-3-氨甲基-7-(4-甲氧基-苯氧基)-5-甲基-庚酸、(3S,5S)-3-氨甲基-7-(3-甲氧基-苯氧基)-5-甲基-庚酸、(3S,5S)-3-氨甲基-7-(2-甲氧基-苯氧基)-5-甲基-庚酸、(3S,5S)-3-氨甲基-5-甲基-7-(4-三氟甲基-苯氧基)-庚酸、(3S,5S)-3-氨甲基-5-甲基-7-(3-三氟甲基-苯氧基)-庚酸、(3S,5S)-3-氨甲基-5-甲基-7-(2-三氟甲基-苯氧基)-庚酸、(3S,5S)-3-氨甲基-5-甲基-7-(4-硝基-苯氧基)-庚酸、(3S,5S)-3-氨甲基-5-甲基-7-(3-硝基-苯氧基)-庚酸、(3S,5S)-3-氨甲基-5-甲基-7-(2-硝基-苯氧基)-庚酸、(3S,5S)-3-氨甲基-5-甲基-6-苯基-己酸、(3S,5S)-3-氨甲基-6-(4-氯-苯基)-5-甲基-己酸、(3S,5S)-3-氨甲基-6-(3-氯-苯基)-5-甲基-己酸、(3S,5S)-3-氨甲基-6-(2-氯-苯基)-5-甲基-己酸、(3S,5S)-3-氨甲基-6-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-己酸、(3S,5S)-3-氨甲基-6-(3-甲氧基-苯基)-5-甲基-己酸、(3S,5S)-3-氨甲基-6-(2-甲氧基-苯基)-5-甲基-己酸、(3S,5S)-3-氨甲基-6-(4-氟-苯基)-5-甲基-己酸、(3S,5S)-3-氨甲基-6-(3-氟-苯基)-5-甲基-己酸、(3S,5S)-3-氨甲基-6-(2-氟-苯基)-5-甲基-己酸、(3S,5R)-3-氨甲基-5-甲基-7-苯基-庚酸、(3S,5R)-3-氨甲基-7-(4-氯-苯基)-5-甲基-庚酸、(3S,5R)-3-氨甲基-7-(3-氯-苯基)-5-甲基-庚酸、(3S,5R)-3-氨甲基-7-(2-氯-苯基)-5-甲基-庚酸、(3S,5R)-3-氨甲基-7-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-庚酸、(3S,5R)-3-氨甲基-7-(3-甲氧基-苯基)-5-甲基-庚酸、(3S,5R)-3-氨甲基-7-(2-甲氧基-苯基)-5-甲基-庚酸、(3S,5R)-3-氨甲基-7-(4-氟-苯基)-5-甲基-庚酸、(3S,5R)-3-氨甲基-7-(3-氟-苯基)-5-甲基-庚酸、(3S,5R)-3-氨甲基-7-(2-氟-苯基)-5-甲基-庚酸、(3S,5R)-3-氨甲基-5-甲基-辛-7-烯酸、(3S,5R)-3-氨甲基-5-甲基-壬-8-烯酸、(E)-(3S,5S)-3-氨甲基-5-甲基-辛-6-烯酸、(Z)-(3S,5S)-3-氨甲基-5-甲基-辛-6-烯酸、(Z)-(3S,5S)-3-氨甲基-5-甲基-壬-6-烯酸、(E)-(3S,5S)-3-氨甲基-5-甲基-壬-6-烯酸、(E)-(3S,5R)-3-氨甲基-5-甲基-壬-7-烯酸、(Z)-(3S,5R)-3-氨甲基-5-甲基-壬-7-烯酸、(Z)-(3S,5R)-3-氨甲基-5-甲基-癸-7-烯酸、(E)-(3S,5R)-3-氨甲基-5-甲基-十一-7-烯酸、(3S,5S)-3-氨甲基-5,6,6-三甲基-庚酸、(3S,5S)-3-氨甲基-5,6-二甲基-庚酸、(3S,5S)-3-氨甲基-5-环丙基-己酸、(3S,5S)-3-氨甲基-5-环丁基-己酸、(3S,5S)-3-氨甲基-5-环戊基-己酸、(3S,5S)-3-氨甲基-5-环己基-己酸、(3S,5R)-3-氨甲基-5-甲基-庚酸、(3S,5R)-3-氨甲基-5-甲基-辛酸、(3S,5R)-3-氨甲基-5-甲基-壬酸、(3S,5R)-3-氨甲基-5-甲基-癸酸、(3S,5R)-3-氨甲基-5-甲基-十一酸、(3S,5R)-3-氨甲基-5-甲基-十二酸、(3S,5R)-3-氨甲基-5,9-二甲基-癸酸、(3S,5R)-3-氨甲基-5,7-二甲基-辛酸、(3S,5R)-3-氨甲基-5,8-二甲基-壬酸、(3S,5R)-3-氨甲基-6-环丙基-5-甲基-己酸、(3S,5R)-3-氨甲基-6-环丁基-5-甲基-己酸、(3S,5R)-3-氨甲基-6-环戊基-5-甲基-己酸、(3S,5R)-3-氨甲基-6-环己基-5-甲基-己酸、(3S,5R)-3-氨甲基-7-环丙基-5-甲基-庚酸、(3S,5R)-3-氨甲基-7-环丁基-5-甲基-庚酸、(3S,5R)-3-氨甲基-7-环戊基-5-甲基-庚酸、(3S,5R)-3-氨甲基-7-环己基-5-甲基-庚酸、(3S,5R)-3-氨甲基-8-环丙基-5-甲基-辛酸、(3S,5R)-3-氨甲基-8-环丁基-5-甲基-辛酸、(3S,5R)-3-氨甲基-8-环戊基-5-甲基-辛酸、(3S,5R)-3-氨甲基-8-环己基-5-甲基-辛酸、(3S,5S)-3-氨甲基-6-氟-5-甲基-己酸、(3S,5S)-3-氨甲基-7-氟-5-甲基-庚酸、(3S,5R)-3-氨甲基-8-氟-5-甲基-辛酸、(3S,5R)-3-氨甲基-9-氟-5-甲基-壬酸、(3S,5S)-3-氨甲基-7,7,7-三氟-5-甲基-庚酸、(3S,5R)-3-氨甲基-8,8,8-三氟-5-甲基-辛酸、(3S,5R)-3-氨甲基-5-甲基-8-苯基-辛酸、(3S,5S)-3-氨甲基-5-甲基-6-苯基-己酸、(3S,5R)-3-氨甲基-5-甲基-7-苯基-庚酸。
本发明中所描述的化合物可以通过所属领域中已知的方法制备。举例来说，本发明中所描述的化合物可以根据在PCT公开案WO 2006/127945和PCT申请第PCT/US2013/076592号和第PCT/US2014/012356号(其中的每一者的内容都以全文引用的方式并入本文中)中所描述的方法制备。
在本发明范围内的化合物可以含有手性中心并且因此能够以外消旋体、外消旋混合物、非对映异构体以及单一对映异构体形式存在。所有所述形式都应理解为在本发明的范围内。
如本文所用，“烷基”、“C1、C2、C3、C4、C5或C6烷基”或“C1-C6烷基”打算包括C1、C2、C3、C4、C5或C6直链(straight chain/linear)饱和脂肪族烃基团和C3、C4、C5或C6支链饱和脂肪族烃基团。举例来说，C1-C6烷基打算包括C1、C2、C3、C4、C5和C6烷基。烷基的实例包括具有一到六个碳原子的部分，例如(但不限于)甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基或正己基。
在某些实施例中，直链或支链烷基具有六个或更少碳原子(例如，对于直链为C1-C6，对于支链为C3-C6)，并且在另一实施例中，直链或支链烷基具有四个或更少碳原子。
如本文所用，术语“环烷基”、“C3、C4、C5、C6、C7或C8环烷基”或“C3-C8环烷基”打算包括在环结构中具有三到八个碳原子的烃环。在一个实施例中，环烷基在环结构中具有五或六个碳。
术语“经取代烷基”是指具有取代基的烷基部分，所述取代基置换烃主链的一或多个碳上的一或多个氢原子。所述取代基可以包括例如卤素、羟基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、烷氧羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫基羰基、烷氧基、磷酸酯、膦酸基、亚膦酸基、氰基、NH2、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、烷基芳基氨基、酰氨基(术语“酰氨基”包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨甲酰基以及脲基)、脒基、亚氨基、硫氢基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亚磺酰基、氨磺酰基、磺酰胺基、三氟甲基、叠氮基、杂环基、烷芳基以及芳香族或杂芳香族部分。
“烯基”包括与上文所描述的烷基在长度和可能的取代方面类似但含有至少一个双键的不饱和脂族基。举例来说，术语“烯基”包括直链烯基(例如，乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基)、支链烯基、环烯(例如，脂环)基(例如，环丙烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基)、经烷基或烯基取代的环烯基以及经环烷基或环烯基取代的烯基。在某些实施例中，直链或支链烯基在其主链中具有六个或更少碳原子(例如，对于直链为C2-C6，对于支链为C3-C6)。同样地，环烯基可以在其环结构中具有五到八个碳原子，并且在一个实施例中，环烯基在环结构中具有五或六个碳。术语“C2-C6”包括含有两到六个碳原子的烯基。术语“C3-C6”包括含有三到六个碳原子的烯基。
“芳基”包括具有芳香性的基团，包括具有至少一个芳香族环的“结合”或多环系统。实例包括苯基、苄基等。
“杂芳基”是如上文所定义的芳基，其在环结构中具有一到四个杂原子，并且也可以被称作“芳基杂环”或“杂芳香族环”。如本文所用，术语“杂芳基”打算包括稳定5元、6元或7元单环或7元、8元、9元、10元、11元或12元双环芳香族杂环，所述芳香族杂环是由碳原子和一或多个独立地选自由氮、氧以及硫组成的群组的杂原子(例如1或1到2或1到3或1到4或1到5或1到6个杂原子)组成。氮原子可以是经取代或未经取代的(即，N或NR，其中R是H或其它取代基，如所定义)。氮和硫杂原子可以任选地被氧化(即，N→O和S(O)p，其中p＝1或2)。应注意，芳香族杂环中的S和O原子的总数不超过1。杂芳基的实例包括吡咯、呋喃、噻吩、噻唑、异噻唑、咪唑、三唑、四唑、吡唑、噁唑、异噁唑、吡啶、吡嗪、哒嗪、嘧啶等。
在多环芳环的情况下，仅需要一个环为芳香族(例如2,3-二氢吲哚)，尽管所有环都可以是芳香族(例如喹啉)。第二环也可以是稠合或桥接的。
芳基或杂芳基芳香族环可以在一或多个环位置处经如上文所描述的取代基取代，所述取代基例如烷基、烯基、炔基、卤素、羟基、烷氧基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯、烷基羰基、烷基氨基羰基、芳烷基氨基羰基、烯基氨基羰基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、烯基羰基、烷氧羰基、氨基羰基、烷基硫基羰基、磷酸酯、膦酸基、亚膦酸基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基以及烷基芳基氨基)、酰氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨甲酰基以及脲基)、脒基、亚氨基、硫氢基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亚磺酰基、磺酸根基、氨磺酰基、磺酰胺基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷芳基或芳香族或杂芳香族部分。
术语“烷氧基(alkoxy或alkoxyl)”包括与氧原子共价键联的经取代和未经取代烷基、烯基以及炔基。烷氧基的实例包括(但不限于)甲氧基、乙氧基、异丙氧基、丙氧基、丁氧基以及戊氧基。经取代烷氧基的实例包括卤化烷氧基。烷氧基可以经例如以下各者的基团取代：烯基、炔基、卤素、羟基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、烷氧羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫基羰基、烷氧基、磷酸酯、膦酸基、亚膦酸基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基以及烷基芳基氨基)、酰氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨甲酰基以及脲基)、脒基、亚氨基、硫氢基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亚磺酰基、磺酸根基、氨磺酰基、磺酰胺基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷芳基或芳香族或杂芳香族部分。卤素取代的烷氧基的实例包括(但不限于)氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯甲氧基、二氯甲氧基以及三氯甲氧基。
如本文所用，“碳环(carbocycle或carbocyclic ring)”打算包括具有规定数量的碳的任何稳定的单环、双环或三环，其中的任何者可以是饱和、不饱和或芳香族的。举例来说，C3-C14碳环打算包括具有3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个碳原子的单环、双环或三环。碳环的实例包括(但不限于)环丙基、环丁基、环丁烯基、环戊基、环戊烯基、环己基、环庚烯基、环庚基、环庚烯基、金刚烷基、环辛基、环辛烯基、环辛二烯基、芴基、苯基、萘基、茚满基、金刚烷基以及四氢萘基。碳环的定义也包括桥接环，包括例如[3.3.0]二环辛烷、[4.3.0]二环壬烷、[4.4.0]二环癸烷以及[2.2.2]二环辛烷。当一或多个碳原子键联两个非相邻碳原子时产生桥接环。在一个实施例中，桥环是一个或两个碳原子。应注意，一桥键始终将单环转化成三环。当环被桥接时，环中的所述取代基也可以存在于桥键上。还包括稠合(例如，萘基、四氢萘基)和螺环。
如本文所用，“杂环”包括任何含有至少一个环杂原子(例如，N、O或S)的环结构(饱和或部分不饱和)。杂环的实例包括(但不限于)吗啉、吡咯烷、四氢噻吩、哌啶、哌嗪以及四氢呋喃。杂环基的实例包括(但不限于)吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基、噌啉基、十氢喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2,3-b]四氢呋喃、呋喃基、呋吖基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚烯基、吲哚啉基、吲哚嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、靛红酰基、异苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃基、异吲唑基、异吲哚啉基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、亚甲基二氧基苯基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,4-噁二唑5(4H)-酮、噁唑烷基、噁唑基、羟吲哚基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁噻基、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四唑基、6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基以及呫吨基。
如本文所用的术语“经取代”意指指定原子上的任何一或多个氢原子经来自指示基团的选择置换，其限制条件是不超出指定原子的正常原子价，并且所述取代产生稳定化合物。当取代基是酮基(即＝O)时，原子上的2个氢原子经置换。酮基取代基不存在于芳香族部分上。如本文所用的环双键是形成于两个相邻环原子之间的双键(例如C＝C、C＝N或N＝N)。“稳定化合物”和“稳定结构”意图指示足够稳固以经受住从反应混合物分离得到适用纯度和被配制成有效治疗剂的化合物。
当连到取代基的一键显示与连接环中的两个原子的一键交叉时，所述取代基可以键结到所述环上的任何原子。当取代基是在未指示所述取代基键结到给定式化合物的其余部分所通过的原子的情况下列举时，所述取代基可以通过所述式中的任何原子键结。取代基和/或变量的组合是可容许的，但只有在所述组合产生稳定化合物时。
当任何变量(例如R1)在化合物的任何组分或式中出现一次以上时，其在每次出现时的定义与其在所有其它次出现时的定义无关。因此，举例来说，如果基团显示为经0到2个R1部分取代，那么所述基团可以任选地经最多两个R1部分取代，并且R1在每次出现时独立地选自R1的定义。此外，取代基和/或变量的组合是可容许的，但只有在所述组合产生稳定化合物时。
本发明还涉及本文所描述的化合物的用途，其用于制造供治疗、预防发病机理与醛毒性有关的疾病、病症或病况和/或降低其风险使用的药剂。更确切地说，本发明的这一方面涉及本文所描述的化合物的用途，其用于制造供治疗、预防以下各者和/或降低其风险使用的药剂：(1)眼部疾病、病症或病况，包括(但不限于)角膜疾病(例如，干眼综合征、白内障、圆锥形角膜、大疱和其它角膜病变以及富克氏内皮营养不良)、其它眼部病症或病况(例如，过敏性结膜炎、眼部瘢痕性类天疱疮、与PRK愈合和其它角膜愈合相关的病况以及与泪脂质降解或泪腺功能障碍相关的病况)以及其它与高醛量(由于发炎)相关的眼部病况(例如，葡萄膜炎、巩膜炎、眼部史-约综合征以及眼部红斑痤疮(患有或不患有睑板腺功能障碍))，(2)皮肤病症或病况或化妆品适应症。举例来说，所述疾病、病症或病况包括(但不限于)牛皮癣、局部(盘状)狼疮、接触性皮炎、异位性皮炎、过敏性皮炎、辐射性皮炎、寻常痤疮、舍格伦-拉松综合征和其它鱼鳞癣、日光性弹性组织变性/皱纹、肤色坚实度、浮肿、湿疹、烟尘或刺激物诱发的皮肤变化、皮肤切割以及与烧伤和创伤相关的皮肤病况，(3)与起疱剂的毒性影响或来自碱性剂的烧伤相关的病况，或(4)自身免疫、免疫介导、炎性、心血管或神经疾病(例如，狼疮、硬皮病、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、类风湿性关节炎、炎性肠病、败血症、动脉粥样硬化、缺血再灌注性损伤、帕金森氏病、阿尔茨海默病、多发性硬化症、肌肉萎缩性侧索硬化、糖尿病、代谢综合征以及纤维化疾病)。
待通过本发明方法治疗的“患者”、“个体”或“宿主”可以意指人类或非人类动物，例如灵长类动物、哺乳动物以及脊椎动物。
术语“投与(administering of)”或“投与(administering a)”应理解为意指向需要治疗、预防症状或降低所述症状风险的患者提供化合物或其盐或医药组合物。
术语“治疗”是所属领域公认的并且包括抑制个体的疾病、病症或病况，例如阻碍其进展；以及减轻疾病、病症或病况，例如导致所述疾病、病症和/或病况消退。治疗疾病、病症或病况包括改善特定疾病、病症或病况的至少一个症状，即使不影响到潜在的病理生理学。
术语“预防”是所属领域公认的并且包括阻止疾病、病症或病况在个体中发生，所述个体可能易患所述疾病、病症和/或病况但尚未被诊断为患有所述疾病、病症和/或病况。预防与疾病有关的病况包括阻止所述病况在所述疾病已被诊断之后但在所述病况已被诊断之前发生。
术语“降低……的风险”意指个体罹患疾病、病症或病况的可能性降低例如50％与100％之间到0％与90％之间、0％与80％之间、0％与70％之间、0％与60％之间或0％与50％之间，或降低10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％。
术语“缓解”意图描述一种方法，通过所述方法病症的征象或症状的严重程度得到降低。重要的是，征象或症状可以得到缓解但不被消除。在优选实施例中，本发明医药组合物的投与导致征象或症状的消除，然而，消除不是所需要的。预期有效剂量降低征象或症状的严重程度。
术语“症状”定义为疾病(disease)、疾病(illness)、损伤或身体不适的适应症。正在经历所述症状的个体感觉到或注意到症状，但是其他人不会容易地注意到所述症状。其他人定义为非健康护理专业人员。
本发明还涉及本文所描述的化合物在治疗、预防发病机理与醛毒性有关的疾病、病症或病况和/或降低其风险中的用途。更确切地说，本发明的这一方面涉及本文所描述的化合物在治疗、预防以下各者和/或降低其风险中的用途：(1)眼部疾病、病症或病况，包括(但不限于)角膜疾病(例如，干眼综合征、白内障、圆锥形角膜、大疱和其它角膜病变以及富克氏内皮营养不良)、其它眼部病症或病况(例如，过敏性结膜炎、眼部瘢痕性类天疱疮、与PRK愈合和其它角膜愈合相关的病况以及与泪脂质降解或泪腺功能障碍相关的病况)以及其它与高醛量(由于发炎)相关的眼部病况(例如，葡萄膜炎、巩膜炎、眼部史-约综合征以及眼部红斑痤疮(患有或不患有睑板腺功能障碍))，(2)皮肤病症或病况或化妆品适应症。举例来说，所述疾病、病症或病况包括(但不限于)牛皮癣、局部(盘状)狼疮、接触性皮炎、异位性皮炎、过敏性皮炎、辐射性皮炎、寻常痤疮、舍格伦-拉松综合征和其它鱼鳞癣、日光性弹性组织变性/皱纹、肤色坚实度、浮肿、湿疹、烟尘或刺激物诱发的皮肤变化、皮肤切割以及与烧伤和创伤相关的皮肤病况，(3)与起疱剂的毒性影响或来自碱性剂的烧伤相关的病况，或(4)自身免疫、免疫介导、炎性、心血管或神经疾病(例如，狼疮、硬皮病、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、类风湿性关节炎、炎性肠病、败血症、动脉粥样硬化、缺血再灌注性损伤、帕金森氏病、阿尔茨海默病、多发性硬化症、肌肉萎缩性侧索硬化、糖尿病、代谢综合征以及纤维化疾病)。
术语“医药上可接受”是所属领域公认的。在某些实施例中，所述术语包括在合理医学判断内适用于与人类和动物的组织接触而不产生过量毒性、刺激、过敏反应或其它问题或并发症(与合理的益处/风险比相称)的组合物、聚合物以及其它材料和/或剂型。
术语“医药上可接受的盐”是所属领域公认的，并且包括相对无毒的无机和有机酸加成盐，以及无机和有机碱加成盐，包括(但不限于)本文所描述的化合物。医药上可接受的盐的实例包括衍生自无机酸(例如盐酸和硫酸)的医药上可接受的盐和衍生自有机酸(例如乙烷磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等)的医药上可接受的盐。用于形成盐的合适的无机碱的实例包括氨、钠、锂、钾、钙、镁、铝、锌等的氢氧化物、碳酸盐以及碳酸氢盐。盐还可以与合适的有机碱形成，包括无毒性并且足够强以形成所述盐的有机碱。出于说明的目的，所述有机碱的类别可以包括单烷基胺、二烷基胺以及三烷基胺，例如甲胺、二甲胺以及三乙胺；单羟基烷基胺、二羟基烷基胺或三羟基烷基胺，例如单乙醇胺、二乙醇胺以及三乙醇胺；氨基酸，例如精氨酸和赖氨酸；胍；N-甲基葡糖胺；N-甲基葡糖胺；L-谷氨酰胺；N-甲基哌嗪；吗啉；乙二胺；N-苯甲基苯乙基胺；(三羟基甲基)氨基乙烷等。参见例如，药物科学杂志(J.Pharm.Sci.)66:1-19(1977)。
本文所描述的化合物可以母体形式或以医药上可接受的盐形式投与。本文所描述的化合物应理解为包括所述两者。医药上可接受的盐可以由含有碱性或酸性部分的母体化合物通过常规化学方法制备。酸加成盐将包括(但不限于)盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、葡糖二酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐以及双羟萘酸盐(即1,1'-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐))。本文所描述的某些化合物可以与各种氨基酸形成医药上可接受的盐。合适的碱盐包括(但不限于)铝、钙、锂、镁、钾、钠、锌以及二乙醇胺盐。关于医药上可接受的盐的综述，参见S.M.贝尔奇(S.M.Berge),L.D.比格利(L.D.Bighley)以及D.C.蒙克豪斯(D.C.Monkhouse),药物盐(Pharmaceutical salts),药物科学杂志(J.Pharm.Sci.),66,1-19(1977)以及P.H.斯塔尔(P.H.Stahl)和C.G.韦穆特(C.G.Wermuth)(编),药物盐：性质、选择以及用途(Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use),德国魏因海姆：威利(Weinheim,Germany:Wiley)和苏黎世：海尔维提卡化学学报出版社(Zürich:VerlagHelvetica Chimica Acta),2002[ISBN 3-906390-26-8]，其以引用的方式并入本文中。对母体化合物或其盐的提及应理解为包括化合物的所有水合物和母体化合物的所有多晶形式。
短语“医药上可接受的载剂”是所属领域公认的，并且包括例如医药上可接受的材料、组合物或媒剂，例如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料，所述载剂涉及将任何主题组合物从身体的一个器官或部分运送或运输到身体的另一个器官或部分。每一载剂在与主题组合物的其它成分相容并且对患者无害的意义上必须是“可接受的”。在某些实施例中，医药上可接受的载剂是无热原的。可以充当医药上可接受的载剂的材料的一些实例包括：(1)糖，例如乳糖、葡萄糖以及蔗糖；(2)淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素和其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素以及乙酸纤维素；(4)粉末状黄蓍胶；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石；(8)赋形剂，例如可可油和栓剂蜡；(9)油，例如花生油、棉籽油、葵花油、芝麻油、橄榄油、玉米油以及大豆油；(10)二醇，例如丙二醇；(11)多元醇，例如丙三醇、山梨糖醇、甘露糖醇以及聚乙二醇；(12)酯，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)海藻酸；(16)无热原质水；(17)等张盐水；(18)林格氏溶液(Ringer's solution)；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲溶液；以及(21)医药配制品中所用的其它无毒相容物质。
“医药组合物”是含有所公开化合物的呈适用于向个体投与的形式的配制品。在一优选实施例中，医药组合物呈散装或单位剂型形式。单位剂型是多种形式中的任一者，包括例如片剂、胶囊、IV袋、小瓶或气雾剂吸入器上的单个泵。单位剂量组合物中的活性成分(例如，所公开的化合物或其盐的配制品)的数量是有效量，并且其根据所涉及的具体治疗而变化。所属领域的技术人员将了解，有时必需取决于患者的年龄和病况对剂量进行常规改变。剂量还将取决于投与途径。在一优选实施例中，活性化合物在无菌条件下与医药上可接受的载剂混合，并且任选地与任何可能需要的防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。
本文所描述的化合物可以与医药上可接受的载剂一起以医药组合物形式投与。本发明的医药组合物涵盖通过将治疗有效量的本文所描述的化合物与医药上可接受的载剂混合而制成的任何组合物。投与可以通过全身性方式。
“全身性投与(systemic administration)”或“全身性投与(administeredsystemically)”是指其中所描述的化合物或医药组合物的投与途径，其使得与化合物或医药组合物的投与相关的影响在整个身体中被感觉到，并且所述影响不限于投与化合物或医药组合物的特定位置或特定方式。举例来说，全身性投与包括(但不限于)经口、经鼻、肠胃外、皮下、眼内、皮内、肌肉内、静脉内、腹膜内、鞘内、囊泡内、心室内、腹膜内、实质内、经皮以及经粘膜投与。
本文所描述的化合物也可以局部投与，例如直接投与到眼睛，例如以滴眼剂或眼用软膏形式。滴眼剂典型地包含有效量的至少一种本文所描述的化合物和能够安全地施加到眼睛的载剂。举例来说，滴眼剂呈等张溶液的形式，并且溶液的pH经调节以使得不会刺激眼睛。在许多情况下，上皮屏障干扰分子渗透到眼睛中。因此，大多数目前所用的眼用药物都补充有某种形式的渗透增强剂。这些渗透增强剂通过使大多数优良的上皮细胞的紧密连接松开而起作用(伯斯坦(Burstein),全眼科协会(Trans Ophthalmol Soc)UK 104:402(1985)；艾什顿(Ashton)等人,药理学与实验治疗学杂志(J Pharmacol Exp Ther)259:719(1991)；格林(Green)等人,美国眼科杂志(Am J Ophthalmol)72:897(1971))。最常用的渗透增强剂是苯扎氯铵(唐(Tang)等人,药学杂志(J Pharm Sci)83:85(1994)；伯斯坦等人,眼科学研究与视觉科学19:308(1980))，其也用作防腐剂抵抗微生物污染。
局部投与可以呈以下形式：乳膏、悬浮液、乳液、软膏、滴剂、油状物、洗剂、贴片、胶布、吸入剂、喷雾，或控释局部配制品，包括凝胶、膜、贴剂以及粘合剂。眼内投与可以呈结膜下、眼筋膜下胶囊；眼球后或玻璃体内注射、积存注射或植入剂的形式。通过这些途径投与的化合物可以呈溶液或悬浮液形式。通过积存注射投与化合物可以含有医药上可接受的载剂或赋形剂；这些医药上可接受的载剂或赋形剂可以是天然或合成的，并且可以是可生物降解或不可生物降解的并且促进以受控方式进行的药物释放。用于化合物的控释的植入物可以由天然或合成、可生物降解或不可生物降解的材料构成。载剂是可接受的，因为其与组合物的其它组分相容并且不对患者有害。载剂的一些实例包括(1)糖，例如乳糖葡萄糖和蔗糖，(2)淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉，(3)纤维素以及(4)环糊精。适用的局部配制品在PCT公开案WO 2011/072141中描述，所述公开案的内容以引用的方式并入本文中。
用于局部投与到皮肤的配制品可以包括例如包含在医药可接受载剂中的伯胺化合物的软膏、乳膏、凝胶以及糊剂。用于局部使用的伯胺化合物配制品包括油性或水溶性软膏基质的制剂，如所属领域的普通技术人员所熟知。举例来说，这些配制品可以包括植物油、动物脂肪以及例如从石油获得的半固体烃。所用的特定组分可以包括白软膏、黄软膏、鲸蜡酯蜡、油酸、橄榄油、石蜡、矿脂、白矿脂、鲸蜡、淀粉甘油、白蜡、黄蜡、羊毛脂、无水羊毛脂以及单硬脂酸甘油酯。还可以使用各种水溶性软膏基质，包括乙二醇醚和衍生物、聚乙二醇、聚乙二醇40硬脂酸酯以及聚山梨醇酯。
用于局部投与的配制品可以含有浓度在0.001％到10％、0.05％到10％、0.1％到10％、0.2％到10％、0.5％到10％、1％到10％、2％到10％、3％到10％、4％到10％、5％到10％或7％到10％(重量/体积)范围内，或在0.001％到2.0％、0.001％到1.5％或0.001％到1.0％(重量/体积)范围内，或在0.05％到2.0％、0.05％到1.5％或0.05％到1.0％(重量/体积)范围内，或在0.1％到5.0％、0.1％到2.0％、0.1％到1.5％或0.1％到1.0％(重量/体积)范围内，或在0.5％到5.0％、0.5％到2.0％、0.5％到1.5％或0.5％到1.0％(重量/体积)范围内，或在1％到5.0％、1％到2.0％或1％到1.5％(重量/体积)范围内的用于本申请的化合物。用于局部投与的配制品还可以含有浓度在0.001％到2.5％、0.01％到2.5％、0.05％到2.0％、0.1％到2.0％、0.2％到2.0％、0.5％到2.0％或1％到2.0％(重量/重量)范围内或在0.001％到2.0％、0.001％到1.5％、0.001％到1.0％或0.001％到5％(重量/重量)范围内的用于本申请的化合物。
在滴眼剂配制品中，组合物可以含有浓度为0.01％到20％、0.02％到15％、0.04％到10％、0.06％到5％、0.08％到1％或0.09％到0.5％(重量/体积)的活性化合物(在具有或不具有对溶液的pH和/或渗透调节的情况下)。更确切地说，滴眼剂配制品可以含有浓度为0.09％到0.5％(重量/体积)(例如0.1％)的本文所描述的化合物。
在一个例证中，医药组合物涵盖通过将治疗有效量的本文所描述的化合物与寡聚或聚合载剂混合而制成的组合物，所述寡聚或聚合载剂例如环糊精或化学改性环糊精，包括三甲基-β-环糊精、2-羟乙基-β-环糊精、2-羟丙基-β-环糊精、3-羟丙基-β-环糊精以及β-环糊精磺基丁醚钠盐(或钾盐)。例证寡聚或聚合载剂的是β-环糊精磺基丁醚钠盐。在组合物中的β-环糊精磺基丁醚钠盐的量可以在约0.01重量/体积％到30重量/体积％范围内。在一个示例中，β-环糊精磺基丁醚钠盐的浓度是5重量/体积％到25重量/体积％。进一步说明β-环糊精磺基丁醚钠盐浓度的是6重量/体积％到20重量/体积％。在一个例证中，β-环糊精磺基丁醚的浓度是6重量/体积％到12重量/体积％。进一步例证β-环糊精磺基丁醚浓度的是9重量/体积％到10重量/体积％，包括9.5重量/体积％。在组合物中的本文所描述的化合物的量可以在0.01％到20％、0.02％到15％、0.04％到10％、0.06％到5％、0.08％到1％或0.09％到0.5％(重量/体积)范围内。更确切地说，组合物可以含有浓度为0.09％到0.5％(重量/体积)(例如0.1％)的本文所描述的化合物。
本文所描述的化合物可以经口投与，并且因此含有活性成分的医药组合物可以呈适用于经口使用的形式，例如呈片剂、糖衣锭、口含锭、水性或油状悬浮液、可分散粉剂或粒剂、乳液、硬或软胶囊或糖浆或酏剂形式。打算用于经口使用的组合物可以根据所属领域中已知用于制造医药组合物的任何方法来制备，并且所述组合物可以含有一或多种选自由以下各者组成的群组的试剂：甜味剂、调味剂、着色剂以及防腐剂以便提供医药上精致并且适口的制剂。
对于以片剂或胶囊(例如明胶胶囊)的形式经口投与，活性药物组分可以与经口、无毒的医药上可接受的惰性载剂(例如乙醇、甘油、水等)组合。此外，当需要或必需时，也可以将适合的粘合剂、润滑剂、崩解剂以及着色剂并入到混合物中。适合的粘合剂包括淀粉、硅酸镁铝、淀粉糊剂、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮、天然糖(例如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味剂、天然和合成胶(例如阿拉伯胶、黄蓍胶或海藻酸钠)、聚乙二醇、蜡等。用于这些剂型的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠、二氧化硅、滑石、硬脂酸、其镁盐或钙盐和/或聚乙二醇等。崩解剂包括(但不限于)淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐或泡腾混合物、交联羧甲纤维素或其钠盐等。稀释剂包括例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纤维素和/或甘氨酸。
片剂含有与无毒的医药上可接受的赋形剂掺合的活性成分，所述赋形剂适用于制造片剂。这些赋形剂可以是例如惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；粒化剂和崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；以及润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可以是未经包覆的，或其可以通过已知技术经包覆以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，并且从而在更长的时间段内提供持续作用。
呈经口配制品形式的本文所描述的化合物的治疗有效剂量可以在0.01mg/kg到50mg/kg患者体重/天，更确切地说0.01mg/kg到10mg/kg的范围内变化，其可以以每天单次或多次剂量投与。对于经口投与，药物可以以含有1mg到500mg，确切地说1mg、5mg、10mg、20mg、50mg、100mg、250mg以及500mg活性成分的片剂或胶囊的形式递送，或以含有至少1％、2％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、40％、50％(w/w)活性成分的片剂或胶囊的形式递送。举例来说，胶囊可以含有50mg活性成分或5％到10％(w/w)活性成分。举例来说，片剂可以含有100mg活性成分或20％到50％(w/w)活性成分。举例来说，除活性成分之外，片剂可以含有崩解剂(例如交联羧甲纤维素或其钠盐和甲基纤维素)、稀释剂(例如微晶纤维素)以及润滑剂(例如硬脂酸钠和硬脂酸镁)。药物可以每天投与，每天投与一次、两次或更多次。
对于通过吸入投与，所述化合物以气雾剂喷雾形式从含有合适的推进剂(例如气体，例如二氧化碳)的加压容器或分配器，或喷雾器传递。
对于经粘膜或经皮投与，在配制品中使用适于待渗透屏障的渗透剂。所述渗透剂是所属领域中一般已知的，并且例如对于经粘膜投与，其包括清洁剂、胆汁盐以及梭链孢酸衍生物。经粘膜投与可以通过使用经鼻喷雾或栓剂实现。如在所属领域中一般已知，对于经皮投与，活性化合物经配制成软膏、油膏、凝胶或乳膏。
包含本文所描述的化合物的肠胃外配制品可以以水性等张溶液或悬浮液的形式制备，并且栓剂宜由脂肪乳液或悬浮液制备。配制品可以经灭菌和/或含有佐剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶解促进剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂。此外，其还可以含有其它治疗上有价值的物质。组合物是根据常规方法制备，并且可以含有约0.1％到75％、优选约1％到50％本文所描述的化合物。
短语“肠胃外投与(parenteral administration)”和“肠胃外投与(administeredparenterally)”是所属领域公认的术语，并且包括除经肠和局部投与(例如注射)以外的投与模式，并且包括(但不限于)静脉内、肌肉内、胸膜内、血管内、心包内、动脉内、鞘内、囊内、眶内、心内、皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊椎内以及胸骨内注射和输注。
实例
实例1
将原代大鼠皮层培养物放置在培育箱中24或48小时并且用各种浓度的化合物9处理。接着去除20μL培养基以用于如贝格迈尔(Bergmeyer)等人,酶分析方法(Methods ofEnzymatic Analysis),第3版(1983)中所描述的LDH分析。如图2所示，化合物9预防神经元中的醛介导细胞死亡。
实例2
用化合物9对雄性C57BI/6小鼠给药，30分钟之后使其暴露于LPS(20mg/kg)。在LPS暴露之后两小时，从小鼠收集血液，并且进行ELISA以测定循环细胞激素的量。如图3和4中所示，化合物9治疗导致促炎性细胞激素(例如IL-5和IL-1β、IL-17以及TNF)减少。此外，图4示出化合物9治疗导致升高的抗炎性细胞激素，例如IL-10。另外，化合物9治疗还降低了各种其它趋化因子，例如嗜酸性粒细胞趋化因子、IL-12、IP-10、LIF、MCP-1、MIG、MIP以及RANTES。
实例3
为确定化合物9在治疗接触性皮炎中的功效，将肉豆蔻酸佛波醇乙酸酯(“PMA”)局部施加(在20μL中的2.5μg)到小鼠的右耳廓的前部与后部两者(N＝10只每组)。作为对照物，左耳廓在前部与后部两者均接受20μL乙醇(PMA赋形剂)。在PMA施加之后六小时，测定右耳廓厚度与左耳廓厚度两者。从两只耳朵的相同区域至少两次测定测量值，注意不包括毛发或折叠的耳廓。结果在图5A中示出。
实例4
为测量化合物9在治疗过敏性皮炎中的功效，向小鼠已剃毛的腹部施加噁唑酮(“OXL”)(1.5％，在丙酮中的100μL)。七天后，测定经OXL处理小鼠的耳廓厚度。接着向小鼠腹膜内投与化合物9(100mg/kg)或媒剂(即，卡布迪索(Captisol))，接着在30min后向右耳廓的前部与后部两者局部施加OXL(1％，20μL)。作为对照物，左耳廓在前部与后部两者均接受20μL丙酮(OXL赋形剂)。24小时后再次测量两只耳朵的耳廓厚度。N＝10只每组。结果在图5B中示出。
实例5
向五个独立的反应小瓶分别添加化合物1、2、12、14以及16(0.064mmol)；MDA盐(22.7％ MDA，0.064mmol)以及三油酸甘油酯(600mg)。向混合物添加含20wt％卡布迪索的PBS水溶液(约2.5ml)，接着是亚麻油酸(600mg)。在环境温度下剧烈搅拌反应混合物并且通过LC/MS监测。化合物快速与MDA反应以形成MDA加合物。对于化合物1、12、14以及16，大部分加合物是双氧化胺。在反应的不同时间点还形成了其它MDA加合物。
化合物9还与MDA反应并且形成呈亚胺形式与氧化胺形式两者的MDA加合物。
因此，化合物1、2、9、12、14以及16中的每一者与MDA反应并且截留MDA。
实例6.合成2-(3-氨基-6-氯-5-氟喹啉-4-基)丙-2-醇(化合物(1))
(E)-3-氯-2-氟-6-(2-硝基乙烯基氨基)苯甲酸和(Z)-3-氯-2-氟-6-(2-硝基乙烯基氨基)苯甲酸(1-1).将37.19g粗湿润硝基乙醛肟(通过G.B.巴克曼(G.B.Bachman)等人，美国化学学会杂志(J.Am.Chem.Soc.)69,365-371(1947)的方法制备)与50g 6-氨基-3-氯-2-氟苯甲酸(巴特帕克有限公司(Butt Park Ltd.)，英国康沃尔郡卡姆尔福德(Camelford,Cornwall,UK))和750mL丙酮混合并且摇晃直到形成澄清溶液。向所述溶液依次添加200mL水和200mL 12N HCl，并且溶液在室温下保持3天。混合物用2L水稀释并且过滤。蒸发滤液以去除丙酮，并且过滤。合并的固体用水(4×200mL)洗涤并且在60℃、高真空下干燥以得到呈E-异构体与Z-异构体的4.5:1混合物形式的1-1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:E-异构体6.79(d,1H,J＝6.4Hz),7.58(d,1H,J＝8.4Hz),7.83(t,1H,J＝8.4Hz),7.99(dd,1H,J＝6.4,13.2Hz),12.34(d,1H,NH,J＝13.2Hz),14.52(br,1H,OH)。Z-异构体7.39(d,1H,J＝11.2Hz),7.42(d,1H,J＝9.6Hz),7.71(t,1H,J＝8.4Hz),8.49(t,1H,J＝11.6Hz),10.24(d,1H,NH,J＝12.4Hz),14.52(br,1H,OH)。LC-MS:259[(M-H)]。
6-氯-5-氟-3-硝基喹啉-4-醇(1-2).在室温下搅拌62.0g(1-1)、55.2g N-乙基-N'-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(EDC)与30.1g N-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)于1L无水二甲基甲酰胺(DMF)中的混合物1h。添加4-二甲氨基吡啶(DMAP，38.7g)并且在室温下搅拌所述混合物2h。过滤混合物，并且固体用10％ HOAc(4×200mL)洗涤、风干过夜并且接着在60℃下在高真空下干燥以得到呈浅黄色粉末状的(1-2)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.52(dd,1H,J＝0.8,8.8Hz),7.91(dd,1H,J＝7.2,8.8Hz),9.15(s,1H),13.0(br,1H,OH)。LC-MS:242.9(MH)+,264.9(MNa)+。
4-溴-6-氯-5-氟-3-硝基喹啉(1-3).在80℃下搅拌40g(1-2)与71g POBr3于150mL无水DMF中的混合物1h。混合物冷却到室温，用2L CH2Cl2稀释，并且转移到含有1.5L冰水的分液漏斗中。分离有机层，用冰水(3×1.5L)洗涤，用MgSO4干燥并且蒸发以得到呈浅棕色固体状的粗(1-3)，其不经进一步纯化即使用。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:4.70(br,2H,NH2),7.42(dd,1H,J＝6.0,9.0Hz),7.73(dd,1H,J＝1.8,8.8Hz)。LC-MS:274.8(MH)+,276.8[(M+2)H]+,278.8[(M+4)H]+。
4-溴-6-氯-5-氟喹啉-3-胺(1-4).在Ar下将粗(1-3)(51.2g)溶解于40mL冰HOAc中，添加3g Fe粉末，并且在60℃下搅拌混合物10min。混合物用200mL EtOAc稀释，经硅藻土过滤并且用EtOAc彻底洗涤所述硅藻土。使合并滤液穿过短硅胶柱，并且用EtOAc洗涤所述柱直到所有(1-4)都被回收。将合并的EtOAc溶离份蒸发到干燥以得到从己烷-EtOAc结晶的粗(1-4)以提供呈淡棕色固体状的(1-4)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:4.70(br,2H,NH2),7.42(dd,1H,J＝6.0,9.0Hz),7.73(dd,1H,J＝1.8,8.8Hz)。LC-MS:274.8(MH)+,276.8[(M+2)H]+,278.8[(M+4)H]+。
2-(3-氨基-6-氯-5-氟喹啉-4-基)丙-2-醇(化合物(1)).干燥1L圆底烧瓶用氩气冲洗并且在干冰/丙酮浴中冷却到-78℃。注入无水四氢呋喃(THF，300mL)，接着是72.6mL2.5M n-BuLi/己烷。在剧烈搅拌下于2h内逐滴添加于300mL无水THF中的(1-4)(20g)，得到4-喹啉锂的暗红色溶液。在10min内逐滴添加超无水丙酮(27mL)，并且搅拌溶液额外10min。添加20g NH4Cl于100mL水中的溶液并且使混合物升温到室温，将其转移到含有300mLEtOAc的分液漏斗中并且彻底摇晃。分离有机层，并且用EtOAc(2×250mL)萃取水层。合并的有机层用无水MgSO4干燥并且经蒸发成深棕色残余物，所述残余物通过色谱法在用己烷-EtOAc溶离的硅胶柱上经部分纯化以得到含有6-氯-5-氟喹啉-3-胺和化合物(1)的混合物。通过从己烷-EtOAc结晶分离化合物(1)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:1.79(s,3H),1.80(s,3H),7.36(dd,1H,J＝7.2,8.8Hz),7.61(dd,1H,J＝1.6,9.0Hz),8.35(s,1H)。13C NMR(100MHz,CD3OD)δ:29.8,29.9,76.7,120.4(d,JC-F＝12Hz),120.5(d,JC-F＝4Hz),125.4,126.1(d,JC-F＝3Hz),126.6(d,JC-F＝3Hz),143.1,143.2(d,JC-F＝5Hz),148.3,152.7(d,JC-F＝248Hz)。LC-MS:254.9(MH)+,256.9[(M+2)H]+。
实例7.合成2-(3-氨基-6-氯喹啉-4-基)丙-2-醇(化合物(2))
6-氯-3-硝基喹啉-4-醇(2-1).在室温下搅拌顺式-5-氯-2-(2-硝基乙烯基氨基)苯甲酸和反式-5-氯-2-(2-硝基乙烯基氨基)苯甲酸(68.4g，苏斯(Sus)等人,利比希化学纪事(Liebigs Ann.Chem.)583:150(1953))、73g EDC与35.7g HOSu于1L无水DMF中的混合物1h。在添加45.8g DMAP之后，在室温下搅拌混合物2h。向经搅拌混合物中缓慢添加1L 10％HOAc，并且将所得悬浮液倒入2L 10％ HOAc中。过滤掉固体，用10％HOAc(4×400mL)洗涤并且在80℃下在高真空下干燥以得到呈棕褐色粉末状的(2-1)。
4-溴-6-氯-喹啉-3-胺(2-2).在80℃下搅拌25g(2-1)与50g POBr3于100mL无水DMF中的混合物1h。反应混合物冷却到室温，用2L CH2Cl2稀释，并且转移到含有1L冰水的分液漏斗中。分离有机层，用冰水(3×1L)洗涤，用MgSO4干燥，并且蒸发以提供呈浅棕色固体状的粗4-溴-6-氯喹啉-4-醇(38g，100％粗产率)。将喹啉醇溶解于750mL冰HOAc中，添加36g铁粉，并且在Ar下在60℃下加热经搅拌混合物直到颜色变成灰色。混合物用2L EtOAc稀释，经硅藻土过滤，并且用EtOAc洗涤所述硅藻土。使合并的滤液穿过短硅胶柱，所述柱用EtOAc洗涤直到所有(2-2)都被回收。将合并的溶离份蒸发到干燥并且从己烷-EtOAc结晶残余物以提供呈棕褐色固体状的(2-2)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:4.47(br,2H,NH2),7.41(dd,1H,J＝2.4,8.8Hz),7.89(d,1H,J＝9.2Hz),7.96(d,1H,J＝2.4Hz),8.45(s,1H)。LC-MS:256.7(MH)+,258.7[(M+2)H]+,260.7[(M+4)H]+。
合成2-(3-氨基-6-氯喹啉-4-基)丙-2-醇(化合物(2)).在60℃下搅拌20g(2-2)与800mL二噁烷的混合物直到形成溶液，使所述溶液冷却到室温并且用干燥HCl喷射5min。蒸发溶剂，添加500mL二噁烷并且蒸发以提供4-溴-6-氯喹啉-3-铵盐酸盐。将产物与100g NaI和600mL无水MeCN混合并且回流过夜。蒸发溶剂并且残余物在500mL EtOAc与10g NaHCO3于500mL水中的溶液之间分配。分离有机层，并且用EtOAc(2×200mL)萃取水层。合并的有机层用MgSO4干燥并且蒸发以提供呈棕褐色固体状的6-氯-4-碘喹啉-3-胺。干燥1L圆底烧瓶用Ar冲洗并且在干冰/丙酮浴中冷却到-78℃。添加无水THF(350mL)接着是188mL 1.7M t-BuLi/戊烷，同时剧烈搅拌。向经搅拌混合物逐滴添加25.8g粗6-氯-4-碘喹啉-3-胺于350mL无水THF中的溶液。当添加完成时，在-78℃下搅拌反应混合物5min。逐滴添加超无水丙酮(50mL)并且在添加完成之后在-78℃下搅拌溶液10min。添加20g NH4Cl于200mL水中的溶液，并且使混合物升温到室温，转移到含有300mL EtOAc的分液漏斗中。分离有机层，并且用EtOAc(2×250mL)萃取水层。合并的有机层用MgSO4干燥并且经蒸发成深棕色残余物。残余物通过柱色谱法在用己烷-EtOAc溶离的硅胶上经部分纯化。所有含有(2-3)的溶离份都被合并并且蒸发以得到呈红色油状的粗(2-3)。将从独立合成获得的一批粗ii)(约2g)添加到这一产物中，并且使合并的批料溶解在50mL EtOAc中并且过滤。组合滤液与洗涤液并且浓缩成油状物，所述油状物用10mL热己烷稀释，用EtOAc逐滴处理直到形成澄清溶液，并且使其在室温下在通风橱中蒸发过夜。去除油状母液，并且用最小体积的3:1己烷-EtOAc洗涤固体。在从己烷-EtOAc再结晶两次之后，获得呈灰白色晶体状的第一批纯(化合物(2))。收集所有母液和洗涤液并且添加EtOAc(约50mL)以形成澄清溶液，所述澄清溶液用0.5N HCl水溶液(4×100mL)萃取。收集水性层并且用20％ NaOH中和到pH 8。所得悬浮液用EtOAc(3×50mL)萃取并且合并的有机层用MgSO4干燥并且蒸发到干燥。残余物通过柱色谱法和从己烷-EtOAc两次结晶来纯化以提供第二批(2-3)。通过从己烷-EtOAc分步结晶组合的母液与洗涤液来获得第三批(2-3)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.93(s,6H),3.21(br,1H,OH),5.39(br,2H,NH2),7.29(dd,1H,J＝2.0,8.8Hz),7.83(d,1H,J＝8.8Hz),7.90(d,1H,J＝2.0Hz),8.21(s,1H)。13CNMR(100MHz,CDCl3)δ:31.5,76.5,123.2,124.6,125.7,127.5,131.5,131.9,138.8,141.5,146.5。LC-MS:236.9(MH)+,238.9[(M+2)H]+。
实例8.合成2-(5-氨基-7-氯-2-对甲苯基苯并噁唑-6-基)丙-2-醇(化合物(12))
3-甲氧基-4-(三氟乙酰氨基)苯甲酸(12-1).在搅拌下向5.0g 4-氨基-3-甲氧基苯甲酸于200mL EtOAc中的悬浮液中添加5.0mL(CF3CO)2O于50mL EtOAc中的溶液。完成添加后，在室温下进一步搅拌反应混合物2h。过滤溶液，且蒸发滤液到干燥。溶解残余物并且在EtOAc中蒸发两次。在高真空下干燥最终残余物以得到呈白色固体状的纯(12-1)。
5-甲氧基-2-硝基-4-(三氟乙酰氨基)苯甲酸(12-2).在室温下搅拌7.55g(12-1)于80mL 96％ H2SO4中的悬浮液直到形成均质溶液。在搅拌下用冰浴冷却溶液，同时在冷却下逐滴添加2.03g 90.6％发烟HNO3于20mL 96％ H2SO4中的溶液。温度维持在10℃以下。完成添加后，进一步搅拌混合物10min，并且接着在剧烈搅拌下将其缓慢添加到200g冰上。用NaCl使混合物饱和并且用EtOAc(3×100mL)萃取。经合并的有机层用盐水(2×50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，并且接着蒸发以得到呈浅棕色固体状的纯(12-2)。
4-氨基-5-羟基-2-硝基苯甲酸(12-3).在氩气下在100℃下搅拌6.94g(12-2)于35mL20％ NaOH水溶液中的混合物过夜。使混合物冷却到室温。在冰浴冷却下向其逐滴添加20mL 12N HCl。完成添加后，蒸发溶液，并且用200mL无水EtOH萃取残余物。过滤掉固体NaCl，并且蒸发滤液以得到呈深灰色固体状的(12-3)的粗HCl盐。
4-氨基-5-羟基-2-硝基苯甲酸乙酯(12-4).将以上6.95g(12-3)的粗HCl盐溶解于250mL无水EtOH中。用无水HCl净化溶液直到几乎饱和，并且接着在80℃下搅拌36h。蒸发溶剂，并且残余物在200mL EtOAc与200mL盐水之间分配。用EtOAc(2×100mL)萃取水层。合并的有机层用Na2SO4干燥，用2mL HOAc酸化，并且接着使其穿过短硅胶柱。所述柱用1％ HOAc/EtOAc溶离。蒸发合并的黄色溶离份以得到呈红色粘性油状的粗(12-4)。
5-羟基-4-(4-甲基苯甲酰氨基)-2-硝基苯甲酸乙酯(12-5).在95℃下搅拌2.26粗(12-4)与2.1g对甲苯甲酰氯于25mL 1,4-二噁烷中的混合物1.5h。去除溶剂，并且用EtOH蒸发残余物两次并且接着用EtOAc蒸发两次。在60℃下在高真空下干燥最终残余物以得到呈棕褐色固体状的粗(12-5)。
2-氯-3-羟基-4-(4-甲基苯甲酰氨基)-6-硝基苯甲酸乙酯(12-6).搅拌3.35g(12-5)于100mL二噁烷中的悬浮液直到形成澄清溶液，并且接着添加70μL二异丙基胺(DIPA)。在50℃下搅拌溶液，同时添加1.96mL SO2Cl2。反应混合物在氩气下在50℃下搅拌1h，冷却到室温，用200mL EtOAc稀释，用水(3×100mL)洗涤，并且用MgSO4干燥。蒸发溶剂并且在60℃下在高真空下干燥残余物以得到呈棕色固体状的粗产物(12-6)。
7-氯-5-硝基-2-(对甲苯基)苯并噁唑-6-甲酸乙酯(12-7).在室温下搅拌4.35g粗(12-6)与3.93g Ph3P于50mL无水THF中的混合物直到形成溶液。向所述溶液添加6.7mL40％DEAD/甲苯，并且在70℃下搅拌混合物1h。用50mL EtOH稀释混合物并且蒸发。通过硅胶柱色谱用己烷-EtOAc作为溶离剂分离残余物以得到呈白色固体状的纯(12-7)。
5-氨基-7-氯-2-(对甲苯基)苯并噁唑-6-甲酸乙酯(12-8).在60℃下在剧烈搅拌下加热1.17g(12-7)、1.07g铁粉与25mL冰HOAc的混合物3h。用200mL EtOAc稀释反应混合物。使浆液穿过硅藻土丸粒，并且所述硅藻土用EtOAc洗涤。使合并的滤液穿过短硅胶柱，并且所述柱用EtOAc溶离。蒸发合并的黄色溶离份，并且残余物从己烷-EtOAc结晶以得到呈亮黄色固体状的纯(12-8)。
2-(5-氨基-7-氯-2-(对甲苯基)苯并噁唑-6-基)丙-2-醇(化合物(12)).在氩气下保护7.0mL 3.0M MeMgCl/THF与6mL THF的混合物，并且在剧烈搅拌下在冰浴中冷却。向其逐滴添加886mg(12-8)于50mL THF中的溶液。完成添加后，在0℃下搅拌混合物5min。在冰浴冷却和剧烈搅拌下向所述混合物添加100mL饱和NH4Cl。分离有机层并且用CH2Cl2(DCM)(3×100mL)萃取水层。合并的有机层用MgSO4干燥并且蒸发。通过硅胶柱色谱用MeOH-DCM作为溶离剂纯化粗产物并且接着从庚烷/DCM结晶以得到呈灰白色固体状的纯(化合物(12))。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.89(s,6H),2.41(s,3H),4.45(br,3H,NH2 and OH),6.81(s,1H),7.27(d,1H,J＝8.8Hz),8.07(d,1H,J＝8.4Hz)。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:21.7,31.0,76.9,106.2,113.5,124.0,126.8,127.6,129.6,140.9,142.2,142.9,145.3,164.1。LC-MS:317.0(MH)+,319.0[(M+2)H]+。
实例9.合成2-(5-氨基-7-氯-2-苯基苯并噁唑-6-基)丙-2-醇(化合物(13))
4-苯甲酰氨基-5-羟基-2-硝基苯甲酸乙酯(13-1).在95℃下搅拌2.26g粗4-氨基-5-羟基-2-硝基苯甲酸乙酯(12-4)与1.91g苯甲酰氯于25mL 1,4-二噁烷中的混合物1h。去除溶剂并且残余物用EtOH蒸发两次。残余物用EtOAc进一步蒸发两次，并且接着在60℃下在高真空下干燥以得到呈棕褐色固体状的粗(13-1)。
4-苯甲酰氨基-2-氯-3-羟基-6-硝基苯甲酸乙酯(13-2).搅拌3.23g(13-1)于100mL二噁烷中的悬浮液直到形成澄清溶液。向所述溶液添加70μL DIPA，并且将溶液搅拌到50℃，接着添加2.03mL SO2Cl2。反应混合物在氩气下在50℃下搅拌1h，冷却到室温，用200mL EtOAc稀释，用水(3×100mL)洗涤，并且用MgSO4干燥。蒸发溶剂并且在60℃下在高真空下干燥残余物以得到呈棕色固体状的粗产物(13-2)。
7-氯-5-硝基-2-苯基苯并噁唑-6-甲酸乙酯(13-3).在室温下搅拌3.74g(13-2)与3.93gPh3P于50mL无水THF中的混合物直到形成溶液。向所述溶液添加6.7mL 40％ DEAD/甲苯，并且在70℃下搅拌混合物1h。用EtOH稀释混合物并且蒸发。通过硅胶柱色谱用己烷-EtOAc作为溶离剂分离残余物以得到呈白色固体状的(13-3)。
5-氨基-7-氯-2-苯基苯并噁唑-6-甲酸乙酯(13-4).在60℃下在剧烈搅拌下加热0.89g(13-3)、2.0g铁粉与25mL冰HOAc的混合物1.5h。用200mL EtOAc稀释混合物。使浆液穿过硅藻土丸粒，并且所述硅藻土用EtOAc洗涤。使合并的滤液穿过短硅胶柱，并且所述柱用EtOAc溶离。蒸发合并的黄色溶离份，并且残余物从己烷-EtOAc结晶以得到呈亮黄色固体状的纯(13-4)。
2-(5-氨基-7-氯-2-苯基苯并噁唑-6-基)丙-2-醇(化合物(13)).在氩气下保护6mL 3.0M MeMgCl/THF与6mL THF的混合物，并且在剧烈搅拌下在冰浴中冷却。向其逐滴添加638mg(13-4)于50mL THF中的溶液。完成添加后，在0℃下搅拌混合物5分钟。在冷却和剧烈搅拌的情况下向所述混合物添加100mL饱和NH4Cl。分离有机层并且用DCM(3×100mL)萃取水层。合并的有机层用MgSO4干燥并且蒸发。通过硅胶柱色谱用MeOH-DCM作为溶离剂纯化粗产物并且接着从庚烷/DCM结晶以得到呈浅黄色固体状的纯(化合物(13))。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.92(s,6H),4.69(br,3H,NH2 and OH),6.87(s,1H),7.48-7.54(3H),8.21(m,2H)。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:31.0,77.0,106.3,113.6,126.8,126.9,127.7,128.9,131.6,140.9,143.0,145.4,163.9。LC-MS:303.1(MH)+,305.0[(M+2)H]+。
实例10.合成2-(6-氨基-4-氯-3-环丙基苯并异噁唑-5-基)丙-2-醇(化合物(14))
(2-氯-4,6-二甲氧基苯基)环丙基甲酮(14-1).用氩气保护28.28g 1-氯-3,5-二甲氧基苯和17.8mL环丙烷碳酰氯于300mL无水1,2-二氯乙烷(DCE)中的溶液，并且在干冰/丙酮浴中冷却到-30℃到-40℃。在剧烈搅拌下向其逐份添加32.4g AlCl3粉末。完成添加后，在-30℃到-40℃下搅拌溶液30min，并且接着使其升温到室温。在进一步在室温下搅拌20min之后，在搅拌下将混合物添加到1kg冰上。用乙醚(3×300mL)萃取混合物。合并的有机层用MgSO4干燥并且蒸发。通过柱色谱法用己烷/EtOAc作为溶离剂分离残余物以得到呈白色固体状的纯(14-1)。
(2-氯-6-羟基-4-甲氧基苯基)环丙基甲酮(14-2).用氩气保护13.45g(14-1)于100mL无水DCM中的溶液，并且在-78℃(干冰/丙酮浴)下在搅拌下冷却。向其添加62mL 1MBBr3/DCM。完成添加后，在-78℃下进一步搅拌混合物1h。在干冰/丙酮浴冷却和剧烈搅拌下向所述混合物缓慢注入50mL MeOH。完成注入后，在-78℃下进一步搅拌混合物10min，并且接着使其升温到室温。混合物在500mL DCM与500mL盐水之间分配。分离有机层，用盐水(2×100mL)洗涤，并且接着与4.0g NaOH于300mL水中的溶液混合。在室温下搅拌1h之后，在搅拌下用10mL 12N HCl水溶液使混合物酸化。分离有机层，用MgSO4干燥并且蒸发。通过硅胶柱色谱用己烷-EtOAc作为溶离剂分离残余物以得到呈白色固体状的(14-2)。
(E)-(2-氯-6-羟基-4-甲氧基苯基)环丙基甲酮肟和(Z)-(2-氯-6-羟基-4-甲氧基苯基)环丙基甲酮肟(14-3).在氩气下保护10.38g(14-2)与15.95g NH2OH·HCl于150mL无水吡啶中的混合物，并且在80℃下搅拌20h。蒸发溶剂，并且残余物在400mL 0.1N HCl/盐水与400mL Et2O之间分配。分离有机层，用水(2×50mL)洗涤，用MgSO4干燥并且蒸发。残余物从庚烷-EtOAc结晶以得到呈白色固体状的纯(14-3)。
(E)-(2-氯-6-羟基-4-甲氧基苯基)环丙基甲酮O-乙酰基肟和(Z)-(2-氯-6-羟基-4-甲氧基苯基)环丙基甲酮O-乙酰基肟(14-4).在搅拌下在室温下向9.75g(14-3)于40mLEtOAc中的悬浮液添加6.5mL Ac2O。完成添加后，在室温下搅拌混合物1h。向所述混合物添加50mL MeOH和20mL吡啶，并且在室温下搅拌混合物30min。蒸发溶剂，并且残余物在300mL1N HCl/盐水与300mL EtOAc之间分配。分离有机层，用水(2×50mL)洗涤，用MgSO4干燥并且蒸发以得到呈浅棕色油状的粗(14-4)。
4-氯-3-环丙基-6-甲氧基苯并异噁唑(14-5).在氩气下保护粗(14-4)，并且在油浴中在150℃下加热3h。通过硅胶柱色谱使用己烷-EtOAc作为溶离剂纯化粗产物以得到呈浅棕褐色固体状的纯(14-5)。
4-氯-3-环丙基苯并异噁唑-6-醇(14-6).在氩气下保护7.61g(14-5)于75mL无水DCM中的溶液，并且在干冰/丙酮浴中冷却到-78℃。在剧烈搅拌下向其逐滴添加含80mL1MBBr3的DCM。完成添加后，使混合物升温到室温，并且接着在室温下搅拌1h。在干冰/丙酮浴中使混合物再次冷却到-78℃。在剧烈搅拌下向所述混合物添加20mL MeOH。完成添加后，使反应混合物升温到室温，并且接着在1.5L盐水与1.5L EtOAc之间分配。分离有机层，并且用EtOAc(2×300mL)萃取水层。合并的有机层用MgSO4干燥，并且使其穿过用EtOAc溶离的短硅胶柱。蒸发合并的溶离份以得到呈浅棕色油状的纯(14-6)，其在静置后固化。
4-氯-3-环丙基苯并异噁唑-6-基(14-7).在氩气下保护6.88g(14-6)与4mL吡啶于50mL DCM中的混合物并且在0℃下在冰浴中搅拌。在剧烈搅拌下向其逐滴添加6.73mLTf2O。完成添加后，使混合物升温到室温。在室温下进一步搅拌10min之后，混合物在200mL1N HCl与300mL DCM之间分配。分离有机层，依次用100mL 1N HCl、100mL盐水、100mL 5％NaHCO3水溶液以及100mL盐水洗涤，用MgSO4干燥并且接着蒸发。通过柱色谱法用己烷-EtOAc作为溶离剂纯化残余物以得到呈灰白色固体状的纯(14-7)。
(4-氯-3-环丙基苯并异噁唑-6-基)氨基甲酸叔丁酯(14-8).用氩气净化8.02g(14-7)、2.87g氨基甲酸叔丁酯、2.37g tBuONa、1.08g三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(Pd2dba3)、2.0g 2-二-叔丁基膦-2′,4′,6′-三异丙基联苯(叔丁基Xphos)与7g 分子筛于120mL无水甲苯中的混合物，并且接着在110℃下在剧烈搅拌下加热20min。用300mL EtOAc稀释反应混合物，并且使其穿过硅藻土丸粒，所述丸粒接着用EtOAc洗涤。蒸发合并的溶液并且通过硅胶柱色谱用己烷-EtOAc作为溶离剂分离残余物以得到呈浅棕色油状的粗(14-8)。
6-氨基-4-氯-3-环丙基苯并异噁唑(14-9).将4.09g粗(14-8)溶解于10mL DCM中，接着添加10mL TFA。在室温下搅拌混合物30min。去除溶剂，并且残余物在200mL DCM与200mL 10％ NaHCO3之间分配。分离有机层，用水(2×50mL)洗涤，用MgSO4干燥并且蒸发。通过硅胶柱色谱用己烷-EtOAc作为溶离剂分离残余物以得到呈白色固体状的纯(14-9)。
5-溴-4-氯-3-环丙基苯并异噁唑-6-基胺(14-10)和7-溴-4-氯-3-环丙基苯并异噁唑-6-基胺(16-1).在剧烈搅拌下在室温下向1.96g(14-9)于100mL DCM中的溶液以小份添加1.67g固体NBS。完成添加后，在室温下进一步搅拌混合物30min，用100mL DCM稀释，依次用10％ NaHSO3水溶液(200mL)和水(2×200mL)洗涤，用MgSO4干燥，并且蒸发以得到(14-10)与(16-1)的呈棕褐色油状的1:1混合物，其在静置时固化。
6-氨基-4-氯-3-环丙基苯并异噁唑-5-甲腈(14-11)和6-氨基-4-氯-3-环丙基苯并异噁唑-7-甲腈(16-2).用氩气净化2.72g(14-10)与(16-1)的混合物、1.70g CuCN以及3.62g CuI于25mL无水DMF中的悬浮液，并且接着在110℃下于油浴中在剧烈搅拌下加热15h。使混合物冷却到室温。向其添加100mL 30％ NH3水溶液。在室温下搅拌1h之后，混合物用300mL水稀释并且用EtOAc(2×500mL)萃取。合并的有机层用水(3×200mL)洗涤，用MgSO4干燥并且蒸发。通过硅胶柱色谱用己烷-EtOAc作为溶离剂分离残余物以得到呈浅黄色固体状的(14-11)和呈浅棕褐色固体状的(16-2)。
4-氯-5-氰基-3-环丙基-6-(三苯甲基氨基)苯并异噁唑(14-12).在搅拌下在室温下向435mg(14-11)与700μL TEA于20mL DCM中的混合物以小份添加1.09g固体三苯甲基氯。完成添加后，在室温下进一步搅拌混合物30min。反应混合物用300mL DCM稀释，用水(4×200mL)洗涤，用MgSO4干燥并且接着蒸发。通过硅胶柱色谱用DCM作为溶离剂分离残余物以得到呈白色固体状的纯(14-12)。
4-氯-3-环丙基-6-(三苯甲基氨基)苯并异噁唑-5-甲醛(14-13).在冰浴中在搅拌下冷却481mg(14-12)于13mL无水THF中的溶液。向所述溶液逐滴添加7mL 1M DIBAL/甲苯。完成添加后，在0℃下搅拌反应混合物2.5h。用100mL 1％酒石酸水溶液淬灭反应物，并且用DCM(3×100mL)萃取混合物。有机层用水(3×100mL)洗涤，用MgSO4干燥并且蒸发。残余物溶解在DCM中并且吸附到硅胶上。风干混合物并且将其通过硅胶柱色谱用己烷-EtOAc作为溶离剂分离以得到呈黄色固体状的粗(14-13)。
1-[4-氯-3-环丙基-6-(三苯甲基氨基)苯并异噁唑-5-基]乙醇(14-14).将以上257.8mg粗(14-13)溶解于10mL无水THF中，并且在0℃(冰浴)下在搅拌下将所述溶液添加到2.0mL 3M MeMgCl/THF与2mL无水THF的混合物中。完成添加后，在0℃下进一步搅拌混合物5min，并且接着在冰浴冷却下用100mL 5％ NH4Cl淬灭。混合物用DCM(3×100mL)萃取，用MgSO4干燥并且蒸发。通过硅胶柱色谱用己烷-EtOAc作为溶离剂分离残余物以得到呈白色固体状的纯(14-14)。
1-[4-氯-3-环丙基-6-(三苯甲基氨基)苯并异噁唑-5-基]乙酮(14-15).在室温下在剧烈搅拌下向150.5mg(14-14)于20mL无水DCM中的溶液中以小份添加271mg固体戴斯-马丁(Dess-Martin)高碘烷(1,1,1-三乙酰氧基-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮，DMP)。完成添加后，在室温下进一步搅拌反应混合物10min。反应混合物用300mL DCM稀释，用水(4×200mL)洗涤，用MgSO4干燥并且蒸发。通过硅胶柱色谱用己烷-EtOAc作为溶离剂分离残余物以得到呈浅黄色固体状的纯(14-15)。
1-(6-氨基-4-氯-3-环丙基苯并异噁唑-5-基)乙酮(14-16).在搅拌下在室温下向182mg(14-15)于20mL无水DCM中的溶液中逐滴添加2mL TFA。所述溶液在室温下搅拌10min，用200mL DCM稀释，用水(4×100mL)洗涤，用MgSO4干燥并且蒸发以得到呈白色固体状的粗(14-16)。
2-(6-氨基-4-氯-3-环丙基苯并异噁唑-5-基)丙-2-醇(化合物(14)).将174.7mg粗(14-16)溶解于20mL无水THF中，并且在0℃(冰浴)下将溶液逐滴添加到2.5mL 3MMeMgCl/THF与2mL THF经充分搅拌的混合物中。完成添加后，在0℃下进一步搅拌混合物5min。在冰浴冷却和搅拌下向其逐滴添加100mL 5％ NH4Cl水溶液。混合物用DCM(3×100mL)萃取，用MgSO4干燥并且蒸发。粗产物通过硅胶柱色谱用MeOH-DCM作为溶离剂纯化并且接着从庚烷-DCM结晶以得到呈白色固体状的纯(化合物(14))。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.10(m,2H),1.20(m,2H),1.91(s,6H),2.18(m,1H),4.28(br,2H,NH2),6.57(s,1H)。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:8.68,9.35,30.0,77.4,97.4,121.2,125.1,133.1,145.7,149.3,166.4。LC-MS:266.9(MH)+,269.0[(M+2)H]+。
实例11.合成2-(5-氨基-7-氯-3-环丙基苯并异噁唑-6-基)丙-2-醇(化合物(15))
环丙烷甲酸甲氧基甲酰胺(15-1).在室温下搅拌9.75g N,O-二甲基羟胺盐酸盐和9.7mL吡啶于200mL DCM中的悬浮液10min，并且接着在冰浴中在搅拌下冷却。在剧烈搅拌下向所述悬浮液逐滴添加9.03mL环丙烷碳酰氯于40mL DCM中的溶液。完成添加后，在0℃下搅拌混合物30min，并且接着在室温下搅拌1h。所述溶液用100mL DCM稀释，用盐水(3×200mL)洗涤，并且用MgSO4干燥。蒸发溶剂，并且真空蒸馏残余物。在43℃/1mmHg到45℃/1mmHg下收集的溶离份得到呈无色液体状的(15-1)。
2-(3-氯-4-氟苯基)-1,1,1,3,3,3-六甲基二硅氮烷(15-2).在氩气下保护7.3g3-氯-4-氟苯胺于100mL无水THF中的溶液并且在-78℃(干冰/丙酮浴)下冷却。在剧烈搅拌下向所述溶液缓慢添加含21mL 2.5M nBuLi的己烷。完成添加后，在-78℃下进一步搅拌悬浮液10min。在剧烈搅拌下向后者中缓慢添加6.65mL氯三甲基硅烷(TMSCl)。完成添加后，在-78℃下进一步搅拌混合物30min。在剧烈搅拌下向后者中再次添加24mL 2.5MnBuLi，接着添加7.65mL TMSCl。在-78℃下搅拌混合物30min，并且接着使其升温到室温。去除溶剂，并且真空蒸馏残余物。合并在低于95℃/1mmHg下收集的溶离份，得到呈无色液体状的(15-2)。
(5-氨基-3-氯-2-氟苯基)(环丙基)甲酮(15-3).在干冰/丙酮浴中在氩气下使9.11g(15-2)于100mL无水THF中的溶液冷却到-78℃。在剧烈搅拌下向其逐滴添加含15.7mL2.5M nBuLi的己烷。完成添加后，在-78℃下搅拌混合物2h。在搅拌下向其缓慢添加5.2g(15-1)。完成添加后，在-78℃下搅拌反应混合物1h，并且接着使其升温到室温。在搅拌下将反应混合物倒入400mL冷1:1MeOH/1N HCl中。在进一步搅拌30min之后，用DCM(3×200mL)萃取混合物。合并的有机层用MgSO4干燥并且蒸发以得到呈浅棕色油状的粗(15-3)。
N-[3-氯-5-(环丙基羰基)-4-氟苯基]乙酰胺(15-4).将粗(15-3)(6.09g)溶解于100mL DCM中。在冰浴冷却和剧烈搅拌下向其依次添加6mL乙酸酐(Ac2O)和9.6mL三乙胺(TEA)。完成添加后，在室温下进一步搅拌反应混合物1h，用200mL DCM稀释，并且用0.1NHCl(3×200mL)洗涤。用MgSO4干燥有机层并且蒸发。通过硅胶柱色谱用己烷-EtOAc作为溶离剂纯化粗产物，并且接着从己烷-EtOAc结晶以得到呈白色固体状的纯(15-4)。
(E)-N-{3-氯-5-[环丙基(羟亚胺基)甲基]-4-氟苯基}乙酰胺和(Z)-N-{3-氯-5-[环丙基(羟亚胺基)甲基]-4-氟苯基}乙酰胺(15-5).在50℃下搅拌2.28g(15-4)、3.1gNH2OH·HCl、30mL吡啶与30mL EtOH的混合物22h。蒸发EtOH，并且残余物在200mL Et2O与200mL 1N HCl/盐水之间分配。分离有机层，用水(2×20mL)洗涤，用MgSO4干燥并且蒸发以得到呈灰白色非晶形固体状的纯(15-5)。
N-(7-氯-3-环丙基苯并异噁唑-5-基)乙酰胺(15-6).用氩气保护2.01g(15-5)于40mL无水DMF中的溶液并且在冰浴冷却下搅拌。在剧烈搅拌下向所述溶液逐份添加含1.48g60％ NaH的矿物油。完成添加后，在室温下搅拌反应混合物1.5h，并且接着在搅拌下将其小心地添加到300mL饱和NaHCO3与300mL EtOAc的混合物中。分离有机层，用水(3×50mL)洗涤，用MgSO4干燥并且蒸发。通过柱色谱法用己烷-EtOAc作为溶离剂分离残余物以得到呈白色固体状的纯(15-6)。
乙酰(7-氯-3-环丙基苯并异噁唑-5-基)氨基甲酸叔丁酯(15-7).在室温下搅拌789.3mg(15-6)、808mg Boc2O与38mg DMAP于40mL无水DCM中的混合物1h。蒸发溶剂以得到呈白色固体状的粗(15-7)。
(7-氯-3-环丙基苯并异噁唑-5-基)氨基甲酸叔丁酯(15-8).将以上粗(15-7)溶解于100mL MeOH中。用0.1mL 25wt％NaOMe/MeOH使溶液碱化，并且接着在室温下搅拌30min。向所述溶液添加1g固体NH4Cl，并且蒸发溶剂。残余物在300mL 0.1N HCl/盐水与300mLEtOAc之间分配。分离有机层，依次用100mL 0.1N HCl/盐水、100mL水、100mL饱和NaHCO3以及100mL水洗涤，用MgSO4干燥并且蒸发。残余物从庚烷-EtOAc结晶以得到呈白色固体状的纯(15-8)。
5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-7-氯-3-环丙基苯并异噁唑-6-甲酸(15-9).在氩气下保护770mg(15-8)于50mL无水THF中的溶液，并且在干冰/丙酮浴冷却下搅拌。在剧烈搅拌下向其逐滴添加5.9mL 1.7M tBuLi/戊烷。完成添加后，在-78℃下进一步搅拌混合物5min。在剧烈搅拌下向后者一次性添加7.2g新压碎的干冰。在-78℃下搅拌混合物5min，并且接着使其升温到室温。反应混合物在300mL 1N HCl/盐水与300mL EtOAc之间分配。分离有机层，用100mL 0.1N HCl/盐水洗涤，用MgSO4干燥并且蒸发。通过硅胶柱色谱用己烷/EtOAc/HOAc作为溶离剂分离残余物以得到呈灰白色泡沫状的(15-9)。
5-[(叔丁氧基羰基)氨基-7-氯-3-环丙基苯并异噁唑-6-羧酸甲酯(15-10).在冰浴冷却下搅拌815mg(15-9)和5mL MeOH于10mL DCM中的溶液。在搅拌下向所述溶液逐滴添加含2.31mL 2M三甲基硅烷基重氮甲烷(TMSCHN2)的己烷。完成添加后，在室温下搅拌溶液10min并且蒸发。将残余物溶解于100mL DCM中，并且使所述溶液穿过短硅胶柱。所述柱用MeOH-DCM溶离，并且蒸发经合并的溶离份以得到呈灰白色固体状的(15-10)。
5-氨基-7-氯-3-环丙基苯并异噁唑-6-羧酸甲酯(15-11).在冰浴冷却下搅拌813mg(15-10)于10mL DCM中的溶液。在搅拌下向其逐滴添加10mL TFA。完成添加后，在室温下搅拌混合物30min并且蒸发。残余物在200mL饱和NaHCO3与200mL EtOAc之间分配。分离有机层，用水(2×50mL)洗涤，用MgSO4干燥并且蒸发以得到呈黄色油状的(15-11)，其在静置时固化。
2-(5-氨基-7-氯-3-环丙基苯并异噁唑-6-基)丙-2-醇(化合物(15)).在氩气下保护7.73mL 3M MeMgCl/THF于6mL无水THF中的溶液并且在冰浴冷却下搅拌。在剧烈搅拌下向其逐滴添加620mg(15-11)于50mL无水THF中的溶液。完成添加后，使混合物升温并且接着在室温下搅拌1h。在搅拌和冰浴冷却下小心地将混合物添加到300mL NH4Cl饱和水溶液中。混合物用DCM(3×100mL)萃取，用MgSO4干燥并且蒸发。通过硅胶柱色谱用MeOH-DCM作为溶离剂纯化粗产物，并且接着从庚烷-DCM结晶以得到呈灰白色固体状的纯(化合物(15))。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.10(m,2H),1.15(m,2H),1.91(s,6H),2.09(m,1H),4.33(br,3H,NH2 and OH),6.70(s,1H)。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:7.11,7.25,30.7,77.1,105.6,113.7,120.4,132.5,144.4,155.4,160.5。LC-MS:267.1(MH)+,269.1[(M+2)H]+。
实例12.合成2-(6-氨基-4-氯-3-环丙基苯并异噁唑-7-基)丙-2-醇(化合物(16))
1-(6-氨基-4-氯-3-环丙基-苯并异噁唑-7-基)乙酮(16-3).在搅拌和冰浴冷却下向636mg(16-2)与43mg CuI的混合物中缓慢添加8.16mL 3M MeMgCl/THF。在氩气下保护所述悬浮液并且在70℃下于油浴中加热15min。在冰浴中使混合物冷却到0℃。向其添加136mLMeOH，接着是2.17g固体NH4Cl和13.6mL水。在搅拌下使混合物升温到室温以得到澄清溶液，其吸附到硅胶上，经风干并且通过硅胶柱色谱用己烷-EtOAc作为溶离剂分离以得到呈黄色固体状的(16-3)。
2-(6-氨基-4-氯-3-环丙基苯并异噁唑-7-基)丙-2-醇(化合物(16)).在氩气下保护1.54mL 3M MeMgCl/THF与5mL无水THF的混合物并且在冰浴冷却下搅拌。在剧烈搅拌下向其添加387.1mg(16-3)于15mL无水THF中的溶液。完成添加后，在0℃下进一步搅拌溶液20min。在冰浴冷却和剧烈搅拌下向所述溶液添加100mL NH4Cl饱和水溶液。使混合物升温到室温并且用DCM(3×100mL)萃取。合并的有机层用MgSO4干燥并且蒸发。通过硅胶柱色谱用MeOH-DCM作为溶离剂纯化粗产物，并且从庚烷-DCM结晶以得到呈浅棕褐色固体状的纯(化合物(16))。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.12(m,2H),1.18(m,2H),1.78(s,6H),2.17(m,1H),4.86(br,2H,NH2),6.60(s,1H)。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:8.81,9.26,30.1,74.1,112.7,114.4,121.8,131.3,143.8,148.6,166.1。LC-MS:267.0(MH)+,268.9[(M+2)H]+。
等效物
所属领域的技术人员顶多使用常规实验即可认识到或能够确定本文所描述的特定实施例和方法的许多等效物。所述等效物打算被本发明的范围涵盖。
本文中所引用的所有专利、专利申请以及文献参考都特此以引用的方式明确地并入。
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Claims (9)

1.一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗疾病、病症或病况的药物中的用途：
其中：
X是CH；Z是N且Y是C(NH2)；
p是0、1、2或3；
每一RB独立地是卤素、羟基、氨甲酰基或氨基；
RA是
Qa是C1-C6直链烷基；且
其中所述疾病、病症或病况为：
选自由以下各者组成的群组的屈光性角膜切除术、巩膜炎、眼部红斑痤疮、狼疮、硬皮病、哮喘、慢性阻塞性肺病COPD、类风湿性关节炎、炎性肠病、败血症、动脉粥样硬化、缺血再灌注性损伤、帕金森氏病、阿尔茨海默病、多发性硬化症以及肌肉萎缩性侧索硬化、和肾脏、肝脏、肺或心脏纤维化。
2.根据权利要求1所述的用途，其中p是1。
3.根据权利要求1所述的用途，其中每一Qa是甲基。
4.根据权利要求1所述的用途，其中RB是卤素。
5.根据权利要求4所述的用途，其中RB是氯。
6.根据权利要求1所述的用途，其中所述化合物是
或其医药上可接受的盐。
7.根据权利要求1-6中任一权利要求所述的用途，其中所述疾病、病症或病况选自屈光性角膜切除术、巩膜炎和眼部红斑痤疮。
8.根据权利要求1或6所述的用途，其中所述疾病、病症或病况是硬皮病、哮喘、慢性阻塞性肺病COPD、类风湿性关节炎、炎性肠病或败血症。
9.根据权利要求1或6所述的用途，其中所述疾病、病症或病况是肾脏、肝脏、肺或心脏纤维化。
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