JP7221021B2 - 毒性アルデヒド関連疾患および処置 - Google Patents
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Description
本出願は、2013年1月23日に出願された米国仮特許出願第61/755,613
号および2013年11月8日に出願された米国仮特許出願第61/901,796号の
優先権および利益を主張し、この米国仮特許出願の全内容が、本明細書において参考とし
て援用される。
細胞における代謝過程および炎症過程は、毒性アルデヒド、例えば、マロンジアルデヒ
ド(MDA)、4-ヒドロキシル-2-ノネナール(4HNE)、および8-ヒドロキシ
-2-デオキシグアノシン(8-OHdg)を生じさせる。これらのアルデヒドは、タン
パク質、炭水化物、脂質およびDNAに対して高度に反応性であり、化学修飾された生物
学的分子、炎症メディエーター、例えば、NF-カッパBの活性化、および多種多様な器
官の損傷をもたらす。例えば、レチンアルデヒドは、ホスファチジルエタノールアミン(
PE)と反応して、加齢黄斑変性症(AMD)の発達および進行に関与していると考えら
れるリポフスチンの成分であるA2Eと呼ばれる高度に毒性の化合物を形成することがで
きる。多くの身体防御機構は、毒性アルデヒドを除去またはそのレベルを低下させるよう
に機能する。新規な小分子治療を使用して、網膜における「逃れた」レチンアルデヒドを
スカベンジし、したがってA2Eの形成を低減させ、AMDのリスクを低下させることが
できる(Jordanら(2006年))。
おけるフックス内皮ジストロフィー、ブドウ膜炎、アレルギー性結膜炎、眼性瘢痕性類天
疱瘡、レーザー屈折矯正角膜切除術(PRK)の治癒または他の角膜の治癒と関連する状
態、涙液脂質の分解または涙腺機能障害と関連する状態、炎症性の眼の状態、例えば、眼
性酒さ(マイボーム腺機能障害を伴う、もしくは伴わない)、および眼以外の障害または
状態、例えば、皮膚がん、乾癬、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、尋常性座瘡、シェー
グレン-ラルソン症候群、虚血再灌流傷害、炎症、糖尿病、神経変性(例えば、パーキン
ソン病)、強皮症、筋萎縮性側索硬化症、自己免疫障害(例えば、狼瘡)、心血管障害(
例えば、アテローム性動脈硬化症)、およびびらん剤の傷害性作用と関連する状態に結び
つけられている(Negre-Salvagreら(2008年)、Nakamuraら
(2007年)、Batistaら(2012年)、Kenneyら(2003年)、I
nt J Dermatol、43巻:494頁(2004年)、Invest Oph
thalmol Vis Sci、48巻:1552頁(2007年)、Graefe’
s Clin Exp Ophthalmol、233巻:694頁(1994年)、M
olecular Vision、18巻:194頁(2012年))。したがって、ア
ルデヒドを低減または排除することは、症状を軽快させ、これらの病的状態の進行を遅れ
させるはずである。
質、フィトール、脂肪酸、アラキドン酸(arachadonic acid)代謝(R
izzo(2007年))、ポリアミン代謝(Woodら(2006年))、脂質過酸化
、酸化的代謝(Buddiら(2002年)、Zhouら(2005年))、およびグル
コース代謝(Pozziら(2009年))を含む無数の代謝機序によって生じる。アル
デヒドは、タンパク質、リン脂質、炭水化物、およびDNA上の第一級アミノ基および他
の化学部分と架橋することができ、多くの場合、毒性の結果、例えば、突然変異誘発およ
び発癌をもたらす(Marnett(2002年))。MDAは、疾患性の角膜、円錐角
膜、水疱性角膜症および他の角膜症、ならびにフックス内皮ジストロフィー角膜と関連す
る(Buddiら(2002年))。また、皮膚障害、例えば、シェーグレン-ラルソン
症候群は、脂肪アルデヒド、例えば、オクタデカナールおよびヘキサデカナールの蓄積と
関連する可能性が高い(Rizzoら(2010年))。さらに、脂質過酸化の増加およ
び結果として生じるアルデヒドの生成は、びらん剤の毒性作用と関連する(Sciuto
ら(2004年)およびPalら(2009年))。
する小分子治療剤の投与によって、毒性アルデヒドと関連する様々な状態を処置すること
については当技術分野で示唆されてこなかった。したがって、アルデヒド毒性が病態形成
に結びつけられている疾患または障害を処置し、予防し、かつ/またはそのリスクを低減
することが必要とされる。本発明は、このような必要性に対処するものである。
よる、アルデヒド毒性が病態形成に結びつけられている疾患、障害、または状態を処置し
、予防し、かつ/またはそのリスクを低減する方法に関する。本発明はまた、アルデヒド
毒性が病態形成に結びつけられている疾患、障害、または状態の処置、予防、および/ま
たはそのリスクの低減のための医薬の製造における本明細書に記載の化合物(例えば、第
一級アミン化合物)の使用、あるいはアルデヒド毒性が病態形成に結びつけられている疾
患、障害、または状態を処置し、予防し、かつ/またはそのリスクを低減することにおけ
る本明細書に記載の化合物(例えば、第一級アミン化合物)の使用に関する。
状態は、これらに限定されないが、角膜疾患(例えば、ドライアイ症候群、白内障、円錐
角膜、水疱性角膜症および他の角膜症、ならびにフックス内皮ジストロフィー)、他の眼
の障害または状態(例えば、アレルギー性結膜炎、眼性瘢痕性類天疱瘡、PRKの治癒お
よび他の角膜の治癒と関連する状態、ならびに涙液脂質の分解または涙腺機能障害と関連
する状態)、ならびに炎症の結果としての高いアルデヒドレベルと関連する他の眼の状態
(例えば、ブドウ膜炎、強膜炎、眼のスティーブンスジョンソン症候群、および眼性酒さ
(マイボーム腺機能障害を伴う、もしくは伴わない))を含めた眼の疾患、障害、または
状態である。
たは状態は、皮膚の障害もしくは状態、または美容上の徴候である。例えば、疾患、障害
、または状態には、これらに限定されないが、乾癬、強皮症、局部(円板状)狼瘡、接触
性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、放射線皮膚炎、尋常性座瘡、シェー
グレン-ラルソン症候群および他の魚鱗癬が含まれ、美容上の徴候は、日光弾力線維症/
しわ、肌の張りと弾力、腫脹、湿疹、喫煙または刺激物質誘発性皮膚変化、皮膚切開、な
らびに皮膚状態に関連する火傷および/または創傷である。
たは状態は、びらん剤の毒性作用またはアルカリ剤からの火傷と関連する状態である。
たは状態は、自己免疫性、免疫媒介性、炎症性、心血管性、または神経系の疾患である。
例えば、その疾患、障害、または状態には、これらに限定されないが、狼瘡、強皮症、喘
息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、関節リウマチ、炎症性腸疾患、敗血症、アテローム
性動脈硬化症、虚血再灌流傷害、パーキンソン病、アルツハイマー病、多発性硬化症、筋
萎縮性側索硬化症、糖尿病、メタボリックシンドローム、および線維性疾患が含まれる。
うに、局部的または全身的に投与することができる。
技術分野の当業者が一般に理解するのと同じ意味を有する。矛盾する場合、本明細書が、
定義を含めて規制する。本明細書では、単数形は、文脈による別段の明らかな要求のない
限り、複数形も含む。本明細書に記載のものと同様のまたは等価の方法および材料が本発
明の実行および試験において使用されうるが、適当な方法および材料を以下に記載する。
本明細書中で述べられるすべての刊行物、特許出願、特許、および他の参考文献は、参照
により組み込まれている。本明細書に引用される参考文献は、本願発明に対する先行技術
であると認められていない。さらに、材料、方法、および実施例は、単に例示的であるに
過ぎず、限定的であることは意図されていない。
一実施形態において、例えば、以下の項目が提供される。
(項目1)
アルデヒド毒性が結びつけられている疾患、障害、状態、または美容上の徴候の処置、予防、またはそのリスクの低減を必要とする対象において、アルデヒド毒性が結びつけられている疾患、障害、状態、または美容上の徴候を処置し、予防し、またはそのリスクを低減する方法であって、前記方法は、対象に局部的または全身的に第一級アミンを含む化合物を投与することを含み、ただし、前記疾患、障害、または状態は、黄斑変性症でもシュタルガルト病でもない、方法。
(項目2)
前記疾患、障害、または状態が、眼の障害であり、ただし、前記眼の障害が、黄斑変性症でもシュタルガルト病でもない、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記眼の障害が、ドライアイ症候群、白内障、円錐角膜、水疱性角膜症および他の角膜症、フックス内皮ジストロフィー、アレルギー性結膜炎、眼性瘢痕性類天疱瘡、PRKの治癒および他の角膜の治癒と関連する状態、涙液脂質の分解または涙腺機能障害と関連する状態、ブドウ膜炎、強膜炎、眼のスティーブンスジョンソン症候群、ならびに眼性酒さからなる群から選択される、項目2に記載の方法。
(項目4)
前記眼の障害が、ドライアイ症候群である、項目3に記載の方法。
(項目5)
前記眼の障害が、PRKの治癒および他の角膜の治癒と関連する状態である、項目3に記載の方法。
(項目6)
前記眼の障害が、ブドウ膜炎、強膜炎、眼のスティーブンスジョンソン症候群、および眼性酒さからなる群から選択される、項目3に記載の方法。
(項目7)
前記眼の障害が、眼性酒さまたはブドウ膜炎である、項目6に記載の方法。
(項目8)
前記眼の障害が、円錐角膜、白内障、水疱性角膜症および他の角膜症、フックス内皮ジストロフィー、眼性瘢痕性類天疱瘡、ならびにアレルギー性結膜炎からなる群から選択される、項目3に記載の方法。
(項目9)
前記疾患、障害、または状態が、乾癬、局部(円板状)狼瘡、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、放射線皮膚炎、尋常性座瘡、シェーグレン-ラルソン症候群および他の魚鱗癬からなる群から選択される皮膚の疾患、障害、または状態であり、前記美容上の徴候が、日光弾力線維症/しわ、肌の張りと弾力、腫脹、湿疹、喫煙または刺激物質誘発性皮膚変化、皮膚切開、および火傷または創傷が関連する皮膚状態からなる群から選択される、項目1に記載の方法。
(項目10)
前記皮膚の疾患、障害、または状態が、乾癬、強皮症、局部(円板状)狼瘡、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、放射線皮膚炎、尋常性座瘡、ならびにシェーグレン-ラルソン症候群および他の魚鱗癬からなる群から選択される、項目9に記載の方法。
(項目11)
前記皮膚の疾患、障害、または状態が、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、または放射線皮膚炎である、項目10に記載の方法。
(項目12)
前記皮膚の疾患、障害、または状態が、シェーグレン-ラルソン症候群である、項目10に記載の方法。
(項目13)
前記美容上の徴候が、日光弾力線維症/しわ、肌の張りと弾力、腫脹、湿疹、喫煙または刺激物質誘発性皮膚変化、皮膚切開、および火傷または創傷が関連する皮膚状態からなる群から選択される、項目9に記載の方法。
(項目14)
前記疾患、障害、または状態が、びらん剤の毒性作用またはアルカリ剤からの火傷と関連する状態である、項目1に記載の方法。
(項目15)
前記びらん剤が、サルファマスタード、ナイトロジェンマスタード、またはホスゲンオキシムである、項目14に記載の方法。
(項目16)
前記アルカリ剤が、石灰、灰汁、アンモニア、または排水管洗浄剤である、項目14に記載の方法。
(項目17)
前記疾患、障害、または状態が、自己免疫性、免疫媒介性、炎症性、心血管性、もしくは神経系の疾患、または糖尿病、メタボリックシンドローム、もしくは線維性疾患である、項目1に記載の方法。
(項目18)
前記疾患、障害、または状態が、狼瘡、強皮症、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、関節リウマチ、炎症性腸疾患、敗血症、アテローム性動脈硬化症、虚血再灌流傷害、パーキンソン病、アルツハイマー病、多発性硬化症、および筋萎縮性側索硬化症からなる群から選択される、項目17に記載の方法。
(項目19)
前記線維性疾患が、腎臓、肝臓、肺、または心臓の線維症である、項目17に記載の方法。
(項目20)
前記化合物が、式(I)の化合物:
またはその薬学的に許容される塩
(式中、
X、Y、およびZは、それぞれ独立して、N、CH、またはC(NH2)であり、ただし、X、Y、およびZのうちの1つは、Nであり、
pは、0、1、2、または3であり、
各RBは独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、カルバモイル、アミノ、または非置換もしくは置換アリールであり、
RAは、
であり、
Qaは、C1~C6直鎖アルキルであり、
Raは、非置換もしくは置換のC1~C8直鎖もしくはC3~C8分岐状のアルキルである)である、項目1から19のいずれか一項に記載の方法。
(項目21)
pが、1である、項目20に記載の方法。
(項目22)
RAが、
である、項目20に記載の方法。
(項目23)
RBが、ハロゲン、ヒドロキシル、カルバモイル、アミノ、またはアリールである、項目20に記載の方法。
(項目24)
RBが、ハロゲンである、項目23に記載の方法。
(項目25)
RBが、塩素である、項目24に記載の方法。
(項目26)
前記化合物が、
またはその薬学的に許容される塩である、項目20に記載の方法。
(項目27)
前記化合物が、式(II)の化合物:
またはその薬学的に許容される塩
(式中、
RB1は、非置換もしくは置換のC1~C8直鎖もしくはC3~C8分岐状のアルキル、C2~C8直鎖もしくはC3~C8分岐状のアルケニル、C1~C6アルコキシ、C3~C7シクロアルキル、C1~C6アルキル-C3~C7シクロアルキル、ヒドロキシル、C1~C6アルキルフェノキシ、フェニル、または置換フェニルであり、
RB2は、H、非置換もしくは置換のC1~C6直鎖もしくはC3~C6分岐状のアルキル、フェニル、または置換フェニルであり、
RB3は、H、非置換もしくは置換のC1~C6直鎖もしくはC3~C6分岐状のアルキル、またはカルボキシルである)である、項目1から19のいずれか一項に記載の方法。
(項目28)
前記化合物が、
3-アミノメチル-5-メチルヘキサン酸、3-アミノメチル-5-メチルヘプタン酸、3-アミノメチル-5-メチル-オクタン酸、3-アミノメチル-5-メチル-ノナン酸、3-アミノメチル-5-メチル-デカン酸、3-アミノメチル-5-メチル-ウンデカン酸、3-アミノメチル-5-メチル-ドデカン酸、3-アミノメチル-5-メチル-トリデカン酸、3-アミノメチル-5-シクロプロピル-ヘキサン酸、3-アミノメチル-5-シクロブチル-ヘキサン酸、3-アミノメチル-5-シクロペンチル-ヘキサン酸、3-アミノメチル-5-シクロヘキシル-ヘキサン酸、3-アミノメチル-5-トリフルオロメチル-ヘキサン酸、3-アミノメチル-5-フェニル-ヘキサン酸、3-アミノメチル-5-(2-クロロフェニル)-ヘキサン酸、3-アミノメチル-5-(3-クロロフェニル)-ヘキサン酸、3-アミノメチル-5-(4-クロロフェニル)-ヘキサン酸、3-アミノメチル-5-(2-メトキシフェニル)-ヘキサン酸、3-アミノメチル-5-(3-メトキシフェニル)-ヘキサン酸、3-アミノメチル-5-(4-メトキシフェニル)-ヘキサン酸、3-アミノメチル-5-ベンジル-ヘキサン酸、(S)-3-アミノメチル-5-メチルヘキサン酸、(R)-3-アミノメチル-5-メチルヘキサン酸、(3R,4S)-3-アミノメチル-4,5-ジメチル-ヘキサン酸、3-アミノメチル-4,5-ジメチル-ヘキサン酸、(3R,4S)-3-アミノメチル-4,5-ジメチル-ヘキサン酸MP;(3S,4S)-3-アミノメチル-4,5-ジメチル-ヘキサン酸、(3R,4R)-3-アミノメチル-4,5-ジメチル-ヘキサン酸MP;3-アミノメチル-4-イソプロピル-ヘキサン酸、3-アミノメチル-4-イソプロピル-ヘプタン酸、3-アミノメチル-4-イソプロピル-オクタン酸、3-アミノメチル-4-イソプロピル-ノナン酸、3-アミノメチル-4-イソプロピル-デカン酸、3-アミノメチル-4-フェニル-5-メチル-ヘキサン酸、(3S,5S)-3-アミノメチル-5-メトキシ-ヘキサン酸、(3S,5S)-3-アミノメチル-5-エトキシ-ヘキサン酸、(3S,5S)-3-アミノメチル-5-プロポキシ-ヘキサン酸、(3S,5S)-3-アミノメチル-5-イソプロポキシ-ヘキサン酸、(3S,5S)-3-アミノメチル-5-tert-ブトキシ-ヘキサン酸、(3S,5S)-3-アミノメチル-5-フルオロメトキシ-ヘキサン酸、(3S,5S)-3-アミノメチル-5-(2-フルオロ-エトキシ)-ヘキサン酸、(3S,5S)-3-アミノメチル-5-(3,3,3-トリフルオロ-プロポキシ)-ヘキサン酸、(3S,5S)-3-アミノメチル-5-フェノキシ-ヘキサン酸、(3S,5S)-3-アミノメチル-5-(4-クロロ-フェノキシ)-ヘキサン酸、(3S,5S)-3-アミノメチル-5-(3-クロロ-フェノキシ)-ヘキサン酸、(3S,5S)-3-アミノメチル-5-(2-クロロ-フェノキシ)-ヘキサン酸、(3S,5S)-3-アミノメチル-5-(4-フルオロ-フェノキシ)-ヘキサン酸、(3S,5S)-3-アミノメチル-5-(3-フルオロ-フェノキシ)-ヘキサン酸、(3S,5S)-3-アミノメチル-5-(2-フルオロ-フェノキシ)-ヘキサン酸、(3S,5S)-3-アミノメチル-5-(4-メトキシ-フェノキシ)-ヘキサン酸、(3S,5S)-3-アミノメチル-5-(3-メトキシ-フェノキシ)-ヘキサン酸、(3S,5S)-3-アミノメチル-5-(2-メトキシ-フェノキシ)-ヘキサン酸、(3S,5S)-3-アミノメチル-5-(4-ニトロ-フェノキシ)-ヘキサン酸、(3S,5S)-3-アミノメチル-5-(3-ニトロ-フェノキシ)-ヘキサン酸、(3S,5S)-3-アミノメチル-5-(2-ニトロ-フェノキシ)-ヘキサン酸、(3S,5S)-3-アミノメチル-6-ヒドロキシ-5-メチル-ヘキサン酸、(3S,5S)-3-アミノメチル-6-メトキシ-5-メチル-ヘキサン酸、(3S,5S)-3-アミノメチル-6-エトキシ-5-メチル-ヘキサン酸、(3S,5S)-3-アミノメチル-5-メチル-6-プロポキシ-ヘキサン酸、(3S,5S)-3-アミノメチル-6-イソプロポキシ-5-メチル-ヘキサン酸、(3S,5S)-3-アミノメチル-6-tert-ブトキシ-5-メチル-ヘキサン酸、(3S,5S)-3-アミノメチル-6-フルオロメトキシ-5-メチル-ヘキサン酸、(3S,5S)-3-アミノメチル-6-(2-フルオロ-エトキシ)-5-メチル-ヘキサン酸、(3S,5S)-3-アミノメチル-5-メチル-6-(3,3,3-トリフルオロ-プロポキシ)-ヘキサン酸、(3S,5S)-3-アミノメチル-5-メチル-6-フェノキシ-ヘキサン酸、(3S,5S)-3-アミノメチル-6-(4-クロロ-フェノキシ)-5-メチル-ヘキサン酸、(3S,5S)-3-アミノメチル-6-(3-クロロ-フェノキシ)-5-メチル-ヘキサン酸、(3S,5S)-3-アミノメチル-6-(2-クロロ-フェノキシ)-5-メチル-ヘキサン酸、(3S,5S)-3-アミノメチル-6-(4-フルオロ-フェノキシ)-5-メチル-ヘキサン酸、(3S,5S)-3-アミノメチル-6-(3-フルオロ-フェノキシ)-5-メチル-ヘキサン酸、(3S,5S)-3-アミノメチル-6-(2-フルオロ-フェノキシ)-5-メチル-ヘキサン酸、(3S,5S)-3-アミノメチル-6-(4-メトキシ-フェノキシ)-5-メチル-ヘキサン酸、(3S,5S)-3-アミノメチル-6-(3-メトキシ-フェノキシ)-5-メチル-ヘキサン酸、(3S,5S)-3-アミノメチル-6-(2-メトキシ-フェノキシ)-5-メチル-ヘキサン酸、(3S,5S)-3-アミノメチル-5-メチル6-(4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-ヘキサン酸、(3S,5S)-3-アミノメチル-5-メチル6-(3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-ヘキサン酸、(3S,5S)-3-アミノメチル-5-メチル6-(2-トリフルオロメチル-フェノキシ)-ヘキサン酸、(3S,5S)-3-アミノメチル-5-メチル6-(4-ニトロ-フェノキシ)-ヘキサン酸、(3S,5S)-3-アミノメチル-5-メチル6-(3-ニトロ-フェノキシ)-ヘキサン酸、(3S,5S)-3-アミノメチル-5-メチル6-(2-ニトロ-フェノキシ)-ヘキサン酸、(3S,5S)-3-アミノメチル-6-ベンジルオキシ-5-メチル-ヘキサン酸、(3S,5S)-3-アミノメチル-7-ヒドロキシ-5-メチル-ヘプタン酸、(3S,5S)-3-アミノメチル-7-メトキシ-5-メチル-ヘプタン酸、(3S,5S)-3-アミノメチル-7-エトキシ-5-メチル-ヘプタン酸、(3S,5S)-3-アミノメチル-5-メチル-7-プロポキシ-ヘプタン酸、(3S,5S)-3-アミノメチル-7-イソプロポキシ-5-メチル-ヘプタン酸、(3S,5S)-3-アミノメチル-7-tert-ブトキシ-5-メチル-ヘプタン酸、(3S,5S)-3-アミノメチル-7-フルオロメトキシ-5-メチル-ヘプタン酸、(3S,5S)-3-アミノメチル-7-(2-フルオロ-エトキシ)-5-メチル-ヘプタン酸、(3S,5S)-3-アミノメチル-5-メチル-7-(3,3,3-トリフルオロ-プロポキシ)-ヘプタン酸、(3S,5S)-3-アミノメチル-7-ベンジルオキシ-5-メチル-ヘプタン酸、(3S,5S)-3-アミノメチル-5-メチル-7-フェノキシ-ヘプタン酸、(3S,5S)-3-アミノメチル-7-(4-クロロ-フェノキシ)-5-メチル-ヘプタン酸、(3S,5S)-3-アミノメチル-7-(3-クロロ-フェノキシ)-5-メチル-ヘプタン酸、(3S,5S)-3-アミノメチル-7-(2-クロロ-フェノキシ)-5-メチル-ヘプタン酸、(3S,5S)-3-アミノメチル-7-(4-フルオロ-フェノキシ)-5-メチル-ヘプタン酸、(3S,5S)-3-アミノメチル-7-(3-フルオロ-フェノキシ)-5-メチル-ヘプタン酸、(3S,5S)-3-アミノメチル-7-(2-フルオロ-フェノキシ)-5-メチル-ヘプタン酸、(3S,5S)-3-アミノメチル-7-(4-メトキシ-フェノキシ)-5-メチル-ヘプタン酸、(3S,5S)-3-アミノメチル-7-(3-メトキシ-フェノキシ)-5-メチル-ヘプタン酸、(3S,5S)-3-アミノメチル-7-(2-メトキシ-フェノキシ)-5-メチル-ヘプタン酸、(3S,5S)-3-アミノメチル-5-メチル-7-(4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-ヘプタン酸、(3S,5S)-3-アミノメチル-5-メチル-7-(3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-ヘプタン酸、(3S,5S)-3-アミノメチル-5-メチル-7-(2-トリフルオロメチル-フェノキシ)-ヘプタン酸、(3S,5S)-3-アミノメチル-5-メチル-7-(4-ニトロ-フェノキシ)-ヘプタン酸、(3S,5S)-3-アミノメチル-5-メチル-7-(3-ニトロ-フェノキシ)-ヘプタン酸、(3S,5S)-3-アミノメチル-5-メチル-7-(2-ニトロ-フェノキシ)-ヘプタン酸、(3S,5S)-3-アミノメチル-5-メチル-6-フェニル-ヘキサン酸、(3S,5S)-3-アミノメチル-6-(4-クロロ-フェニル)-5-メチル-ヘキサン酸、(3S,5S)-3-アミノメチル-6-(3-クロロ-フェニル)-5-メチル-ヘキサン酸、(3S,5S)-3-アミノメチル-6-(2-クロロ-フェニル)-5-メチル-ヘキサン酸、(3S,5S)-3-アミノメチル-6-(4-メトキシ-フェニル)-5-メチル-ヘキサン酸、(3S,5S)-3-アミノメチル-6-(3-メトキシ-フェニル)-5-メチル-ヘキサン酸、(3S,5S)-3-アミノメチル-6-(2-メトキシ-フェニル)-5-メチル-ヘキサン酸、(3S,5S)-3-アミノメチル-6-(4-フルオロ-フェニル)-5-メチル-ヘキサン酸、(3S,5S)-3-アミノメチル-6-(3-フルオロ-フェニル)-5-メチル-ヘキサン酸、(3S,5S)-3-アミノメチル-6-(2-フルオロ-フェニル)-5-メチル-ヘキサン酸、(3S,5R)-3-アミノメチル-5-メチル-7-フェニル-ヘプタン酸、(3S,5R)-3-アミノメチル-7-(4-クロロ-フェニル)-5-メチル-ヘプタン酸、(3S,5R)-3-アミノメチル-7-(3-クロロ-フェニル)-5-メチル-ヘプタン酸、(3S,5R)-3-アミノメチル-7-(2-クロロ-フェニル)-5-メチル-ヘプタン酸、(3S,5R)-3-アミノメチル-7-(4-メトキシ-フェニル)-5-メチル-ヘプタン酸、(3S,5R)-3-アミノメチル-7-(3-メトキシ-フェニル)-5-メチル-ヘプタン酸、(3S,5R)-3-アミノメチル-7-(2-メトキシ-フェニル)-5-メチル-ヘプタン酸、(3S,5R)-3-アミノメチル-7-(4-フルオロ-フェニル)-5-メチル-ヘプタン酸、(3S,5R)-3-アミノメチル-7-(3-フルオロ-フェニル)-5-メチル-ヘプタン酸、(3S,5R)-3-アミノメチル-7-(2-フルオロ-フェニル)-5-メチル-ヘプタン酸、(3S,5R)-3-アミノメチル-5-メチル-オクタ-7-エン酸、(3S,5R)-3-アミノメチル-5-メチル-ノナ-8-エン酸、(E)-(3S,5S)-3-アミノメチル-5-メチル-オクタ-6-エン酸、(Z)-(3S,5S)-3-アミノメチル-5-メチル-オクタ-6-エン酸、(Z)-(3S,5S)-3-アミノメチル-5-メチル-ノナ-6-エン酸、(E)-(3S,5S)-3-アミノメチル-5-メチル-ノナ-6-エン酸、(E)-(3S,5R)-3-アミノメチル-5-メチル-ノナ-7-エン酸、(Z)-(3S,5R)-3-アミノメチル-5-メチル-ノナ-7-エン酸、(Z)-(3S,5R)-3-アミノメチル-5-メチル-デカ-7-エン酸、(E)-(3S,
5R)-3-アミノメチル-5-メチル-ウンデカ-7-エン酸、(3S,5S)-3-アミノメチル-5,6,6-トリメチル-ヘプタン酸、(3S,5S)-3-アミノメチル-5,6-ジメチル-ヘプタン酸、(3S,5S)-3-アミノメチル-5-シクロプロピル-ヘキサン酸、(3S,5S)-3-アミノメチル-5-シクロブチル-ヘキサン酸、(3S,5S)-3-アミノメチル-5-シクロペンチル-ヘキサン酸、(3S,5S)-3-アミノメチル-5-シクロヘキシル-ヘキサン酸、(3S,5R)-3-アミノメチル-5-メチル-ヘプタン酸、(3S,5R)-3-アミノメチル-5-メチル-オクタン酸、(3S,5R)-3-アミノメチル-5-メチル-ノナン酸、(3S,5R)-3-アミノメチル-5-メチル-デカン酸、(3S,5R)-3-アミノメチル-5-メチル-ウンデカン酸、(3S,5R)-3-アミノメチル-5-メチル-ドデカン酸、(3S,5R)-3-アミノメチル-5,9-ジメチル-デカン酸、(3S,5R)-3-アミノメチル-5,7-ジメチル-オクタン酸、(3S,5R)-3-アミノメチル-5,8-ジメチル-ノナン酸、(3S,5R)-3-アミノメチル-6-シクロプロピル-5-メチル-ヘキサン酸、(3S,5R)-3-アミノメチル-6-シクロブチル-5-メチル-ヘキサン酸、(3S,5R)-3-アミノメチル-6-シクロペンチル-5-メチル-ヘキサン酸、(3S,5R)-3-アミノメチル-6-シクロヘキシル-5-メチル-ヘキサン酸、(3S,5R)-3-アミノメチル-7-シクロプロピル-5-メチル-ヘプタン酸、(3S,5R)-3-アミノメチル-7-シクロブチル-5-メチル-ヘプタン酸、(3S,5R)-3-アミノメチル-7-シクロペンチル-5-メチル-ヘプタン酸、(3S,5R)-3-アミノメチル-7-シクロヘキシル-5-メチル-ヘプタン酸、(3S,5R)-3-アミノメチル-8-シクロプロピル-5-メチル-オクタン酸、(3S,5R)-3-アミノメチル-8-シクロブチル-5-メチル-オクタン酸、(3S,5R)-3-アミノメチル-8-シクロペンチル-5-メチル-オクタン酸、(3S,5R)-3-アミノメチル-8-シクロヘキシル-5-メチル-オクタン酸、(3S,5S)-3-アミノメチル-6-フルオロ-5-メチル-ヘキサン酸、(3S,5S)-3-アミノメチル-7-フルオロ-5-メチル-ヘプタン酸、(3S,5R)-3-アミノメチル-8-フルオロ-5-メチル-オクタン酸、(3S,5R)-3-アミノメチル-9-フルオロ-5-メチル-ノナン酸、(3S,5S)-3-アミノメチル-7,7,7-トリフルオロ-5-メチル-ヘプタン酸、(3S,5R)-3-アミノメチル-8,8,8-トリフルオロ-5-メチル-オクタン酸、(3S,5R)-3-アミノメチル-5-メチル-8-フェニル-オクタン酸、(3S,5S)-3-アミノメチル-5-メチル-6-フェニル-ヘキサン酸、および(3S,5R)-3-アミノメチル-5-メチル-7-フェニル-ヘプタン酸
からなる群から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩である、項目27に記載の方法。
(項目29)
前記化合物が、(S)-3-(アミノメチル)-5-メチルヘキサン酸もしくは(R)-3-(アミノメチル)-5-メチルヘキサン酸、またはその薬学的に許容される塩もしくはラセミ混合物である、項目28に記載の方法。
(項目30)
前記化合物が、
またはその薬学的に許容される塩である、項目1から19のいずれか一項に記載の方法。(項目31)
前記化合物が、式(IIIa)~(IIIf)の1つの化合物:
またはその薬学的に許容される塩
(式中、
各R0は独立して、ハロゲン、CF2H、CF3、Rb2、ORb1、COORb1、CON(Rb1)2、N(Rb2)2、NRb1CORb1、NRb1COORb2、NRb1CON(Rb1)2、NRb1SO2Rb2、SO2Rb2、SO2N(Rb1)2、非置換フェニル、またはF、Cl、CF2H、CF3、ORb1、およびRb2から独立して選択される1~3個の置換基で置換されたフェニルであり、あるいは2個のこのような置換基は、これらが結合しているフェニル環の炭素原子と一緒に、
(式中、「*」は、前記置換基が前記フェニル環上で結合している炭素原子の位置を表す)から選択される構造を有する5員もしくは6員環を形成し、
あるいは、隣接する原子に結合しているとき、任意の2個のR0は、それらが結合している原子と一緒に、
(式中、「*」は、前記2個のR0が結合している原子の位置を表す)から選択される構造を有する5員もしくは6員環を形成し、あるいは
各Rb1は独立して、H、C1~C6直鎖もしくはC3~C6分岐状のアルキル、またはC3~C6シクロアルキルであり、
各Rb2は独立して、C1~C6直鎖もしくはC3~C6分岐状のアルキル、またはC3~C6シクロアルキルであり、
各Rb3は独立して、H、C1~C6直鎖もしくはC3~C6分岐状のアルキル、またはハロゲンであり、
各Qbは独立して、H、C1~C6直鎖もしくはC3~C6分岐状のアルキル、または1~6個のFで置換されたC1~C6直鎖もしくはC3~C6分岐状のアルキルであり、あるいは
両方のQbは、これらが結合している炭素原子と一緒に、C3~C6炭素環または
(式中、「*」は、両方のQbが結合している前記炭素原子の位置を表す)から選択される飽和複素環を形成し、前記炭素環または前記複素環は、1個もしくは複数のRb3で任意選択で置換されており、
nは、0、1、2、または3である)である、項目1から19のいずれか一項に記載の方法。
(項目32)
前記化合物が、
からなる群から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩である、項目31に記載の方法。
(項目33)
前記化合物が、
またはその薬学的に許容される塩である、項目32に記載の方法。
(項目34)
前記化合物が、式(IV)の化合物:
(式中、
A’およびR’は、これらが結合している2個の隣接する炭素原子と一緒に、1個の窒素原子および1個の酸素原子を含有する5員ヘテロアリール環を形成し、前記ヘテロアリール環は、RC’で置換されており、「1」、「2」、「3」、「4」、「5」、および「6」は、前記フェニル環への前記ヘテロアリール環の結合点を表し、ただし、前記ヘテロアリール環が、
であるとき、RC1は、C(QC)2OHであり、RC2は、存在せず、かつRC’は、存在せず、そして前記ヘテロアリール環が、
であるとき、RC1は、存在せず、RC2は、NH2であり、かつRC’は、存在せず、
RC1は、C(QC)2OHであり、または、A’およびR’が、これらが結合している前記2個の隣接する炭素原子と一緒に、
を形成するとき、RC1は、存在せず、
RC2は、NH2であり、または、A’およびR’が、これらが結合している前記2個の隣接する炭素原子と一緒に、
を形成するとき、RC2は、存在せず、
各QCは独立して、C1~C6アルキルまたはC3~C6シクロアルキルであり、あるいは2個のQCは、これらが結合している炭素原子と一緒に、C3~C6炭素環式環または
(式中、「*」は、前記2個のQCが結合している前記炭素原子の位置を表す)から選択される飽和複素環を形成し、
RC’は、C1~C10アルキル、C3~C6シクロアルキルで置換されたC1~C10アルキル、C3~C6シクロアルキル、アリール、C1~C6アルキルで置換されたアリール、またはC1~C6アルコキシであり、あるいはA’およびR’が、これらが結合している前記2個の隣接する炭素原子と一緒に、
を形成するとき、RC’は、存在せず、
qは、0、1、または2であり、ただし、RC’がフェニルであるとき、qは、0ではなく、
各Tは独立して、ハロゲン、C1~C10アルキル、C3~C6シクロアルキルで置換されたC1~C10アルキル、C3~C6シクロアルキル、またはシアノである)である、項目1から19のいずれか一項に記載の方法。
(項目35)
前記化合物が、式(IVa)の化合物:
またはその薬学的に許容される塩
(式中、
AおよびRは、これらが結合している2個の隣接する炭素原子と一緒に、1個の窒素原子および1個の酸素原子を含有する5員ヘテロアリール環を形成し、前記ヘテロアリール環は、RCで置換されており、
RCは、C1~C10アルキル、C3~C6シクロアルキルで置換されたC1~C10アルキル、C3~C6シクロアルキル、アリール、C1~C6アルキルで置換されたアリール、またはC1~C6アルコキシであり、
q1は、1または2であり、
各T1は独立して、ハロゲン、C1~C10アルキル、C3~C6シクロアルキルで置換されたC1~C10アルキル、C3~C6シクロアルキル、またはシアノであり、
各QCは独立して、C1~C6アルキルまたはC3~C6シクロアルキルであり、あるいは2個のQCは、これらが結合している前記炭素原子と一緒に、C3~C6炭素環式環または
(式中、「*」は、前記2個のQCが結合している前記炭素原子の位置を表す)から選択される飽和複素環を形成する)である、項目34に記載の方法。
(項目36)
前記化合物が、式(IVb)の化合物:
またはその薬学的に許容される塩
(式中、
RUおよびRZの一方は、C(QC)2OHであり、他方は、NH2であり、
各QCは独立して、C1~C6アルキルまたはC3~C6シクロアルキルであり、あるいは2個のQCは、これらが結合している前記炭素原子と一緒に、C3~C6炭素環式環または
(式中、「*」は、前記2個のQCが結合している前記炭素原子の位置を表す)から選択される飽和複素環を形成し、
q2は、0、1、または2であり、
各T2は独立して、ハロゲン、C1~C10アルキル、C3~C6シクロアルキルで置換されたC1~C10アルキル、C3~C6シクロアルキル、またはシアノである)である、項目34に記載の方法。
(項目37)
前記化合物が、
からなる群から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩である、項目34に記載の方法。
(項目38)
前記化合物が、
またはその薬学的に許容される塩である、項目37に記載の化合物。
(項目39)
対象に局部的または全身的に、
からなる群から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、それを必要とする対象においてアルデヒド毒性が結びつけられている疾患、障害、または状態を処置し、予防し、またはそのリスクを低減する方法であって、
前記疾患、障害、または状態は、
ドライアイ症候群、白内障、円錐角膜、水疱性角膜症および他の角膜症、フックス内皮ジストロフィー、アレルギー性結膜炎、眼性瘢痕性類天疱瘡、PRKの治癒および他の角膜の治癒と関連する状態、涙液脂質の分解または涙腺機能障害と関連する状態、ブドウ膜炎、強膜炎、眼のスティーブンスジョンソン症候群、ならびに眼性酒さからなる群から選択される眼の障害、
乾癬、局部(円板状)狼瘡、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、放射線皮膚炎、尋常性座瘡、シェーグレン-ラルソン症候群および他の魚鱗癬からなる群から選択される皮膚の疾患、障害、または状態、ならびに日光弾力線維症/しわ、肌の張りと弾力、腫脹、湿疹、喫煙または刺激物質誘発性皮膚変化、皮膚切開、および火傷または創傷が関連する皮膚状態からなる群から選択される美容上の徴候、
びらん剤の毒性作用またはアルカリ剤からの火傷と関連する状態、ならびに
自己免疫性、免疫媒介性、炎症性、心血管性、または神経系の疾患、糖尿病、メタボリックシンドローム、および線維性疾患
からなる群から選択される、方法。
(項目40)
前記化合物が、
またはその薬学的に許容される塩である、項目39に記載の方法。
(項目41)
対象におけるアルデヒド毒性が結びつけられている疾患、障害、状態、または美容上の徴候の処置、予防、またはそのリスクの低減のための医薬の製造における、第一級アミンを含む化合物の使用であって、ただし、前記疾患、障害または状態は、黄斑変性症でもシュタルガルト病(Stargradt disease)でもない、使用。
(項目42)
対象においてアルデヒド毒性が結びつけられている疾患、障害、状態、または美容上の徴候を処置し、予防し、またはそのリスクを低減することにおける、第一級アミンを含む化合物の使用であって、ただし、前記疾患、障害または状態は、黄斑変性症でもシュタルガルト病でもない、使用。
本発明は、アルデヒド毒性が病態形成に結びつけられている疾患、障害、または状態の
処置、予防、および/またはそのリスクの低減のための化合物(例えば、第一級アミン化
合物)に関する。
れないが、角膜疾患(例えば、ドライアイ症候群、白内障、円錐角膜、水疱性角膜症およ
び他の角膜症、ならびにフックス内皮ジストロフィー)、他の眼の障害または状態(例え
ば、アレルギー性結膜炎、眼性瘢痕性類天疱瘡、PRKの治癒および他の角膜の治癒と関
連する状態、ならびに涙液脂質の分解または涙腺機能障害と関連する状態)、ならびに炎
症の結果としての高いアルデヒドレベルと関連する他の眼の状態(例えば、ブドウ膜炎、
強膜炎、眼のスティーブンスジョンソン症候群、眼性酒さ(マイボーム腺機能障害を伴う
、もしくは伴わない))を含めた眼の疾患、障害、または状態を含む。一例では、眼の疾
患、障害、または状態は、黄斑変性症、例えば、加齢黄斑変性症(「AMD」)、または
シュタルガルト病ではない。さらなる例では、眼の疾患、障害、または状態は、ドライア
イ症候群、眼性酒さ、またはブドウ膜炎である。
、局部(円板状)狼瘡、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、放射線
皮膚炎、尋常性座瘡、シェーグレン-ラルソン症候群および他の魚鱗癬、日光弾力線維症
/しわ、肌の張りと弾力、腫脹、湿疹、喫煙または刺激物質誘発性皮膚変化、皮膚切開、
火傷および/または創傷が関連する皮膚状態、狼瘡、強皮症、喘息、慢性閉塞性肺疾患(
COPD)、関節リウマチ、炎症性腸疾患、敗血症、アテローム性動脈硬化症、虚血再灌
流傷害、パーキンソン病、アルツハイマー病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、糖尿
病、メタボリックシンドローム、ならびに線維性疾患を含めた眼以外の障害を含む。さら
なる例では、眼以外の障害は、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、
および放射線皮膚炎から選択される皮膚の疾患、障害、または状態である。別の例では、
眼以外の障害は、シェーグレン-ラルソン症候群ならびに美容上の徴候に関連する火傷お
よび/もしくは創傷から選択される皮膚の疾患、障害、または状態である。
作用またはアルカリ剤からの火傷と関連する状態をさらに含む。本明細書に記載の化合物
は、毒性アルデヒドを低減または排除し、したがって、これらの疾患または障害を処置し
、予防し、かつ/またはそのリスクを低減する。
デヒド、例えば、MDAおよびHNEのスカベンジに有用であることが見出されている。
本明細書に記載の化合物は、MDA、HNE、または他の毒性アルデヒドとのシッフ塩基
縮合を起こし、エネルギー的に起こりやすい反応でアルデヒドと錯体を形成し、したがっ
て、タンパク質、脂質、炭水化物、またはDNAとの反応に利用され得るアルデヒドを低
減または排除する。重要なことに、本明細書に記載の化合物は、アルデヒドと反応して、
アルデヒドを含有する閉環構造を有する化合物を形成することができ、したがってアルデ
ヒドを捕捉し、アルデヒドが細胞環境中に再び放出されることを予防する。
S2012/0295895およびMaedaら(2012年)に記載されている第一級
アミン化合物は、オールトランスレチナールのレベルを低減させ、網膜中のコンジュゲー
ト生成物の蓄積を予防することができる。そこで記載されている第一級化合物は、したが
って、アルデヒド、例えば、MDAおよびHNEのスカベンジおよび捕捉において有用で
ある。例えば、そこで開示されている2またはそれ未満の光干渉断層撮影(OCT)グレ
ードを有する化合物は、アルデヒド、例えば、MDAおよびHNEをスカベンジおよび捕
捉のに有用である。さらなる例では、そこで開示されている1またはそれ未満のOCTグ
レードを有する化合物は、アルデヒド、例えば、MDAおよびHNEをスカベンジおよび
捕捉するのに有用である。特定の例は、3-(アミノメチル)-5-メチルヘキサン酸(
両方の立体異性体)、6-(トリフルオロメトキシ(trifluromethoxy)
)ベンゾチアゾール-2-アミン、および3-エチル-5-メチル-2-(アミノエトキ
シ)メチル-4-(2-クロロフェニル)-6-メチル-1,4-ジヒドロピリジン-3
,5-ジカルボキシレートを含む。
、第一級アミン基を含有する特定のアルコキシ誘導体について記載している。これらの化
合物は、特定の眼科的障害、特に、AMDおよびシュタルガルト病の処置に有用である。
071特許に記載されている化合物、特に、化合物(11)
は、本明細書に記載の疾患、障害、または状態、例えば、眼の疾患、障害、または状態(
例えば、ドライアイ症候群、PRKまたは他の角膜の治癒と関連する状態、ブドウ膜炎、
強膜炎、眼のスティーブンスジョンソン症候群、眼性酒さ(マイボーム腺機能障害を伴う
、もしくは伴わない)、白内障、円錐角膜、水疱性角膜症および他の角膜症、ならびに内
皮のジストロフィーおよび関連する障害)の処置に有用であることが見出されている。
CT出願第PCT/US2013/076592号および同第PCT/US2014/0
12356号に記載されている化合物は、MDAおよびHNEならびに他の毒性アルデヒ
ドのスカベンジおよび捕捉において有効である。これらの化合物は、本明細書に記載の疾
患、障害、または状態、例えば、眼の疾患、障害、または状態(例えば、ドライアイ症候
群、PRKまたは他の角膜の治癒と関連する状態、ブドウ膜炎、強膜炎、眼のスティーブ
ンスジョンソン症候群、眼性酒さ(マイボーム腺機能障害を伴う、もしくは伴わない)、
白内障、円錐角膜、水疱性角膜症および他の角膜症、ならびに内皮のジストロフィーおよ
び関連する障害)の処置に有用であることが見出されている。
ることを含む、アルデヒド毒性が病態形成に結びつけられている眼の疾患、障害、または
状態の処置、予防、および/またはそのリスクの低減に関する。眼の疾患、障害、または
状態には、これらに限定されないが、角膜疾患(例えば、ドライアイ症候群、白内障、円
錐角膜、水疱性角膜症および他の角膜症、ならびに角膜におけるフックス内皮ジストロフ
ィー)、他の眼の障害または状態(例えば、アレルギー性結膜炎、眼性瘢痕性類天疱瘡、
PRKの治癒および他の角膜の治癒と関連する状態、ならびに涙液脂質の分解または涙腺
機能障害と関連する状態)、ならびに炎症が高いアルデヒドレベルをもたらす他の眼の状
態(例えば、ブドウ膜炎、強膜炎、眼のスティーブンスジョンソン症候群、眼性酒さ(マ
イボーム腺機能障害を伴う、もしくは伴わない))が含まれる。眼の疾患、障害、または
状態は、黄斑変性症、例えば、AMD、またはシュタルガルト病を含まない。一例示では
、眼の疾患、障害、または状態において、MDAまたはHNEの量または濃度は、眼の組
織または細胞において増加している。例えば、アルデヒド(例えば、MDAまたはHNE
)の量または濃度は、正常な眼の組織または細胞におけるものと比較したとき、少なくと
も1.1倍、1.2倍、1.3倍、1.4倍、1.5倍、2倍、2.5倍、5倍、10倍
増加している。本明細書に記載の化合物、例えば、化合物9は、時間依存的様式でアルデ
ヒド(例えば、MDAおよびHNE)濃度を減少させる。アルデヒド(例えば、MDAま
たはHNE)の量または濃度は、当技術分野で公知の方法または技術、例えば、Tuko
zkanら、Furat Tip Dergisi、11巻:88~92頁(2006年
)に記載されているものによって測定することができる。
クラスでは、眼の疾患、障害、または状態は、PRKの治癒および他の角膜の治癒と関連
する状態である。例えば、本発明は、それを必要とする対象に本明細書に記載の化合物を
投与することを含む、進行中のPRKの治癒または他の角膜の治癒を対象とする。第3の
クラスでは、眼の疾患、障害、または状態は、炎症の結果としての高いアルデヒドレベル
と関連する眼の状態(例えば、ブドウ膜炎、強膜炎、眼のスティーブンスジョンソン症候
群、および眼性酒さ(マイボーム腺機能障害を伴う、もしくは伴わない)である。第4の
クラスでは、眼の疾患、障害、または状態は、円錐角膜、白内障、水疱性角膜症および他
の角膜症、フックス内皮ジストロフィー、眼性瘢痕性類天疱瘡、またはアレルギー性結膜
炎である。本明細書に記載の化合物は、本明細書の下記に記載のように局部的または全身
的に投与しうる。
またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、本明細書に記載の眼の疾患、障
害、または状態のそれぞれの処置、予防、および/またはそのリスクの低減に関し、式(
I)における可変部分のそれぞれを、下記で詳細に記載する。
は実施例のそれぞれの化合物を投与することを含む、本明細書に記載の眼の疾患、障害、
または状態のそれぞれの処置、予防、および/またはそのリスクの低減に関する。
またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、本明細書に記載の眼の疾患、障
害、または状態のそれぞれの処置、予防、および/またはそのリスクの低減に関する。
またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、本明細書に記載の眼の疾患、障
害、または状態のそれぞれの処置、予防、および/またはそのリスクの低減に関し、式(
II)における可変部分のそれぞれを、下記で詳細に記載する。
たは実施例のそれぞれの化合物を投与することを含む、本明細書に記載の眼の疾患、障害
、または状態のそれぞれの処置、予防、および/またはそのリスクの低減に関する。
することを含む、本明細書に記載の眼の疾患、障害、または状態のそれぞれの処置、予防
、および/またはそのリスクの低減に関する。好ましくは、化合物は、(S)-3-(ア
ミノメチル)-5-メチルヘキサン酸もしくは(R)-3-(アミノメチル)-5-メチ
ルヘキサン酸、またはその薬学的に許容される塩もしくはラセミ混合物である。
またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、本明細書に記載の眼の疾患、障
害、または状態のそれぞれの処置、予防、および/またはそのリスクの低減に関する。
つの化合物:
またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、本明細書に記載の眼の疾患、障
害、または状態のそれぞれの処置、予防、および/またはそのリスクの低減に関し、式(
IIIa)~(IIIf)における可変部分のそれぞれを、下記で詳細に記載する。
化合物の様々な例示および/または実施例のそれぞれの化合物を投与することを含む、本
明細書に記載の眼の疾患、障害、または状態のそれぞれの処置、予防、および/またはそ
のリスクの低減に関する。
またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、本明細書に記載の眼の疾患、障
害、または状態のそれぞれの処置、予防、および/またはそのリスクの低減に関する。好
ましくは、化合物は、化合物(1)または(2)である。
またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、本明細書に記載の眼の疾患、障
害、または状態のそれぞれの処置、予防、および/またはそのリスクの低減に関する。
またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、本明細書に記載の眼の疾患、障
害、または状態のそれぞれの処置、予防、および/またはそのリスクの低減に関し、式(
IV)における可変部分のそれぞれを、下記で詳細に記載する。
:
またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、本明細書に記載の眼の疾患、障
害、または状態のそれぞれの処置、予防、および/またはそのリスクの低減に関し、式(
IVa)および(IVb)における可変部分のそれぞれを、下記で詳細に記載する。
IVb)のそれぞれの化合物の様々な例示および/または実施例のそれぞれの化合物を投
与することを含む、本明細書に記載の眼の疾患、障害、または状態のそれぞれの処置、予
防、および/またはそのリスクの低減に関する。
またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、本明細書に記載の眼の疾患、障
害、または状態のそれぞれの処置、予防、および/またはそのリスクの低減に関する。
与することを含む、アルデヒド毒性が病態形成に結びつけられている皮膚の障害もしくは
状態、または美容上の徴候の処置、予防、および/またはそのリスクの低減に関する。皮
膚の障害または状態には、これらに限定されないが、乾癬、強皮症、局部(円板状)狼瘡
、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、放射線皮膚炎、尋常性座瘡、
ならびにシェーグレン-ラルソン症候群および他の魚鱗癬が含まれ、美容上の徴候は、日
光弾力線維症/しわ、肌の張りと弾力、腫脹、湿疹、喫煙もしくは刺激物質誘発性皮膚変
化、皮膚切開、または皮膚状態に関連する火傷および/もしくは創傷である。
および強皮症は、高いMDAおよびHNEレベルによって特徴付けられる(Br J D
ermatol、149巻:248頁(2003年);JEADV、26巻:833頁(
2012年);Clin Rheumatol、25巻:320頁(2006年))。さ
らに、シェーグレン-ラルソン症候群(SLS)の魚鱗癬の特徴は、脂肪アルデヒドの蓄
積に起因し、これはラメラ体(LB)の正常機能および分泌を撹乱し、角質層(SC)に
おける細胞間脂質沈着、および皮膚層における水バリアの欠陥をもたらす(W.B. R
izzoら(2010年))。アルデヒドを代謝する酵素である脂肪アルデヒドデヒドロ
ゲナーゼは、SLS患者において機能不全となっている。したがって、アルデヒドを低減
または排除する化合物、例えば、本明細書に記載の化合物を使用して、アルデヒド毒性が
病態形成に結びつけられている皮膚の障害または状態、例えば、本明細書に記載のものを
処置し、予防し、かつ/またはそのリスクを低減することができる。さらに、水バリアの
改善およびアルデヒドが媒介する炎症(線維症および弾力線維症(Chairpotto
ら(2005年)を含めた)の予防を伴って、多くの美容上の徴候、例えば、日光弾力線
維症/しわ、肌の張り、弾力(腫脹)、湿疹、喫煙もしくは刺激物質誘発性皮膚変化およ
び皮膚切開美容術、ならびに皮膚状態に関連する火傷および/もしくは創傷は、本発明の
方法を使用して処置することができる。例えば、化合物(9)は、酢酸ミリスチン酸ホル
ボールモデルにおける接触性皮膚炎、およびオキサゾロンモデルにおけるアレルギー性皮
膚炎に対して有効である。
狼瘡、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、放射線皮膚炎、尋常性座
瘡、またはシェーグレン-ラルソン症候群および他の魚鱗癬である。一事例では、皮膚の
疾患、障害、または状態は、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、放
射線皮膚炎、またはシェーグレン-ラルソン症候群および他の魚鱗癬である。第2のクラ
スでは、美容上の徴候は、日光弾力線維症/しわ、肌の張りと弾力、腫脹、湿疹、喫煙も
しくは刺激物質誘発性皮膚変化、皮膚切開、または皮膚状態に関連する火傷および/もし
くは創傷である。
またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、本明細書に記載の皮膚の障害も
しくは状態、または美容上の徴候のそれぞれの処置、予防、および/またはそのリスクの
低減に関し、式(I)における可変部分のそれぞれを、下記で詳細に記載する。
は実施例のそれぞれの化合物を投与することを含む、本明細書に記載の皮膚の障害もしく
は状態、または美容上の徴候のそれぞれの処置、予防、および/またはそのリスクの低減
に関する。
またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、本明細書に記載の皮膚の障害も
しくは状態、または美容上の徴候のそれぞれの処置、予防、および/またはそのリスクの
低減に関する。
またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、本明細書に記載の皮膚の障害も
しくは状態、または美容上の徴候のそれぞれの処置、予防、および/またはそのリスクの
低減に関し、式(II)における可変部分のそれぞれを、下記で詳細に記載する。
たは実施例のそれぞれの化合物を投与することを含む、本明細書に記載の皮膚の障害もし
くは状態、または美容上の徴候のそれぞれの処置、予防、および/またはそのリスクの低
減に関する。
することを含む、本明細書に記載の皮膚の障害もしくは状態、または美容上の徴候のそれ
ぞれの処置、予防、および/またはそのリスクの低減に関する。好ましくは、化合物は、
(S)-3-(アミノメチル)-5-メチルヘキサン酸もしくは(R)-3-(アミノメ
チル)-5-メチルヘキサン酸、またはその薬学的に許容される塩もしくはラセミ混合物
である。
またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、本明細書に記載の皮膚の障害も
しくは状態、または美容上の徴候のそれぞれの処置、予防、および/またはそのリスクの
低減に関する。
つの化合物:
またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、本明細書に記載の皮膚の障害も
しくは状態、または美容上の徴候のそれぞれの処置、予防、および/またはそのリスクの
低減に関し、式(IIIa)~(IIIf)における可変部分のそれぞれを、下記で詳細
に記載する。
化合物の様々な例示および/または実施例のそれぞれの化合物を投与することを含む、本
明細書に記載の皮膚の障害もしくは状態、または美容上の徴候のそれぞれの処置、予防、
および/またはそのリスクの低減に関する。
またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、本明細書に記載の皮膚の障害も
しくは状態、または美容上の徴候のそれぞれの処置、予防、および/またはそのリスクの
低減に関する。好ましくは、化合物は、化合物(1)または(2)である。
またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、本明細書に記載の皮膚の障害も
しくは状態、または美容上の徴候のそれぞれの処置、予防、および/またはそのリスクの
低減に関する。
またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、本明細書に記載の皮膚の障害も
しくは状態、または美容上の徴候のそれぞれの処置、予防、および/またはそのリスクの
低減に関し、式(IV)における可変部分のそれぞれを、下記で詳細に記載する。
:
またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、本明細書に記載の皮膚の障害も
しくは状態、または美容上の徴候のそれぞれの処置、予防、および/またはそのリスクの
低減に関し、式(IVa)および(IVb)における可変部分のそれぞれを、下記で詳細
に記載する。
のそれぞれの化合物の様々な例示および/または実施例のそれぞれの化合物を投与するこ
とを含む、本明細書に記載の皮膚の障害もしくは状態、または美容上の徴候のそれぞれの
処置、予防、および/またはそのリスクの低減に関する。
またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、本明細書に記載の皮膚の障害も
しくは状態、または美容上の徴候のそれぞれの処置、予防、および/またはそのリスクの
低減に関する。
与することを含む、アルデヒド毒性が病態形成に結びつけられているびらん剤の毒性作用
またはアルカリ剤からの火傷と関連する状態の処置、予防、および/またはそのリスクの
低減に関する。
ード、およびホスゲンオキシムが含まれる。びらん剤の毒性作用または傷害性作用は、疼
痛、刺激、ならびに/または皮膚、目、および/もしくは粘膜における裂け、ならびに結
膜炎ならびに/または目への角膜の損傷を含む。サルファマスタードは、化合物ビス(2
-クロルエチル)スルフィドである。ナイトロジェンマスタードは、化合物ビス(2-ク
ロルエチル)エチルアミン、ビス(2-クロルエチル)メチルアミン、およびトリス(2
-クロルエチル)アミンを含む。サルファマスタードまたはその類似体は、酸化ストレス
、特に、HNEレベルの増加を引き起こすことができ、抗酸化防御系を枯渇させ、それに
よって脂質過酸化を増加させることによって、酸化ストレス応答を誘発し、したがってア
ルデヒドレベルを増加させうる(Jafariら(2010年);Palら(2009年
))。抗酸化剤、例えば、シリビニンは、局部的に適用されたとき、サルファマスタード
またはその類似体への曝露によって誘発される皮膚の傷害を減弱し、酸化防止酵素の活性
の増加は、サルファマスタードによって生じる活性酸素種への代償性応答でありうる(J
afariら(2010年);Tewari-Singhら(2012年))。さらに、
フリーラジカル種を低減させる介入は、ホスゲン誘発性肺傷害について曝露後の有効な処
置であった(Sciutoら(2004年))。したがって、アルデヒドを低減または排
除する化合物、例えば、本明細書に記載の化合物を使用して、びらん剤、例えば、サルフ
ァマスタード、ナイトロジェンマスタード、およびホスゲンオキシムの毒性作用と関連す
る状態を処置し、予防し、かつ/またはそのリスクを低減することができる。
浄剤が含まれる。アルデヒドを低減または排除する化合物、例えば、本明細書に記載の化
合物を使用して、アルカリ剤からの火傷と関連する状態を処置し、予防し、かつ/または
そのリスクを低減することができる。
またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、本明細書に記載のびらん剤の毒
性作用またはアルカリ剤からの火傷と関連する状態の処置、予防、および/またはそのリ
スクの低減に関し、式(I)における可変部分のそれぞれを、下記で詳細に記載する。
は実施例のそれぞれの化合物を投与することを含む、本明細書に記載のびらん剤の毒性作
用またはアルカリ剤からの火傷と関連する状態の処置、予防、および/またはそのリスク
の低減に関する。
またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、本明細書に記載のびらん剤の毒
性作用またはアルカリ剤からの火傷と関連する状態の処置、予防、および/またはそのリ
スクの低減に関する。
またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、本明細書に記載のびらん剤の毒
性作用またはアルカリ剤からの火傷と関連する状態の処置、予防、および/またはそのリ
スクの低減に関し、式(II)における可変部分のそれぞれを、下記で詳細に記載する。
たは実施例のそれぞれの化合物を投与することを含む、本明細書に記載のびらん剤の毒性
作用またはアルカリ剤からの火傷と関連する状態の処置、予防、および/またはそのリス
クの低減に関する。
することを含む、本明細書に記載のびらん剤の毒性作用またはアルカリ剤からの火傷と関
連する状態の処置、予防、および/またはそのリスクの低減に関する。好ましくは、化合
物は、(S)-3-(アミノメチル)-5-メチルヘキサン酸もしくは(R)-3-(ア
ミノメチル)-5-メチルヘキサン酸、またはその薬学的に許容される塩もしくはラセミ
混合物である。
またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、本明細書に記載のびらん剤の毒
性作用またはアルカリ剤からの火傷と関連する状態の処置、予防、および/またはそのリ
スクの低減に関する。
つの化合物:
またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、本明細書に記載のびらん剤の毒
性作用またはアルカリ剤からの火傷と関連する状態の処置、予防、および/またはそのリ
スクの低減に関し、式(IIIa)~(IIIf)における可変部分のそれぞれを、下記
で詳細に記載する。
化合物の様々な例示および/または実施例のそれぞれの化合物を投与することを含む、本
明細書に記載のびらん剤の毒性作用またはアルカリ剤からの火傷と関連する状態の処置、
予防、および/またはそのリスクの低減に関する。
またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、本明細書に記載のびらん剤の毒
性作用またはアルカリ剤からの火傷と関連する状態の処置、予防、および/またはそのリ
スクの低減に関する。好ましくは、化合物は、化合物(1)または(2)である。
またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、本明細書に記載のびらん剤の毒
性作用またはアルカリ剤からの火傷と関連する状態の処置、予防、および/またはそのリ
スクの低減に関する。
またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、本明細書に記載のびらん剤の毒
性作用またはアルカリ剤からの火傷と関連する状態の処置、予防、および/またはそのリ
スクの低減に関し、式(IV)における可変部分のそれぞれを、下記で詳細に記載する。
:
またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、本明細書に記載のびらん剤の毒
性作用またはアルカリ剤からの火傷と関連する状態の処置、予防、および/またはそのリ
スクの低減に関し、式(IVa)および(IVb)における可変部分のそれぞれを、下記
で詳細に記載する。
のそれぞれの化合物の様々な例示および/または実施例のそれぞれの化合物を投与するこ
とを含む、本明細書に記載のびらん剤の毒性作用またはアルカリ剤からの火傷と関連する
状態の処置、予防、および/またはそのリスクの低減に関する。
またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、本明細書に記載のびらん剤の毒
性作用またはアルカリ剤からの火傷と関連する状態の処置、予防、および/またはそのリ
スクの低減に関する。
与することを含む、アルデヒド毒性が病態形成に結びつけられている自己免疫性、免疫媒
介性、炎症性、心血管性、もしくは神経系の疾患、障害、もしくは状態、またはメタボリ
ックシンドローム、または糖尿病の処置、予防、および/もしくはそのリスクの低減に関
する。自己免疫性または免疫媒介性の疾患、障害、または状態には、これらに限定されな
いが、狼瘡、強皮症、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、および関節リウマチが含ま
れる。炎症性の疾患、障害、または状態には、これらに限定されないが、関節リウマチ、
炎症性腸疾患(例えば、クローン病および潰瘍性大腸炎)、敗血症、ならびに線維症(例
えば、腎臓、肝臓、肺、および心臓の線維症)が含まれる。心血管の疾患、障害、または
状態には、これらに限定されないが、アテローム性動脈硬化症および虚血再灌流傷害が含
まれる。神経系の疾患、障害、または状態には、これらに限定されないが、パーキンソン
病、アルツハイマー病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、ならびにシェーグレン-ラ
ルソン症候群の神経学的態様(認知の遅延および痙縮)が含まれる。
ることを当業者は理解する。例えば、本明細書において列挙する疾患、障害、または状態
は、免疫応答および炎症応答における調節不全に関与しうる。したがって、疾患、障害、
または状態の上記の分類は絶対的ではなく、疾患、障害、または状態は、免疫性、炎症性
、心血管性、神経系、および/または代謝性の疾患、障害、または状態であると考えうる
。
パーキンソン病(PNAS、110巻:636頁(2013年))およびアルツハイマー
病(BioChem Biophys Res Commun.、273巻:192頁(
2000年))のリスクの増加を有することが見出されている。パーキンソン病において
、アルデヒドは特に、ドパミンの生理機能を妨げる(Free Radic Biol
Med、51巻:1302頁(2011年);Mol Aspects Med、24巻
:293頁(2003年);Brain Res、1145巻:150頁(2007年)
)。さらに、アルデヒドレベルは、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、自己免疫疾患、
例えば、狼瘡、関節リウマチ、狼瘡、乾癬、強皮症、および線維性疾患において上昇して
おり、HNEおよびMDAのレベルの増加は、アテローム性動脈硬化症および糖尿病の進
行に結びつけられる(J. Cell. Mol. Med.、15巻:1339頁(2
011年);Arthritis Rheum、62巻:2064頁(2010年);C
lin Exp Immunol、101巻:233頁(1995年);Int J R
heum Dis、14巻:325頁(2011年);JEADV、26巻:833頁(
2012年);Clin Rheumatol、25巻:320頁(2006年);Gu
t、54巻:987頁(2005年);J Am Soc Nephrol、20巻:2
119頁(2009年))。MDAは、アテローム性動脈硬化症をもたらす泡沫細胞の形
成の増加にさらに結びつけられる(Leibundgutら、Current Opin
ion in Pharmacology、13巻:168頁(2013年))。また、
アルデヒドに関連する毒性は、多くの炎症性肺疾患、例えば、喘息および慢性閉塞性肺疾
患(COPD)の病態形成において重要な役割を果たす(Bartoliら、Media
tors of Inflammation、2011年、論文891752)。したが
って、アルデヒドを低減または排除する化合物、例えば、本明細書に記載の化合物を使用
して、自己免疫性、免疫媒介性、炎症性、心血管性、もしくは神経系の疾患、障害、もし
くは状態、またはメタボリックシンドローム、または糖尿病を処置し、予防し、かつ/ま
たはそのリスクを低減することができる。例えば、本明細書に記載の化合物、例えば、化
合物9は、ニューロンにおいてアルデヒド媒介性細胞死を予防する。さらに、本明細書に
記載の化合物、例えば、化合物9は、広範囲の炎症促進性サイトカインをダウンレギュレ
ートし、かつ/または抗炎症性サイトカインをアップレギュレートするが、このことは本
明細書に記載の化合物が、炎症性疾患、例えば、多発性硬化症および筋萎縮性側索硬化症
の処置において有用であることを示す。
またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、本明細書に記載の自己免疫性、
免疫媒介性、炎症性、心血管性、もしくは神経系の疾患、障害、もしくは状態、またはメ
タボリックシンドローム、または糖尿病のそれぞれの処置、予防、および/またはそのリ
スクの低減に関し、式(I)における可変部分のそれぞれを、下記で詳細に記載する。
は実施例のそれぞれの化合物を投与することを含む、本明細書に記載の自己免疫性、免疫
媒介性、炎症性、心血管性、もしくは神経系の疾患、障害、もしくは状態、またはメタボ
リックシンドローム、または糖尿病のそれぞれの処置、予防、および/またはそのリスク
の低減に関する。
またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、本明細書に記載の自己免疫性、
免疫媒介性、炎症性、心血管性、もしくは神経系の疾患、障害、もしくは状態、またはメ
タボリックシンドローム、または糖尿病のそれぞれの処置、予防、および/またはそのリ
スクの低減に関する。
またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、本明細書に記載の自己免疫性、
免疫媒介性、炎症性、心血管性、もしくは神経系の疾患、障害、もしくは状態、またはメ
タボリックシンドローム、または糖尿病のそれぞれの処置、予防、および/またはそのリ
スクの低減に関し、式(II)における可変部分のそれぞれを、下記で詳細に記載する。
たは実施例のそれぞれの化合物を投与することを含む、本明細書に記載の自己免疫性、免
疫媒介性、炎症性、心血管性、もしくは神経系の疾患、障害、もしくは状態、またはメタ
ボリックシンドローム、または糖尿病のそれぞれの処置、予防、および/またはそのリス
クの低減に関する。
することを含む、本明細書に記載の自己免疫性、免疫媒介性、炎症性、心血管性、もしく
は神経系の疾患、障害、もしくは状態、またはメタボリックシンドローム、または糖尿病
のそれぞれの処置、予防、および/またはそのリスクの低減に関する。好ましくは、化合
物は、(S)-3-(アミノメチル)-5-メチルヘキサン酸もしくは(R)-3-(ア
ミノメチル)-5-メチルヘキサン酸、またはその薬学的に許容される塩もしくはラセミ
混合物である。
またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、本明細書に記載の自己免疫性、
免疫媒介性、炎症性、心血管性、もしくは神経系の疾患、障害、もしくは状態、またはメ
タボリックシンドローム、または糖尿病のそれぞれの処置、予防、および/またはそのリ
スクの低減に関する。
つの化合物:
またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、本明細書に記載の自己免疫性、
免疫媒介性、炎症性、心血管性、もしくは神経系の疾患、障害、もしくは状態、またはメ
タボリックシンドローム、または糖尿病のそれぞれの処置、予防、および/またはそのリ
スクの低減に関し、式(IIIa)~(IIIf)における可変部分のそれぞれを、下記
で詳細に記載する。
化合物の様々な例示および/または実施例のそれぞれの化合物を投与することを含む、本
明細書に記載の自己免疫性、免疫媒介性、炎症性、心血管性、もしくは神経系の疾患、障
害、もしくは状態、またはメタボリックシンドローム、または糖尿病のそれぞれの処置、
予防、および/またはそのリスクの低減に関する。
またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、本明細書に記載の自己免疫性、
免疫媒介性、炎症性、心血管性、もしくは神経系の疾患、障害、もしくは状態、またはメ
タボリックシンドローム、または糖尿病のそれぞれの処置、予防、および/またはそのリ
スクの低減に関する。好ましくは、化合物は、化合物(1)または(2)である。
またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、本明細書に記載の自己免疫性、
免疫媒介性、炎症性、心血管性、もしくは神経系の疾患、障害、もしくは状態、またはメ
タボリックシンドローム、または糖尿病のそれぞれの処置、予防、および/またはそのリ
スクの低減に関する。
またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、本明細書に記載の自己免疫性、
免疫媒介性、炎症性、心血管性、もしくは神経系の疾患、障害、もしくは状態、またはメ
タボリックシンドローム、または糖尿病のそれぞれの処置、予防、および/またはそのリ
スクの低減に関し、式(IV)における可変部分のそれぞれを、下記で詳細に記載する。
:
またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、本明細書に記載の自己免疫性、
免疫媒介性、炎症性、心血管性、もしくは神経系の疾患、障害、もしくは状態、またはメ
タボリックシンドローム、または糖尿病のそれぞれの処置、予防、および/またはそのリ
スクの低減に関し、式(IVa)および(IVb)における可変部分のそれぞれを、下記
で詳細に記載する。
のそれぞれの化合物の様々な例示および/または実施例のそれぞれの化合物を投与するこ
とを含む、本明細書に記載の自己免疫性、免疫媒介性、炎症性、心血管性、もしくは神経
系の疾患、障害、もしくは状態、またはメタボリックシンドローム、または糖尿病のそれ
ぞれの処置、予防、および/またはそのリスクの低減に関する。
またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、本明細書に記載の自己免疫性、
免疫媒介性、炎症性、心血管性、もしくは神経系の疾患、障害、もしくは状態、またはメ
タボリックシンドローム、または糖尿病のそれぞれの処置、予防、および/またはそのリ
スクの低減に関する。
本発明において有用な化合物
含有し、かつ、アルデヒド(例えば、MDAおよびHNE)と反応し(例えば、シッフ塩
基縮合機構によって)、錯体を形成する化合物である。好ましくは、このように形成され
たアルデヒド錯体は、閉環構造を有し、それによってアルデヒドが錯体から放出され細胞
環境中に戻ることを予防し、ここでアルデヒドは、様々な細胞の標的、例えば、タンパク
質、脂質、炭水化物、およびDNAと反応し、多数の正常な生理学的過程を妨げ、したが
って、疾患、障害、および他の望ましくない状態をもたらしうる。したがって、本発明に
おいて使用することができる化合物は、アルデヒド(例えば、MDAおよびHNE)と反
応し、それによって、これを減少させ、または排除する化合物である。例えば、化合物の
非存在下でのアルデヒドの量または濃度と比較したとき、化合物はアルデヒドの量または
濃度を、少なくとも10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%
、または90%減少させる。
。一例では、本明細書に記載の化合物は、細胞中のケモカインの発現または量に影響する
。さらなる例では、本明細書に記載の化合物は、これらに限定されないが、IL-5およ
びIL-1β、IL-12、IL-17、およびTNFを含めた広範囲の炎症促進性サイ
トカインをダウンレギュレートしうる。別の例では、本明細書に記載の化合物は、これに
限定されないが、IL-10を含めた抗炎症性サイトカインをアップレギュレートしうる
。別の例では、本明細書に記載の化合物は、これらに限定されないが、エオタキシン、I
P-10、LIF、MCP-1、MIG、MIP、およびRANTESを含めた炎症に関
与する他のサイトカインをダウンレギュレートしうる。別の例では、本明細書に記載の化
合物は、様々なタイプの細胞、例えば、ニューロンのアルデヒド媒介性の死を予防しうる
。
またはその薬学的に許容される塩
(式中、
X、Y、およびZは、それぞれ独立して、N、CH、またはC(NH2)であり、ただ
し、X、Y、およびZのうちの1つは、Nであり、
pは、0、1、2、または3であり、
各RBは独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、カルバモイル、アミノ、または非置換も
しくは置換アリールであり、
RAは、
であり、
Qaは、C1~C6直鎖アルキルであり、
Raは、非置換もしくは置換のC1~C8直鎖もしくはC3~C8分岐状のアルキルで
ある)を含む。
ルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオ
キシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、
アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミ
ノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナト、ホ
スフィナト、シアノ、NH2、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジ
アリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アシルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、
アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、ウレイド、アミジノ、イミノ、スルフヒドリ
ル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスル
フィニル、スルファモイル、スルホンアミド、トリフルオロメチル、アジド、ヘテロシク
リル、アルキルアリール、および芳香族またはヘテロ芳香族部分から独立に選択される1
個もしくは複数の置換基で置換されたC1~C8直鎖もしくはC3~C8分岐状のアルキ
ルである。
シ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニ
ルオキシ、カルボキシレート、アルキルアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル
、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキル
カルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキ
ルチオカルボニル、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、シアノ、NH2、アルキ
ルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールア
ミノ、アシルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモ
イル、ウレイド、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チ
オカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイ
ル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、ヘテロシクリル、アルキル
アリール、および芳香族またはヘテロ芳香族部分から独立に選択される1個もしくは複数
の置換基で置換されたアリールである。
である化合物である。
アミノ、またはアリールである化合物である。
示では、式(I)の化合物は、pが1であり、RAが、
であり、RBがハロゲンである化合物である。なおさらなる例示では、式(I)の化合物
は、pが1であり、RAが、
であり、各Qaがメチルであり、RBがハロゲンである化合物である。一事例では、RB
は、Clである。
:
またはその薬学的に許容される塩
(式中、
RB1は、非置換もしくは置換のC1~C8直鎖もしくはC3~C8分岐状のアルキル
、C2~C8直鎖もしくはC3~C8分岐状のアルケニル、C1~C6アルコキシ、C3
~C7シクロアルキル、C1~C6アルキル-C3~C7シクロアルキル、ヒドロキシル
、C1~C6アルキルフェノキシ、フェニル、または置換フェニルであり、
RB2は、H、非置換もしくは置換のC1~C6直鎖もしくはC3~C6分岐状のアル
キル、フェニル、または置換フェニルであり、
RB3は、H、非置換もしくは置換のC1~C6直鎖もしくはC3~C6分岐状のアル
キル、またはカルボキシルである)を含む。
式(II)の化合物は、RB2が非置換C1~C6直鎖アルキルである化合物である。さ
らなる例示では、式(II)の化合物は、RB2が非置換メチルである化合物である。別
の例示では、式(II)の化合物は、RB2が非置換C3~C6分岐状アルキルである化
合物である。別の例示では、式(II)の化合物は、RB2が非置換フェニルである化合
物である。
C8分岐状のアルキル、あるいは
ヒドロキシル、F、Cl、
非置換C1~C6アルコキシ、ハロゲンまたはフェニルで置換されたC1~C6アルコキ
シ、
非置換フェニル、ならびにF、Cl、および非置換C1~C6アルコキシから独立に選択
される1個もしくは複数の置換基で置換されたフェニル、
非置換フェノキシ、ならびにF、Cl、非置換C1~C6アルキル、FまたはClで置換
されたC1~C6アルキル、非置換C1~C6アルコキシ、およびニトロから独立に選択
される1個もしくは複数の置換基で置換されたフェノキシ
から独立して選択される1個もしくは複数の置換基で置換されたC1~C8直鎖もしくは
C3~C8分岐状のアルキルである化合物である。
FもしくはClで置換されたC1~C6アルコキシである化合物である。
置換C1~C6アルコキシ、およびニトロから独立に選択される1個もしくは複数の置換
基で置換されたフェニルである化合物である。
非置換C1~C6アルコキシ、およびニトロから独立に選択される1個もしくは複数の置
換基で置換されたフェノキシである化合物である。
る化合物である。
る化合物である。
B1が上述した置換基の1つである化合物である。
C6直鎖アルキルまたは非置換フェニルであり、RB1が非置換メチルである化合物であ
る。
の化合物は、(S)-3-(アミノメチル)-5-メチルヘキサン酸および(R)-3-
(アミノメチル)-5-メチルヘキサン酸、またはその薬学的に許容される塩もしくはラ
セミ混合物である。
IIIf)の1つの化合物:
またはその薬学的に許容される塩
(式中、
各R0は独立して、ハロゲン、CF2H、CF3、Rb2、ORb1、COORb1、
CON(Rb1)2、N(Rb2)2、NRb1CORb1、NRb1COORb2、N
Rb1CON(Rb1)2、NRb1SO2Rb2、SO2Rb2、SO2N(Rb1)
2、非置換フェニル、またはF、Cl、CF2H、CF3、ORb1、およびRb2から
独立して選択される1~3個の置換基で置換されたフェニルであり、あるいは2個のこの
ような置換基は、これらが結合しているフェニル環の炭素原子と一緒に、
(式中、「*」は、置換基がフェニル環上で結合している炭素原子の位置を表す)から選
択される構造を有する5員もしくは6員環を形成し、
あるいは、隣接する原子に結合しているとき、任意の2個のR0は、それらが結合して
いる原子と一緒に、
(式中、「*」は、2個のR0が結合している原子の位置を表す)から選択される構造を
有する5員もしくは6員環を形成し、あるいは
各Rb1は独立して、H、C1~C6直鎖もしくはC3~C6分岐状のアルキル、また
はC3~C6シクロアルキルであり、
各Rb2は独立して、C1~C6直鎖もしくはC3~C6分岐状のアルキル、またはC
3~C6シクロアルキルであり、
各Rb3は独立して、H、C1~C6直鎖もしくはC3~C6分岐状のアルキル、また
はハロゲンであり、
各Qbは独立して、H、C1~C6直鎖もしくはC3~C6分岐状のアルキル、または
1~6個のFで置換されたC1~C6直鎖もしくはC3~C6分岐状のアルキルであり、
あるいは
両方のQbは、これらが結合している炭素原子と一緒に、C3~C6炭素環または
(式中、「*」は、両方のQbが結合している炭素原子の位置を表す)から選択される飽
和複素環を形成し、炭素環または複素環は、1個もしくは複数のRb3で任意選択で置換
されており、
nは、0、1、2、または3である)を含む。
この態様の1つのクラスは、式(IIIa)の化合物:
またはその薬学的に許容される塩である。
物である。なおさらなる例示としては、式(IIIa)のいずれかの環に結合することが
できるR0がFまたはClである式(IIIa)の化合物が挙げられる。式(IIIa)
をさらに定義するものは、QbがC1~6直鎖もしくはC3~6分岐状のアルキルから選
択され、または両方のQbが、それらが結合している炭素原子と一緒に、
(式中、「*」は、両方のQbが結合している炭素原子の位置を表す)から選択される環
を形成する化合物である。
、nは、0、1または2である。例えば、nは、1である。
、各R0は、F、Cl、Br、CF2H、CF3、Rb2、ORb1、COORb1、C
ON(Rb1)2、N(Rb2)2、NRb1CORb1、NRb1COORb2、NR
b1CON(Rb1)2、NRb1SO2Rb2、SO2Rb2、SO2N(Rb1)2
、非置換フェニル、および上記に列挙した1~3個の置換基で置換されたフェニルから独
立に選択される。例えば、各R0は、F、Cl、Br、CF2H、CF3およびRb2か
ら独立に選択される。例えば、各R0は、F、ClおよびBrから独立に選択される。例
えば、nは、0、1または2であり、各R0は、F、Cl、Br、CF2H、CF3、R
b2、ORb1、COORb1、CON(Rb1)2、N(Rb2)2、NRb1COR
b1、NRb1COORb2、NRb1CON(Rb1)2、NRb1SO2Rb2、S
O2Rb2、SO2N(Rb1)2、非置換フェニル、および上記に列挙した1~3個の
置換基で置換されたフェニルから独立に選択される。例えば、nは、0、1または2であ
り、各R0は、F、Cl、Br、CF2H、CF3およびRb2から独立に選択される。
例えば、nは、0、1または2であり、各R0は、F、ClおよびBrから独立に選択さ
れる。
、少なくとも1個のQbは、C1~C6直鎖アルキルである。例えば、特定の化合物にお
いて、少なくとも1個のQbは、メチル、エチルまたはプロピルである。例えば、各Qb
は、メチルである。例えば、nは、0、1または2であり、少なくとも1個のQbは、C
1~C6直鎖アルキル(例えば、メチル、エチルおよびプロピル)である。例えば、nは
、0、1または2であり、各Qbは、メチルである。別の例では、少なくとも1個のQb
は、1~6個のFで置換されたC1~C6直鎖アルキルである。例えば、特定の化合物に
おいて、少なくとも1個のQbは、1~6個のFで置換されたメチル、エチルまたはプロ
ピルである。例えば、少なくとも1個のQbは、CH2F、CHF2、またはCF3であ
る。例えば、各Qbは、CF3である。例えば、nは、0、1または2であり、少なくと
も1個のQbは、1~6個のFで置換されたC1~C6直鎖アルキル(例えば、1~6個
のFで置換されたメチル、エチルまたはプロピル)である。例えば、nは、0、1または
2であり、各Qbは、CF3である。
、両方のQbは、これらが結合している炭素原子と一緒に、C3~C6炭素環または飽和
複素環を形成し、これらのそれぞれは、1個もしくは複数のRb3で任意選択で置換され
ており、各Rb3は独立して、メチル、エチル、プロピル、フッ素、塩素または臭素であ
る(例えば、各Rb3は独立して、メチルまたはフッ素である)。例えば、両方のQbは
、これらが結合している炭素原子と一緒に、
(式中、「*」は、2個のQbが結合している炭素原子の位置を表す)を形成する。
、各Rb1は独立して、HまたはC1~C6直鎖アルキルである。例えば、各Rb1は独
立して、H、メチル、エチルまたはプロピルである。
、各Rb2は独立して、メチル、エチルまたはプロピルである。
:
またはその薬学的に許容される塩
(式中、
A’およびR’は、これらが結合している2個の隣接する炭素原子と一緒に、1個の窒
素原子および1個の酸素原子を含有する5員ヘテロアリール環を形成し、ヘテロアリール
環は、RC’で置換されており、「1」、「2」、「3」、「4」、「5」、および「6
」は、フェニル環へのヘテロアリール環の結合点を表し、ただし、ヘテロアリール環が、
であるとき、RC1は、C(QC)2OHであり、RC2は、存在せず、RC’は、存在
せず、そしてヘテロアリール環が、
であるとき、RC1は、存在せず、RC2は、NH2であり、RC’は、存在せず、
RC1は、C(QC)2OHであり、または、A’およびR’が、これらが結合してい
る2個の隣接する炭素原子と一緒に、
を形成するとき、RC1は、存在せず、
RC2は、NH2であり、または、A’およびR’が、これらが結合している2個の隣
接する炭素原子と一緒に、
を形成するとき、RC2は、存在せず、
各QCは独立して、C1~C6アルキルまたはC3~C6シクロアルキルであり、ある
いは2個のQCは、これらが結合している炭素原子と一緒に、C3~C6炭素環式環また
は
(式中、「*」は、2個のQCが結合している炭素原子の位置を表す)から選択される飽
和複素環を形成し、
RC’は、C1~C10アルキル、C3~C6シクロアルキルで置換されたC1~C1
0アルキル、C3~C6シクロアルキル、アリール、C1~C6アルキルで置換されたア
リール、またはC1~C6アルコキシであり、あるいはA’およびR’が、これらが結合
している2個の隣接する炭素原子と一緒に、
を形成するとき、RC’は、存在せず、
qは、0、1、または2であり、ただし、RC’がフェニルであるとき、qは、0では
なく、
各Tは独立して、ハロゲン、C1~C10アルキル、C3~C6シクロアルキルで置換
されたC1~C10アルキル、C3~C6シクロアルキル、またはシアノである)を含む
。
、1個の窒素原子および1個の酸素原子を含有する5員ヘテロアリール環を形成し、ヘテ
ロアリール環は、RC’で置換されている。一例では、RC’は、C3~C6シクロアル
キル(例えば、シクロプロピルおよびシクロブチル)、アリール(例えば、フェニル)、
またはC1~C6アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチル)で置換
されたアリール(例えば、フェニル)である。さらなる例では、RC’は、フェニル、メ
チルで置換されたフェニル、シクロプロピル、またはシクロブチルである。別の例では、
RC’は、C1~C10アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチル)
、またはC3~C6シクロアルキル(例えば、シクロプロピルおよびシクロブチル)で置
換されたC1~C10アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチル)で
ある。別の例では、RC’は、C1~C6アルコキシ(例えば、メトキシ、エトキシ、お
よびプロポキシ)である。
各QCは独立して、C1~C6アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブ
チル)である。さらなる例では、各QCは、メチルである。
、
を形成する。別の例では、A’およびR’は、これらが結合している2個の隣接する炭素
原子と一緒に、
を形成する。一例では、各QCは独立して、C1~C6アルキル(例えば、メチル、エチ
ル、プロピル、およびブチル)である。さらなる例では、各QCは、メチルである。
なる例では、各Tは独立して、FまたはClである。別の例では、各Tは独立して、C1
~C10アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチル)、またはC3~
C6シクロアルキル(例えば、シクロプロピルおよびシクロブチル)で置換されたC1~
C10アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチル)である。別の例で
は、各Tは独立して、C3~C6シクロアルキル(例えば、シクロプロピルおよびシクロ
ブチル)である。
、1個の窒素原子および1個の酸素原子を含有する5員ヘテロアリール環を形成し、ヘテ
ロアリール環は、RC’で置換されており、RC’は、アリール、メチルで置換されたア
リール、またはシクロプロピルであり、qは、1であり、Tは、Clであり、RC1は、
C(QC)2OHであり、RC2は、NH2であり、各QCは、メチルである。
る炭素原子と一緒に、
を形成し、RC2は、NH2であり、各QCは、メチルであり、qは、0である。式(I
V)の別のさらなる例では、A’およびR’は、これらが結合している2個の隣接する炭
素原子と一緒に、
を形成し、RC1は、C(QC)2OHであり、各QCは、メチルであり、qは、0であ
る。
またはその薬学的に許容される塩
(式中、
AおよびRは、これらが結合している2個の隣接する炭素原子と一緒に、1個の窒素原
子および1個の酸素原子を含有する5員ヘテロアリール環を形成し、ヘテロアリール環は
、RCで置換されており、
RCは、C1~C10アルキル、C3~C6シクロアルキルで置換されたC1~C10
アルキル、C3~C6シクロアルキル、アリール、C1~C6アルキルで置換されたアリ
ール、またはC1~C6アルコキシであり、
q1は、1または2であり、
各T1は独立して、ハロゲン、C1~C10アルキル、C3~C6シクロアルキルで置
換されたC1~C10アルキル、C3~C6シクロアルキル、またはシアノであり、
各QCは独立して、C1~C6アルキルまたはC3~C6シクロアルキルであり、ある
いは2個のQCは、これらが結合している炭素原子と一緒に、C3~C6炭素環式環また
は
(式中、「*」は、2個のQCが結合している炭素原子の位置を表す)から選択される飽
和複素環を形成する
)である。
ブチル)、アリール(例えば、フェニル)、またはC1~C6アルキル(例えば、メチル
、エチル、プロピル、およびブチル)で置換されたアリール(例えば、フェニル)である
。さらなる例では、RCは、フェニル、メチルで置換されたフェニル、シクロプロピル、
またはシクロブチルである。なお別の例では、RCは、C1~C10アルキル(例えば、
メチル、エチル、プロピル、およびブチル)、またはC3~C6シクロアルキル(例えば
、シクロプロピルおよびシクロブチル)で置換されたC1~C10アルキル(例えば、メ
チル、エチル、プロピル、およびブチル)である。別の例では、RCは、C1~C6アル
コキシ(例えば、メトキシ、エトキシ、およびプロポキシ)である。
ル、およびブチル)である。さらなる例では、各QCは、メチルである。
らなる例では、各T1は独立して、FまたはClである。別の例では、各T1は独立して
、C1~C10アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチル)、または
C3~C6シクロアルキル(例えば、シクロプロピルおよびシクロブチル)で置換された
C1~C10アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチル)である。別
の例では、各T1は独立して、C3~C6シクロアルキル(例えば、シクロプロピルおよ
びシクロブチル)である。
たはシクロプロピルであり、q1は、1であり、T1は、Clであり、各QCは、メチル
である。
またはその薬学的に許容される塩
(式中、
RCは、C1~C10アルキル、C3~C6シクロアルキルで置換されたC1~C10
アルキル、C3~C6シクロアルキル、アリール、C2~C6アルキルで置換されたアリ
ール、またはC1~C6アルコキシであり、
T1は、F、Cl、C1~C10アルキル、C3~C6シクロアルキルで置換されたC
1~C10アルキル、C3~C6シクロアルキル、またはシアノであり、
各QCは独立して、C1~C6アルキルまたはC3~C6シクロアルキルであり、ある
いは2個のQCは、これらが結合している炭素原子と一緒に、C3~C6炭素環式環また
は
(式中、「*」は、2個のQCが結合している炭素原子の位置を表す)から選択される飽
和複素環を形成する)である。
ブチル)、アリール(例えば、フェニル)、またはC1~C6アルキル(例えば、メチル
、エチル、プロピル、およびブチル)で置換されたアリール(例えば、フェニル)である
。さらなる実施形態では、RCは、フェニル、メチルで置換されたフェニル、シクロプロ
ピル、またはシクロブチルである。さらなる実施形態では、RCは、フェニル、またはメ
チルで置換されたフェニルである。別の例では、RCは、C1~C10アルキル(例えば
、メチル、エチル、プロピル、およびブチル)、またはC3~C6シクロアルキル(例え
ば、シクロプロピルおよびシクロブチル)で置換されたC1~C10アルキル(例えば、
メチル、エチル、プロピル、およびブチル)である。別の例では、RCは、C1~C6ア
ルコキシ(例えば、メトキシ、エトキシ、およびプロポキシ)である。
ル、およびブチル)である。さらなる例では、各QCは、メチルである。
、メチル、エチル、プロピル、およびブチル)、またはC3~C6シクロアルキル(例え
ば、シクロプロピルおよびシクロブチル)で置換されたC1~C10アルキル(例えば、
メチル、エチル、プロピル、およびブチル)である。別の例では、T1は独立して、C3
~C6シクロアルキル(例えば、シクロプロピルおよびシクロブチル)である。
ルであり、T1は、Clであり、各QCは、メチルである。
RCが、C3~C6シクロアルキル、アリール、またはC1~C6アルキルで置換された
アリールであり、
T1が、F、Cl、メチル、シクロプロピル、シクロブチル、またはシアノであり、
各QCが独立して、C1~C6アルキルまたはC3~C6シクロアルキルである化合物、
またはその薬学的に許容される塩である。
QCがメチルである化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
またはその薬学的に許容される塩
(式中、
RCは、C1~C10アルキル、C3~C6シクロアルキルで置換されたC1~C10
アルキル、C3~C6シクロアルキル、アリール、C1~C6アルキルで置換されたアリ
ール、またはC1~C6アルコキシであり、
q1は、1または2であり、
各T1は独立して、F、Cl、C1~C10アルキル、C3~C6シクロアルキルで置
換されたC1~C10アルキル、C3~C6シクロアルキル、またはシアノであり、
各QCは独立して、C1~C6アルキルまたはC3~C6シクロアルキルであり、ある
いは2個のQCは、これらが結合している炭素原子と一緒に、C3~C6炭素環式環また
は
(式中、「*」は、2個のQCが結合している炭素原子の位置を表す)から選択される飽
和複素環を形成する)である。
ブチル)、アリール(例えば、フェニル)、またはC1~C6アルキル(例えば、メチル
、エチル、プロピル、およびブチル)で置換されたアリール(例えば、フェニル)である
。さらなる実施形態では、RCは、フェニル、メチルで置換されたフェニル、シクロプロ
ピル、またはシクロブチルである。さらなる例では、RCは、シクロプロピルまたはシク
ロブチルである。別の例では、RCは、C1~C10アルキル(例えば、メチル、エチル
、プロピル、およびブチル)、またはC3~C6シクロアルキル(例えば、シクロプロピ
ルおよびシクロブチル)で置換されたC1~C10アルキル(例えば、メチル、エチル、
プロピル、およびブチル)である。別の例では、RCは、C1~C6アルコキシ(例えば
、メトキシ、エトキシ、およびプロポキシ)である。
ル、およびブチル)である。さらなる例では、各QCは、メチルである。
キル(例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチル)、またはC3~C6シクロア
ルキル(例えば、シクロプロピルおよびシクロブチル)で置換されたC1~C10アルキ
ル(例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチル)である。別の例では、各T1は
独立して、C3~C6シクロアルキル(例えば、シクロプロピルおよびシクロブチル)で
ある。
、q1は、1であり、T1は、Clであり、各QCは、メチルである。
RCがC3~C6シクロアルキル、アリール、またはC1~C6アルキルで置換されたア
リールであり、
q1が1であり、
T1がF、Cl、メチル、シクロプロピル、シクロブチル、またはシアノであり、
各QCが独立してC1~C6アルキルまたはC1~C6シクロアルキルである化合物、
またはその薬学的に許容される塩である。
A)もしくは(IVa3A)の化合物:
またはその薬学的に許容される塩
(式中、RC、T1、およびQCは、式(IVa2)もしくは(IVa3)において上記
で定義されている)である。
RCが、C3~C6シクロアルキル、アリール、またはC1~C6アルキルで置換された
アリールであり、
T1が、F、Cl、メチル、シクロブチル、シクロプロピル、またはシアノであり、
各QCが独立して、C1~C6アルキルまたはC1~C6シクロアルキルである化合物:
またはその薬学的に許容される塩である。
あり、各QCは独立して、C1~C6アルキルである。
またはその薬学的に許容される塩
(式中、
RCは、C1~C10アルキル、C3~C6シクロアルキルで置換されたC1~C10
アルキル、C3~C6シクロアルキル、アリール、C1~C6アルキルで置換されたアリ
ール、またはC1~C6アルコキシであり、
q1は、1または2であり、
各T1は独立して、F、Cl、C1~C10アルキル、C3~C6シクロアルキル、C
3~C6シクロアルキルで置換されたC1~C10アルキル、またはシアノであり、
各QCは独立して、C1~C6アルキルまたはC3~C6シクロアルキルであり、ある
いは2個のQCは、これらが結合している炭素原子と一緒に、C3~C6炭素環式環また
は
(式中、「*」は、2個のQCが結合している炭素原子の位置を表す)から選択される飽
和複素環を形成する)である。
ブチル)、アリール(例えば、フェニル)、またはC1~C6アルキル(例えば、メチル
、エチル、プロピル、およびブチル)で置換されたアリール(例えば、フェニル)である
。さらなる実施形態では、RCは、フェニル、メチルで置換されたフェニル、シクロプロ
ピル、またはシクロブチルである。さらなる実施形態では、RCは、シクロプロピルまた
はシクロブチルである。別の例では、RCは、C1~C10アルキル(例えば、メチル、
エチル、プロピル、およびブチル)、またはC3~C6シクロアルキル(例えば、シクロ
プロピルおよびシクロブチル)で置換されたC1~C10アルキル(例えば、メチル、エ
チル、プロピル、およびブチル)である。別の例では、RCは、C1~C6アルコキシ(
例えば、メトキシ、エトキシ、およびプロポキシ)である。
ル、およびブチル)である。さらなる例において、各QCは、メチルである。
キル(例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチル)、またはC3~C6シクロア
ルキル(例えば、シクロプロピルおよびシクロブチル)で置換されたC1~C10アルキ
ル(例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチル)である。別の例では、各T1は
独立して、C3~C6シクロアルキル(例えば、シクロプロピルおよびシクロブチル)で
ある。
、T1は、Clであり、各QCは、メチルである。
RCがC3~C6シクロアルキル、アリール、またはC1~C6アルキルで置換されたア
リールであり、
q1が1であり、
T1がF、Cl、メチル、シクロプロピル、シクロブチル、またはシアノであり、
各QCが独立してC1~C6アルキルまたはC1~C6シクロアルキルである化合物、
またはその薬学的に許容される塩である。
またはその薬学的に許容される塩
(式中、
RUおよびRZの1つは、C(QC)2OHであり、他方は、NH2であり、
各QCは独立して、C1~C6アルキルまたはC3~C6シクロアルキルであり、ある
いは2個のQCは、これらが結合している炭素原子と一緒に、C3~C6炭素環式環また
は
(式中、「*」は、2個のQCが結合している炭素原子の位置を表す)から選択される飽
和複素環を形成し、
q2は、0、1、または2であり、
各T2は独立して、ハロゲン、C1~C10アルキル、C3~C6シクロアルキルで置
換されたC1~C10アルキル、C3~C6シクロアルキル、またはシアノである
)である。
ル、およびブチル)である。さらなる例では、各QCは、メチルである。
らなる例では、各T2は独立して、FまたはClである。別の例では、各T2は独立して
、C1~C10アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチル)、または
C3~C6シクロアルキル(例えば、シクロプロピルおよびシクロブチル)で置換された
C1~C10アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチル)である。別
の例では、各T2は独立して、C3~C6シクロアルキル(例えば、シクロプロピルおよ
びシクロブチル)である。
またはその薬学的に許容される塩
(式中、
q2は、0、1、または2であり、
各T2は独立して、F、Cl、C1~C10アルキル、C3~C6シクロアルキルで置
換されたC1~C10アルキル、C3~C6シクロアルキル、またはシアノである)であ
る。
キル(例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチル)、またはC3~C6シクロア
ルキル(例えば、シクロプロピルおよびシクロブチル)で置換されたC1~C10アルキ
ル(例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチル)である。別の例では、各T2は
独立して、C3~C6シクロアルキル(例えば、シクロプロピルおよびシクロブチル)で
ある。
3-アミノメチル-5-メチルヘキサン酸、3-アミノメチル-5-メチルヘプタン酸、
3-アミノメチル-5-メチル-オクタン酸、3-アミノメチル-5-メチル-ノナン酸
、3-アミノメチル-5-メチル-デカン酸、3-アミノメチル-5-メチル-ウンデカ
ン酸、3-アミノメチル-5-メチル-ドデカン酸、3-アミノメチル-5-メチル-ト
リデカン酸、3-アミノメチル-5-シクロプロピル-ヘキサン酸、3-アミノメチル-
5-シクロブチル-ヘキサン酸、3-アミノメチル-5-シクロペンチル-ヘキサン酸、
3-アミノメチル-5-シクロヘキシル-ヘキサン酸、3-アミノメチル-5-トリフル
オロメチル-ヘキサン酸、3-アミノメチル-5-フェニル-ヘキサン酸、3-アミノメ
チル-5-(2-クロロフェニル)-ヘキサン酸、3-アミノメチル-5-(3-クロロ
フェニル)-ヘキサン酸、3-アミノメチル-5-(4-クロロフェニル)-ヘキサン酸
、3-アミノメチル-5-(2-メトキシフェニル)-ヘキサン酸、3-アミノメチル-
5-(3-メトキシフェニル)-ヘキサン酸、3-アミノメチル-5-(4-メトキシフ
ェニル)-ヘキサン酸、3-アミノメチル-5-ベンジル-ヘキサン酸、(S)-3-ア
ミノメチル-5-メチルヘキサン酸、(R)-3-アミノメチル-5-メチルヘキサン酸
、(3R,4S)-3-アミノメチル-4,5-ジメチル-ヘキサン酸、3-アミノメチ
ル-4,5-ジメチル-ヘキサン酸、(3R,4S)-3-アミノメチル-4,5-ジメ
チル-ヘキサン酸MP;(3S,4S)-3-アミノメチル-4,5-ジメチル-ヘキサ
ン酸、(3R,4R)-3-アミノメチル-4,5-ジメチル-ヘキサン酸MP;3-ア
ミノメチル-4-イソプロピル-ヘキサン酸、3-アミノメチル-4-イソプロピル-ヘ
プタン酸、3-アミノメチル-4-イソプロピル-オクタン酸、3-アミノメチル-4-
イソプロピル-ノナン酸、3-アミノメチル-4-イソプロピル-デカン酸、3-アミノ
メチル-4-フェニル-5-メチル-ヘキサン酸、(3S,5S)-3-アミノメチル-
5-メトキシ-ヘキサン酸、(3S,5S)-3-アミノメチル-5-エトキシ-ヘキサ
ン酸、(3S,5S)-3-アミノメチル-5-プロポキシ-ヘキサン酸、(3S,5S
)-3-アミノメチル-5-イソプロポキシ-ヘキサン酸、(3S,5S)-3-アミノ
メチル-5-tert-ブトキシ-ヘキサン酸、(3S,5S)-3-アミノメチル-5
-フルオロメトキシ-ヘキサン酸、(3S,5S)-3-アミノメチル-5-(2-フル
オロ-エトキシ)-ヘキサン酸、(3S,5S)-3-アミノメチル-5-(3,3,3
-トリフルオロ-プロポキシ)-ヘキサン酸、(3S,5S)-3-アミノメチル-5-
フェノキシ-ヘキサン酸、(3S,5S)-3-アミノメチル-5-(4-クロロ-フェ
ノキシ)-ヘキサン酸、(3S,5S)-3-アミノメチル-5-(3-クロロ-フェノ
キシ)-ヘキサン酸、(3S,5S)-3-アミノメチル-5-(2-クロロ-フェノキ
シ)-ヘキサン酸、(3S,5S)-3-アミノメチル-5-(4-フルオロ-フェノキ
シ)-ヘキサン酸、(3S,5S)-3-アミノメチル-5-(3-フルオロ-フェノキ
シ)-ヘキサン酸、(3S,5S)-3-アミノメチル-5-(2-フルオロ-フェノキ
シ)-ヘキサン酸、(3S,5S)-3-アミノメチル-5-(4-メトキシ-フェノキ
シ)-ヘキサン酸、(3S,5S)-3-アミノメチル-5-(3-メトキシ-フェノキ
シ)-ヘキサン酸、(3S,5S)-3-アミノメチル-5-(2-メトキシ-フェノキ
シ)-ヘキサン酸、(3S,5S)-3-アミノメチル-5-(4-ニトロ-フェノキシ
)-ヘキサン酸、(3S,5S)-3-アミノメチル-5-(3-ニトロ-フェノキシ)
-ヘキサン酸、(3S,5S)-3-アミノメチル-5-(2-ニトロ-フェノキシ)-
ヘキサン酸、(3S,5S)-3-アミノメチル-6-ヒドロキシ-5-メチル-ヘキサ
ン酸、(3S,5S)-3-アミノメチル-6-メトキシ-5-メチル-ヘキサン酸、(
3S,5S)-3-アミノメチル-6-エトキシ-5-メチル-ヘキサン酸、(3S,5
S)-3-アミノメチル-5-メチル-6-プロポキシ-ヘキサン酸、(3S,5S)-
3-アミノメチル-6-イソプロポキシ-5-メチル-ヘキサン酸、(3S,5S)-3
-アミノメチル-6-tert-ブトキシ-5-メチル-ヘキサン酸、(3S,5S)-
3-アミノメチル-6-フルオロメトキシ-5-メチル-ヘキサン酸、(3S,5S)-
3-アミノメチル-6-(2-フルオロ-エトキシ)-5-メチル-ヘキサン酸、(3S
,5S)-3-アミノメチル-5-メチル-6-(3,3,3-トリフルオロ-プロポキ
シ)-ヘキサン酸、(3S,5S)-3-アミノメチル-5-メチル-6-フェノキシ-
ヘキサン酸、(3S,5S)-3-アミノメチル-6-(4-クロロ-フェノキシ)-5
-メチル-ヘキサン酸、(3S,5S)-3-アミノメチル-6-(3-クロロ-フェノ
キシ)-5-メチル-ヘキサン酸、(3S,5S)-3-アミノメチル-6-(2-クロ
ロ-フェノキシ)-5-メチル-ヘキサン酸、(3S,5S)-3-アミノメチル-6-
(4-フルオロ-フェノキシ)-5-メチル-ヘキサン酸、(3S,5S)-3-アミノ
メチル-6-(3-フルオロ-フェノキシ)-5-メチル-ヘキサン酸、(3S,5S)
-3-アミノメチル-6-(2-フルオロ-フェノキシ)-5-メチル-ヘキサン酸、(
3S,5S)-3-アミノメチル-6-(4-メトキシ-フェノキシ)-5-メチル-ヘ
キサン酸、(3S,5S)-3-アミノメチル-6-(3-メトキシ-フェノキシ)-5
-メチル-ヘキサン酸、(3S,5S)-3-アミノメチル-6-(2-メトキシ-フェ
ノキシ)-5-メチル-ヘキサン酸、(3S,5S)-3-アミノメチル-5-メチル6
-(4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-ヘキサン酸、(3S,5S)-3-アミノ
メチル-5-メチル6-(3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-ヘキサン酸、(3S
,5S)-3-アミノメチル-5-メチル6-(2-トリフルオロメチル-フェノキシ)
-ヘキサン酸、(3S,5S)-3-アミノメチル-5-メチル6-(4-ニトロ-フェ
ノキシ)-ヘキサン酸、(3S,5S)-3-アミノメチル-5-メチル6-(3-ニト
ロ-フェノキシ)-ヘキサン酸、(3S,5S)-3-アミノメチル-5-メチル6-(
2-ニトロ-フェノキシ)-ヘキサン酸、(3S,5S)-3-アミノメチル-6-ベン
ジルオキシ-5-メチル-ヘキサン酸、(3S,5S)-3-アミノメチル-7-ヒドロ
キシ-5-メチル-ヘプタン酸、(3S,5S)-3-アミノメチル-7-メトキシ-5
-メチル-ヘプタン酸、(3S,5S)-3-アミノメチル-7-エトキシ-5-メチル
-ヘプタン酸、(3S,5S)-3-アミノメチル-5-メチル-7-プロポキシ-ヘプ
タン酸、(3S,5S)-3-アミノメチル-7-イソプロポキシ-5-メチル-ヘプタ
ン酸、(3S,5S)-3-アミノメチル-7-tert-ブトキシ-5-メチル-ヘプ
タン酸、(3S,5S)-3-アミノメチル-7-フルオロメトキシ-5-メチル-ヘプ
タン酸、(3S,5S)-3-アミノメチル-7-(2-フルオロ-エトキシ)-5-メ
チル-ヘプタン酸、(3S,5S)-3-アミノメチル-5-メチル-7-(3,3,3
-トリフルオロ-プロポキシ)-ヘプタン酸、(3S,5S)-3-アミノメチル-7-
ベンジルオキシ-5-メチル-ヘプタン酸、(3S,5S)-3-アミノメチル-5-メ
チル-7-フェノキシ-ヘプタン酸、(3S,5S)-3-アミノメチル-7-(4-ク
ロロ-フェノキシ)-5-メチル-ヘプタン酸、(3S,5S)-3-アミノメチル-7
-(3-クロロ-フェノキシ)-5-メチル-ヘプタン酸、(3S,5S)-3-アミノ
メチル-7-(2-クロロ-フェノキシ)-5-メチル-ヘプタン酸、(3S,5S)-
3-アミノメチル-7-(4-フルオロ-フェノキシ)-5-メチル-ヘプタン酸、(3
S,5S)-3-アミノメチル-7-(3-フルオロ-フェノキシ)-5-メチル-ヘプ
タン酸、(3S,5S)-3-アミノメチル-7-(2-フルオロ-フェノキシ)-5-
メチル-ヘプタン酸、(3S,5S)-3-アミノメチル-7-(4-メトキシ-フェノ
キシ)-5-メチル-ヘプタン酸、(3S,5S)-3-アミノメチル-7-(3-メト
キシ-フェノキシ)-5-メチル-ヘプタン酸、(3S,5S)-3-アミノメチル-7
-(2-メトキシ-フェノキシ)-5-メチル-ヘプタン酸、(3S,5S)-3-アミ
ノメチル-5-メチル-7-(4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-ヘプタン酸、(
3S,5S)-3-アミノメチル-5-メチル-7-(3-トリフルオロメチル-フェノ
キシ)-ヘプタン酸、(3S,5S)-3-アミノメチル-5-メチル-7-(2-トリ
フルオロメチル-フェノキシ)-ヘプタン酸、(3S,5S)-3-アミノメチル-5-
メチル-7-(4-ニトロ-フェノキシ)-ヘプタン酸、(3S,5S)-3-アミノメ
チル-5-メチル-7-(3-ニトロ-フェノキシ)-ヘプタン酸、(3S,5S)-3
-アミノメチル-5-メチル-7-(2-ニトロ-フェノキシ)-ヘプタン酸、(3S,
5S)-3-アミノメチル-5-メチル-6-フェニル-ヘキサン酸、(3S,5S)-
3-アミノメチル-6-(4-クロロ-フェニル)-5-メチル-ヘキサン酸、(3S,
5S)-3-アミノメチル-6-(3-クロロ-フェニル)-5-メチル-ヘキサン酸、
(3S,5S)-3-アミノメチル-6-(2-クロロ-フェニル)-5-メチル-ヘキ
サン酸、(3S,5S)-3-アミノメチル-6-(4-メトキシ-フェニル)-5-メ
チル-ヘキサン酸、(3S,5S)-3-アミノメチル-6-(3-メトキシ-フェニル
)-5-メチル-ヘキサン酸、(3S,5S)-3-アミノメチル-6-(2-メトキシ
-フェニル)-5-メチル-ヘキサン酸、(3S,5S)-3-アミノメチル-6-(4
-フルオロ-フェニル)-5-メチル-ヘキサン酸、(3S,5S)-3-アミノメチル
-6-(3-フルオロ-フェニル)-5-メチル-ヘキサン酸、(3S,5S)-3-ア
ミノメチル-6-(2-フルオロ-フェニル)-5-メチル-ヘキサン酸、(3S,5R
)-3-アミノメチル-5-メチル-7-フェニル-ヘプタン酸、(3S,5R)-3-
アミノメチル-7-(4-クロロ-フェニル)-5-メチル-ヘプタン酸、(3S,5R
)-3-アミノメチル-7-(3-クロロ-フェニル)-5-メチル-ヘプタン酸、(3
S,5R)-3-アミノメチル-7-(2-クロロ-フェニル)-5-メチル-ヘプタン
酸、(3S,5R)-3-アミノメチル-7-(4-メトキシ-フェニル)-5-メチル
-ヘプタン酸、(3S,5R)-3-アミノメチル-7-(3-メトキシ-フェニル)-
5-メチル-ヘプタン酸、(3S,5R)-3-アミノメチル-7-(2-メトキシ-フ
ェニル)-5-メチル-ヘプタン酸、(3S,5R)-3-アミノメチル-7-(4-フ
ルオロ-フェニル)-5-メチル-ヘプタン酸、(3S,5R)-3-アミノメチル-7
-(3-フルオロ-フェニル)-5-メチル-ヘプタン酸、(3S,5R)-3-アミノ
メチル-7-(2-フルオロ-フェニル)-5-メチル-ヘプタン酸、(3S,5R)-
3-アミノメチル-5-メチル-オクタ-7-エン酸、(3S,5R)-3-アミノメチ
ル-5-メチル-ノナ-8-エン酸、(E)-(3S,5S)-3-アミノメチル-5-
メチル-オクタ-6-エン酸、(Z)-(3S,5S)-3-アミノメチル-5-メチル
-オクタ-6-エン酸、(Z)-(3S,5S)-3-アミノメチル-5-メチル-ノナ
-6-エン酸、(E)-(3S,5S)-3-アミノメチル-5-メチル-ノナ-6-エ
ン酸、(E)-(3S,5R)-3-アミノメチル-5-メチル-ノナ-7-エン酸、(
Z)-(3S,5R)-3-アミノメチル-5-メチル-ノナ-7-エン酸、(Z)-(
3S,5R)-3-アミノメチル-5-メチル-デカ-7-エン酸、
(E)-(3S,5R)-3-アミノメチル-5-メチル-ウンデカ-7-エン酸、(3
S,5S)-3-アミノメチル-5,6,6-トリメチル-ヘプタン酸、(3S,5S)
-3-アミノメチル-5,6-ジメチル-ヘプタン酸、(3S,5S)-3-アミノメチ
ル-5-シクロプロピル-ヘキサン酸、(3S,5S)-3-アミノメチル-5-シクロ
ブチル-ヘキサン酸、(3S,5S)-3-アミノメチル-5-シクロペンチル-ヘキサ
ン酸、(3S,5S)-3-アミノメチル-5-シクロヘキシル-ヘキサン酸、(3S,
5R)-3-アミノメチル-5-メチル-ヘプタン酸、(3S,5R)-3-アミノメチ
ル-5-メチル-オクタン酸、(3S,5R)-3-アミノメチル-5-メチル-ノナン
酸、(3S,5R)-3-アミノメチル-5-メチル-デカン酸、(3S,5R)-3-
アミノメチル-5-メチル-ウンデカン酸、(3S,5R)-3-アミノメチル-5-メ
チル-ドデカン酸、(3S,5R)-3-アミノメチル-5,9-ジメチル-デカン酸、
(3S,5R)-3-アミノメチル-5,7-ジメチル-オクタン酸、(3S,5R)-
3-アミノメチル-5,8-ジメチル-ノナン酸、(3S,5R)-3-アミノメチル-
6-シクロプロピル-5-メチル-ヘキサン酸、(3S,5R)-3-アミノメチル-6
-シクロブチル-5-メチル-ヘキサン酸、(3S,5R)-3-アミノメチル-6-シ
クロペンチル-5-メチル-ヘキサン酸、(3S,5R)-3-アミノメチル-6-シク
ロヘキシル-5-メチル-ヘキサン酸、(3S,5R)-3-アミノメチル-7-シクロ
プロピル-5-メチル-ヘプタン酸、(3S,5R)-3-アミノメチル-7-シクロブ
チル-5-メチル-ヘプタン酸、(3S,5R)-3-アミノメチル-7-シクロペンチ
ル-5-メチル-ヘプタン酸、(3S,5R)-3-アミノメチル-7-シクロヘキシル
-5-メチル-ヘプタン酸、(3S,5R)-3-アミノメチル-8-シクロプロピル-
5-メチル-オクタン酸、(3S,5R)-3-アミノメチル-8-シクロブチル-5-
メチル-オクタン酸、(3S,5R)-3-アミノメチル-8-シクロペンチル-5-メ
チル-オクタン酸、(3S,5R)-3-アミノメチル-8-シクロヘキシル-5-メチ
ル-オクタン酸、(3S,5S)-3-アミノメチル-6-フルオロ-5-メチル-ヘキ
サン酸、(3S,5S)-3-アミノメチル-7-フルオロ-5-メチル-ヘプタン酸、
(3S,5R)-3-アミノメチル-8-フルオロ-5-メチル-オクタン酸、(3S,
5R)-3-アミノメチル-9-フルオロ-5-メチル-ノナン酸、(3S,5S)-3
-アミノメチル-7,7,7-トリフルオロ-5-メチル-ヘプタン酸、(3S,5R)
-3-アミノメチル-8,8,8-トリフルオロ-5-メチル-オクタン酸、(3S,5
R)-3-アミノメチル-5-メチル-8-フェニル-オクタン酸、(3S,5S)-3
-アミノメチル-5-メチル-6-フェニル-ヘキサン酸、(3S,5R)-3-アミノ
メチル-5-メチル-7-フェニル-ヘプタン酸。
とができる。例えば、本発明に記載されている化合物は、これらのそれぞれの内容の全部
が参照により本明細書中に組み込まれているPCT公開第WO2006/127945号
ならびにPTC出願第PCT/US2013/076592号および同第PCT/US2
014/012356号に記載されている方法によって調製することができる。
ラセミ混合物、ジアステレオマー、および単一鏡像異性体として存在することができる。
すべてのこのような形態は、本発明の範囲内であると理解されるべきである。
くはC6アルキル」または「C1~C6アルキル」は、C1、C2、C3、C4、C5ま
たはC6直鎖(直鎖状)飽和脂肪族炭化水素基、およびC3、C4、C5またはC6分岐
状飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図する。例えば、C1~C6アルキルは、C1、
C2、C3、C4、C5およびC6アルキル基を含むことを意図する。アルキルの例は、
これらに限定されないが、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、
s-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル、s-ペンチルまたはn-ヘキシルなどの、1~
6個の炭素原子を有する部分を含む。
(例えば、直鎖についてC1~C6、分岐鎖についてC3~C6)、別の実施形態では、
直鎖または分岐状のアルキルは、4個以下の炭素原子を有する。
、C7もしくはC8シクロアルキル」または「C3~C8シクロアルキル」は、これらの
環構造において3~8個の炭素原子を有する炭化水素環を含むことを意図する。一実施形
態では、シクロアルキル基は、環構造において5個または6個の炭素を有する。
数の水素原子を換える置換基を有するアルキル部分を指す。このような置換基は、例えば
、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、ア
ルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アル
キルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アル
キルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコ
キシル、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、シアノ、NH2、アルキルアミノ、
ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アシ
ルアミノ(用語「アシルアミノ」は、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルア
ミノ、カルバモイル、およびウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、ア
ルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニ
ル、スルファモイル、スルホンアミド、トリフルオロメチル、アジド、ヘテロシクリル、
アルキルアリール、ならびに芳香族またはヘテロ芳香族部分を含むことができる。
、少なくとも1つの二重結合を含有する不飽和脂肪族基を含む。例えば、用語「アルケニ
ル」は、直鎖アルケニル基(例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘ
キセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル)、分岐状アルケニル基、シク
ロアルケニル(例えば、脂環式)基(例えば、シクロプロペニル、シクロペンテニル、シ
クロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル)、アルキルまたはアルケニル置
換シクロアルケニル基、およびシクロアルキルまたはシクロアルケニル置換アルケニル基
を含む。ある特定の実施形態では、直鎖または分岐状のアルケニル基は、その骨格におい
て6個以下の炭素原子を有する(例えば、直鎖についてC2~C6、分岐鎖についてC3
~C6)。同様に、シクロアルケニル基は、これらの環構造において5~8個の炭素原子
を有しうる。一実施形態では、シクロアルケニル基は、環構造において5個または6個の
炭素を有する。用語「C2~C6」は、2~6個の炭素原子を含有するアルケニル基を含
む。用語「C3~C6」は、3~6個の炭素原子を含有するアルケニル基を含む。
た、芳香族性を有する基を含む。例には、フェニル、ベンジルなどが含まれる。
れているようなアリール基であり、また「アリール複素環」または「複素環式芳香族化合
物」と称しうる。本明細書において使用する場合、用語「ヘテロアリール」は、炭素原子
、ならびに窒素、酸素および硫黄からなる群から独立に選択される、1個もしくは複数の
ヘテロ原子、例えば、1個または1~2個または1~3個または1~4個または1~5個
または1~6個のヘテロ原子からなる、安定的な5員、6員、もしくは7員単環式、また
は7員、8員、9員、10員、11員もしくは12員二環式の芳香族複素環式環を含むこ
とを意図する。窒素原子は、置換されていてもよく、または非置換でもよい(すなわち、
NまたはNR、式中、Rは、Hまたは定義されているような他の置換基である)。窒素お
よび硫黄ヘテロ原子は、任意選択で酸化しうる(すなわち、N→OおよびS(O)p、式
中、p=1または2である)。芳香族複素環におけるSおよびO原子の総数は、1以下で
あることに留意すべきである。ヘテロアリール基の例には、ピロール、フラン、チオフェ
ン、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾ
ール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン
などが含まれる。
ジヒドロインドール)が、環の全てが芳香族であってもよい(例えば、キノリン)。第2
の環はまた、縮合または架橋しうる。
たような置換基、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル(akynyl)、ハロゲ
ン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ
、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、
アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルケ
ニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニ
ル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカ
ルボニル、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、アミノ(アルキルアミノ、ジアル
キルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含めた
)、アシルアミノ(アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイ
ルおよびウレイドを含めた)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリ
ールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、
スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテ
ロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分で置換すること
ができる。
置換のアルキル、アルケニルおよびアルキニル基を含む。アルコキシ基またはアルコキシ
ルラジカルの例には、これらに限定されないが、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキ
シ、プロポキシ、ブトキシおよびペントキシ基が含まれる。置換アルコキシ基の例には、
ハロゲン化アルコキシ基が含まれる。アルコキシ基は、例えば、アルケニル、アルキニル
、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、ア
ルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アル
キルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アル
キルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコ
キシル、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、アミノ(アルキルアミノ、ジアルキ
ルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含めた
)、アシルアミノ(アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイ
ルおよびウレイドを含めた)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリ
ールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、
スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテ
ロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分などの基で置換
することができる。ハロゲン置換アルコキシ基の例には、これらに限定されないが、フル
オロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロメトキシ、ジクロロ
メトキシおよびトリクロロメトキシが含まれる。
炭素を有する任意の安定的な単環式、二環式または三環式環を含むことを意図し、これら
のいずれも飽和、不飽和、または芳香族でありうる。例えば、C3~C14炭素環は、3
個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個または14
個の炭素原子を有する、単環式、二環式または三環式環を含むことを意図する。炭素環の
例には、これらに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シ
クロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプテニル、シクロヘプチル
、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタ
ジエニル、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチルおよびテトラ
ヒドロナフチルが含まれる。架橋環はまた、例えば、[3.3.0]ビシクロオクタン、
[4.3.0]ビシクロノナン、[4.4.0]ビシクロデカンおよび[2.2.2]ビ
シクロオクタンを含めて、炭素環の定義に含まれる。1個もしくは複数の炭素原子が2個
の隣接していない炭素原子を連結するとき、架橋環が出現する。一実施形態では、架橋環
は、1個または2個の炭素原子である。架橋によって、単環式環が三環式環に常に変換さ
れることが留意される。環が架橋しているとき、環について挙げた置換基がまた、架橋上
に存在しうる。縮合環(例えば、ナフチル、テトラヒドロナフチル)およびスピロ環がま
た含まれる。
ば、N、OまたはS)を含有する任意の環構造(飽和または部分不飽和)を含む。複素環
の例には、これらに限定されないが、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロチオフェン
、ピペリジン、ピペラジンおよびテトラヒドロフランが含まれる。複素環基の例には、こ
れらに限定されないが、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニ
ル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリ
ニル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンゾイソオキサ
ゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリニル、カルバゾリル、4aH-カルバ
ゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル
、2H,6H-1,5,2-ジチアジニル、ジヒドロフロ[2,3-b]テトラヒドロフ
ラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、1H
-インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、3H-イ
ンドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イ
ソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル
、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリ
ニル、オキサジアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリ
ル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,2,4-オキ
サジアゾール5(4H)-オン、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキシンドリル、ピ
リミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニ
ル、フェノキサチニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル
、ピペリドニル、4-ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、
ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサ
ゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル
、ピロリジニル、ピロリニル、2H-ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、
4H-キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラ
ヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、6H-1,2,5-チ
アジアジニル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,5
-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニ
ル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリ
アジニル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,5-トリア
ゾリル、1,3,4-トリアゾリルおよびキサンテニルが含まれる。
個もしくは複数の水素原子が、示された基から選択されたもので換えられているが、ただ
し、指定された原子の通常の原子価を超えておらず、置換によって安定的な化合物がもた
らされることを意味する。置換基がケト(すなわち、=O)であるとき、原子上の2個の
水素原子が換えられている。ケト置換基は、芳香族部分上に存在しない。環二重結合は、
本明細書において使用する場合、2個の隣接する環原子間に形成される二重結合である(
例えば、C=C、C=NまたはN=N)。「安定的な化合物」および「安定的な構造」は
、反応混合物からの有用な程度の純度までの単離、および効果的な治療剤への製剤化を切
り抜けるのに十分にロバストな化合物を示すことを意味する。
このような置換基は、環における任意の原子に結合しうる。それを介してこのような置換
基が所与の式の化合物の残部に結合している原子を示さずに置換基が列挙されるとき、こ
のような置換基は、このような式における任意の原子を介して結合し得る。置換基および
/または可変部分の組合せは許容されるが、このような組合せが安定的な化合物をもたら
す場合に限る。
複数回出現するとき、その定義は、出現する毎に、全ての他の出現におけるその定義と無
関係である。したがって、例えば、基が0~2個のR1部分で置換されていることが示さ
れる場合、基は2つまでのR1部分で任意選択で置換されていてもよく、R1は、出現す
る毎に、R1の定義から独立して選択される。また、置換基および/または可変部分の組
合せは許容されるが、このような組合せが安定的な化合物をもたらす場合に限る。
態の処置、予防、および/またはそのリスクの低減のための医薬の製造における、本明細
書に記載の化合物の使用を対象とする。さらに具体的には、本発明のこの態様は、(1)
これらに限定されないが、角膜疾患(例えば、ドライアイ症候群、白内障、円錐角膜、水
疱性角膜症および他の角膜症、ならびにフックス内皮ジストロフィー)、他の眼の障害ま
たは状態(例えば、アレルギー性結膜炎、眼性瘢痕性類天疱瘡、PRKの治癒および他の
角膜の治癒と関連する状態、ならびに涙液脂質の分解または涙腺機能障害と関連する状態
)、ならびに炎症の結果としての高いアルデヒドレベルと関連する他の眼の状態(例えば
、ブドウ膜炎、強膜炎、眼のスティーブンスジョンソン症候群、および眼性酒さ(マイボ
ーム腺機能障害を伴う、もしくは伴わない))を含めた眼の疾患、障害、または状態、(
2)皮膚の障害もしくは状態、または美容上の徴候の処置、予防、および/またはそのリ
スクの低減のための医薬の製造における、本明細書に記載の化合物の使用を対象とする。
例えば、疾患、障害、または状態には、これらに限定されないが、乾癬、局部(円板状)
狼瘡、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、放射線皮膚炎、尋常性座
瘡、シェーグレン-ラルソン症候群および他の魚鱗癬、日光弾力線維症/しわ、肌の張り
と弾力、腫脹、湿疹、喫煙または刺激物質誘発性皮膚変化、皮膚切開、ならびに皮膚状態
に関連する火傷および創傷、(3)びらん剤の毒性作用またはアルカリ剤からの火傷と関
連する状態、あるいは(4)自己免疫性、免疫媒介性、炎症性、心血管性、もしくは神経
系の疾患(例えば、狼瘡、強皮症、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、関節リウマチ
、炎症性腸疾患、敗血症、アテローム性動脈硬化症、虚血再灌流傷害、パーキンソン病、
アルツハイマー病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、糖尿病、メタボリックシンドロ
ーム、ならびに線維性疾患)が含まれる。
ト動物、例えば、霊長類、哺乳動物、および脊椎動物を意味しうる。
、処置、予防、またはリスクもしくは症状の低減を必要としている患者に提供することを
意味すると理解すべきである。
態を阻害すること、例えば、その進行を妨害すること、および疾患、障害または状態を軽
減すること、例えば、疾患、障害および/または状態の後退を引き起こすことを含む。疾
患、障害または状態を処置することには、基礎をなす病態生理が影響を受けない場合でも
、特定の疾患、障害または状態の少なくとも1つの症状を改善させることが含まれる。
罹りやすい場合があるが、まだそれを有すると診断されていない対象において、疾患、障
害または状態が発生するのを停止することを含む。疾患に関連した状態を予防することに
は、疾患が診断された後であるが、状態が診断される前に状態が発生するのを停止させる
ことが含まれる。
、例えば、50%~100%の間から、0~90%の間に、0~80%の間に、0~70
%の間に、0~60%の間に、もしくは0~50%の間に減少する、または10%、20
%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、もしくは90%だけ減少するこ
とを意味する。
ということを意味する。重要なことに、兆候または症状は、排除することなく軽減するこ
とができる。好ましい実施形態では、本発明の医薬組成物の投与は、兆候または症状の排
除をもたらすが、排除することは必要とされない。有効投与量では、兆候または症状の重
症度を減少させることが期待される。
でないことと定義される。症状はその症状を経験している個体によって感じられ、または
感知されるが、他のものは容易に感知できない場合がある。他のものは、非医療専門家と
定義される。
態を処置し、予防し、かつ/またはそのリスクを低減することおける、本明細書に記載の
化合物の使用を対象とする。さらに具体的には、本発明のこの態様は、(1)これらに限
定されないが、角膜疾患(例えば、ドライアイ症候群、白内障、円錐角膜、水疱性角膜症
および他の角膜症、ならびにフックス内皮ジストロフィー)、他の眼の障害または状態(
例えば、アレルギー性結膜炎、眼性瘢痕性類天疱瘡、PRKの治癒および他の角膜の治癒
と関連する状態、ならびに涙液脂質の分解または涙腺機能障害と関連する状態)、ならび
に炎症の結果としての高いアルデヒドレベルと関連する他の眼の状態(例えば、ブドウ膜
炎、強膜炎、眼のスティーブンスジョンソン症候群、および眼性酒さ(マイボーム腺機能
障害を伴う、もしくは伴わない))を含めた眼の疾患、障害、もしくは状態、(2)皮膚
の障害もしくは状態、または美容上の徴候を処置し、予防し、かつ/またはそのリスクを
低減することにおける、本明細書に記載の化合物の使用を対象とする。例えば、疾患、障
害、または状態には、これらに限定されないが、乾癬、局部(円板状)狼瘡、接触性皮膚
炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、放射線皮膚炎、尋常性座瘡、シェーグレン
-ラルソン症候群および他の魚鱗癬、日光弾力線維症/しわ、肌の張りと弾力、腫脹、湿
疹、喫煙または刺激物質誘発性皮膚変化、皮膚切開、ならびに皮膚状態に関連する火傷お
よび創傷、(3)びらん剤の毒性作用またはアルカリ剤からの火傷と関連する状態、ある
いは(4)自己免疫性、免疫媒介性、炎症性、心血管性、もしくは神経系の疾患(例えば
、狼瘡、強皮症、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、関節リウマチ、炎症性腸疾患、
敗血症、アテローム性動脈硬化症、虚血再灌流傷害、パーキンソン病、アルツハイマー病
、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、糖尿病、メタボリックシンドローム、ならびに線
維性疾患)が含まれる。
は、この用語は、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を
伴わず、合理的な利益/リスク比に見合った、ヒトおよび動物の組織と接触させて使用す
るのに適した、妥当な医学的判断の範囲内にある組成物、ポリマーおよび他の材料および
/または剤形を含む。
が、本明細書中に記載の化合物を含む、比較的無毒性の無機酸付加塩および有機酸付加塩
、ならびに無機塩基付加塩および有機塩基付加塩を含む。薬学的に許容される塩の例とし
ては、鉱酸、例えば、塩酸および硫酸から誘導されるもの、有機酸、例えば、エタンスル
ホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸などから誘導されるものなどが挙
げられる。塩を形成するのに適当な無機塩基の例としては、アンモニア、ナトリウム、リ
チウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、亜鉛などの水酸化物、炭
酸塩、および炭酸水素塩が挙げられる。塩は、無毒性で、そのような塩を形成するのに十
分強いものを含めて、適当な有機塩基を用いて形成されてもよい。例示目的で、このよう
な有機塩基のクラスとして、モノアルキルアミン、ジアルキルアミン、およびトリアルキ
ルアミン、例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、およびトリエチルアミンなど;モノ
ヒドロキシアルキルアミン、ジヒドロキシアルキルアミン、またはトリヒドロキシアルキ
ルアミン、例えば、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、およびトリエタノール
アミンなど;アミノ酸、例えば、アルギニンおよびリシンなど;グアニジン;N-メチル
グルコサミン;N-メチルグルカミン;L-グルタミン;N-メチルピペラジン;モルホ
リン;エチレンジアミン;N-ベンジルフェネチルアミン;(トリヒドロキシメチル)ア
ミノエタンなどを挙げることができる。例えば、J. Pharm. Sci.、66巻
:1~19頁(1977年)を参照。
うる。本明細書中に記載の化合物は、両方を含むと理解されるべきである。薬学的に許容
される塩は、従来の化学的方法によって塩基性または酸性部分を含有する親化合物から調
製されうる。酸付加塩としては、以下に限らないが、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素
酸塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酸リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩
、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アス
コルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩
、グルカロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩
、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、およびパモ
酸塩(すなわち、1,1’-メチレン-ビス-(2-ヒドロキシ-3-ナフトエート))
が挙げられる。本明細書中に記載のある特定の化合物は、様々なアミノ酸と薬学的に許容
される塩を形成することができる。適当な塩基塩としては、以下に限らないが、アルミニ
ウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛、およびジエ
タノールアミンの塩が挙げられる。薬学的に許容される塩の概説については、参考として
本明細書に援用される、S. M. Berge、L. D. Bighley、および
D. C. Monkhouse、Pharmaceutical Salts、J.
Pharm. Sci.、66巻、1~19頁(1977年)、ならびにP. H. S
tahlおよびC. G. Wermuth(編)、Pharmaceutical S
alts: Properties, Selection, and Use、Wei
nheim、Germany:WileyおよびZurich:Verlag Helv
etica Chimica Acta、2002年[ISBN3-906390-26
-8]を参照。親化合物またはその塩への言及は、上記化合物のすべての水和物および親
化合物のすべての多形を含むと理解されるべきである。
官または体の部分から別の臓器または体の部分に任意の対象組成物を搬送または輸送する
ことに関与する薬学的に許容される材料、組成物、またはビヒクル、例えば、液体もしく
は固体増量剤、希釈剤、賦形剤、溶媒または封入材料を含む。各担体は、対象組成物の他
の構成要素と適合性であり、患者に傷害性でないという意味で「許容され」なければなら
ない。ある特定の実施形態では、薬学的に許容される担体は、非発熱性である。薬学的に
許容される担体として機能を果たしうる材料のいくつかの例としては、(1)糖、例えば
、ラクトース、グルコース、およびスクロースなど;(2)デンプン、例えば、トウモロ
コシデンプンおよびジャガイモデンプンなど;(3)セルロースおよびその誘導体、例え
ば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、および酢酸セルロース
;(4)粉末トラガカント;(5)麦芽;(6)ゼラチン;(7)タルク;(8)賦形剤
、例えば、カカオバターおよび坐剤ワックスなど;(9)油、例えば、ラッカセイ油、綿
実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびダイズ油など;(10)
プロピレングリコールなどのグリコール;(11)ポリオール、例えば、グリセリン、ソ
ルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールなど;(12)エステル、例え
ば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル;(13)寒天;(14)緩衝剤、例えば
、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなど;(15)アルギン酸;(16)無
発熱物質水;(17)等張食塩水;(18)リンガー液;(19)エチルアルコール;(
20)リン酸緩衝溶液;ならびに(21)医薬製剤中で使用される他の無毒性適合性物質
が挙げられる。
である。好ましい実施形態では、医薬組成物は、バルクまたは単位剤形である。単位剤形
は、例えば、錠剤、カプセル剤、IVバッグ、バイアル、またはエアゾール吸入器上の単
一ポンプを含めた種々の形態のいずれかである。組成物の単位用量中の活性構成要素(例
えば、開示された化合物またはその塩の製剤)の量は、有効量であり、関与する特定の処
置によって変動する。患者の年齢および状態に応じて投与量を慣例的に変動させることが
時に必要であることを当業者は理解するであろう。投与量は、投与ルートにも依存する。
好適な実施形態では、活性化合物は、薬学的に許容される担体と、任意選択で、必要とさ
れうる任意の防腐剤、緩衝液、または噴霧剤とともに滅菌条件下で混合される。
れうる。本発明の医薬組成物は、治療有効量の本明細書中に記載の化合物を薬学的に許容
される担体と混和することによって作製される任意の組成物を包含する。投与は、全身的
手段によるものでありうる。
る作用が体全体で感じられ、化合物もしくは医薬組成物が投与される特定の場所、または
化合物もしくは医薬組成物が投与される特定の手段に限定されないような、本明細書に記
載されている化合物または医薬組成物の投与ルートを指す。例えば、全身投与には、これ
らに限定されないが、経口、経鼻、非経口、皮下、眼球内、皮内、筋内、静脈内、腹腔内
、くも膜下腔内、小胞内、脳室内、腹腔内、実質内、経皮的、および経粘膜投与が含まれ
る。
たは眼科的軟膏剤として投与することができる。点眼薬は典型的には、有効量の少なくと
も1種の本明細書に記載の化合物、および目に安全に適用することができる担体を含む。
例えば、点眼薬は等張液の形態であり、溶液のpHは、目の刺激がないように調整される
。多くの場合、上皮バリアは、目への分子の浸透を妨げる。したがって、大部分の現在使
用される眼科的薬物は、なんらかの形態の浸透増強剤が補充されている。これらの浸透増
強剤は、最も上方の上皮細胞のタイトジャンクションを緩めることによって働く(Bur
stein、Trans Ophthalmol Soc UK、104巻:402頁(
1985年);Ashtonら、J Pharmacol Exp Ther、259巻
:719頁(1991年);Greenら、Am J Ophthalmol、72巻:
897頁(1971年))。最も一般に使用される浸透増強剤は、微生物汚染に対する保
存剤としても働く塩化ベンザルコニウムである(Tangら、J Pharm Sci、
83巻:85頁(1994年);Bursteinら、Invest Ophthalm
ol Vis Sci、19巻:308頁(1980年))。
、パッチ、テープ、吸入剤、スプレー、またはゲル、フィルム、パッチ、および粘着剤を
含めた制御放出局部製剤の形態でありうる。眼内投与は、結膜下、テノン嚢下、眼球後も
しくは硝子体内の注射、デポーまたはインプラントの形態をとりうる。これらのルートに
よって投与される化合物は、溶液または懸濁液形態でありうる。デポー注射による化合物
の投与は、薬学的に許容される担体または賦形剤を含有する場合があり、これらは、天然
または合成の、生分解性または非生分解性であり得、制御された様式での薬物放出を促進
しうる。化合物の制御放出に使用されるインプラントは、天然または合成の、生分解性ま
たは非生分解性材料から構成されてもよい。担体が組成物の他の成分と適合性であって、
患者に対して傷害性でない点で担体は許容される。担体のいくつかの例としては、(1)
糖、例えば、ラクトース、グルコース、およびスクロースなど、(2)デンプン、例えば
、トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンなど、(3)セルロース、および(4
)シクロデキストリンが挙げられる。有用な局部製剤は、PCT公開第WO2011/0
72141号に記載されており、その内容は、参考として本明細書に援用される。
ン化合物を含む、軟膏、クリーム、ゲルおよびペーストを挙げることができる。局部使用
のための第一級アミン化合物の製剤として、当業者に周知であるような油性または水溶性
の軟膏基剤の調製物が挙げられる。例えば、これらの製剤は、植物性油、動物性脂肪、お
よび例えば、石油から得られる半固体炭化水素を含みうる。使用される特定の成分は、白
色軟膏、黄色軟膏、セチルエステルワックス、オレイン酸、オリーブ油、パラフィン、ワ
セリン、白色ワセリン、鯨蝋、グリセリンデンプン、白蝋、黄蝋、ラノリン、無水ラノリ
ンおよびモノステアリン酸グリセリルを含みうる。グリコールエーテルおよび誘導体、ポ
リエチレングリコール、ステアリン酸ポリオキシル40およびポリソルベートを含めた様
々な水溶性軟膏基剤もまた使用しうる。
0.2~10%、0.5~10%、1~10%、2~10%、3~10%、4~10%、
5~10%、もしくは7~10%(重量/容量)の範囲の、または0.001~2.0%
、0.001~1.5%、もしくは0.001~1.0%(重量/容量)の範囲の、また
は0.05~2.0%、0.05~1.5%、もしくは0.05~1.0%(重量/容量
)の範囲の、または0.1~5.0%、0.1~2.0%、0.1~1.5%、もしくは
0.1~1.0%(重量/容量)の範囲の、または0.5~5.0%、0.5~2.0%
、0.5~1.5%、もしくは0.5~1.0%(重量/容量)の範囲の、または1~5
.0%、1~2.0%、もしくは1~1.5%(重量/容量)の範囲の濃度で、本出願に
おいて使用される化合物を含有しうる。局部投与のための製剤はまた、0.001~2.
5%、0.01~2.5%、0.05~2.0%、0.1~2.0%、0.2~2.0%
、0.5~2.0%、もしくは1~2.0%(重量/重量)の範囲の、または0.001
~2.0%、0.001~1.5%、0.001~1.0%、もしくは0.001~5%
(重量/重量)の範囲の濃度で、本出願において使用される化合物を含有しうる。
0.06~5%、0.08~1%、または0.09~0.5%(重量/容量)の濃度で活
性化合物を含有し得、溶液に対するpHおよび/または浸透圧の調整を伴うか、または伴
わない。より具体的には、点眼製剤は、0.09~0.5%(重量/容量)、例えば、0
.1%の濃度で本明細書に記載の化合物を含有しうる。
ー担体、例えば、シクロデキストリン、またはトリメチル-β-シクロデキストリン、2
-ヒドロキシエチル-β-シクロデキストリン、2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデ
キストリン、3-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン、およびβ-シクロデキ
ストリンスルホブチルエーテルナトリウム塩(もしくはカリウム塩)を含めた化学修飾さ
れたシクロデキストリンなどと混和することによって作製される組成物を包含する。オリ
ゴマーまたはポリマー担体を例示するものは、β-シクロデキストリンスルホブチルエー
テルナトリウム塩である。組成物中のβ-シクロデキストリンスルホブチルエーテルナト
リウム塩の量は、約0.01重量/体積%~30重量/体積%の範囲でありうる。一例示
では、β-シクロデキストリンスルホブチルエーテルナトリウム塩の濃度は、5~25重
量/体積%である。β-シクロデキストリンスルホブチルエーテルナトリウム塩の濃度を
さらに例示するものは、6~20重量/体積%である。一事例では、β-シクロデキスト
リンスルホブチルエーテルの濃度は、6~12重量/体積%である。β-シクロデキスト
リンスルホブチルエーテルの濃度をさらに例示するものは、9.5重量/体積%を含めた
9~10重量/体積%である。組成物中の本明細書中に記載の化合物の量は、0.01~
20%、0.02~15%、0.04~10%、0.06~5%、0.08~1%、また
は0.09~0.5%(重量/体積)の範囲でありうる。より具体的には、組成物は、0
.1%などの0.09~0.5%(重量/体積)の濃度で本明細書に記載の化合物を含有
しうる。
を含有する医薬組成物は、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁液
、分散性粉末、または顆粒剤、エマルジョン、硬もしくは軟カプセル剤、またはシロップ
、またはエリキシル剤のような経口使用に適した形態でありうる。経口使用を意図した組
成物は、医薬組成物の製造のための技術分野で公知の任意の方法によって調製することが
でき、このような組成物は、薬学的に洗練された口当たりのいい調製物を提供するために
、甘味剤、香味剤、着色剤、および保存剤からなる群から選択される1種または複数種の
薬剤を含有しうる。
性薬物成分を、経口的な無毒性の薬学的に許容される不活性な担体、例えば、エタノール
、グリセロール、水などと組み合わせることができる。さらに、所望される、または必要
な場合、適当な結合剤、潤滑剤、崩壊剤、および着色剤も、混合物中に組み込むことがで
きる。適当な結合剤としては、デンプン、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペ
ースト、ゼラチン、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび/
またはポリビニルピロリドン、天然糖、例えば、グルコースもしくはベータ-ラクトース
、トウモロコシ甘味料、天然および合成ゴム、例えば、アカシア、トラガカントもしくは
アルギン酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、ワックスなどが挙げられる。これらの
剤形で使用される滑剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステ
アリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、シリカ
、タルカム、ステアリン酸、そのマグネシウム塩もしくはカルシウム塩、および/または
ポリエチレングリコールなどが挙げられる。崩壊薬としては、これらに限定されないが、
デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムデンプン、寒天、ア
ルギン酸もしくはそのナトリウム塩、または発泡性混合物、クロスカルメロースもしくは
そのナトリウム塩などがある。希釈剤としては、例えば、ラクトース、デキストロース、
スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、および/またはグリシンが挙げ
られる。
分を含有する。これらの賦形剤は、例えば、不活性な希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、
炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、またはリン酸ナトリウムなど、顆粒化
剤および崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプンまたはアルギン酸、結合剤、例えば、デ
ンプン、ゼラチン、またはアカシア、ならびに潤滑剤(lubricating age
nt)、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルクでありうる。
錠剤は、コーティングされていなくてもよく、またはこれらは、胃腸管内での崩壊および
吸収を遅延させ、それによってより長い期間にわたる持続的作用をもたらすように、公知
の技法によってコーティングされていてもよい。
/kg患者体重から50mg/kg患者体重まで、より具体的には、0.01mg/kg
~10mg/kgで変動してもよく、これは、1日に単回または複数回用量で投与されう
る。経口投与について、薬物は、1mg~500mgの活性成分、具体的には、1mg、
5mg、10mg、20mg、50mg、100mg、250mg、および500mgを
含有する錠剤もしくはカプセル剤の形態で、または少なくとも1%、2%、5%、10%
、15%、20%、25%、30%、40%、50%(w/w)の活性成分を含有する錠
剤(table)もしくはカプセル剤の形態で送達されうる。例えば、カプセル剤は、5
0mgの活性成分、または5~10%(w/w)の活性成分を含有しうる。例えば、錠剤
は、100mgの活性成分、または20~50%(w/w)の活性成分を含有しうる。例
えば、錠剤は、活性成分に加えて、崩壊剤(例えば、クロスカルメロースまたはそのナト
リウム塩、およびメチルセルロース)、希釈剤(例えば、微結晶性セルロース)、ならび
に滑沢剤(例えば、ステアリン酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム)を含有し
うる。薬物は、1日ベースで、1日当たり1回、2回、またはそれより多い回数で投与さ
れうる。
素、を含有するディスペンサーもしくは加圧式容器、またはネブライザーからのエアロゾ
ルスプレーの形態で送達される。
用する。このような浸透剤は一般に当技術分野において公知であり、例えば、経粘膜投与
のためには、界面活性剤、胆汁塩、およびフシジン酸誘導体が含まれる。経粘膜投与は、
鼻用スプレーまたは坐剤の使用によって達成することができる。経皮的投与のために、活
性化合物を、当技術分野において一般に公知のように、軟膏、膏薬、ゲル、またはクリー
ムに製剤化する。
ることができ、坐剤は、脂肪エマルジョンまたは懸濁液から有利に調製される。製剤は、
滅菌することができ、かつ/またはアジュバント、例えば、保存剤、安定化剤、湿潤剤、
もしくは乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を調節するための塩、および/もしくは緩衝剤を含
有することができる。さらに、これらは、他の治療的に価値のある物質も含有しうる。組
成物は、従来法によって調製され、約0.1~75%、好ましくは約1~50%の本明細
書に記載の化合物を含有しうる。
用語であり、注射などの、経腸および局部投与以外の投与の方式を含み、、これらに限定
されないが、静脈内、筋肉内、胸膜内、血管内、心膜内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内
、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、嚢下、くも膜下、脊髄内、お
よび胸骨内の注射および注入が含まれる。
ラット皮質初代培養物を、インキュベーター中に24時間または48時間入れ、様々な
濃度の化合物9で処置した。次いで、20μLの培養培地を、Bergmeyerら、M
ethods of Enzymatic Analysis、第3版(1983年)に
記載された通りのLDHアッセイのために取り出した。図2に示すように、化合物9は、
ニューロンにおいてアルデヒド媒介性の細胞死を予防した。
(実施例2)
物9を投与した。LPS曝露の2時間後、血液をマウスから収集し、ELISAを行って
、循環サイトカインの量を判定した。図3および図4に示すように、化合物9による処置
は、炎症促進性サイトカイン、例えば、IL-5およびIL-1β、IL-17、および
TNFの低減をもたらした。また、図4は、化合物9による処置が、抗炎症性サイトカイ
ン、例えば、IL-10の上昇をもたらしたことを示す。さらに、様々な他のケモカイン
、例えば、エオタキシン、IL-12、IP-10、LIF、MCP-1、MIG、MI
P、およびRANTESはまた、化合物9による処置によって減少した。
(実施例3)
ルボール(「PMA」)を、マウス(群毎にN=10)の右の耳介の前側部分および後側
部分の両方に局部的に適用した(20μL中2.5μg)。対照として、左の耳介の前側
部分および後側部分の両方に、20μLのエタノール(PMA賦形剤)を投与した。PM
A適用の6時間後、右および左の耳介の両方の厚さを判定した。測定は、毛または折り畳
まれた耳介を含まないように注意しながら両方の耳の同じ領域から少なくとも2回判定し
た。結果を図5Aに示す。
(実施例4)
(「OXL」)を、マウスの剪毛した腹部に適用した(アセトン中1.5%、100μL
)。7日後、OXL処置マウスの耳介の厚さを判定した。次いで、化合物9(100mg
/kg)またはビヒクル(すなわち、Captisol)を、マウスの腹腔内に投与し、
それに続いて右の耳介の前側部分および後側部分の両方に30分後にOXL(1%、20
μL)を局部適用した。対照として、左の耳介の前側部分および後側部分の両方に、20
μLのアセトン(OXL賦形剤)を投与した。両方の耳の耳介の厚さを、24時間後に再
び測定した。群毎にN=10。結果を図5Bに示す。
(実施例5)
.064mmol)、MDA塩(22.7%MDA、0.064mmol)、ならびにト
リオレイン酸グリセリル(600mg)を添加した。混合物に、PBS水溶液(約2.5
ml)中の20重量%Capitsol、それに続いてリノール酸(600mg)を添加
した。反応混合物を周囲温度にて激しく撹拌し、LC/MSによってモニターした。化合
物は、MDAと急速に反応し、MDA付加体を形成する。化合物1、12、14、および
16について、付加体の大部分は、ビス-オキサミナールであった。他のMDA付加体が
また、反応の異なる時点において形成された。
A付加体を形成した。
を捕捉する。
(実施例6)
2-(3-アミノ-6-クロロ-5-フルオロキノリン-4-イル)プロパン-2-オー
ル(化合物(1))の合成
安息香酸(1-1)。粗製の湿ったメタゾン酸(G.B. Bachmanら、J. A
m. Chem. Soc.69巻、365~371頁(1947年)の方法によって調
製した)37.19gを、6-アミノ-3-クロロ-2-フルオロ安息香酸(Butt
Park Ltd.、Camelford、Cornwall、UK)50gおよびアセ
トン750mLと混合し、透明溶液が形成されるまで振盪した。この溶液に、水200m
Lおよび12N HCl 200mLを順次添加し、溶液を室温で3日間維持した。混合
物を水2Lで希釈し、濾過した。濾液を蒸発させてアセトンを除去し、濾過した。合わせ
た固体を水(4×200mL)で洗浄し、高真空下で60℃にて乾燥させ、1-1をE-
およびZ-異性体の4.5:1混合物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: E-異性体 6.79
(d, 1H, J = 6.4 Hz), 7.58 (d, 1H, J = 8.
4 Hz), 7.83 (t, 1H, J = 8.4 Hz), 7.99 (d
d, 1H, J = 6.4, 13.2 Hz), 12.34 (d, 1H,
NH, J = 13.2 Hz), 14.52 (br, 1H, OH)。Z-異
性体 7.39 (d, 1H, J = 11.2 Hz), 7.42 (d, 1
H, J = 9.6 Hz), 7.71 (t, 1H, J = 8.4 Hz)
, 8.49 (t, 1H, J = 11.6 Hz), 10.24 (d, 1
H, NH, J = 12.4 Hz), 14.52 (br, 1H, OH)。
LC-MS:259[(M-H)-]。
ルホルムアミド(DMF)1L中の(1-1)62.0g、N-エチル-N’-(3-ジ
メチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(EDC)55.2g、およびN-ヒドロ
キシスクシンイミド(HOSu)30.1gの混合物を、室温で1時間撹拌した。4-ジ
メチルアミノピリジン(DMAP、38.7g)を添加し、混合物を室温で2時間撹拌し
た。混合物を濾過し、固体を10% HOAc(4×200mL)で洗浄し、一晩空気乾
燥させ、次いで高真空下で60℃にて乾燥させ、(1-2)を淡黄色粉末として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.52 (dd, 1
H, J = 0.8, 8.8 Hz), 7.91 (dd, 1H, J = 7
.2, 8.8 Hz), 9.15 (s, 1H), 13.0 (br, 1H,
OH)。LC-MS:242.9(MH)+、264.9(MNa)+。
150mL中の(1-2)40gおよびPOBr3 71gの混合物を80℃で1時間
撹拌した。混合物を室温に冷却し、CH2Cl2 2Lで希釈し、氷水1.5Lが中に入
っている分液漏斗に移した。有機層を分離し、氷水(3×1.5L)で洗浄し、MgSO
4で乾燥させ、蒸発させて、粗製(1-3)を淡褐色固体として得、これをさらに精製す
ることなく使用した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 4.70 (br, 2H,
NH2), 7.42 (dd, 1H, J = 6.0, 9.0 Hz), 7
.73 (dd, 1H, J = 1.8, 8.8 Hz)。LC-MS:274.
8(MH)+、276.8[(M+2)H]+、278.8[(M+4)H]+。
3)(51.2g)をAr下で氷HOAc 40mL中に溶解させ、Fe粉末3gを添加
し、混合物を60℃で10分間撹拌した。混合物をEtOAc 200mLで希釈し、セ
ライトに通して濾過し、セライトをEtOAcで徹底的に洗浄した。合わせた濾液を短い
シリカゲルカラムに通し、すべての(1-4)が回収されるまでEtOAcでカラムを洗
浄した。合わせたEtOAc画分を蒸発乾固させて粗製(1-4)を得、これをヘキサン
-EtOAcから結晶化させて、(1-4)を淡褐色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 4.70 (br, 2H,
NH2), 7.42 (dd, 1H, J = 6.0, 9.0 Hz), 7
.73 (dd, 1H, J = 1.8, 8.8 Hz)。LC-MS:274.
8(MH)+、276.8[(M+2)H]+、278.8[(M+4)H]+。
ール(化合物(1))。乾燥した1L丸底フラスコにアルゴンを流し、ドライアイス/ア
セトン浴中で-78℃に冷却した。乾燥テトラヒドロフラン(THF、300mL)を注
入し、その後2.5M n-BuLi/ヘキサン 72.6mLを注入した。乾燥THF
300mL中の(1-4)(20g)を、2時間にわたって激しく撹拌しながら滴下し、
4-キノリンリチウムの暗赤色溶液を得た。超乾燥アセトン(27mL)を10分にわた
って滴下し、溶液をさらに10分間撹拌した。水100mL中のNH4Cl 20gの溶
液を添加し、混合物を室温に加温し、EtOAc 300mLが中に入っている分液漏斗
に移し、徹底的に振盪した。有機層を分離し、水層をEtOAc(2×250mL)で抽
出した。合わせた有機層を無水MgSO4で乾燥させ、蒸発させて暗褐色残留物を得、こ
れを、ヘキサン-EtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって部
分的に精製して、6-クロロ-5-フルオロキノリン-3-アミンおよび化合物(1)を
含有する混合物を得た。化合物(1)を、ヘキサン-EtOAcからの結晶化によって単
離した。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1.79 (s, 3H),
1.80 (s, 3H), 7.36 (dd, 1H, J = 7.2, 8.
8 Hz), 7.61 (dd, 1H, J = 1.6, 9.0 Hz), 8
.35 (s, 1H)。13C NMR (100 MHz, CD3OD) δ:
29.8, 29.9, 76.7, 120.4 (d, JC-F = 12 Hz
), 120.5 (d, JC-F = 4 Hz), 125.4, 126.1
(d, JC-F = 3 Hz), 126.6 (d, JC-F = 3 Hz)
, 143.1, 143.2 (d, JC-F = 5 Hz), 148.3,
152.7 (d, JC-F = 248 Hz)。LC-MS:254.9(MH)
+、256.9[(M+2)H]+。
(実施例7)
2-(3-アミノ-6-クロロキノリン-4-イル)プロパン-2-オール(化合物(
2))の合成
s-およびtrans-5-クロロ-2-(2-ニトロビニルアミノ)安息香酸(68.
4 g, Susら, Liebigs Ann. Chem. 583: 150 (
1953年))、EDC 73g、およびHOSu 35.7gの混合物を、室温で1時
間撹拌した。DMAP 45.8gを添加した後、混合物を室温で2時間撹拌した。撹拌
した混合物に、10% HOAc 1Lをゆっくりと添加し、得られた懸濁液を10%
HOAc 2L中に注いだ。固体を濾別し、10% HOAc(4×400mL)で洗浄
し、高真空下で80℃にて乾燥させ、(2-1)を黄褐色粉末として得た。
の(2-1)25gおよびPOBr3 50gの混合物を80℃で1時間撹拌した。反応
混合物を室温に冷却し、CH2Cl2 2Lで希釈し、氷水1Lが中に入っている分液漏
斗に移した。有機層を分離し、氷水(3×1L)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、蒸発
させて粗製4-ブロモ-6-クロロキノリン-4-オールを淡褐色固体として得た(38
g、100%の粗収率)。キノリノールを氷HOAc 750mL中に溶解させ、鉄粉末
36gを添加し、撹拌した混合物を、色が灰色になるまでAr下で60℃にて加熱した。
混合物をEtOAc 2Lで希釈し、セライトに通して濾過し、セライトをEtOAcで
洗浄した。合わせた濾液を短いシリカゲルカラムに通過させ、これをすべての(2-2)
が回収されるまでEtOAcで洗浄した。合わせた画分を蒸発乾固させ、残留物をヘキサ
ン-EtOAcから結晶化して(2-2)を黄褐色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 4.47 (br, 2H,
NH2), 7.41 (dd, 1H, J = 2.4, 8.8 Hz), 7
.89 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 7.96 (d, 1H, J
= 2.4 Hz), 8.45 (s, 1H)。LC-MS:256.7(MH)+
、258.7[(M+2)H]+、260.7[(M+4)H]+。
2))の合成。(2-2)20gおよびジオキサン800mLの混合物を、溶液が形成す
るまで60℃で撹拌し、室温に冷却し、5分間、乾燥HClを注入した。溶媒を蒸発させ
、そしてジオキサン500mLを添加し、蒸発させて4-ブロモ-6-クロロキノリン-
3-アミニウムヒドロクロリドを得た。生成物をNaI 100gおよび乾燥MeCN
600mLと混合し、一晩還流した。溶媒を蒸発させ、残留物を、EtOAc 500m
Lと水500mL中のNaHCO3 10gの溶液との間で分配した。有機層を分離し、
水層をEtOAc(2×200mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥さ
せ、蒸発させて6-クロロ-4-ヨードキノリン-3-アミンを黄褐色固体として得た。
乾燥した1L丸底フラスコにArを流し、ドライアイス/アセトン浴中で-78℃に冷却
した。激しく撹拌しながら乾燥THF(350mL)を添加し、その後1.7M t-B
uLi/ペンタン188mLを添加した。乾燥THF 350mL中の粗製6-クロロ-
4-ヨードキノリン-3-アミン25.8gの溶液を、撹拌した混合物に滴下した。添加
が完了したとき、反応混合物を-78℃で5分間撹拌した。超乾燥アセトン(50mL)
を滴下し、添加が完了した後、溶液を-78℃で10分間撹拌した。水200mL中のN
H4Cl 20gの溶液を添加し、混合物を最大で室温まで加温し、EtOAc 300
mLが中に入っている分液漏斗に移した。有機層を分離し、水層をEtOAc(2×25
0mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、蒸発させて暗褐色残留物
を得た。ヘキサン-EtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって
残留物を部分的に精製した。(2-3)を含有するすべての画分を合わせ、蒸発させて粗
製の(2-3)を赤色油状物として得た。
バッチをEtOAc 50mL中に溶解させ、濾過した。濾液および洗浄物を合わせ、濃
縮して油状物を得、これを熱ヘキサン10mLで希釈し、透明溶液が形成するまでEtO
Acで滴下処理し、ドラフト内で室温にて一晩蒸発させた。油状の母液を除去し、固体を
最低体積の3:1のヘキサン-EtOAcで洗浄した。ヘキサン-EtOAcから2回再
結晶した後、純粋な(化合物(2))の第1の収穫物をオフホワイト色結晶として得た。
すべての母液および洗浄物を溜めておき、EtOAc(約50mL)を添加して透明溶液
を形成し、これを0.5N HCl水溶液(4×100mL)で抽出した。水層を溜めて
おき、20% NaOHで中和してpH8にした。得られた懸濁液をEtOAc(3×5
0mL)で抽出し、合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、蒸発乾固させた。残留物を
カラムクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン-EtOAcから2回結晶化し、(
2-3)の第2の収穫物を得た。ヘキサン-EtOAcからの合わせた母液および洗浄物
の分別晶出によって第3の収穫物(2-3)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.93 (s, 6H),
3.21 (br, 1H, OH), 5.39 (br, 2H, NH2),
7.29 (dd, 1H, J = 2.0, 8.8 Hz), 7.83 (d,
1H, J = 8.8 Hz), 7.90 (d, 1H, J = 2.0 H
z), 8.21 (s, 1H)。13C NMR (100 MHz, CDCl3
) δ: 31.5, 76.5, 123.2, 124.6, 125.7, 12
7.5, 131.5, 131.9, 138.8, 141.5, 146.5。L
C-MS:236.9(MH)+、238.9[(M+2)H]+。
(実施例8)
2-(5-アミノ-7-クロロ-2-p-トリルベンゾオキサゾール-6-イル)プロパ
ン-2-オール(化合物(12))の合成
ノ-3-メトキシ安息香酸5.0gのEtOAc 200mL懸濁液に、撹拌しながらE
tOAc 50mL中の(CF3CO)2O 5.0mLの溶液を添加した。完全に添加
した後、反応混合物を室温にて2時間さらに撹拌した。溶液を濾過し、濾液を蒸発乾固し
た。残留物をEtOAc中に溶解して蒸発させることを2回行った。最終残留物を高真空
下にて乾燥させ、純粋な(12-1)を白色固体として得た。
)。96%H2SO4 80mL中の(12-1)7.55gの懸濁液を、均質な溶液が
形成されるまで室温にて撹拌した。96%H2SO4 20mL中の90.6%発煙HN
O3 2.03gの溶液を冷却しながら滴下する一方、溶液を撹拌しながら氷浴で冷却し
た。温度を10℃未満に維持した。完全に添加した後、混合物を10分間さらに撹拌し、
次いで、200gの氷上に活発に撹拌しながらゆっくりと添加した。混合物をNaClで
飽和させ、EtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(2×
50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、次いで、蒸発させ、純粋な(12-2)
を薄茶色固体として得た。
液35mL中の(12-2)6.94gの混合物をアルゴン下にて100℃で一晩撹拌し
た。混合物を室温に冷却した。これに、12NのHCl 20mLを氷浴による冷却下で
滴下した。完全に添加した後、溶液を蒸発させ、残留物を無水EtOH 200mLで抽
出した。固体NaClを濾別し、濾液を蒸発させ、(12-3)の粗製HCl塩を濃灰色
固体として得た。
の(12-3)の粗製HCl塩6.95gを、無水EtOH 250mLに溶解した。こ
の溶液を乾燥HClで殆ど飽和までパージし、次いで、80℃で36時間撹拌した。溶媒
を蒸発させ、残留物をEtOAc 200mLとブライン200mLとの間で分配した。
水層をEtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥
させ、2mLのHOAcで酸性化し、次いで、短いシリカゲルカラムに通過させた。カラ
ムを1%HOAc/EtOAcで溶出させた。合わせた黄色画分を蒸発させ、粗製(12
-4)を赤色粘性油として得た。
ステル(12-5)。1,4-ジオキサン25mL中の粗製(12-4)2.26および
p-トルオイルクロリド(p-toluoyl chloride)2.1gの混合物を
、95℃で1.5時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をEtOHで2回蒸発させ、次い
で、EtOAcで2回蒸発させた。最終残留物を60℃で高真空下にて乾燥させ、粗製(
12-5)を黄褐色固体として得た。
香酸エチルエステル(12-6)。ジオキサン100mL中の(12-5)3.35gの
懸濁液を、透明な溶液が形成されるまで撹拌し、次いで、ジイソプロピルアミン(DIP
A)70μLを添加した。SO2Cl2 1.96mLを添加する一方で、溶液を50℃
で撹拌した。反応混合物をアルゴン下にて50℃で1時間撹拌し、室温に冷却し、EtO
Ac 200mLで希釈し、水(3×100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。
溶媒を蒸発させ、残留物を60℃で高真空下にて乾燥させ、粗製(12-6)を茶色固体
として得た。
チルエステル(12-7)。乾燥THF 50mL中の粗製(12-6)4.35gおよ
びPh3P 3.93gの混合物を、室温にて溶液が形成されるまで撹拌した。この溶液
に、40%DEAD/トルエン6.7mLを添加し、混合物を70℃で1時間撹拌した。
混合物をEtOH 50mLで希釈し、蒸発させた。残留物を、溶離液としてヘキサン-
EtOAcを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離し、純粋な(12
-7)を白色固体として得た。
チルエステル(12-8)。(12-7)1.17g、鉄粉1.07gおよび氷HOAc
25mLの混合物を、60℃で活発に撹拌しながら3時間加熱した。反応混合物をEt
OAc 200mLで希釈した。スラリーをセライトペレットに通過させ、セライトをE
tOAcで洗浄した。合わせた濾液を短いシリカゲルカラムに通過させ、カラムをEtO
Acで溶出させた。合わせた黄色画分を蒸発させ、残留物をヘキサン-EtOAcから結
晶化し、純粋な(12-8)を鮮黄色固体として得た。
プロパン-2-オール(化合物(12))。3.0MのMeMgCl/THF 7.0m
LおよびTHF 6mLの混合物を、アルゴン下で保護し、活発に撹拌しながら氷浴中で
冷却した。これに、THF 50mL中の(12-8)886mgの溶液を滴下した。完
全に添加した後、混合物を0℃で5分間撹拌した。混合物に、氷浴で冷却し、活発に撹拌
しながら飽和NH4Cl 100mLを添加した。有機層を分離し、水層をCH2Cl2
(DCM)(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、蒸
発させた。粗生成物を溶離液としてMeOH-DCMを用いたシリカゲルカラムクロマト
グラフィーによって精製し、次いで、ヘプタン/DCMから結晶化し、純粋な(化合物(
12))をオフホワイト色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.89 (s, 6H),
2.41 (s, 3H), 4.45 (br, 3H, NH2およびOH),
6.81 (s, 1H), 7.27 (d, 1H, J = 8.8 Hz),
8.07 (d, 1H, J = 8.4 Hz). 13C NMR (100
MHz, CDCl3) δ: 21.7, 31.0, 76.9, 106.2,
113.5, 124.0, 126.8, 127.6, 129.6, 140.9
, 142.2, 142.9, 145.3, 164.1.
LC-MS:317.0(MH)+、319.0[(M+2)H]+。
(実施例9)
2-(5-アミノ-7-クロロ-2-フェニルベンゾオキサゾール-6-イル)プロパン
-2-オール(化合物(13))の合成
1)。1,4-ジオキサン25mL中の粗製4-アミノ-5-ヒドロキシ-2-ニトロ安
息香酸エチルエステル(12-4)2.26gおよび塩化ベンゾイル1.91gの混合物
を、95℃で1時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をEtOHで2回蒸発させた。残留
物をさらにEtOAcで2回蒸発させ、次いで、高真空下にて60℃で乾燥させ、粗製(
13-1)を黄褐色固体として得た。
テル(13-2)。透明な溶液が形成されるまで、ジオキサン100mL中の(13-1
)3.23gの懸濁液を撹拌した。この溶液に、DIPA 70μLを添加し、溶液を5
0℃にまで撹拌し、それに続いてSO2Cl2 2.03mLを添加した。反応混合物を
アルゴン下にて50℃で1時間撹拌し、室温に冷却し、200mLのEtOAcで希釈し
、水(3×100mL)で洗浄し、次いで、MgSO4で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、
残留物を60℃で高真空下にて乾燥させ、粗製(13-2)を茶色固体として得た。
ステル(13-3)。溶液が形成されるまで、乾燥THF 50mL中の粗製(13-2
)3.74gおよびPh3P 3.93gの混合物を室温にて撹拌した。この溶液に、4
0%DEAD/トルエン6.7mLを添加し、混合物を70℃で1時間撹拌した。混合物
をEtOHで希釈し、蒸発させた。残留物を、溶離液としてヘキサン-EtOAcを用い
たシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離し、(13-3)を白色固体として
得た。
ステル(13-4)。(13-3)0.89g、鉄粉2.0gおよび氷HOAc 25m
Lの混合物を、60℃で活発に撹拌しながら1.5時間加熱した。混合物をEtOAc
200mLで希釈した。スラリーをセライトペレットに通過させ、セライトをEtOAc
で洗浄した。合わせた濾液を短いシリカゲルカラムに通過させ、カラムをEtOAcで溶
出させた。合わせた黄色画分を蒸発させ、残留物をヘキサン-EtOAcから結晶化し、
純粋な(13-4)を鮮黄色固体として得た。
ン-2-オール(化合物(13))。3.0MのMeMgCl/THF 6mLおよびT
HF 6mLの混合物を、アルゴン下で保護し、活発に撹拌しながら氷浴中で冷却した。
これに、THF 50mL中の(13-4)638mgの溶液を滴下した。完全に添加し
た後、混合物を0℃で5分間撹拌した。混合物に、冷却し、活発に撹拌しながら飽和NH
4Cl 100mLを添加した。有機層を分離し、水層をDCM(3×100mL)で抽
出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を溶離液として
MeOH-DCMを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、次いで
、ヘプタン-DCMから結晶化し、純粋な(化合物(13))を淡黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.92 (s, 6H),
4.69 (br, 3H, NH2およびOH), 6.87 (s, 1H),
7.48-7.54 (3H), 8.21 (m, 2H). 13C NMR (
100 MHz, CDCl3) δ: 31.0, 77.0, 106.3, 11
3.6, 126.8, 126.9, 127.7, 128.9, 131.6,
140.9, 143.0, 145.4, 163.9. LC-MS:303.1(
MH)+、305.0[(M+2)H]+。
(実施例10)
2-(6-アミノ-4-クロロ-3-シクロプロピルベンゾイソオキサゾール-5-イル
)プロパン-2-オール(化合物(14))の合成
1-クロロ-3,5-ジメトキシベンゼン28.28gおよびシクロプロパンカルボニル
クロリド17.8mLの乾燥1,2-ジクロロエタン(DCE)300mL溶液をアルゴ
ンで保護し、ドライアイス/アセトン浴中で-30~-40℃まで冷却した。これに、A
lCl3粉末32.4gを活発に撹拌しながら少しずつ添加した。完全に添加した後、溶
液を-30~-40℃で30分間撹拌し、次いで、室温まで加温した。室温にて20分間
さらに撹拌した後、混合物を1kgの氷上に撹拌しながら添加した。混合物をエーテル(
3×300mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、蒸発させた。残
留物を溶離液としてヘキサン/EtOAcを用いたカラムクロマトグラフィーによって分
離し、純粋な(14-1)を白色固体として得た。
4-2)。乾燥DCM 100mL中の(14-1)13.45gの溶液をアルゴンで保
護し、-78℃(ドライアイス/アセトン浴)にて撹拌しながら冷却した。これに、1M
のBBr3/DCM 62mLを添加した。完全に添加した後、混合物を-78℃で1時
間さらに撹拌した。混合物に、ドライアイス/アセトン浴によって冷却し、活発に撹拌し
ながらMeOH 50mLをゆっくりと注入した。完全な注入の後、混合物を-78℃で
10分間さらに撹拌し、次いで、室温まで加温した。混合物をDCM 500mLとブラ
イン500mLとの間で分配した。有機層を分離し、ブライン(2×100mL)で洗浄
し、次いで、水300mL中のNaOH 4.0gの溶液と混合した。室温にて1時間撹
拌した後、混合物を撹拌しながら12NのHCl水溶液10mLで酸性化した。有機層を
分離し、MgSO4で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、溶離液としてヘキサン-EtO
Acを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離し、(14-2)を白色
固体として得た。
ロプロピルメタノンオキシム(14-3)。乾燥ピリジン150mL中の(14-2)1
0.38gおよびNH2OH・HCl 15.95gの混合物を、アルゴン下で保護し、
80℃で20時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を0.1NのHCl/ブライン40
0mLとEt2O 400mLとの間で分配した。有機層を分離し、水(2×50mL)
で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、蒸発させた。残留物をヘプタン-EtOAcから結晶
化し、純粋な(14-3)を白色固体として得た。
ロプロピルメタノンO-アセチルオキシム(14-4)。EtOAc 40mL中の(1
4-3)9.75gの懸濁液に、Ac2O 6.5mLを撹拌しながら室温にて添加した
。完全に添加した後、混合物を室温にて1時間撹拌した。混合物に、MeOH 50mL
およびピリジン20mLを添加し、混合物を室温にて30分間撹拌した。溶媒を蒸発させ
、残留物を1NのHCl/ブライン300mLとEtOAc 300mLとの間で分配し
た。有機層を分離し、水(2×50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、蒸発させ、
粗製(14-4)を薄茶色油として得た。
。粗製(14-4)を、アルゴン下で保護し、油浴中で150℃で3時間加熱した。粗生
成物を溶離液としてヘキサン-EtOAcを使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーによって精製し、純粋な(14-5)を淡褐色固体として得た。
乾燥DCM 75mL中の(14-5)7.61gの溶液を、アルゴン下で保護し、ドラ
イアイス/アセトン浴中で-78℃に冷却した。これに、DCM中の1MのBBr3 8
0mLを活発に撹拌しながら滴下した。完全に添加した後、混合物を室温に加温し、次い
で、室温にて1時間撹拌した。混合物を、ドライアイス/アセトン浴中で-78℃に再び
冷却した。混合物に、活発に撹拌しながらMeOH 20mLを添加した。完全に添加し
た後、反応混合物を室温に加温し、次いで、ブライン1.5LとEtOAc 1.5Lと
の間で分配した。有機層を分離し、水層をEtOAc(2×300mL)で抽出した。合
わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、短いシリカゲルカラムに通過させ、これをEtO
Acで溶出させた。合わせた画分を蒸発させ、純粋な(14-6)を薄茶色油として得、
これは、静置すると固化した。
ンスルホネート(14-7)。DCM 50mL中の(14-6)6.88gおよびピリ
ジン4mLの混合物を、アルゴン下で保護し、0℃で氷浴中で撹拌した。これに、Tf2
O 6.73mLを活発に撹拌しながら滴下した。完全に添加した後、混合物を室温まで
加温した。室温にて10分間さらに撹拌した後、混合物を1NのHCl 200mLとD
CM 300mLとの間で分配した。有機層を分離し、1NのHCl 100mL、ブラ
イン100mL、5%NaHCO3水溶液100mLおよびブライン100mLで順次洗
浄し、MgSO4で乾燥させ、次いで、蒸発させた。残留物を溶離液としてヘキサン-E
tOAcを用いたカラムクロマトグラフィーによって精製し、純粋な(14-7)をオフ
ホワイト色固体として得た。
ル)カルバメート(14-8)。乾燥トルエン120mL中の(14-7)8.02g、
カルバミン酸tert-ブチル2.87g、tBuONa 2.37g、トリス(ジベン
ジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(Pd2dba3)1.08g、2-ジ-ter
t-ブチルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル(t-ブチルX
phos)2.0gおよび4Å分子篩7gの混合物を、アルゴンでパージし、次いで、1
10℃で活発に撹拌しながら20分間加熱した。反応混合物をEtOAc 300mLで
希釈し、セライトペレットに通過させ、これを次いでEtOAcで洗浄した。合わせた溶
液を蒸発させ、残留物を、溶離液としてヘキサン-EtOAcを用いたシリカゲルカラム
クロマトグラフィーによって分離し、粗製(14-8)を薄茶色油として得た。
粗製(14-8)4.09gをDCM 10mLに溶解し、それに続いてTFA 10m
Lを添加した。混合物を室温にて30分間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をDCM 2
00mLと10%NaHCO3 200mLとの間で分配した。有機層を分離し、水(2
×50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、溶離液としてヘ
キサン-EtOAcを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離し、純粋
な(14-9)を白色固体として得た。
ン(14-10)および7-ブロモ-4-クロロ-3-シクロプロピルベンゾイソオキサ
ゾール-6-イルアミン(16-1)。DCM 100mL中の(14-9)1.96g
の溶液に、固体NBS 1.67gを活発に撹拌しながら室温にて少しずつ添加した。完
全に添加した後、混合物を室温にて30分間さらに撹拌し、DCM 100mLで希釈し
、10%NaHSO3水溶液(200mL)および水(2×200mL)で順次洗浄し、
MgSO4で乾燥させ、蒸発させ、(14-10)および(16-1)の1:1混合物を
黄褐色油として得て、これは、静置すると固化した。
トリル(14-11)および6-アミノ-4-クロロ-3-シクロプロピルベンゾイソオ
キサゾール-7-カルボニトリル(16-2)。乾燥DMF 25mL中の(14-10
)および(16-1)の混合物2.72g、CuCN 1.70gならびにCuI 3.
62gの懸濁液を、アルゴンでパージし、次いで、油浴中で活発に撹拌しながら110℃
で15時間加熱した。混合物を室温に冷却した。これに、30%NH3水溶液100mL
を添加した。室温にて1時間撹拌した後、混合物を水300mLで希釈し、EtOAc(
2×500mL)で抽出した。合わせた有機層を水(3×200mL)で洗浄し、MgS
O4で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、溶離液としてヘキサン-EtOAcを用いたシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離し、(14-11)を淡黄色固体として
、および(16-2)を淡褐色固体として得た。
キサゾール(14-12)。DCM 20mL中の(14-11)435mgおよびTE
A 700μLの混合物に、固体塩化トリチル1.09gを撹拌しながら室温にて少しず
つ添加した。完全に添加した後、混合物を室温にて30分間さらに撹拌した。反応混合物
をDCM 300mLで希釈し、水(4×200mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ
、次いで、蒸発させた。残留物を溶離液としてDCMを用いたシリカゲルカラムクロマト
グラフィーによって分離し、純粋な(14-12)を白色固体として得た。
5-カルバルデヒド(14-13)。乾燥THF 13mL中の(14-12)481m
gの溶液を、氷浴中で撹拌しながら冷却した。この溶液に、1MのDIBAL/トルエン
7mLを滴下した。完全に添加した後、反応混合物を0℃で2.5時間撹拌した。反応を
1%酒石酸水溶液100mLでクエンチし、混合物をDCM(3×100mL)で抽出し
た。有機層を水(3×100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、蒸発させた。残留
物をDCMに溶解し、シリカゲル上に吸着させた。混合物を空気乾燥させ、溶離液として
ヘキサン-EtOAcを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離し、粗
製(14-13)を黄色固体として得た。
ール-5-イル]エタノール(14-14)。上記の粗製(14-13)257.8mg
を乾燥THF 10mLに溶解し、溶液を3MのMeMgCl/THF 2.0mLおよ
び乾燥THF 2mLの混合物に0℃で(氷浴)撹拌しながら添加した。完全に添加した
後、混合物を0℃で5分間さらに撹拌し、次いで、氷浴による冷却下で5%NH4Cl
100mLでクエンチした。混合物をDCM(3×100mL)で抽出し、MgSO4で
乾燥させ、蒸発させた。残留物を、溶離液としてヘキサン-EtOAcを用いたシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーによって分離し、純粋な(14-14)を白色固体として得
た。
ール-5-イル]エタノン(14-15)。乾燥DCM 20mL中の(14-14)1
50.5mgの溶液に、固体デス-マーチンペルヨージナン(1,1,1-トリアセトキ
シ-1,1-ジヒドロ-1,2-ベンゾヨードキソール-3(1H)-オン、DMP)2
71mgを室温にて活発に撹拌しながら少しずつ添加した。完全に添加した後、反応混合
物を室温にて10分間さらに撹拌した。反応混合物をDCM 300mLで希釈し、水(
4×200mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、溶離液とし
てヘキサン-EtOAcを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離し、
純粋な(14-15)を淡黄色固体として得た。
ル)エタノン(14-16)。乾燥DCM 20mL中の(14-15)182mgの溶
液に、TFA 2mLを撹拌しながら室温にて滴下した。溶液を室温にて10分間撹拌し
、DCM 200mLで希釈し、水(4×100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ
、蒸発させ、粗製(14-16)を白色固体として得た。
ル)プロパン-2-オール(化合物(14))。粗製(14-16)174.7mgを乾
燥THF 20mLに溶解し、溶液を3MのMeMgCl/THF 2.5mLおよびT
HF 2mLのよく撹拌した混合物に0℃(氷浴)で滴下した。完全に添加した後、混合
物を0℃で5分間さらに撹拌した。これに、氷浴によって冷却し、撹拌しながら5%NH
4Cl水溶液100mLを滴下で添加した。混合物をDCM(3×100mL)で抽出し
、MgSO4で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を溶離液としてMeOH-DCMを用い
たシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、次いで、ヘプタン-DCMから
結晶化し、純粋な(化合物(14))を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.10 (m, 2H),
1.20 (m, 2H), 1.91 (s, 6H), 2.18 (m, 1H
), 4.28 (br, 2H, NH2), 6.57 (s, 1H). 13
C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 8.68, 9.35, 30
.0, 77.4, 97.4, 121.2, 125.1, 133.1, 145
.7, 149.3, 166.4. LC-MS:266.9(MH)+、269.0
[(M+2)H]+。
(実施例11)
2-(5-アミノ-7-クロロ-3-シクロプロピルベンゾイソオキサゾール-6-イル
)プロパン-2-オール(化合物(15))の合成
のN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩9.75gおよびピリジン9.7mLの懸
濁液を、室温にて10分間撹拌し、次いで、撹拌しながら氷浴中で冷却した。この懸濁液
に、DCM 40mL中のシクロプロパンカルボニルクロリド9.03mLの溶液を活発
に撹拌しながら滴下した。完全に添加した後、混合物を0℃で30分間、次いで、室温に
て1時間撹拌した。溶液をDCM 100mLで希釈し、ブライン(3×200mL)で
洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残留物を真空蒸留した。画分を43
~45℃/1mmHgで収集し、(15-1)を無色液体として得た。
ジシラザン(15-2)。乾燥THF 100mL中の3-クロロ-4-フルオロアニリ
ン7.3gの溶液を、アルゴン下で保護し、-78℃で冷却した(ドライアイス/アセト
ン浴)。この溶液に、ヘキサン中の2.5MのnBuLi 21mLを活発に撹拌しなが
らゆっくりと添加した。完全に添加した後、懸濁液を-78℃で10分間さらに撹拌した
。後者に、クロロトリメチルシラン(TMSCl)6.65mLを活発に撹拌しながらゆ
っくりと添加した。完全に添加した後、混合物を-78℃で30分間さらに撹拌した。後
者に、2.5MのnBuLi 24mL、それに続いてTMSCl 7.65mLを活発
に撹拌しながら再び添加した。混合物を-78℃で30分間撹拌し、次いで、室温に加温
した。溶媒を除去し、残留物を真空蒸留した。95℃/1mmHg未満で収集した画分を
プールして、(15-2)を無色液体として得た。
5-3)。乾燥THF 100mL中の(15-2)9.11gの溶液を、ドライアイス
/アセトン浴中でアルゴン下にて-78℃に冷却した。これに、ヘキサン中の2.5Mの
nBuLi 15.7mLを活発に撹拌しながら滴下した。完全に添加した後、混合物を
-78℃で2時間撹拌した。混合物に、(15-1)5.2gを撹拌しながらゆっくりと
添加した。完全に添加した後、反応混合物を-78℃で1時間撹拌し、次いで、室温まで
加温した。反応混合物を400mLの冷たい1:1MeOH/1N HCl中に撹拌しな
がら注いだ。30分間さらに撹拌した後、混合物をDCM(3×200mL)で抽出した
。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、蒸発させ、粗製(15-3)を薄茶色油とし
て得た。
トアミド(15-4)。粗製(15-3)(6.09g)を、DCM 100mLに溶解
した。これに、氷浴によって冷却し、活発に撹拌しながら無水酢酸(Ac2O)6mLお
よびトリエチルアミン(TEA)9.6mLを順次添加した。完全に添加した後、反応混
合物を室温にて1時間さらに撹拌し、DCM 200mLで希釈し、0.1NのHCl(
3×200mL)で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を
溶離液としてヘキサン-EtOAcを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによっ
て精製し、次いで、ヘキサン-EtOAcから結晶化し、純粋な(15-4)を白色固体
として得た。
)メチル]-4-フルオロフェニル}アセトアミド(15-5)。(15-4)2.28
g、NH2OH・HCl 3.1g、ピリジン30mLおよびEtOH 30mLの混合
物を、50℃で22時間撹拌した。EtOHを蒸発させ、残留物をEt2O 200mL
と1NのHCl/ブライン200mLとの間で分配した。有機層を分離し、水(2×20
mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、蒸発させ、純粋な(15-5)をオフホワイト
色非晶質固体として得た。
ミド(15-6)。乾燥DMF 40mL中の(15-5)2.01gの溶液をアルゴン
で保護し、氷浴によって冷却しながら撹拌した。この溶液に、鉱油中の60%NaH 1
.48gを活発に撹拌しながら少しずつ添加した。完全に添加した後、反応混合物を室温
にて1.5時間撹拌し、次いで、飽和NaHCO3 300mLおよびEtOAc 30
0mLの混合物中に撹拌しながら慎重に添加した。有機層を分離し、水(3×50mL)
で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、蒸発させた。残留物を溶離液としてヘキサン-EtO
Acを用いたカラムクロマトグラフィーによって分離し、純粋な(15-6)を白色固体
として得た。
-5-イル)カルバメート(15-7)。乾燥DCM 40mL中の(15-6)789
.3mg、Boc2O 808mgおよびDMAP 38mgの混合物を、室温にて1時
間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗製(15-7)を白色固体として得た。
ル)カルバメート(15-8)。上記の粗製(15-7)を、MeOH 100mLに溶
解した。溶液を25重量%のNaOMe/MeOH 0.1mLで塩基性化し、次いで、
室温にて30分間撹拌した。この溶液に、固体NH4Cl 1gを添加し、溶媒を蒸発さ
せた。残留物を0.1NのHCl/ブライン300mLとEtOAc 300mLとの間
で分配した。有機層を分離し、0.1NのHCl/ブライン100mL、水100mL、
飽和NaHCO3 100mLおよび水100mLで順次洗浄し、MgSO4で乾燥させ
、蒸発させた。残留物をヘプタン-EtOAcから結晶化し、純粋な(15-8)を白色
固体として得た。
ベンゾイソオキサゾール-6-カルボン酸(15-9)。乾燥THF 50mL中の(1
5-8)770mgの溶液を、アルゴン下で保護し、ドライアイス/アセトン浴によって
冷却しながら撹拌した。この溶液に、1.7MのtBuLi/ペンタン5.9mLを活発
に撹拌しながら滴下した。完全に添加した後、混合物を-78℃で5分間さらに撹拌した
。後者に、7.2gの新たに粉砕したドライアイスを活発に撹拌しながら一度に添加した
。混合物を-78℃で5分間撹拌し、次いで、室温まで加温した。反応混合物を1NのH
Cl/ブライン300mLとEtOAc 300mLとの間で分配した。有機層を分離し
、0.1NのHCl/ブライン100mLで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、蒸発させた
。残留物を溶離液としてヘキサン/EtOAc/HOAcを用いたシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーによって分離し、(15-9)をオフホワイト色泡状物として得た。
ピルベンゾイソオキサゾール-6-カルボキシレート(15-10)。DCM 10mL
中の(15-9)815mgおよびMeOH 5mLの溶液を、氷浴によって冷却しなが
ら撹拌した。この溶液に、ヘキサン中の2Mのトリメチルシリルジアゾメタン(TMSC
HN2)2.31mLを撹拌しながら滴下した。完全に添加した後、溶液を室温にて10
分間撹拌し、蒸発させた。残留物をDCM 100mLに溶解し、溶液を短いシリカゲル
カラムに通過させた。カラムを、MeOH-DCMで溶出させ、合わせた画分を蒸発させ
、(15-10)をオフホワイト色固体として得た。
ルボキシレート(15-11)。DCM 10mL中の(15-10)813mgの溶液
を、氷浴によって冷却しながら撹拌した。これに、TFA 10mLを撹拌しながら滴下
した。完全に添加した後、混合物を室温にて30分間撹拌し、蒸発させた。残留物を飽和
NaHCO3 200mLとEtOAc 200mLとの間で分配した。有機層を分離し
、水(2×50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、蒸発させ、(15-11)を黄
色油として得て、これは、静置すると固化した。
ル)プロパン-2-オール(化合物(15))。乾燥THF 6mL中の3MのMeMg
Cl/THF 7.73mLの溶液を、アルゴン下で保護し、氷浴によって冷却しながら
撹拌した。これに、(15-11)620mgの乾燥THF 50mL溶液を活発に撹拌
しながら滴下した。完全に添加した後、混合物を加温し、次いで、室温にて1時間撹拌し
た。撹拌し、氷浴によって冷却しながら、混合物を飽和NH4Cl水溶液300mL中に
慎重に添加した。混合物をDCM(3×100mL)で抽出し、MgSO4で乾燥させ、
蒸発させた。粗生成物を溶離液としてMeOH-DCMを用いたシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーによって精製し、次いで、ヘプタン-DCMから結晶化し、純粋な(化合物
(15))をオフホワイト色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.10 (m, 2H),
1.15 (m, 2H), 1.91 (s, 6H), 2.09 (m, 1H
), 4.33 (br, 3H, NH2およびOH), 6.70 (s, 1H)
. 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 7.11, 7.2
5, 30.7, 77.1, 105.6, 113.7, 120.4, 132.
5, 144.4, 155.4, 160.5. LC-MS:267.1(MH)+
、269.1[(M+2)H]+。
(実施例12)
2-(6-アミノ-4-クロロ-3-シクロプロピルベンゾイソオキサゾール-7-イル
)プロパン-2-オール(化合物(16))の合成
イル)エタノン(16-3)。撹拌し、氷浴によって冷却しながら、(16-2)636
mgおよびCuI 43mgの混合物に、3MのMeMgCl/THF 8.16mLを
ゆっくりと添加した。懸濁液をアルゴン下で保護し、油浴中で70℃で15分間加熱した
。混合物を氷浴中で0℃に冷却した。これに、MeOH 136mL、それに続いて固体
NH4Cl 2.17gおよび水13.6mLを添加した。混合物を撹拌しながら室温に
加温し、透明な溶液を得て、これをシリカゲル上に吸着させ、空気乾燥させ、溶離液とし
てヘキサン-EtOAcを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離し、
(16-3)を黄色固体として得た。
ル)プロパン-2-オール(化合物(16))。3MのMeMgCl/THF 1.54
mLおよび乾燥THF 5mLの混合物を、アルゴン下で保護し、氷浴によって冷却しな
がら撹拌した。これに、乾燥THF 15mL中の(16-3)387.1mgの溶液を
活発に撹拌しながら添加した。完全に添加した後、溶液を0℃で20分間さらに撹拌した
。この溶液に、氷浴によって冷却し、活発に撹拌しながら飽和NH4Cl水溶液100m
Lを添加した。混合物を室温に加温し、DCM(3×100mL)で抽出した。合わせた
有機層をMgSO4で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を溶離液としてMeOH-DCM
を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ヘプタン-DCMから結
晶化し、純粋な(化合物(16))を淡褐色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.12 (m, 2H),
1.18 (m, 2H), 1.78 (s, 6H), 2.17 (m, 1H
), 4.86 (br, 2H, NH2), 6.60 (s, 1H). 13
C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 8.81, 9.26, 30
.1, 74.1, 112.7, 114.4, 121.8, 131.3, 14
3.8, 148.6, 166.1. LC-MS:267.0(MH)+、268.
9[(M+2)H]+。
当業者は、本明細書に記載の特定の実施形態および方法の多くの均等物を認識するか、
または単なる日常の実験を使用して確認することができる。このような均等物は、本発明
の範囲に包含されることが意図されている。
に明白に組み込まれている。
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Claims (14)
- シクロデキストリンとの混合物中に前記化合物を含む、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記シクロデキストリンが、2-ヒドロキシエチル-β-シクロデキストリン、2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン、または、β-シクロデキストリンスルホブチルエーテルである、請求項2に記載の医薬組成物。
- 前記シクロデキストリンがβ-シクロデキストリンスルホブチルエーテルである、請求項2に記載の医薬組成物。
- 前記β-シクロデキストリンスルホブチルエーテルが0.01%~30%(重量/容量)である、請求項4に記載の医薬組成物。
- 前記β-シクロデキストリンスルホブチルエーテルが5%~25%(重量/容量)である、請求項4に記載の医薬組成物。
- 前記β-シクロデキストリンスルホブチルエーテルが6~12%(重量/容量)である、請求項4に記載の医薬組成物。
- 前記化合物が0.06~5%(重量/容量)の量で存在する、請求項1~7のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記化合物が0.08~1%(重量/容量)の量で存在する、請求項1~7のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記化合物が0.09~0.5%(重量/容量)の量で存在する、請求項1~7のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記化合物が0.1%(重量/容量)の量で存在する、請求項1~7のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記疾患がアレルギー性結膜炎である、請求項1~11のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記疾患がブドウ膜炎である、請求項1~11のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記疾患がドライアイ症候群である、請求項1~11のいずれか一項に記載の医薬組成物。
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