TWI685338B - 使用非可吸收性口服投予之化合物之包括第2型糖尿病、脂肪肝炎及相關病況之人類代謝症候群之預防及治療 - Google Patents

使用非可吸收性口服投予之化合物之包括第2型糖尿病、脂肪肝炎及相關病況之人類代謝症候群之預防及治療 Download PDF

Info

Publication number
TWI685338B
TWI685338B TW107139962A TW107139962A TWI685338B TW I685338 B TWI685338 B TW I685338B TW 107139962 A TW107139962 A TW 107139962A TW 107139962 A TW107139962 A TW 107139962A TW I685338 B TWI685338 B TW I685338B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
alkyl
branched
independently selected
linear
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
TW107139962A
Other languages
English (en)
Other versions
TW201927301A (zh
Inventor
伊里阿斯 詹姆斯 柯瑞
Original Assignee
柯瑞 伊里阿斯 Ｊ
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 柯瑞 伊里阿斯 Ｊ filed Critical 柯瑞 伊里阿斯 Ｊ
Publication of TW201927301A publication Critical patent/TW201927301A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI685338B publication Critical patent/TWI685338B/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/14—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

本發明係關於化合物及口服醫藥組成物，其等中和微生物產生之親電子羰基物種，該等化合物及口服醫藥組成物包含：非可吸收性化合物，其含有一或多個氮親核基，具有在5與10之間的第一pKa，及小於800的分子量，其中該非可吸收性化合物在胃腸道中局部反應且藉由C-N鍵形成與微生物產生之親電子羰基物種結合，由此保護含有精胺酸或離胺酸殘基之胃腸肽激素，且亦阻止該等親電子物種擴散至全身循環中，在全身循環中該等親電子物種可造成對健康產生不利影響之對蛋白質、DNA或RNA之破壞；及醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。

Description

使用非可吸收性口服投予之化合物之包括第2型糖尿病、脂肪肝炎及相關病況之人類代謝症候群之預防及治療
本發明係關於調節代謝之藥劑。
諸如第2型糖尿病(type 2 diabetes；T2D)及非酒精性脂肪肝炎(non-alcoholic steatohepatitis；NASH)之疾病係被稱作代謝症候群之較寬病況之子集，其構成全世界之重大健康問題。歸因於其較高且增加的發病率及現有治療之限制，需要較好的治療。T2D之凸出特點，亦即即使在空腹條件下較高之血漿葡萄糖含量導致嚴重後果，包括脂質異常、代謝功能異常、肥胖、高血壓、血管及心臟病、中風、神經病、腎病、視網膜病、胰腺β細胞死亡及其他病況。患有代謝症候群之個體罹患諸如阿茲海默氏症及帕金森氏病之腦機能障礙之風險可能較高。未經治療之T2D引起快速疾病進展、對胰島素之不敏感性增加、胰腺胰島素合成及釋放損失、身體衰退加速及死亡。
T2D之當前治療包括：(1)膳食限制及重量損失；(2)運動；(3)磺 醯基脲(其用以刺激胰腺β細胞胰島素釋放)；(4)二甲雙胍，其通常被視為AMP活化之蛋白激酶(AMP-activated protein kinase；AMPK)之活化劑，參見Cell Metabolism,20,953-956(2014)；(5)格列酮(glitazones)，例如吡格列酮(pioglitazone)；(6)二肽基肽酶抑制劑，例如西他列汀(sitagliptin)，其抑制天然代謝調節子GLP-1之分解，參見J.Med.Chem.,48,141-151(2005)；(7)靜脈內GLP-1(類升糖素肽-1；glucagon-like peptide-1)，參見Nat.Rev.Endocrinol.,8,728-742(2012)；(8)較長生命期之靜脈內GLP-1類似物，諸如索馬魯肽(semaglutide)及艾塞那肽(exenatide)，參見J.Med.Chem.,58,7370-7380(2015)；及(9)SGLT2抑制劑，諸如達格列淨(dapagliflozen)及艾托格列淨(ertugaflozin)，參見J.Med.Chem.,54,2952-2960(2011)亦及J.Med.Chem.51,1145-1149(2008)，其促進葡萄糖之尿分泌且因此降低血糖濃度。儘管此等抗糖尿病劑可供使用，但需要預防、較好處理、逆轉或治癒T2D之更有效的治療。
已證明肥胖症治療學手術係身體質量指數超過35之個體之肥胖症及代謝症候群之有幫助的介入性治療，參見New England J.Med.,361,520-521(2009)。除了重量損失之主要有益效果之外，亦可得到改善的血糖控制。然而，肥胖症治療學手術帶有有害併發症之很大風險(約20%)。據推測肥胖症治療學手術之益處由胃容量減少、胃腸激素變化或腸道中微生物群落改變引起。大量調查研究將人類腸道微生物與代謝健康及T2D相關聯，參見Nature,535,376-381(2016)；Cell Mol.Gasterol.Hepatol.,4,205-221(2017)；Diabetes Care,33,2277-2293(2010)；Endocr.Connect.5,1-9(2016)；Science,352,586-589(2016)；Nature,490,55-60(2016)。在腸中存在數千種類型之細菌，每毫升腸道液中存在數千個單獨的細菌，且在總計數兆。由於此複雜度，對腸道微生物區與T2D之聯繫的理解係極基本的。對比而言，長期以來已知特定細菌病原體會在腸道中產生導致一系列疾病的有害毒素。
本發明係關於人類代謝症候群及相關疾病之預防及治療，該等人類代謝症候群及相關疾病包括第2型糖尿病、非酒精性脂肪肝炎及各種退化性病況，該預防及治療係使用作用限於腸道之非可吸收性低分子量口服投予之化合物進行。此等化合物之效用之發現依賴於識別此前未辨識之分子機制，腸道中所產生之正常微生物代謝物藉由該等分子機制會不利地影響整個身體，對健康帶來影響深遠的後果。根據對此作用模式之闡明，設計了新穎口服投予之非可吸收性抗親電子物質，其被證明為對使活體內空腹血糖濃度正常化顯著有效。此等發現尤其重要，因為僅在腸道中局部作用之治療劑的預期高度安全性表明以下可能性：在與鍛煉及體重控制結合之防治性醫藥中廣泛使用，以防止糖尿病、代謝症候群、非酒精性脂肪肝炎及各種退化性病況，包括(例如)帕金森氏病。本發明亦關於包含此等抗親電子化合物之醫藥組成物及其用於由有害微生物代謝物在腸中隨機產生且釋放至全身循環引起之任何病況的用途。
本發明之目的係提供化合物及口服醫藥組成物，其中和微生物產生之親電子羰基物種，該等化合物及口服醫藥組成物包含：非可吸收性化合物，其含有磺酸基及一或多個氮親核基，具有在5與10之間的第一pKa，及小於800的分子量，其中該非可吸收性化合物在胃腸道中局部反應且藉由C-N鍵形成與微生物產生之親電子羰基物種結合，由此保護含有精胺酸或離胺酸殘基之胃腸肽激素，且阻止該等親電子物種擴散至全身循環中，在全身循環中該等親電子物種可造成對蛋白質、DNA或RNA之破壞；及醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。
本發明之另一目的係提供化合物及醫藥組成物，其等包含
Figure 107139962-A0305-02-0006-3
 其中R1、R2及R3獨立地選自氫；CN；C1-10烷基，其係直鏈或分支鏈的且未經取代或經1至5個鹵素或苯基取代，該苯基未經取代或經1至5個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、CN、OH、R6、OR6、NHSO2R6、SO2R6、CO2H、及CO2C1-6烷基，其中該CO2C1-6烷基係直鏈或分支鏈的；苯基，其未經取代或經1至5個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、CN、OH、R6、OR6、NHSO2R6、SO2R6、CO2H、及CO2C1-6烷基，其中該CO2C1-6烷基係直鏈或分支鏈的；及5或6員雜環，其可為飽和或不飽和的，包含1至4個獨立地選自N、S及O之雜原子，該雜環未經取代或經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：側氧基、OH、鹵素、C1-6烷基、及OC1-6烷基，其中該C1-6烷基及該OC1-6烷基係直鏈或分支鏈的且視情況經1至5個鹵素取代；R4及R5獨立地選自H、直鏈或分支鏈C1-C8烷基、芳基或雜芳基，R6獨立地選自H、直鏈或分支鏈C1-C8烷基、芳基或雜芳基，分子量<800，且pKa在5與10之間；其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之N-保護的衍生物、或個別的立體異構物。
本發明之另一目的係提供用於保護胃腸肽激素之方法，其包含：投予有效量之中和微生物產生之親電子羰基物種的口服醫藥組成物，其包括非可吸收性化合物，該非可吸收性化合物含有一或多個氮親核基，具有在5與10之間的第一pKa，及小於800的分子量，其中該非可吸收性化合物在胃腸道中局部反應且藉由C-N鍵形成與微生物產生之親電子羰基物種結合，由此保護含有精胺酸或離胺酸殘基之胃腸肽激素，且 阻止該等親電子物種擴散至全身循環中，在全身循環中該等親電子物種可造成對蛋白質、DNA或RNA之破壞；及醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。
本發明之另一目的係提供用於抑制食慾、防止體重增加、體重控制或肥胖症之方法。
本發明之另一目的係提供一種用於預防或治療人類代謝症候群、第2型糖尿病、或脂肪肝炎之方法。
本發明之另一目的係提供其他類別之低分子量、非可吸收性、含磺酸基氮親核基的化合物(MW<800，pKa在5與10之間)，其可充當治療劑，在腸中局部作用以(藉由C-N鍵形成)與微生物產生之親電子羰基物種結合且將微生物產生之親電子羰基物種中和。此等其他類別之化合物包括本文所述之咪唑、雜芳族1,2-二胺、氮雜苯甲脒(azabenzamidine)、胍及非環二胺。
兩個關鍵構想促動此發現。第一，正常腸道細菌代謝產物可能能夠與腸激素反應且破壞腸激素，該等腸激素在代謝調節及人體健康中發揮重要作用。第二，此類分子物種之產生與攝食量及微生物群體相關聯，但不受生理調節，且因此係隨機的。此類不良影響與腸道微生物在將所攝取之食品轉化成作為基本營養物之分子中之有益、甚至重要的作用形成對比。
以下係由腸細胞產生之極其重要的腸內分泌(enteroendocrine)激素：(1)類升糖素肽-1(GLP-1)，一種腸促胰島素家族成員及強效抗高血糖 激素，其亦經由與葡糖激酶之相互作用刺激胰臟β細胞中之胰島素產生；GLP-1用於T2D之治療用途已在上文所提及；(2)調酸素，一種在重量及葡萄糖控制亦及代謝能量產生中具有寬活性之37個胺基酸之肽激素，參見Molecular Metabolism,3,241-251(2013)；(3)神經肽PYY，一種具有包括調節食慾及胰腺功能之多種繩索的36個胺基酸之肽，參見Cell Reports,15,944-950(2016)；Diabetologia,57,1763-1769(2014)；(4)纖維母細胞生長因子21(fibroblast growth factor-21；FGF21)，一種主要在肝臟及腸中表現之強效代謝調節子，其例如降低葡萄糖、三甘油酯及低密度脂蛋白，參見Molecular Metabolism,3,221-229(2014)；低含量之FGF21預測誘發性糖尿病且可充當有用的生物標記，參見Clin.Endocrinol.86,37-43(2017)；據報導長效聚乙二醇化FGF21減少患有NASH之患者的肝脂肪、肝損傷及纖維化(Bristol-Myers-Squibb新聞稿，2017年4月22日。
本發明產生自以下可能性：上列腸內分泌激素可藉由腸中所產生之親電子微生物代謝物在反應性離胺酸(lys)及精胺酸(arg)處經共價修飾。希望由使用可攔截微生物親電子體且因此保存激素活性之小分子藥劑產生生理益處。歸因於如下詳細解釋之離胺酸氨基及精胺酸胍基殘基的重要性及反應性，化學邏輯使得聚焦於微生物親電體，將其視為可能的罪魁禍首，儘管原則上其它類型之反應性微生物物種可形成於腸道中，例如親核體、自由基或氧化分子。此外，腸道中之微生物通常產生各種具有與神經肽激素之精胺酸及離胺酸側鏈結合之足夠反應性的化合物。此類羰基化合物之實例係果糖、丙酮、丙酮酸鹽、α-酮戊二酸、草醯乙酸、乙醯乙酸鹽及藉由脂肪酸之β氧化所形成的其他β酮酸、甲醛、乙醛、乙二醛、丙二醛、甲基乙二醛。第一個研究中所選擇之抗親電子劑含有兩個僅具有中等鹼度之親核氮原子，使得分子之相當大部分在pH 7至8下以所要未質子化形式存在，具有自由胺基，如與親電子體之反 應性所需要。
本發明之另一關鍵特徵係聚焦於具有高極性及水親和力及最小親脂性之低分子量化合物，該等特性使得其在口服投予之後不被吸收至循環，但保持在胃腸道中直至隨糞便排出。小於5%之口服劑量被吸收至系統，較佳小於1%之劑量被吸收。約束於腸道中消除全身暴露，同時使針對由腸微生物產生之親電子體的保護作用最大化。尤其當與運動及體重控制組合時，此類極安全藥劑理想地適合於抵靠T2D及NASH之防治，以及用於有效療法之藥劑。此類分子之實例為式I之偶極離子及其共軛鹼II，其在pH 7下快速平衡，I之pKa為約7.7。
將在本文中被稱作I/II之分子系統I及II之極性如此高，且由水如此高度溶合(ClogP=-3.2；由Chemdraw Professional 16.0計算)，使得其無法通過脂質膜或腸壁擴散。一般而言，ClogP值低於-1.0之化合物不容易被吸收，但一些極性化合物(例如胺基酸)藉由胃腸道之主動輸送機制以相對大量被吸收(>5%)且不為本發明之一部分。
遵循下文所描述的詳述程序在室溫下使用在回流下之氯磺酸或20%發煙硫酸藉由磺化由2-胺甲基苯并咪唑合成分子I/II。偶極離子I係穩定無色固體，其以在23℃下至多0.2莫耳之濃度溶於水。
Figure 107139962-A0305-02-0009-4
為了測試約束於胃腸道之非可吸收性化合物可有利地影響活體內代謝症候群T2D及相關病況之假設，使用當飼餵高脂(「西方型」)飲食時罹患代謝症候群、T2D及肥胖症之小鼠的多基因突變體株系用I/II進行研究。已詳細地描述由Eli Lilly公司及PreClinOmics(現Crown Bio,Indianapolis,IN)開 發之此多基因小鼠模型(「FATZO」小鼠)(PLoS ONE,12,1-15(2017)。攝入高脂飲食之FATZO小鼠大體上體重增加，逐漸變得肥胖，且罹患高血糖症、高血壓、葡萄糖不耐、胰島素不敏感及重度T2D。將一組FATZO小鼠飼餵高脂飲食(HFD)持續最初三週「基本」時段，其後將其分成兩組：第1組(治療組)維持HFD，其伴隨5毫克/日之藉由管飼在水中投予之I/II。第2組(未經治療組)接受HFD但不接受化合物I/II。在另一個六週時段內空腹血糖之量測結果展示兩組之間的較大差異。治療組之血糖濃度穩定，且在六週之後為未經治療組之彼等的約50%以下。此外，未經治療組中之小鼠每週增加平均2%之體重，而治療組未展示體重增加。第三組FATZO小鼠維持普通小鼠飼料(chow)之標準飲食且亦經5毫克/日之I/II治療。在六週時段內，治療組未展示體重增加及空腹血糖濃度增加，且其展示完全正常行為。
藉由HPLC/質譜法對治療組中之小鼠血液之分析證明不存在測試化合物I/II(每小鼠<0.01mg)，證實在口服投予之後不存在I/II自胃腸道之可偵測吸收。此等發現支持以下概念：諸如I/II之腸道限制之抗親電子劑可能出人意料地有效且構成對代謝症候群及T2D之預防及治療合理且安全的治療方式。此外，結果證明陰離子磺酸基基阻止自腸吸收之效果。
為了進一步測試腸肽激素可能由腸道微生物產物之化學作用損害之假設，用GLP-1、PYY及調酸素進行試管內研究。對於此等研究，將甲基乙二醛選為親電子劑，因為其係眾所周知的微生物代謝物且亦與代謝症候群、T2D及糖尿病神經病變相關；參見Diabetes,63,50-52(2014)；Biochemical Soc.Transact.,42,450-456(2014)；Clinical Sci.,128,839-861(2015)；Hypertension,56,471-476(2010)。甲基乙二醛亦涉及神經退化性疾病，參見Neuroscience,9,1-12(2015)。此外，甲基乙二醛以來自生命必需的甘油醛3-磷酸及羥基丙酮磷酸之非酶素性副產物形式形成於人體中。幸而，身體產生一對酶(乙二醛酶1及乙 二醛酶2；glo1及glo2)，其協同作用以將甲基乙二醛轉化成無害的R-乳酸。 Glo1及2係生命必需的，此係因為glo1剔除小鼠不存活。可在血液中偵測到與T2D嚴重程度相關之量的甲基乙二醛。最後，已知甲基乙二醛與蛋白質、DNA及RNA反應且由此可促成各種病變及因此甚至衰老。
已使用甲基乙二醛及三種腸肽激素GLP-1、PYY(感測飽腹感之激素)及調酸素中之各者進行之試管內研究的結果可概述如下：
1.在37℃下在存在或不存在化合物I/II(相對於甲基乙二醛5當量)之情況下將每種肽與20當量之甲基乙二醛在30mM磷酸鹽緩衝液(pH 7.4)中之0.62mM溶液中攪拌3小時。將混合物冷卻至環境溫度且藉由與藉由三重飛行時間質譜術(Scitex 5600 TRIPTOF質譜儀)之偵測聯合之超高壓液相層析(Agilent 1290 UPLC)對其進行分析，將每一等分試樣用20%乙酸水溶液稀釋。
2.在GLP-1作為受質(且不含測試化合物)之情況下，剩餘小於5%之未反應之GLP-1，其餘部分係具有多個離胺酸及精胺酸處修飾位點之產物的複雜混合物。在GLP-1及測試化合物I/II之情況下，大於95%之GLP-1保持不變。
3.對於PYY：在不存在化合物I/II之情況下，剩餘小於1%之PYY，其餘部分係具有多個離胺酸及精胺酸處修飾位點之複雜混合物。在存在化合物I/II之情況下，85%之PYY保持不變且15%在一個離胺酸處經修飾。
4.對於調酸素：在不存在化合物I/II之情況下，小於1%之調酸素保持不變，且99%為具有多個在離胺酸及精胺酸處修飾之位點的複雜混合物。在存在化合物I/II之情況下，90%之調酸素不變且10%轉化成具有一個經修飾之離胺酸的產物。
此等資料提供諸如甲基乙二醛之親電子劑會破壞重要腸肽激素調節子之直接證據。此外，其提供以下：化合物I/II能夠保護GLP-1、PYY及調酸素免受由腸微生物產生之含羰基親電子體的損傷。
由微生物親電子體造成的損傷遠超出對腸中調節子的破壞，此係由於諸如甲基乙二醛之化合物可容易地通過膜擴散且經由門靜脈及肝臟進入全身循環。因此，微生物產生之親電子體可在包括器官、血管、神經系統及大腦之整個身體中造成傷害。作為一個具體實例，眾所周知甲基乙二醛誘導胰臟β細胞之細胞凋亡，參見Nature Scientific Reports,DOI：10.1038/srep23403(2016)。內襯於腸之L-細胞亦可由於局部產生之親電子體而被殺滅並非不可能，腸因為產生諸如GLP-1及PYY之肽激素而極重要。其反過來可引起隨時間加速之疾病進展。此外，微生物產生之循環羰基親電子體會藉由在AMP活化之蛋白激酶(主代謝開關)之活性位點處的關鍵催化性精胺酸反應不利地影響代謝健康(參見Molecules and Medicine 56-58，如上文所引用)。
如藉由使用逆相HPLC分析以追蹤隨時間變化之反應過程的速率研究所測定，在水溶液中在pH 7下化合物I/II比諸如N-甲苯磺醯基-精胺酸之衍生物中精胺酸之胍次單位對甲基乙二醛之反應性高兩個數量級與三個數量級之間。對比而言，在相同條件下，已知與甲基乙二醛縮合之標準抗糖尿病藥劑二甲雙胍以小於N-甲苯磺醯基精胺酸甲酯十分之一的速率反應。儘管二甲雙胍抗糖尿病活性之原因仍不明確，但其似乎並非高效羰基清除劑，此並不出人意料，因為其係強鹼(pKa 12.4)且在pH 7下大於99.9%呈不具反應性之質子化形式。
I/II作為抗親電子劑在腸道中局部作用以降低循環葡萄糖濃度之突出能力係前所未有且出人意料的。因為I/II不進入全身循環，其可能對於人體使用而言安全且極適合於與運動及體重控制結合在治療及預防上使用以防止代謝症候群。當與重量及膳食控制組合時其成功使用顯然可以幫助減緩T2D及NASH發病率之顯著增加。此外，其可治療或防止由微生物親電子體所引起之其他病況(例如大腸急躁症)且甚至保護DNA及RNA免受由諸如甲基乙二醛之 親電子劑造成的損傷。可藉由使用本發明中所涵蓋之化合物防止或改善之人類疾病的範圍極寬。出於包括以下之數個原因大腦之退化性疾病尤其值得注意：(1)約20%之血液分配至大腦，其因此嚴重暴露於自腸道進入循環之微生物產生之反應性親電子體，諸如甲基乙二醛；(2)帕金森氏病與甲基乙二醛毒性很大程度上相關聯，參加Nature Sci.Reports,7,12816(2017)；(3)神經元既易受損亦不易於補充。由於神經元細胞凋亡亦可在阿茲海默氏症中起作用，本發明化合物對阻止或延遲此形式之失智症之進展可為有益的。代謝症候群及T2D係進展性疾病，部分因為其傾向於由於食慾增加或飲食後飽腹感反應減弱引起體重增加。由於神經肽PYY用以發送飽腹感信號，其藉由腸道微生物所產生之親電子體去活化可能係伴隨代謝症候群及T2D之體重增加的原因。因此，本發明化合物適用於抑制食慾、預防體重增加、體重控制及保護胃腸道中之神經肽。
本發明化合物可以各種形式(包括化合物之固體錠劑)或在各種持續時間之逐漸釋放調配物中口服投予。此等化合物含有碳附接之磺酸根離子取代基，其極大地增加極性及水溶解度，且降低自胃腸道吸收至身體中之或然性，參見J.Med.Chem.,56,5094-5114(2013)。簡單芳基磺酸根離子，例如苯磺酸根離子根本不被吸收且亦不含毒性。
存在數種口服給予且在胃腸道中作用而不全身吸收至目標微生物的其他醫藥。此等大體上係非可吸收性抗生素，其中之一實例為利福昔明(Rifaxamin)，其主要用途係治療大腸急躁症或旅行性下痢(traveler's diarrhea)，參加Clin.Infect.Diseases,45,S77-S84(2007)；Am.J.Gastroenterol.,101,226-233(2006)。本發明聚焦於非可吸收性分子之用途，與本申請案之先前揭示內容之包括作為膳食二羰基化合物之螯合劑之多元胺的各種聚合物相比，該等非可吸收性分子在pH 7下具有最小分子尺寸、極高極性及對腸道微生物產物之高親核性，參見WO2014150873A1；EP2968403A1；US20160024233。
本發明之新穎概念暗示其他類別之低分子量、非可吸收性、含磺酸基氮親核基的化合物(MW<800，pKa在5與10之間，較佳pKa在6與9之間，更佳pKa在7與8之間)，其可充當治療劑，在腸中局部作用以(經由C-N鍵形成)與微生物產生之親電子羰基物種結合且將其中和，以便：(1)保護含有精胺酸或離胺酸殘基之胃腸肽激素免受攻擊，及(2)防止此等微生物毒素自腸道擴散至全身循環中，在全身循環中此等毒素會導致對蛋白質、DNA或RNA之全身性損傷；及施用此等治療劑以預防或治療代謝症候群、第2型糖尿病、脂肪肝炎、肥胖症及神經退化病症；此等中之數種展示如下：
Figure 107139962-A0305-02-0014-5
 其中R為氫；CN；C1-10烷基，其係直鏈或分支鏈的且未經取代或經1至5個鹵素或苯基取代，該苯基未經取代或經1至5個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、CN、OH、R4、OR4、NHSO2R4、SO2R4、CO2H及CO2C1-6烷基，其中該CO2C1-6烷基係直鏈或分支鏈的；苯基，其未經取代或經1至5個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、CN、OH、R4、OR4、NHSO2R4、SO2R4、CO2H及CO2C1-6烷基，其中該CO2C1-6烷基係直鏈或分支鏈的；及5或6員雜環，其可為飽和或不飽和的，包含1至4個獨立地選自N、S及O之雜原子，該雜環未經取代或經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：側氧基、OH、鹵素、C1-6烷基、及OC1-6烷基，其中該C1-6烷基及該OC1-6烷基係直鏈或分支鏈的且視情況經1至5個鹵素取代；其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之N-保護的衍生物及個別的立體異構物。
雜芳族1,2-二胺
Figure 107139962-A0305-02-0015-6
 其中R1、R2、R3獨立地選自緊接上文之R之定義。
氮雜苯甲脒
Figure 107139962-A0305-02-0015-7
 A或B=N其中R選自上文R之定義。
Figure 107139962-A0305-02-0015-8
類似地，來自胍醯化的間異構物及對異構物 其可在芳族環上經一或多個R基取代，其中R獨立地選自上文R之定義。
Figure 107139962-A0305-02-0015-9
 其中R獨立地選自上文R之定義。
Figure 107139962-A0305-02-0015-10
 其中R1、R2及R3獨立地選自氫；CN；C1-10烷基，其係直鏈或分支鏈的且未經取代或經1至5個鹵素或苯基取代，該苯基未經取代或經1至5個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、CN、OH、R6、OR6、NHSO2R6、SO2R6、CO2H、及CO2C1-6烷基，其中該CO2C1-6烷基係直鏈或分支鏈的；苯基，其未經取代或經1至5個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、CN、OH、R6、OR6、NHSO2R6、SO2R6、CO2H、及CO2C1-6烷基，其中該CO2C1-6烷基係直鏈或分支鏈的；及5或6員雜環，其可為飽和或不飽和的，包含1至4個獨立地選自N、S及O之雜原子，該雜環未經取代或經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：側氧基、OH、鹵素、C1-6烷基、及OC1-6烷基，其中該C1-6烷基及該OC1-6烷基係直鏈或分支鏈的且視情況經1至5個鹵素取代；R4及R5獨立地選自H、直鏈或分支鏈C1-C8烷基、芳基或雜芳基，R6獨立地選自H、直鏈或分支鏈C1-C8烷基、芳基或雜芳基，其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之N-保護的衍生物及個別的立體異構物。
一般而言，可將胺保護為以下之衍生物：胺基甲酸1-氯乙酯(1-chloroethyl carbamate；ACE)、4-甲氧基苯磺醯胺、乙醯胺(acetamide；Ac)、苯甲胺(benzylamine；Bn)、胺基甲酸苯甲氧基酯(benzyloxy carbamate；CBz)、甲醯胺、胺基甲酸甲酯、三氟乙醯胺及胺基甲酸第三丁氧基酯(tert-Butoxy carbamate；Boc)。
一般而言，可用包括以下之醫藥學上可接受之酸形成本發明之胺鹽：1-羥基-2-萘甲酸、2,2-二氯乙酸、2-羥基乙磺酸、2-氧代戊二酸、4-乙醯胺基苯甲酸、4-胺基柳酸、乙酸、己二酸、抗壞血酸(L)、天冬胺酸(L)、苯磺酸、苯甲酸、樟腦酸(+)、樟腦-10-磺酸(+)、癸酸(capric acid)(癸酸(decanoic acid))、己酸(caproic acid)(己酸(hexanoic acid))、辛酸 (caprylic acid)(辛酸(octanoic acid))、碳酸、肉桂酸、檸檬酸、環己胺 磺酸、十二基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、甲酸、反丁烯二酸、半乳糖二酸、龍膽酸、葡糖庚酸(D)、葡糖酸(D)、葡糖醛酸(D)、麩胺酸、戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、馬尿酸、氫溴酸、氫氯酸、異丁酸、乳酸(DL)、乳糖酸、十二酸、順丁烯二酸、蘋果酸(-L)、丙二酸、杏仁酸(DL)、甲磺酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、菸鹼酸、硝酸、油酸、草酸、棕櫚酸、雙羥萘酸、磷酸、丙酸、焦麩胺酸(-L)、柳酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、硫酸、酒石酸(+L)、硫氰酸、甲苯磺酸(p)及十一碳烯酸。
可形成本發明化合物內之帶負電基團之鹽的醫藥學上可接受之陽離子包括：Na+、K+、Ca2+、Mg2+、Zn2+及Al3+。
如本文所定義之立體異構物係具有相同分子式及鍵結原子之序列，但在空間中其原子之三維定向不同的異構分子。此與結構異構物形成對比，其具有相同分子式，但鍵連接或其順序不同。按照定義，彼此為立體異構物之分子表示相同結構異構物。
實施例
本發明之苯并咪唑磺酸鹽化合物藉由如以下章節中所展示之眾所周知的有機合成程序容易地合成。
流程：
Figure 107139962-A0305-02-0017-11
實施例1：(1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲胺二鹽酸鹽。
Figure 107139962-A0305-02-0018-12
在氮氣下將甘胺酸(10g,53.1mmol)及鄰苯二胺(14.4g,53.1mmol)於6M HCl(100mL)中之溶液加熱回流72h(130至140℃浴)。使反應混合物冷卻至室溫，將所得灰白色固體藉由過濾收集且乾燥，得到15.8g之固體，在100℃下用50wt.%墨綠水溶液去除任何色彩。經矽藻土過濾及減壓濃縮得到黃色固體，將其藉由添加甲苯乾燥且減壓蒸發，得到純(1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲胺二鹽酸鹽(14.5g,74%產率)。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ 7.48-7.45(m,2H),7.11-7.09(m,2H),3.90(s,2H)。參見Org.Lett.2009,11,907-910。
實施例2：硫酸氫(5-磺基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲銨(B)。
Figure 107139962-A0305-02-0018-13
在0℃下將發煙硫酸(約18至24%自由SO3)(20ml)添加至以上苯并咪唑二鹽酸鹽(A)(4g,18.2mmol)中，且將混合物在23℃下攪拌24h，將反應混合物傾倒於碎冰(3g/mL之發煙硫酸)上。在23℃下儲存12h之後，淡黃色固體沈澱，將其藉由過濾分離、乾燥且用甲醇(約40mL)洗滌，在真空乾燥之後得到自由流動之固體(4.8g)。
將以上產物自熱水(5mL/1g之產物)再結晶，藉由過濾採集，在真空中乾燥，得到黃色固體化合物(2.3g,60%產率)。若藉由1HNMR分析偵測到雜質則再進行再結晶。
1HNMR(D2O,400MHz)δ 8.01(s,1H),7.82(1H,d,J=3.2Hz), 7.76(1H,d,J=3.2Hz)，亞甲基質子信號與水合併，ESI-MS，對於C8H9N3O3S為：[M+1]：228。
LC-MS/HPLC：Rt 0.284(254nm)；ACN/H2O=5：95梯度(流動相均具有0.1%甲酸)；(MS：228(M+1))；Agilent(Zorbax Eclipse plus C18，柱)
實施例3：2-(胺甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-磺酸鹽(C)。
Figure 107139962-A0305-02-0019-14
在23℃下將氫氧化鈣(1.1g,15.47mmol)添加至硫酸鹽(B)(5g,15.47mmol)之水溶液(1000mL)中且將混合物回流4h。將約75%之水減壓移除，且將濃縮物在0℃下儲存3h，形成沈澱之固體，將其藉由過濾移除、用冷水洗滌且乾燥，得到兩性離子化合物(C)(3.48g,99%)。
1HNMR(D2O,400MHz)δ 8.01(s,1H),7.62-7.60(s,2H),4.41(s,2H)
實施例4：鈣鹽(6)：
Figure 107139962-A0305-02-0019-15
在23℃下將氫氧化鈣(0.32g,4.40mmol)添加至以上兩性離子化合物(C)(1g,4.40mmol)之水溶液(800mL)中，且將混合物回流4h。將水減壓移除，得到白色固體，將其藉由過濾分離且用少量冷水洗滌，得到鈣鹽(D)(1.25g,100%)。
1HNMR(D2O,400MHz)δ 7.85(s,1H),7.55(1H,d,J=8.0Hz),7.48(1H,d,J=8.0Hz,1H),3.915(s,2H)。
實施例5：氯磺酸方法。 硫酸氫(5-磺基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲銨。
Figure 107139962-A0305-02-0020-16
在0℃下將氯磺酸(40mL)添加至以上苯并咪唑二鹽酸鹽(A)(4g,18.2mmol)中，且在氮氣下將混合物在120℃(溫度下之浴)下攪拌24h。將約75%之氯磺酸減壓移除，且將濃縮物傾倒於碎冰上。在23℃下儲存12h之後，淡黃色固體沈澱，將其藉由過濾分離、乾燥且用甲醇(約20mL)洗滌，在真空乾燥之後得到自由流動之固體(3.8g)。
將以上產物自熱水(5mL/1g之產物)再結晶，藉由過濾真空中乾燥之以下類似物採集，得到黃色固體化合物(1.8g,60%產率)。若藉由1HNMR分析偵測到雜質，則再進行再結晶。光譜及分析資料與自發煙硫酸方法獲得之產物相同。
實施例6：化合物C之類似物。
使用類似程序自鄰苯二胺及S-或R-丙胺酸或二甲基甘胺酸開始製備以上化合物C之以下類似物：
Figure 107139962-A0305-02-0020-17
R1及R2=CH3
R1=CH3,R2=H
R1=H,R2=CH3
Figure 107139962-A0305-02-0002-31

Claims (19)

  1. 一種口服醫藥組成物，其中和微生物產生之親電子羰基物種，該口服醫藥組成物包含：非可吸收性化合物，其含有一或多個氮親核基，具有在5與10之間的第一pKa，及小於800的分子量，其中該非可吸收性化合物在胃腸道中局部反應且藉由C-N鍵形成與微生物產生之親電子羰基物種結合，由此保護含有精胺酸或離胺酸殘基之胃腸肽激素，且阻止該等親電子物種擴散至全身循環中，在全身循環中該等親電子物種可造成對蛋白質、DNA或RNA之破壞；及醫藥學上可接受之載劑或賦形劑，其中該非可吸收性化合物為
    Figure 107139962-A0305-02-0022-18
     其中R1、R2及R3獨立地選自氫；CN；C1-10烷基，其係直鏈或分支鏈的且未經取代或經1至5個鹵素或苯基取代，該苯基未經取代或經1至5個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、CN、OH、R6、OR6、NHSO2R6、SO2R6、CO2H、及CO2C1-6烷基，其中該CO2C1-6烷基係直鏈或分支鏈的；苯基，其未經取代或經1至5個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、CN、OH、R6、OR6、NHSO2R6、SO2R6、CO2H、及CO2C1-6烷基，其中該CO2C1-6烷基係直鏈或分支鏈的；及5或6員雜環，其可為飽和或不飽和的，包含1至4個獨立地選自N、S及O之雜原子，該雜環未經取代或經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：側氧基、OH、鹵素、C1-6烷基、及OC1-6烷基，其中該C1-6烷基及OC1-6烷基係直鏈或分支 鏈的且視情況經1至5個鹵素取代；R4及R5獨立地選自H、直鏈或分支鏈C1-C8烷基、芳基或雜芳基，R6獨立地選自H、直鏈或分支鏈C1-C8烷基、芳基或雜芳基，其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之N-保護的衍生物、或個別的立體異構物。
  2. 如請求項1所述之醫藥組成物，其中該非可吸收性化合物為
    Figure 107139962-A0305-02-0023-19
     其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之N-保護的衍生物、或個別的立體異構物。
  3. 一種口服醫藥組成物，其中和微生物產生之親電子羰基物種，該口服醫藥組成物包含：非可吸收性化合物，其含有一或多個氮親核基，具有在5與10之間的第一pKa，及小於800的分子量，其中該非可吸收性化合物在胃腸道中局部反應且藉由C-N鍵形成與微生物產生之親電子羰基物種結合，由此保護含有精胺酸或離胺酸殘基之胃腸肽激素，且阻止該等親電子物種擴散至全身循環中，在全身循環中該等親電子物種可造成對蛋白質、DNA或RNA之破壞；及醫藥學上可接受之載劑或賦形劑，其中該非可吸收性化合物係選自
    Figure 107139962-A0305-02-0023-20
     R1及R2=CH3 R1=CH3，R2=H R1=H，R2=CH3。
  4. 一種口服醫藥組成物，其中和微生物產生之親電子羰基物種，該口服醫藥組成物包含：非可吸收性化合物，其含有一或多個氮親核基，具有在5與10之間的第一pKa，及小於800的分子量，其中該非可吸收性化合物在胃腸道中局部反應且藉由C-N鍵形成與微生物產生之親電子羰基物種結合，由此保護含有精胺酸或離胺酸殘基之胃腸肽激素，且阻止該等親電子物種擴散至全身循環中，在全身循環中該等親電子物種可造成對蛋白質、DNA或RNA之破壞；及醫藥學上可接受之載劑或賦形劑，其中該非可吸收性化合物為
    Figure 107139962-A0305-02-0024-21
     其中R1、R2及R3獨立地選自氫；CN；C1-10烷基，其係直鏈或分支鏈的且未經取代或經1至5個鹵素或苯基取代，該苯基未經取代或經1至5個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、CN、OH、R6、OR6、NHSO2R6、SO2R6、CO2H、及CO2C1-6烷基，其中該CO2C1-6烷基係直鏈或分支鏈的；苯基，其未經取代或經1至5個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、CN、OH、R6、OR6、NHSO2R6、SO2R6、CO2H、及CO2C1-6烷基，其中該CO2C1-6烷基係直鏈或分支鏈的；及5或6員雜環，其可為飽和或不飽和的，包含1至4個獨立地選自N、S及O之雜原 子，該雜環未經取代或經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：側氧基、OH、鹵素、C1-6烷基、及OC1-6烷基，其中該C1-6烷基及OC1-6烷基係直鏈或分支鏈的且視情況經1至5個鹵素取代；R4及R5獨立地選自H、直鏈或分支鏈C1-C8烷基、芳基或雜芳基，R6獨立地選自H、直鏈或分支鏈C1-C8烷基、芳基或雜芳基，其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之N-保護的衍生物、或個別的立體異構物。
  5. 一種具有下式之化合物，
    Figure 107139962-A0305-02-0025-22
     其中R1、R2及R3獨立地選自氫；CN；C1-10烷基，其係直鏈或分支鏈的且未經取代或經1至5個鹵素或苯基取代，該苯基未經取代或經1至5個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、CN、OH、R6、OR6、NHSO2R6、SO2R6、CO2H、及CO2C1-6烷基，其中該CO2C1-6烷基係直鏈或分支鏈的；苯基，其未經取代或經1至5個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、CN、OH、R6、OR6、NHSO2R6、SO2R6、CO2H、及CO2C1-6烷基，其中該CO2C1-6烷基係直鏈或分支鏈的；及5或6員雜環，其可為飽和或不飽和的，包含1至4個獨立地選自N、S及O之雜原子，該雜環未經取代或經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：側氧基、OH、鹵素、C1-6烷基、及OC1-6烷基，其中該C1-6烷基及OC1-6烷基係直鏈或分支鏈的且視情況經1至5個鹵素取代；R4及R5獨立地選自H、直鏈或分支鏈C1-C8烷基、芳基或雜芳基，R6獨立地選自H、直鏈或分支鏈C1-C8烷基、芳基或雜芳基， 分子量<800，且pKa在5與10之間；其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之N-保護的衍生物、或個別的立體異構物。
  6. 如請求項5所述之化合物，其為
    Figure 107139962-A0305-02-0026-23
     其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之N-保護的衍生物、或個別的立體異構物。
  7. 如請求項5所述之化合物，其為
    Figure 107139962-A0305-02-0026-24
     R1及R2=CH3 R1=CH3，R2=H R1=H，R2=CH3其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之N-保護的衍生物、或個別的立體異構物。
  8. 一種具有下式之化合物，
    Figure 107139962-A0305-02-0026-25
     其中R1、R2及R3獨立地選自氫；CN；C1-10烷基，其係直鏈或分支鏈的且未經取代或經1至5個鹵素或苯基取代，該苯基未經取代或經1至5個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、CN、OH、R6、OR6、NHSO2R6、SO2R6、CO2H、及CO2C1-6烷基，其中該CO2C1-6烷基係直鏈或分支鏈的；苯基，其未經取代或經1至5個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、CN、OH、R6、OR6、NHSO2R6、SO2R6、CO2H、及CO2C1-6烷基，其中該CO2C1-6烷基係直鏈或分支鏈的；及5或6員雜環，其可為飽和或不飽和的，包含1至4個獨立地選自N、S及O之雜原子，該雜環未經取代或經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：側氧基、OH、鹵素、C1-6烷基、及OC1-6烷基，其中該C1-6烷基及OC1-6烷基係直鏈或分支鏈的且視情況經1至5個鹵素取代；R4及R5獨立地選自H、直鏈或分支鏈C1-C8烷基、芳基或雜芳基，R6獨立地選自H、直鏈或分支鏈C1-C8烷基、芳基或雜芳基，分子量<800，且pKa在5與10之間；其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之N-保護的衍生物、或個別的立體異構物。
  9. 一種中和微生物產生之親電子羰基物種的口服醫藥組成物之用途，其係用於製造用於保護胃腸肽激素的醫藥品，其中該口服醫藥組成物包括非可吸收性化合物，其含有一或多個氮親核基，具有在5與10之間的第一pKa，及小於800的分子量，其中該非可吸收性化合物在胃腸道中局部反應且藉由C-N鍵形成與微生物產生之親電子羰基物種結合，由此保護含有精胺酸或離胺酸殘基之胃腸肽激素，且阻止該等親電子物種擴散至全身循環中，在全身循環中該等親電子物種可造成對蛋白質、DNA或RNA之破壞；及醫藥學上可接受之載劑或賦形劑，其中該非可吸收性化合物為
    Figure 107139962-A0305-02-0028-26
     其中R1、R2及R3獨立地選自氫；CN；C1-10烷基，其係直鏈或分支鏈的且未經取代或經1至5個鹵素或苯基取代，該苯基未經取代或經1至5個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、CN、OH、R6、OR6、NHSO2R6、SO2R6、CO2H、及CO2C1-6烷基，其中該CO2C1-6烷基係直鏈或分支鏈的；苯基，其未經取代或經1至5個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、CN、OH、R6、OR6、NHSO2R6、SO2R6、CO2H、及CO2C1-6烷基，其中該CO2C1-6烷基係直鏈或分支鏈的；及5或6員雜環，其可為飽和或不飽和的，包含1至4個獨立地選自N、S及O之雜原子，該雜環未經取代或經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：側氧基、OH、鹵素、C1-6烷基、及OC1-6烷基，其中該C1-6烷基及OC1-6烷基係直鏈或分支鏈的且視情況經1至5個鹵素取代；R4及R5獨立地選自H、直鏈或分支鏈C1-C8烷基、芳基或雜芳基，R6獨立地選自H、直鏈或分支鏈C1-C8烷基、芳基或雜芳基，其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之N-保護的衍生物、或個別的立體異構物。
  10. 如請求項9所述之用途，其中該非可吸收性化合物為
    Figure 107139962-A0305-02-0028-32
     其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之N-保護的衍生物、或個別的立體異 構物。
  11. 一種中和微生物產生之親電子羰基物種的口服醫藥組成物之用途，其係用於製造用於保護胃腸肽激素的醫藥品，其中該口服醫藥組成物包括非可吸收性化合物，其含有一或多個氮親核基，具有在5與10之間的第一pKa，及小於800的分子量，其中該非可吸收性化合物在胃腸道中局部反應且藉由C-N鍵形成與微生物產生之親電子羰基物種結合，由此保護含有精胺酸或離胺酸殘基之胃腸肽激素，且阻止該等親電子物種擴散至全身循環中，在全身循環中該等親電子物種可造成對蛋白質、DNA或RNA之破壞；及醫藥學上可接受之載劑或賦形劑，其中該非可吸收性化合物選自
    Figure 107139962-A0305-02-0029-28
     R1及R2=CH3 R1=CH3，R2=H R1=H，R2=CH3。
  12. 一種中和微生物產生之親電子羰基物種的口服醫藥組成物之用途，其係用於製造用於保護胃腸肽激素的醫藥品，其中該口服醫藥組成物包括非可吸收性化合物，其含有一或多個氮親核基，具有在5與10之間的第一pKa，及小於800的分子量，其中該非可吸收性化合物在胃腸道中局部反應且藉由C-N鍵形成與微生物產生之親電子羰基物種結合，由此保護含有精胺酸或離胺酸殘基之胃腸肽激素，且阻止該等親電子物種擴散至全身循環中，在全身循環中該等親電子物種可造成對蛋白質、DNA或RNA之破壞；及醫藥學上可接受之載劑或賦形劑， 其中該非可吸收性化合物為
    Figure 107139962-A0305-02-0030-29
     其中R1、R2及R3獨立地選自氫；CN；C1-10烷基，其係直鏈或分支鏈的且未經取代或經1至5個鹵素或苯基取代，該苯基未經取代或經1至5個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、CN、OH、R6、OR6、NHSO2R6、SO2R6、CO2H、及CO2C1-6烷基，其中該CO2C1-6烷基係直鏈或分支鏈的；苯基，其未經取代或經1至5個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、CN、OH、R6、OR6、NHSO2R6、SO2R6、CO2H、及CO2C1-6烷基，其中該CO2C1-6烷基係直鏈或分支鏈的；及5或6員雜環，其可為飽和或不飽和的，包含1至4個獨立地選自N、S及O之雜原子，該雜環未經取代或經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：側氧基、OH、鹵素、C1-6烷基、及OC1-6烷基，其中該C1-6烷基及OC1-6烷基係直鏈或分支鏈的且視情況經1至5個鹵素取代；R4及R5獨立地選自H、直鏈或分支鏈C1-C8烷基、芳基或雜芳基，R6獨立地選自H、直鏈或分支鏈C1-C8烷基、芳基或雜芳基，其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之N-保護的衍生物、或個別的立體異構物。
  13. 如請求項9-12中任一項所述之用途，其中該胃腸肽激素為類升糖素肽-1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)。
  14. 如請求項9-12中任一項所述之用途，其中該胃腸肽激素為胜肽酪胺酸酪胺酸(peptide tyrosine tyrosine，PYY)。
  15. 如請求項9-12中任一項所述之用途，其中該胃腸肽激素為調酸 素(oxyntomodulin)。
  16. 如請求項9-12中任一項所述之用途，其中該醫藥品係用於抑制食慾、預防體重增加、體重控制或肥胖症。
  17. 如請求項9-12中任一項所述之用途，其中該醫藥品係用於預防或治療人類代謝症候群、第2型糖尿病、或脂肪肝炎。
  18. 如請求項9-12中任一項所述之用途，其中該pKa係在6與9之間。
  19. 如請求項9-12中任一項所述之用途，其中該pKa係在7與8之間。
TW107139962A 2017-12-14 2018-11-09 使用非可吸收性口服投予之化合物之包括第2型糖尿病、脂肪肝炎及相關病況之人類代謝症候群之預防及治療 TWI685338B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762598744P 2017-12-14 2017-12-14
US62/598,744 2017-12-14

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201927301A TW201927301A (zh) 2019-07-16
TWI685338B true TWI685338B (zh) 2020-02-21

Family

ID=66820562

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW107139962A TWI685338B (zh) 2017-12-14 2018-11-09 使用非可吸收性口服投予之化合物之包括第2型糖尿病、脂肪肝炎及相關病況之人類代謝症候群之預防及治療

Country Status (3)

Country Link
US (1) US10822310B2 (zh)
TW (1) TWI685338B (zh)
WO (1) WO2019118141A1 (zh)

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4487936A (en) * 1979-12-04 1984-12-11 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt. Preparation of alkylthiobenzimidazoles

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE791907A (fr) 1971-11-24 1973-05-24 Beecham Group Ltd Nouveaux derives des imidazolines
JPS564139A (en) 1979-06-22 1981-01-17 Konishiroku Photo Ind Co Ltd High contrast silver image forming method
DE10030663A1 (de) * 2000-06-23 2002-01-10 Merck Patent Gmbh UV-B-Filter
TW501477U (en) 2001-11-16 2002-09-01 Chen Jung Huang Environmental-protected coffin
FR2883873B1 (fr) 2005-03-31 2009-07-10 Pharmamens Sarl Inhibiteurs d'age
WO2014116836A2 (en) * 2013-01-23 2014-07-31 Aldexa Therapeutics, Inc. Toxic aldehyde related diseases and treatment

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4487936A (en) * 1979-12-04 1984-12-11 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt. Preparation of alkylthiobenzimidazoles

Also Published As

Publication number Publication date
WO2019118141A1 (en) 2019-06-20
US20190300489A1 (en) 2019-10-03
US10822310B2 (en) 2020-11-03
TW201927301A (zh) 2019-07-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3567035B1 (en) N-substituted 2,5-dioxo-azoline compounds for use in the treatment of cancer
US20110190267A1 (en) Prodrugs of opioids and uses thereof
TW200938200A (en) Methyl-substituted piperidine derivative
CN112638866B (zh) 索拉非尼衍生物的共晶体及其制备方法
EP3202759B1 (en) Alpha-aminoamide derivative compound and pharmaceutical composition containing the same
KR20210102887A (ko) 말초 세로토닌과 관련된 질병 또는 장애를 치료하기 위한 트립토판 하이드록실라제 1 (tph1)의 결정질 스피로사이클릭 화합물 억제제
JP2022548250A (ja) 甲状腺ホルモン受容体ベータアゴニスト化合物
KR20200115472A (ko) 아미노아다만틸 니트레이트 화합물 및 cns 장애를 치료하기 위한 이들의 용도
US20220000814A1 (en) Methods for treatment of prader-willi syndrome
WO2007040535A1 (en) Use of polyamine analogs for treatment and prevention of intestinal polyps
US9102636B2 (en) Analgesic compounds, compositions, and uses thereof
US20220356186A1 (en) Perk inhibiting pyrrolopyrimidine compounds
TWI685338B (zh) 使用非可吸收性口服投予之化合物之包括第2型糖尿病、脂肪肝炎及相關病況之人類代謝症候群之預防及治療
US7786168B2 (en) Phenolic acid salts of gabapentin in solid dosage forms and methods of use
CN112204025B (zh) 用于治疗疼痛的化合物，包含其的组合物以及使用其的方法
US20130338116A1 (en) Compounds and methods for the treatment of pain and other diseases
JP2022504798A (ja) Ｇｌｐ－１受容体アンタゴニスト
WO2018219295A1 (zh) 二肽基肽酶iv抑制剂的氘代1,2,4-三嗪衍生物
US11773076B2 (en) Crystalline forms of a somatostatin modulator
Ledeti et al. Comparative stability of Levodopa under thermal stress in both oxidative and inert media
JP2023535476A (ja) Ｇｌｐ－１受容体アンタゴニスト
US20220332722A1 (en) Perk inhibiting compounds
CA3058795C (en) Polysubstituted pyrimidines inhibiting the formation of prostaglandin e2, a method of production thereof and use thereof
JP6595011B2 (ja) 新規ホスホジエステラーゼ５阻害剤とその使用
KR100307660B1 (ko) 도파민재소비저해제

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees