CN102342907A - 决奈达隆固体分散体及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及决奈达隆固体分散体及其制备方法,特别是一种包含决奈达隆或其药学上可接受的盐和载体材料的固体分散体,所述固体分散体具有显著提高的溶解度和便于进一步制备成制剂的粉体学性质。
Description
技术领域
本发明涉及一种包含决奈达隆或其药学上可接受的盐及载体的固体分散体及其制备方法。
背景技术
决奈达隆(Dronedarone)化学名为2-正丁基-3-[4-(3-正丁基-氨基丙氧基)苯甲酰基]-5-甲基磺胺苯并呋喃,分子式为C31H44N2O5S,分子量为556.765。
决奈达隆是由赛诺菲-安万特开发的一种新的抗心律失常药物,于2009年7月1日被美国FDA批准上市。该药结构特征与胺碘酮类似,具有与胺碘酮类似的电生理作用,为后者的替代更新药物,能降低房颤或房扑患者因心血管事件住院的风险。因为它不含碘,故不会引起与碘相关的不良反应。
盐酸决奈达隆易溶于二氯甲烷和甲醇,在水性溶液中的溶解性呈pH依赖性。在pH值3到5的范围内有最大溶解度,约1-2mg/ml,在pH约6到7下溶解度显著降低,在pH=7下溶解度约为10μg/ml。
由于人体消化系统中,从胃到肠道的生理pH是逐渐升高的。这就导致了药物服用后,虽然在胃中溶解,但随着胃排空进入肠道后,随着pH的升高,溶解的药物将会析出沉淀。药物的大量析出,使其不能以分子状态保持在肠液中,无法实现跨膜吸收,从而影响药物的吸收,使生物利用度降低。因此,应通过药剂学手段,提高药物的溶解度,避免其在中性介质中的沉淀,从而提高药物的生物利用度。
专利申请US20040044070公开了盐酸决奈达隆的注射剂。此发明在缓冲系统(pH值3-5)中加入了β-环糊精衍生物,从而提高了有效成分的溶解度。但是这种提高盐酸决奈达隆的溶解度的方法,制造过程复杂,载药量低,而且稳定性可能较差。
专利ZL98808158.X公开了一种含苯并呋喃衍生物的固体药物组合物,该发明发现非离子型表面活性剂,尤其是泊洛沙姆类非离子型表面活性剂,可以使溶解于pH4.5左右的溶液中的活性成分,在经高pH溶液稀释后,能保持在pH6-7溶液中,不会受pH升高的影响而大量析出沉淀,从而提高盐酸决奈达隆在空腹下的生物利用度。但该方法使用了表面活性剂,不可避免地对人体有一定的刺激性和毒性。
专利CN 200610113479.5公开了一种药物组合物,含有微粒化的决奈达隆或其药学上可接受的盐,表面活性剂和作为助溶剂的亲水性聚合物。由此制得的胶囊或片剂,在pH6.7的磷酸盐缓冲液中,累积溶出百分率大大提升。但该方法工序复杂,能耗高,载药量过低,不利于制备适宜临床应用的剂型,而且该方法也应用了对人体有一定刺激性和毒性的阴离子型表面活性剂。
目前,提高难溶性药物溶解度和溶出度的方法,主要有微粉化技术、包合技术和固体分散体技术等。现有研究表明,药物微粉化后,粒径减小,表面积增加,溶出度增加。但粒径降低到一定程度后,微粒自由能急剧增加,在储存过程中或进入体内后,有自发聚集的趋势,溶出度反而降低。而包合技术由于受到药物分子量、空间结构等限制,成功率较低,即使能成功包合,也存在载药量低等问题。
固体分散体技术在提高难溶性药物溶解度和溶出度方面,有较多的研究和较显著的效果。但也存在有些工艺复杂,载药量低等问题。尤其是要想取得明显效果,往往需要应用大量的载体,这必然导致了固体分散体较低的载药量。对于那些用量较大的药物,即使制备成固体分散体后,药物溶解度和溶出度都显著提高,但较低的载药量必然限制了将其制备成适合临床需要的剂型。而且,如果固体分散体需要进一步制备成口服固体制剂,自身较差的粉体学性质,往往也会限制其进一步应用。
专利申请CN101039657A公布了一种含有固体分散体与聚合物基质的药物组合物,药物活性成份可以是决奈达隆。该方法采用聚葡萄糖和另外一种聚合物作为载体,通过热熔挤出的方法制备了固体分散体。但该专利公布的方法,需要使用包括聚葡萄糖在内的两种载体,才能达到理想的效果。而且载药量不高。
溶剂法制备固体分散体,去除有机溶剂的方法一般有减压干燥、喷雾干燥和冷冻干燥。冷冻干燥法对设备要求高,生产成本高,一般很少应用。目前,减压干燥和喷雾干燥应用最为广泛。而且,喷雾干燥法制备的产品往往有更好的溶解性,使其应用日渐广泛。然而,本发明人出人意料的发现,将活性成分和相应载体,用这两种干燥方法制备成的固体分散体,在溶解性上没有显著差异,但用减压干燥法制备的固体分散体的粉体学性质(可压性和流动性),却明显优于喷雾干燥法制得的产品。
本发明通过将盐酸决奈达隆与高分子载体通过溶剂法制备成非晶态的固体分散体,极大地提高了药物的溶解度。通过减压干燥的方法去除有机溶剂后,制得的固体分散体,粉体学性质良好,流动性和可压性均优于现有技术制备的固体分散体。而且较高的载药量,也有利于制备成便于临床应用的片剂、胶囊等剂型。
发明内容
本发明人出乎意料的发现,通过将决奈达隆与聚乙烯吡咯烷酮(即聚维酮),用溶剂法制备的固体分散体,表现出比现有技术(包含聚葡萄糖和另一种基质的决奈达隆固体分散体,或包含非离子型表面活性剂的药物组合物)具有更高的溶解性和载药量,制备的固体分散体粉末,可压性和流动性也优于现有技术制备的固体分散体,便于进一步制备成片剂、胶囊等口服制剂。
本发明的目的是提供一种比现有技术(包含聚葡萄糖和另一种基质的决奈达隆固体分散体,或包含非离子型表面活性剂的药物组合物)具有更高的溶解性和更好的粉体学性质的固体分散体,及其制备方法,该方法采用减压干燥去除有机溶剂。
具体而言,本发明提供一种非晶型的决奈达隆固体分散体,其中所述固体分散体由作为活性成分的决奈达隆或其药学上可以接受的盐和一种载体材料组成。
在本发明的固体分散体中,决奈达隆的盐可以选自:盐酸盐、枸橼酸盐、马来酸盐或酒石酸盐。
本发明的固体分散体中,亲水性高分子载体选自聚维酮类,共聚维酮类(即,聚乙烯吡咯烷酮一醋酸乙烯酯共聚物),羟丙基纤维素类,羟丙甲纤维素类,聚乙二醇类或泊洛沙姆类。
以上提及的盐类中,盐酸盐是优选的;以上提及的载体材料中,聚维酮类(例如聚维酮K-17、聚维酮K-25、聚维酮K-30、聚维酮K-90)、共聚维酮类(例如以商品名为或的共聚维酮)、羟丙基纤维素类(例如商品名为 等的羟丙基纤维素系列)是优选的,并且聚维酮类是最优选的。
本发明中采用的作为药物活性成分的决奈达隆与载体材料的重量比例为1∶0.2-10,更优选1∶0.8-5.0,最优选1∶1.0-3.0。
本发明的非晶型的决奈达隆没有在它的DSC扫描中显示任何的吸热峰,也没有在它的粉末X-射线衍射谱中显示结晶衍射峰,表明本发明固体分散体中所包含的决奈达隆是非晶型状态。
本发明的固体分散体可以通过以下方法来制备,该方法包括下列步骤:
(1)将活性成分和高分子载体材料溶解在有机溶剂中;
(2)将有机溶剂除去,
在步骤(1)中,可以使用的有机溶剂选自二氯甲烷、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙腈、氯仿或任何的适合的有机溶剂。在步骤(2)中,通过减压干燥的方法将溶剂除去,以获得非晶型的活性成分的固体分散体。
本发明中采用的作为药物活性成分的决奈达隆和载体的总重与有机溶剂的重量比为1∶1.0-10.0,优选为1∶1.0-5.0。
本发明相比较现有技术具有以下优点:
1、本发明采用固体分散技术,不添加表面活性剂,从而避免了现有技术(专利ZL98808158.X和CN 200610113479.5)中表面活性剂对人体的刺激性和毒性。
2、本发明以盐酸决奈达隆为活性成分,强亲水性高分子材料为载体,制备的固体分散体,在pH6.8介质中的溶解度,高于现有技术(包含聚葡萄糖和另一种基质的决奈达隆固体分散体CN101039657A,或包含非离子型表面活性剂的药物组合物ZL98808158.X)。
3、本发明制备的固体分散体载药量较高,粉末可压性和流动性较好,便于进一步制备成适合临床需要的制剂。
附图说明
结合以下附图,本发明的以上和其他的目的和特征将会变得显而易见,这些附图分别表示:
图1:盐酸决奈达隆的DSC
图2:PVP-K30的DSC
图3:实施例2得到的盐酸决奈达隆固体分散体的DSC
图4:盐酸决奈达隆的X-射线衍射的谱图
图5:PVP-K30的X-射线衍射的谱图
图6:实施例2得到的盐酸决奈达隆固体分散体的X-射线衍射的谱图
具体实施方式
本发明通过以下实施例作进一步阐述,但并非要用其以任何方式来对本发明进行限制。
实施例:盐酸决奈达隆(江苏恒瑞医药股份有限公司生产)固体分散体的制备
实施例1
盐酸决奈达隆固体分散体
称取1.0重量份盐酸决奈达隆与0.5重量份的聚维酮PVP K-30,加入3.0重量份二氯甲烷,搅拌至溶解,将其转入真空干燥箱内,保持55℃,减压干燥48h后粉碎,过100目筛,即得盐酸决奈达隆固体分散体。
实施例2
盐酸决奈达隆固体分散体
称取1.0重量份盐酸决奈达隆与1.5重量份的聚维酮PVP K-30,加入5.0重量份二氯甲烷,搅拌至溶解,将其转入真空干燥箱内,保持55℃,减压干燥48h后粉碎,过100目筛,即得盐酸决奈达隆固体分散体。
实施例3
盐酸决奈达隆固体分散体
称取1.0重量份盐酸决奈达隆与3.0重量份的聚维酮PVP K-30,加入12.0重量份二氯甲烷,搅拌至溶解,将其转入真空干燥箱内,保持55℃,减压干燥48h后粉碎,过100目筛,即得盐酸决奈达隆固体分散体。
实施例4
盐酸决奈达隆固体分散体
称取1.0重量份盐酸决奈达隆与5.0重量份的聚维酮PVP K-30,加入12.0重量份二氯甲烷,搅拌至溶解,将其转入真空干燥箱内,保持55℃,减压干燥48h后粉碎,过100目筛,即得盐酸决奈达隆固体分散体。
实施例5
盐酸决奈达隆固体分散体
称取1.0重量份盐酸决奈达隆与1.5重量份的聚维酮PVP K-17,加入12.0重量份二氯甲烷,搅拌至溶解,将其转入真空干燥箱内,保持55℃,减压干燥48h后粉碎,过100目筛,即得盐酸决奈达隆固体分散体。
实施例6
盐酸决奈达隆固体分散体
称取1.0重量份盐酸决奈达隆与1.5重量份的聚维酮PVP K-30,加入5.0重量份甲醇,搅拌至溶解,将其转入真空干燥箱内,保持55℃,减压干燥48h后粉碎,过100目筛,即得盐酸决奈达隆固体分散体。
实施例7
盐酸决奈达隆固体分散体
称取1.0重量份盐酸决奈达隆与1.5重量份的聚维酮PVP K-30,加入12.5重量份无水乙醇,55℃水浴中搅拌至溶解,将其转入真空干燥箱内,保持55℃,减压干燥48h后粉碎,过100目筛,即得盐酸决奈达隆固体分散体。
实施例8
盐酸决奈达隆固体分散体
称取1.0重量份盐酸决奈达隆与1.5重量份的聚维酮PVP K-25,加入5.0重量份甲醇,搅拌至溶解,将其转入真空干燥箱内,保持55℃,减压干燥48h后粉碎,过100目筛,即得盐酸决奈达隆固体分散体。
实施例9
盐酸决奈达隆固体分散体
称取1.0重量份盐酸决奈达隆与1.5重量份的聚维酮PVP K-90,加入5.0重量份甲醇,搅拌至溶解,将其转入真空干燥箱内,保持55℃,减压干燥48h后粉碎,过100目筛,即得盐酸决奈达隆固体分散体。
实施例10
称取1重量份盐酸决奈达隆与1.5重量份的加入5重量份二氯甲烷-无水乙醇(4∶1),55℃水浴中搅拌至溶解,将其转入真空干燥箱内,保持55℃,减压干燥48h后粉碎,过100目筛,即得盐酸决奈达隆固体分散体。
实施例11
盐酸决奈达隆固体分散体
实施例12
盐酸决奈达隆固体分散体
称取1重量份盐酸决奈达隆与2.5重量份的加入12.5重量份二氯甲烷,搅拌至溶解,将其转入真空干燥箱内,保持55℃,减压干燥48h后粉碎,过100目筛,即得盐酸决奈达隆固体分散体。
对比例1
参照专利ZL98808158.X实施例处方7,制备比较例片剂。
对比例2
参照专利ZL98808158.X实施例处方8,制备比较例片剂。
对比例3
参照专利CN101039657A实施例,用热熔挤出法制备含40%活性成分,30%BASF公司以商品名销售的共聚乙烯吡咯烷酮(N一乙烯基吡咯烷酮(NVP)与醋酸乙烯酯(VA)的线性共聚物)和30%Danisco公司以商品名销售的聚葡萄糖的固体分散体,粉碎过100目筛,即得。(活性成分:载体1∶1.5)
对比例4
参照专利CN101039657A实施例,用热熔挤出法制备含25%活性成分,37.5%BASF公司以商品名销售的共聚乙烯吡咯烷酮(N一乙烯基吡咯烷酮(NVP)与醋酸乙烯酯(VA)的线性共聚物)和37.5%Danisco公司以商品名销售的聚葡萄糖的固体分散体,粉碎过100目筛,即得。(活性成分:载体1∶3)
对比例5
称取1重量份盐酸决奈达隆与1.5重量份的聚维酮PVP K-30,加入7.5重量份二氯甲烷,搅拌直至溶液变为澄清。将该溶液进行喷雾干燥,同时将喷雾干燥器(Mini喷雾干燥器B290,Buchi,Switzerland)的入口和出口温度分别维持在90℃和55℃,收集样品,即得盐酸决奈达隆固体分散体。
测试例1:溶解度试验
分别取结晶盐酸决奈达隆原料药、实施例1-12制得的盐酸决奈达隆固体分散体、对比例1、2制得的片剂和对比例3、4、5制得的固体分散体,相当于盐酸决奈达隆426mg,于100ml锥形瓶中,加入pH6.8磷酸盐缓冲液50ml,封口后置水浴恒温振荡器上,设定温度为37℃,振荡24h。在24h时,取液10mL,滤过,弃初始滤液4mL,取续滤液,用pH6.8磷酸盐缓冲液稀释至相应倍数,用紫外分光光度计,在290nm测定其吸光度,计算药物溶解度。
由结果可见,本发明自制的盐酸决奈达隆固体分散体,其在pH6.8介质中的溶解度较结晶盐酸决奈达隆原料显著增加,由此可以推断,药物口服后溶解在胃中的药物随着胃排空进入肠道,pH值发生改变后,药物仍能大量的以分子状态存在于肠液中,从而提高了生物利用度,保证其发挥疗效。用热熔挤出法制备的含聚葡萄糖的固体分散体(对比例3和对比例4),溶解度比本发明自制相同药物载体比例的固体分散体低,而以商品名销售的片剂的专利实施例(对比例1和对比例2)制备的片剂,溶解度也低于本发明自制的固体分散体。由此可见,本发明制备的固体分散体明显优于现有技术。
实施例1-实施例4溶解度结果可见,随着固体分散体中载体用量的增加,溶解度增加。载体用量达到活性成分重量的1.5倍,溶解度即可达到显著的提升。表明本发明可以在保证高溶解度的同时,获得较高载药量的固体分散体。
测试例2:固体分散体粉末粉体学性质
对本发明自制的固体分散体粉末(实施例6)和对比例3、4、5制备的固体分散体粉末进行粉体学性质测定。结果如下表所示:
卡尔指数用来评价粉体的可压性,休止角用来评价粉体的流动性,卡尔指数越小,表明可压性越好,而休止角越小,则流动性越好。由结果可见,本发明自制固体分散体粉末(实施例6)的可压性和流动性,均优于比较例3、4、5固体分散体粉末。因此,本发明自制的固体分散体更易于进一步制备成片剂、胶囊等口服固体制剂。
测试例3:差示量热扫描试验(DSC)
工作条件:10℃/min,升温范围50-300℃。对盐酸决奈达隆原料,聚维酮PVP-K30和实施例2制备的固体分散体进行差示扫描量热分析。结果见附图1、2、3,鉴定盐酸决奈达隆-PVP固体分散体的形成。
由图可见,盐酸决奈达隆原料在144℃左右出现明显的结晶吸热峰,表明原料药呈晶态存在;而固体分散体图中,该处吸热峰消失,表明固体分散体中的药物已由晶态转变为无定形或分子状态。
测试例4:粉末X-射线衍射试验(PXRD)
工作条件:扫描速度:10度/min,步长:0.02度,靶型:Cu,管压管流:40kV50mA。对盐酸决奈达隆原料,聚维酮PVP-K30和实施例2制备的固体分散体进行粉末X-射线衍射试验。结果见附图4、5、6,鉴定盐酸决奈达隆-PVP固体分散体的形成。
由图可见,盐酸决奈达隆原料在2θ=7.64,8.06,12.98,13.80,15.68,21.40,21.60,26.06等处,有明显的结晶衍射峰;聚维酮PVP-K30在2θ=10.98,14.42处,有较弱的结晶衍射峰。而固体分散体的X-射线衍射图中,药物结晶衍射峰均消失,进一步确证了药物以无定形或分子状态存在于固体分散体中。
Claims (10)
1.一种非晶型的决奈达隆固体分散体,其中所述固体分散体由作为活性成分的决奈达隆或其药学上可以接受的盐和一种载体材料组成,所述载体材料选自聚维酮类、共聚维酮类、羟丙基纤维素类、羟丙甲纤维素类、聚乙二醇类、泊洛沙姆类。
2.根据权利要求书1所述的非晶型的决奈达隆固体分散体,其中所述决奈达隆药学上可接受的盐选自盐酸盐、枸橼酸盐、马来酸盐或酒石酸盐,优选为盐酸盐。
4.根据权利要求1所述的非晶型的决奈达隆固体分散体,其中所述载体材料选自聚维酮K-17、聚维酮K-25、聚维酮K-30或聚维酮K-90。
5.根据权利要求1所述的非晶型的决奈达隆固体分散体,其中所述载体材料为聚维酮K-30。
6.根据权利要求1所述的非晶型的决奈达隆固体分散体,其中所述决奈达隆与载体材料的重量比为1∶0.2-10,优选为1∶0.8-5.0,最优选为1∶1.0-3.0。
7.一种制备如权利要求1所述的非晶型的决奈达隆固体分散体的方法,该方法包括:将决奈达隆和载体溶于有机溶剂中,搅拌均匀至溶解后除去溶剂并干燥,粉碎,即得固体分散体。
8.根据权利要求7所述的非晶型的决奈达隆固体分散体制备方法,其中所述有机溶剂选自二氯甲烷、甲醇、乙醇、丙酮、氯仿、异丙醇中的一种或多种。
9.根据权利要求7所述的非晶型的决奈达隆固体分散体制备方法,其中所述决奈达隆和载体的总重与有机溶剂的重量比为1∶1.0-10.0,优选为1∶1.0-5.0。
10.根据权利要求7所述的非晶型的决奈达隆固体分散体制备方法,其中所述除去有机溶剂的方法为减压干燥的方法。
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