BRPI0619934A2

BRPI0619934A2 - composição farmacêutica de liberação prolongada, processo para a preparação de uma composição, uso de uma composição, e, uso de uma composição

Info

Publication number: BRPI0619934A2
Application number: BRPI0619934-8A
Authority: BR
Inventors: Alan Smith; Ann Margaret Dyer
Original assignee: Archimedes Dev Ltd
Priority date: 2005-12-15
Filing date: 2006-12-15
Publication date: 2011-10-25
Also published as: JP2009519313A; IL192091A; EP1978950A2; CA2634006A1; US20090130202A1; WO2007068948A2; GB0525461D0; CA2634006C; IL192091A0; US8460702B2; WO2007068948A3

Abstract

COMPOSIçãO FARMACêUTICA DE LIBERAçãO PROLONGADA, PROCESSO PARA A PREPARAçãO DE UMA COMPOSIçãO, USO DE UMA COMPOSIçãO, E, USO DE UMA COMPOSIçãO. São proporcionadas composições farmacêuticas compreendendo uma droga; celulose microcristalina; um diluente (tal como amido); um agente de deslizamento (tal como talco); e um ou mais de etil-celulose, ácido esteárico e um sal de ácido esteárico. Drogas preferidas incluem aquelas que exibem um grau baixo de solubilidade combinado com uma potencia alta, particularmente hormónios de tireóide, tal como liotironina.

Description

"COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA DE LIBERAÇÃO PROLONGADA, PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UMA COMPOSIÇÃO, USO DE UMA COMPOSIÇÃO, E, USO DE UMA COMPOSIÇÃO"

Esta invenção refere-se às novas formulações farmacêuticas que são úteis em particular na administração oral de hormônios da tireóide.

O papel principal da glândula tireóide é regular o metabolismo de tecido através da produção de hormônios da tireóide. O hormônio principal produzido é 3,5,3',5-tetraiodo-L-tironina (L-tiroxina; T4) com quantidades menores de 3,5,3'-triiodo-L-tironina (liotironina; T3) também sendo produzidas. Os hormônios são produzidos utilizando iodo dietético, que é absorvido do trato gastrintestinal como iodeto e transportado para a glândula tireóide.

Embora T4 entre na circulação apenas por meio de segregação glandular direta, muito pouca T3 é secretada pela glândula tireóide, com a maior parte de T3 extra-glandular sendo produzida por desiodação de T4 circulante. A atividade metabólica de T3 é cerca de 3 a 5 vezes maior do que a de T4 e tem sido postulado que T3 é o hormônio ativo, com T4 atuando em grande parte como uma pró-droga.

T3 e T4 sinteticamente produzidas são empregadas no tratamento de hipotiroidismo. A produção endógena baixa de hormônio de tireóide ocasiona sintomas associados com um metabolismo lento, tal como fadiga (incluindo fadiga muscular), ganho de peso e/ou dificuldade aumentada de perda de peso, cabelo grosso/seco e/ou perda de cabelo, pele seca/áspera/pálida, intolerância à temperatura fria, cãibras musculares e/ou dores musculares freqüentes, constipação, depressão, irritabilidade, perda de memória, ciclos menstruais anormais e libido diminuído. Esta condição extremamente comum pode resultar de doenças inflamatórias da tireóide, tal como tiroidite autoimune, ou como um efeito colateral após certos tratamentos médicos.

Quando dada como uma terapia de reposição no tratamento de hipotiroidismo, os efeitos ótimos de T4 podem não ser alcançados por várias semanas e há uma resposta lenta à dosagem modificada.

T3, por outro lado, é administrada para alcançar um efeito mais rápido e/ou uma duração de ação mais curta. Tipicamente é administrada na forma do sal de sódio em uma dose adulta inicial de 5 a 25 μg diária, gradualmente aumentada para uma dose de manutenção de 60 a 75 μg (embora até 100 μg possa ser requerida em alguns pacientes).

Concentrações altas de T3 circulante resultantes da administração oral de formulações de tablete de liberação imediata contendo T3 (que proporcionam o equivalente a entre 5 e 50 μg de T3) estão associadas com efeitos colaterais, particularmente em pacientes com angina ou doença cardíaca isquêmica, ou onde infarto ou disritmia pode se mostrar fatal.

Insuficiência cardíaca congestiva exibe mortalidade alta e prevalência crescente. O uso de T3 no tratamento desta condição tem sido descrito. Contudo, com o objetivo de ser segura e efetiva em tal tratamento, a concentração circulante de T3 tem que permanecer dentro de uma janela terapêutica específica e estreita. Uma forma de dosagem oral prolongada é requerida para facilitar isto. Formas de dosagem de liberação prolongada ou de liberação estendida, que são usadas para controlar (i.e. tornar mais lenta) a velocidade na qual um composto de droga oralmente administrada é absorvido na circulação sistêmica, são amplamente descritas na literatura científica e de patente (veja, por exemplo, Venkatraman et al, Handbook of Pharmaceutical Controlled Release Technology, Wise (Ed.), Mareei Dekker, New York, 2000, pp. 435-445; Qiu e Zhang, ibid., pp. 465-503; Charman e Charman, Modified-Release Drug Delivery Technology, Rathbone et al (Eds.), Mareei Dekker, New York, 2003, pp. 1-10).

Duas conseqüências de tornar mais lenta a velocidade de absorção são: (a) uma redução no nível sangüíneo de pico da droga (Cmax) relativo à mesma dose de droga administrada por meio de uma forma de dosagem de liberação imediata; e (b) uma duração estendida de circulação da droga na circulação sistêmica. A última pode resultar em uma redução potencial na freqüência de dosagem.

Abordagens básicas para produzir formas de dosagem de liberação prolongada incluem sistemas de matriz, que tipicamente compreendem droga encapsulada em materiais insolúveis, lentamente erodíveis e/ou intumescíveis (muitas vezes polímeros); sistemas de reservatório, incluindo tabletes, pelotas ou grânulos revestidos com polímero; sistemas de troca iônica; e sistemas osmóticos.

Com o objetivo de funcionar otimamente, muitas das abordagens baseiam-se na droga que é empregada possuindo uma solubilidade razoável em meios aquosos. Provisão de uma forma de dosagem de liberação prolongada para uso com compostos de droga fracamente solúveis apresenta mais do que um desafio e, conseqüentemente, opções de formulação para uso com tais drogas são mais limitadas (veja Qiu e Zhang acima).

Inovações recentes em descoberta de drogas, tal como química combinatória e triagem de produtividade alta, têm resultado em meios mais eficientes e efetivos de geração de drogas de partida e a otimização de novas moléculas de droga de partida (veja, por exemplo, Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20a Edição, capítulo 28, Lippincott Williams & Wilkins (Ed.), Filadélfia, 2000). Contudo, embora compostos elevadamente potentes tenham sido freqüentemente identificados usando estas tecnologias, tem sido verificado que tais compostos exibem solubilidade aquosa extremamente baixa.

Assim, há uma necessidade geral de formas de dosagem de liberação prolongada melhoradas para componentes de droga fracamente solúveis, em particular para administração via a rota oral.

Etil-celulose (EC) é um etil-éter de celulose não-iônico. É insolúvel em água e é insensível ao pH. Aplicações comuns de etil-celulose incluem microencapsulação, mascaração de sabor, revestimento por compressão, tabletes de compressão direta de liberação prolongada e revestimentos de filme. Seu uso em matrizes de glóbulo de liberação prolongada preparadas por extrusão-esferonização em combinação com celulose microcristalina, um diluente e concentrações altas de um agente de deslizamento não tem sido, segundo o conhecimento do requerente, previamente descrito ou sugerido.

Acido esteárico e seus sais, tal como estearatos de magnésio, de cálcio e/ou de zinco, são materiais hidrofóbicos que são tipicamente usados em formas de dosagem farmacêuticas oralmente administradas como lubrificantes. São usados em tais aplicações em quantidades apenas pequenas, tipicamente de até 5% em peso. O uso de ácido esteárico para preparação de nanopartículas contendo droga tem sido descrito (veja e.g. Zhang et al, Int. J. Pharm., 200, 153-159, 2000; Bargoni et al, Pharm. Res., 15, 745-750, 1998; e Schwarz e Wehnert, Int. J. Pharm., 157, 171-179, 1997).

Temos verificado, surpreendentemente, que quando usados em combinação com excipientes adicionais, ácido esteárico e seus sais podem proporcionar características de liberação prolongada em formas de dosagem oral, tais como pelotas, grânulos e tabletes.

O uso de formas de dosagem de liberação prolongada para liberar T3 é descrito em Patentes US de Nos. 6.288.117 e 5.324.522. Contudo, composições compreendendo um ou mais de etil-celulose, ácido esteárico e um sal de ácido esteárico, em combinação com celulose microcristalina, um diluente tal como amido e um agente de deslizamento tal como talco, não são descritas em nenhuns destes documentos.

De acordo com um primeiro aspecto da invenção, é proporcionada uma composição farmacêutica de liberação prolongada adequada para uso com drogas fracamente solúveis e/ou elevadamente potentes, cuja composição compreende uma droga; celulose microcristalina; um diluente; um agente de deslizamento; um material formador de matriz selecionado de um ou mais de etil-celulose, ácido esteárico e um sal de ácido esteárico, cujas composições são referidas daqui em diante como "a composição da invenção".

O termo "liberação prolongada" será bem entendido pela pessoa experiente para incluir qualquer composição / formulação na qual o início e/ou taxa de liberação de droga é alterada por manipulações galênicas, e assim inclui a definição de "tabletes de liberação estendida" proporcionados na página 2712 da United States Pharmacopoeia (USP 28, 2005): "Tabletes de liberação estendida são formulados em uma tal maneira de modo a tornar um medicamento contido disponível durante um período de tempo estendido após a ingestão. Expressões tais como "ação prolongada", "ação repetida" e "liberado-prolongado" também têm sido usadas para descrever tais formas de dosagem. O termo "liberação prolongada" assim aplica-se às formas de dosagem nas quais a droga é liberada em uma velocidade suficientemente retardada para produzir uma resposta terapêutica durante um período de tempo requerido.

Compostos de droga que podem ser liberados por meio da composição da invenção incluem aqueles que são fracamente solúveis em meios aquosos. O termo "fracamente solúvel" como empregado no presente contexto indica que o composto de droga exibe uma solubilidade em água e/ou em um meio gastrintestinal simulado (por exemplo como descrito abaixo) de menor do que 1 mg/ml em uma temperatura de 37°C e em pressão atmosférica. Meios gastrintestinais simulados incluem: ácido clorídrico 0,1 molar e soluções tampão na faixa de pH de 2 a 8. Tais meios também podem conter enzimas e são descritos na United States Pharmacopoeia (USP 28, 2005).

As composições da invenção estão preferivelmente adaptadas para liberação oral na forma de grânulos, tabletes ou, mais preferivelmente, pelotas.

O termo "pelotas" inclui mais do que uma composição particulada esférica ou substancialmente esférica compreendendo droga e outros ingredientes aqui antes mencionados. Técnicas para a produção de pelotas incluem secagem por pulverização, congelamento por pulverização, esfriamento de massa fundida e extrusão-esferonização.

O processo preferido para preparar as composições da invenção na forma de pelotas é extrusão-esferonização. Esta técnica permite a formação de partículas esféricas não revestidas com características de regularidade de forma, uniformidade de tamanho e de superfície lisa. Estas partículas possuem friabilidade baixa e estão associadas com poucos finos. Estas características significam que as pelotas também são um excelente substrato para a aplicação de revestimentos de filme para proporcionar propriedades de liberação modificada. Pelotas possuem uma vantagem adicional de trânsito menos variável através do trato gastrintestinal do que as formas de dosagem unitárias individuais grandes tais como cápsulas e tabletes de não-desintegração e como conseqüência proporcionam o potencial para absorção uniforme de droga.

Assim, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica de liberação prolongada compreendendo uma droga, uma celulose microcristalina, um diluente, um agente de deslizamento; e um ou mais de etil-celulose, ácido esteárico e um sal de ácido esteárico obtenível por um processo compreendendo extrusão-esferonização. O processo de extrusão- esferonização tipicamente produz a composição da invenção na forma de pelotas.

Temos verificado que o uso de extrusão-esferonização facilita a formação de pelotas exibindo homogeneidade reproduzível para drogas de potência alta (i.e. dose baixa), e que contêm quantidades altas de material(ais) de liberação prolongada aqui antes mencionados.

Neste processo, um grânulo pesado ou uma massa úmida é feito(a) pela misturação de droga e excipientes relevantes com água suficiente para formar uma pasta. Esta é então passada através de uma extrusora. O extrudado é transferido para um esferonizador. Este equipamento compreende um disco metálico horizontalmente rotativo possuindo uma superfície marcada, que está tipicamente cruzadamente hachurada. Quando aplicado nesta superfície rotativa, o extrudado é fragmentado e transformado em partículas essencialmente esféricas, que são então secas para remover água. O diâmetro da pelota por meio deste processo está preferivelmente dentro da faixa de 0,05 a 3 mm, mais preferivelmente 0,075 a 2,5 mm, e muito mais preferivelmente 0,1 a 2 mm.

Composições da invenção na forma de pelotas são preferivelmente administradas em cápsulas duras feitas, por exemplo, de gelatina, hidróxi-propil-metil-celulose, pululana ou amido. Assim, a presente invenção proporciona cápsulas duras feitas, por exemplo, de gelatina, hidróxi- propil-metil-celulose, pululana ou amido que compreendem uma composição da invenção obtenível por um processo compreendendo extrusão- esferonização.

A preparação de formulações de grânulo e tablete é bem conhecida por aquelas pessoas experientes na arte. Outros detalhes podem ser encontrados em textos padrão, tal como Remington, The Science and Practice of Pharmacy (capítulo 45, Lippincott Williams & Wilkins (Ed.), Filadélfia, 2000). Por exemplo, composições da invenção na forma de tabletes podem ser preparadas por compressão de uma mistura dos ingredientes individuais ou por compressão de grânulos ou de uma mistura de grânulos compreendendo alguns dos ingredientes i.e. alguns dos ingredientes são "intra-granulares" e outros são "extra-granulares". Alternativamente, composições da invenção na forma de pelotas podem ser misturadas com ingredientes apropriados e comprimidos em um tablete.

A composição da invenção pode compreender etil-celulose como o único material formador de matriz. Alternativamente, etil-celulose pode ser usada em combinação com ácido esteárico e/ou um sal de ácido esteárico. Em outra alternativa, ácido esteárico pode ser usado como o único material formador de matriz. Ácido esteárico também pode ser usado em combinação comum sal de ácido esteárico e/ou etil-celulose. Em ainda outra modalidade, um sal de ácido esteárico pode ser usado como o único material formador de matriz. Um sal de ácido esteárico pode ser usado em combinação com ácido esteárico e/ou etil-celulose.

Composições da invenção tipicamente compreendem um ou mais de etil-celulose, ácido esteárico e um sal de ácido esteárico em uma quantidade tal que o peso total destes componentes na composição é maior do que 5 a até cerca de 70% p/p, preferivelmente de cerca de 10 a cerca de 60% p/p, e mais preferivelmente de cerca de 20 a cerca de 50% p/p, baseado no peso total da composição.

Em um aspecto particular da presente invenção é proporcionada uma composição farmacêutica de liberação prolongada compreendendo uma droga, celulose microcristalina, um diluente, um agente de deslizamento e um ou mais de etil-celulose, ácido esteárico e um sal de ácido esteárico obtenível por um processo compreendendo extrusão- esferonização no qual um ou mais de etil-celulose, ácido esteárico e um sal de ácido esteárico está presente em uma quantidade tal que o peso total destes componentes na composição é maior do que 5 a até cerca de 70% p/p, preferivelmente de cerca de 10 a cerca de 60% p/p, e mais preferivelmente de cerca de 20 a cerca de 50% p/p, baseado no peso total da composição.

Em um aspecto específico da invenção, as composições compreendem etil-celulose na ausência de ácido esteárico e na ausência de um sal de ácido esteárico. Tais composições estão preferivelmente na forma de pelotas. Estas pelotas são, por exemplo, obteníveis por um processo compreendendo extrusão-esferonização.

Pelotas particularmente preferidas da invenção consistem essencialmente de uma droga, celulose microcristalina, um diluente, um agente de deslizamento e etil-celulose.

Tipos preferidos de etil-celulose que podem ser usados possuem uma viscosidade baixa em solvente orgânico (que é uma medição do peso molecular), bem como um conteúdo de etoxila alto. Estas características proporcionam a etil-celulose com compatibilidade e fluxo de pó melhorados. O conteúdo de etoxila (substituição de etoxila) da etil-celulose está preferivelmente dentro da faixa de 44 a 51%, mais preferivelmente dentro da faixa de 47 a 51% e muito mais preferivelmente dentro da faixa de 49 a 51%, por exemplo de 49,6 a 51,0%. A viscosidade da etil-celulose (solução a 5% em tolueno/etanol 80/20) está preferivelmente dentro da faixa de 2 a 40 cps, mais preferivelmente dentro da faixa de 5 a 20 cps e muito mais preferivelmente dentro da faixa de 7 a 14 cps, por exemplo de 8 a 11 cps. Um exemplo de uma tal etil-celulose é Aqualon® TIO EC, produzida por Hercules, Inc (Wilmington, DE, USA). Esta possui uma substituição de etoxila dentro da faixa de 49,6 a 51,0% e uma viscosidade (solução a 5% em tolueno/etanol 80/20) de 8-11 cps.

Temos verificado que a retardação progressiva da liberação de droga é observada em composições da invenção com níveis aumentados de ácido esteárico a até cerca de 30% p/p. Surpreendentemente, concentrações de ácido esteárico acima de cerca de 30% p/p podem resultar em um aumento progressivo na velocidade de liberação da droga, que pode ser devido a uma tendência crescente de desintegração da forma de dosagem. Preferivelmente, a composição da invenção que compreende ácido esteárico compreende de cerca de 5 a cerca de 25% p/p ácido esteárico, por exemplo de cerca de 5 a cerca de 15 p/p ou de cerca de 10 a cerca de 20 % p/p, 25% p/p ou 30% p/p, ou de cerca de 10 a cerca de 15% p/p.

Retardação progressiva da liberação de droga também é observada de composições com níveis crescentes de sais de ácido esteárico. A quantidade máxima de sais de ácido esteárico que pode ser incluída na composição da invenção está dentro da região de cerca de 50% p/p, baseado no peso total da composição. Níveis acima deste podem tornar o processamento difícil. Composições contendo mais do que cerca de 50% p/p de sais de ácido esteárico, baseado no peso total da composição, são tipicamente não-desintegrantes. Contudo, composições contendo uma mistura de estearato de cálcio e ácido esteárico parcialmente se desintegram durante teste de dissolução in vitro. A composição da invenção que compreende sais de ácido esteárico preferivelmente compreende de cerca de 5 a cerca de 45% p/p de sais de ácido esteárico, por exemplo de cerca de 10 a cerca de 35% p/p ou de cerca de 15 a cerca de 30% p/p.

Quando ácido esteárico e sais de ácido esteárico estão ambos presentes na composição da invenção, tipicamente há mais sais de ácido esteárico do que ácido esteárico. A quantidade de ácido esteárico e sais de ácido esteárico é como descrita acima e adicionalmente, a razão de sais de ácido esteárico para ácido esteárico está preferivelmente dentro da faixa de cerca de 1:1 a cerca de 5:1 em peso, por exemplo de cerca de 1.5:1 a cerca de 4:1 ou de cerca de 2:1 a cerca de 3:1.

A composição da invenção contém celulose microcristalina. Temos verificado que celulose microcristalina, quando empregada em composições da invenção na forma de pelotas, atua como um intensificador de esferonização, proporciona propriedades de ligação necessárias para a integridade e a resistência da pelota, e confere a plasticidade necessária para a formação de extrudado e de esfera. Preferivelmente, a composição da invenção compreende de 5 a 70% p/p de celulose microcristalina, mais preferivelmente de 10 a 60% e muito mais preferivelmente de 20 a 50% p/p, baseado no peso total da composição.

A incorporação de agente de deslizamento inerte da composição da invenção garante uniformidade de conteúdo reproduzível e satisfatória pela garantia de homogeneidade de mistura aceitável durante o processamento. O termo "agente de deslizamento" será entendido por aquelas pessoas experientes na arte para incluir um material que é primariamente empregado em formas de dosagem sólidas orais para melhorar as propriedades de fluxo de uma mistura de pó, particularmente na presença de concentrações altas de excipientes hidrofóbicos, e portanto auxiliar na trituração e na misturação antes de e.g. pelotização. Preferivelmente, o agente de deslizamento é capaz de facilitar processos de misturação ou mesclagem em operações de manufatura para drogas potentes.

Agentes de deslizamentos que podem ser empregados na presente invenção incluem mas não são limitados a, dióxido de silício coloidal, estearato de magnésio e, particularmente, talco.

Preferivelmente, a composição da invenção compreende de 2 a 30% p/p de agente de deslizamento, tal como talco, mais preferivelmente de 5 a 25%, e particularmente de 10 a 20% p/p, baseado no peso total da composição.

A composição da invenção também compreende diluentes inertes. O termo "diluente" será entendido pela pessoa experiente na arte para incluir um material que é primariamente usado em formas de dosagem sólidas orais como uma carga inerte. Preferivelmente, o diluente deve ser capaz de facilitar processos de misturação ou mesclagem em manufatura de composições da invenção compreendendo drogas potentes.

Diluentes que podem ser empregados na presente invenção incluem, mas não são limitados a, amido, tal como amido de milho ou de cereais, amido de batata, amido de arroz, amido de tapioca e amido de trigo; lactose e outros açúcares, tais como dextratos e açúcar compressível; sais inorgânicos, tais como fosfato de cálcio dibásico e fosfato de cálcio tribásico; celulose; e polióis, tais como manitol, sorbitol e xilitol.

Preferivelmente, as composições da presente invenção compreendem de 5 a 60% p/p de diluente, tal como amido, mais preferivelmente de 10 a 50% e muito mais preferivelmente de 15 a 35%, baseado no peso total da composição. O uso de amido, e especialmente de amido de milho é preferido.

A escolha e a quantidade de ingredientes individuais que podem ser usados em composições da invenção dependerão das propriedades físico-químicas da droga, especificamente da solubilidade e da dose da droga, e dos perfis de liberação in vitro e in vivo desejados. Contudo, estes podem ser determinados rotineiramente pela pessoa experiente dentro das faixas mencionadas aqui antes e sem recurso à ação inventiva.

Outras considerações podem incluir a compatibilidade física e química dos excipientes relevantes com a droga e, se relevante, a adequabilidade do material relevante para processamento por extrusão- esferonização. Por exemplo, será bem conhecido pela pessoa experiente na arte que excipientes podem exercer uma influência sobre a estabilidade do produto acabado, seu perfil de biodisponibilidade, e a facilidade com a qual ele pode ser manufaturado. Para composições da invenção na forma de pelotas ou glóbulos, excipientes da formulação de pelota ou de glóbulo devem ser capazes de proporcionarem propriedades de ligação necessárias para a integridade e a resistência de glóbulo ou pelota, bem como de proporcionarem a plasticidade necessária para a formação de extrudado e de esfera.

Outros excipientes farmacêuticos também podem ser empregados, incluindo polissacarídeos tais como pectina e derivados de quitina e quitosana; gomas xantana, acácia, tragacanto, de alfarroba e guar; estearatos tais como estearatos de cálcio e de zinco, e óleo vegetal hidrogenado.

As doses diárias típicas das drogas que podem ser empregadas na composição da invenção estão preferivelmente dentro da faixa de 0,001 mg a 5000 mg, mais preferivelmente dentro da faixa de 0,002 mg a 3000 mg, e muito mais preferivelmente dentro da faixa de 0,003-2000 mg. O conteúdo de droga das composições da invenção está preferivelmente dentro da faixa de 0,0005-90% p/p, mais preferivelmente dentro da faixa de 0,001-60% p/p e muito mais preferivelmente dentro da faixa de 0,002-50% p/p, baseado no peso total da composição.

Uma lista não exaustiva de drogas que podem ser empregadas, bem como suas doses podem ser encontradas em textos gerais, tais como Martindale, The Complete Drug Reference, 34a Edição, Pharmaceutical Press (2005). Informação sobre a solubilidade de compostos de droga pode ser encontrada em uma publicação tal como The Merck Index, 12a Edição, Merck & Co., NJ, USA, 1996.

Composições da invenção podem proporcionar uma liberação prolongada "média" ou uma liberação prolongada "lenta" de droga. Por "liberação prolongada média" ou "MSR", damos o significado de que a composição exibe uma liberação em um teste de dissolução in vitro de pelo menos 50% de droga dentro de um período ao redor de 4 horas, e de pelo menos 70% dentro de um período ao redor de 6 horas. Por "liberação prolongada lenta" ou "SSR", damos o significado de que a composição exibe liberação de pelo menos 50% da droga dentro de um período ao redor de 8 horas e de pelo menos 70% dentro de um período ao redor de 12 horas. Será reconhecido que todos os tempos acima mencionados são aproximados, e que as composições podem liberar as quantidades mínimas especificadas de droga dentro de tempos que variam de números especificados acima de ± 20%, tal como ± 10%, e.g. ± 5%. Todas tais variações são intencionadas para estarem incluídas pelo uso do termo "ao redor de".

Um teste de dissolução in vitro apropriado é o de aparelhagem de Tipo I/II, como descrito na United States Pharmacopoeia 28 (<711> pp. 2412-2414), usando tampão fosfato de pH 7,4 a 37°C como o meio de liberação.

Drogas preferidas incluem hormônios da tireóide, e em particular T3. A não ser que seja indicado de outro modo, o termo "T3" refere-se a liotironina ou seus sais. A não ser que seja indicado de outro modo, quantidades de T3 são expressadas como liotironina livre. O sal de sódio de liotironina é a forma preferida de T3.

Composições MSR de T3 preferivelmente compreendem etil- celulose como o ingrediente controlador de velocidade em combinação com celulose microcristalina, amido e talco. Uma composição MSR preferida compreende 0,001 a 1% p/p de T3; 20 a 40% p/p de celulose microcristalina; 15 a 55% p/p de amido (e.g. de milho), 10-20% p/p de talco; e 15 a 25% p/p de etil-celulose.

Composições SSR de T3 preferivelmente compreendem ácido esteárico e/ou um seu sal como o ingrediente controlador de velocidade em combinação com celulose microcristalina, amido e talco. Uma composição SSR preferida compreende 0,001 a 1% p/p de T3; 20 a 40% p/p de celulose microcristalina; 15 a 35% p/p de amido (e.g. de milho), 5 a 20% p/p de talco; 10 a 30% p/p de estearato de cálcio; e 5 a 15% p/p de ácido esteárico. A medida que uma forma de dosagem de liberação prolongada se move através do trato gastrintestinal ela será exposta a valores de pH diferentes i.e. o movimento gástrico é ácido enquanto que o pH nos intestinos está geralmente dentro da faixa de 5-8. Portanto é elevadamente desejável que uma forma de dosagem de liberação prolongada exiba propriedades de liberação de droga que sejam independentes de pH. Tem sido verificado que certas composições de T3 de liberação prolongada descritas no início neste pedido podem possuir características de liberação de droga que são dependentes de pH de tal modo que a velocidade de liberação é mais rápida em condições ácidas que representam o estômago. Para eliminar este efeito, tais composições de T3, por exemplo pelotas, podem opcionalmente possuir um revestimento externo de polímero gastrorresistente ("entérico") aplicado. A aplicação de uma tal camada de polímero evitará a liberação de droga no ambiente ácido do estômago. Contudo, a composição da camada de polímero é escolhida de tal modo que rapidamente se dissolverá no intestino delgado permitindo a liberação de T3 no estômago com atraso mínimo.

Polímeros gastrorresistentes adequados incluem copolímeros de ácido metacrílico, fitalato acetato de celulose, butirato acetato de celulose, ftalato de hidróxi-propil-metil- e shellac. Materiais de revestimento especialmente preferidos para uso com composições de T3 são ftalato de hidróxi-propil-metil-celulose (HPMCP) 50, HPMCP 55 e copolímero de ácido metacrílico de tipo C, USP e.g. Eudragit® L100-55 (marca comercial registrada de Degussa, Darmstadt, Alemanha). Estes polímeros começam a se dissolver ao redor de pH 5, pH 5,5 e pH 5,5 respectivamente e assim seu uso deve garantir o começo rápido de liberação de T3 quando a composição revestida sai do estômago e entra no intestino delgado. A camada de polímero de revestimento tipicamente também conterá um ou mais de um plastificante tal como triacetina ou a éster de ftalato ou poli(etileno-glicol), um agente anti- pegajosidade tal como talco ou estearato de magnésio ou sílica coloidal, um agente anti-espumante e um colorante.

A quantidade de camada de polímero gastrorresistente aplicada nas composições de T3 está preferivelmente dentro da faixa de 1-20%, mais preferivelmente dentro da faixa de 1,5-15% e muito mais preferivelmente dentro da faixa de 2-10%. Estas quantidades referem-se apenas ao polímero e excluem os materiais adicionados tais como plastificante e agente de anti- pegajosidade. Por exemplo, um revestimento de HPMCP pode compreender aproximadamente 50% p/p de polímero e 50% p/p de outros aditivos.

Especificamente, a composição da invenção proporciona composições de liberação prolongada multiparticuladas orais ingeridas uma vez ao dia, comercialmente viáveis contendo 5 mcg de T3 por 50 mg de dose unitária, e exibindo liberação de droga in vitro durante 6 a 8 horas (composições MSR) e 12 a 18 horas (composições SSR).

Assim, as composições da invenção compreendendo T3 estão preferivelmente na forma de pelotas produzidas por extrusão-esferonização. O processo preferido para preparar as pelotas compreende no primeiro caso a preparação de uma mistura de pó uniforme de T3 por trituração com uma mistura de placebo de celulose microcristalina, amido de milho, talco e etil- celulose, ácido esteárico e/ou sal de ácido esteárico (conforme apropriado). Tem sido verificado que boa homogeneidade de mistura das composições é facilitada pela otimização do tamanho de partícula da droga, excipientes e trituração.

A composição da invenção é útil na liberação prolongada de drogas para dentro da circulação sistêmica.

A composição da invenção pode ser usada para tratar / prevenir doenças / condições em pacientes mamíferos dependendo do(s) agente(s) terapêutico(s) que é / são empregado(s). Estas incluem aquelas contra as quais o(s) agente(s) terapêutico(s) em questão é / são conhecidamente efetivo(s), e incluem aquelas doenças / condições especialmente listadas para as drogas em questão em Martindale, The Complete Drug Reference, 34a Edição, Pharmaceutical Press (2005). Quando a composição da invenção compreende um hormônio da tireóide, tal como T3, a presente invenção proporciona um método de tratamento de hipotiroidismo, ou insuficiência cardíaca congestiva, em um animal de sangue quente sofrendo de ou suscetível a uma tal condição.

O termo "tratamento" inclui o tratamento profilático e/ou terapêutico de uma condição.

A composição da invenção possui a vantagem de que exibe homogeneidade aceitável e reproduzível, um desempenho de liberação consistente, e uma vida em prateleira comercialmente aceitável. Estas vantagens são particularmente significativas no desenvolvimento de composições compreendendo substâncias de droga de solubilidade baixa, que também possuem uma potência muito alta (e portanto requerem uma dose baixa) e/ou estabilidade físico-química inerentemente insatisfatória, tal como T3.

A composição da invenção também pode possuir a vantagem de que pode ser preparada usando métodos de processamento farmacêutico estabelecidos e emprega materiais que são aprovados para uso em alimentos ou fármacos ou de estado regulatório semelhante.

Composições da invenção também podem possuir a vantagem de que podem ser mais eficazes, menos tóxicas, de ação mais longa, produzem menos efeitos colaterais, e/ou possuem um perfil farmacocinético melhor, e/ou possuem outras propriedades químicas, físicas ou farmacológicas úteis em comparação com as composições farmacêuticas conhecidas na arte anterior, para uso quer no tratamento de hipotiroidismo, quer de insuficiência cardíaca congestiva, ou diferente.

A invenção é ilustrada, mas em nenhuma maneira limitada, por meio dos seguintes exemplos, com referência às figuras acompanhantes, nas quais:

Figura 1 mostra liberação de droga in vitro de T3 de composições MSR e SSR, obtidas por meio de Exemplos 1 e 2 abaixo, em tampão fosfato de pH 7,4 USP.

Figura 2 mostra liberação de droga in vitro de T3 de composições de liberação prolongada contendo estearato de cálcio e ácido esteárico, obtidas por meio de Exemplos 2 e 3 abaixo, em tampão fosfato de pH 7,4 USP.

Figura 3 mostra liberação de droga in vitro de T3 de composições de liberação prolongada contendo estearato de cálcio, obtidas por meio de Exemplos 2 e 4 abaixo, em tampão fosfato de pH 7,4 USP.

Figura 4 mostra liberação de droga in vitro de T3 de composições de liberação prolongada contendo ácido esteárico, obtidas por meio de Exemplo 5 abaixo, em tampão fosfato de pH 7,4 USP.

Figura 5 mostra liberação de droga in vitro de T3 de composições de liberação prolongada contendo etil-celulose, obtidas por meio de Exemplos 1 e 6 abaixo, em tampão fosfato de pH 7,4 USP.

Figura 6 mostra liberação de droga in vitro de T3 de composições de liberação prolongada contendo estearato de cálcio e ácido esteárico, obtidas por meio de Exemplo 7 abaixo, em ácido clorídrico 0,1 M.

Figura 7 mostra liberação de droga in vitro de T3 de composições de liberação prolongada contendo estearato de cálcio e ácido esteárico, obtidas por meio de Exemplo 7 abaixo, em tampão fosfato de pH 7,4 e usando um método de mudança de pH (1 h em ácido clorídrico 0,1 M seguido por tampão fosfato de pH 7,4 USP).

Figura 8 mostra liberação de droga in vitro de T3 de composições de liberação prolongada contendo etil-celulose, obtidas por meio de Exemplo 8 abaixo, em ácido clorídrico 0,1 M.

Figura 9 mostra liberação de droga in vitro de T3 de composições de liberação prolongada contendo etil-celulose, obtidas por meio de Exemplo 8 abaixo, em tampão fosfato de pH 7,4 e usando um método de mudança de pH (1 h em ácido clorídrico 0,1 M seguido por tampão fosfato de pH 7,4 USP). Exemplo 1

Preparação e teste de dissolução de uma formulação MSR de T3 Preparação de mistura de placebo

O processo de manufatura envolveu inicialmente a preparação de uma mistura de pó de placebo por peneiração usando uma peneira de aço inoxidável de 0,59 mm) e misturação junta de 330 gramas de celulose microcristalina USP/NF, PhEur (Avicel PHl01, FMC Biopolymer, Irlanda), 165 gramas de amido de milho extra branco PhEur, USP/NF (Roquette, Itália) e 55 gramas de talco PhEur, USP (Luzenac, UK). A mistura de pó foi misturada usando um misturador Turbula T2 (Glen Creston Ltd, UK) no ajuste de velocidade de 2 por 10 minutos.

Preparação de concentrado de mistura contendo 0,02%p/p de liotironina

Uma composição concentrada de mistura de pó uniforme contendo 0,02% p/p de liotironina (Liotironina Sódica Oral, Biochemie, Áustria) foi então preparada por meio de uma trituração de multi-estágios abrangente e usando substância de droga de um tamanho de partícula menor do que 25 micrômetros. Uma centena de miligramas de liotironina sódica e 4,9 gramas de mistura de placebo foram dispensados em botes de pesagem separados. Uma quantidade pequena de 4,9 gramas de mistura de placebo foi transferida para um almofariz de vidro e os 100 miligramas de substância de droga foram passados através de uma peneira de aço inoxidável de 0,59 mm para cima da mistura de placebo. Uma outra quantidade pequena de 4,9 gramas de mistura de placebo foi transferida para o bote de pesagem previamente contendo a droga e o bote de pesagem foi lavado para incorporar qualquer liotironina restante. O pó foi transferido para o almofariz através da peneira. O processo foi repetido usando outras quantidades de 4,9 gramas de mistura de placebo, triturando e peneirando cada alíquota, até que toda a mistura dispensada tivesse sido transferida para o almofariz. Os pós foram cuidadosamente misturados por 10 minutos usando o almofariz e pilão e então foram transferidos para um jarro de vidro âmbar de 120 ml e misturados usando um misturador Turbula T2 por 10 minutos no ajuste de velocidade de 2.

Mais 5 gramas de mistura de placebo foram dispensados para dentro de um bote de pesagem pequeno e transferidos para o almofariz de vidro. A mistura fresca de placebo foi misturada por todo o almofariz para incorporar qualquer liotironina restante. Os conteúdos do jarro de vidro âmbar e do almofariz foram então passados através de uma peneira de aço inoxidável de 0,59 mm para cima de uma folha de papel grande, cuidadosamente misturados usando uma faca de palheta e transferidos para o jarro de vidro âmbar de 120 ml. O conteúdo do jarro foi misturado usando um misturador Turbula T2 por 10 minutos no ajuste de velocidade de 2.

Mais 10 gramas de mistura de placebo foram dispensados para dentro de um bote de pesagem e junto com o conteúdo do jarro de vidro, foram passados através de uma peneira de aço inoxidável de 0,59 mm para cima do papel, cuidadosamente misturados usando uma faca de palheta e transferidos para o jarro de vidro âmbar de 120 ml. O conteúdo do jarro foi misturado usando um misturador Turbula T2 por 10 minutos no ajuste de velocidade de 2.

Mais 20 gramas de mistura de placebo foram dispensados para dentro do bote de pesagem e juntos com o conteúdo do jarro de vidro, foram passados através de uma peneira de aço inoxidável de 0,59 mm para cima do papel, cuidadosamente misturados usando uma faca de palheta e transferidos para um jarro de polipropileno de 2.000 ml. O conteúdo do jarro foi misturado usando um misturador Turbula T2 por 10 minutos no ajuste de velocidade de 2.

O processo de diluição foi repetido pela trituração de outras quantidades de 40 gramas, 80 gramas, 160 gramas e 180 gramas de mistura de placebo com a mistura de liotironina até que uma concentração de mistura de 0,02% p/p de liotironina sódica e uma quantidade de mistura final de 500 gramas fossem obtidas.

Preparação e processamento da mistura final

100 gramas de amido de milho, 50 gramas de talco e 100 g de etil-celulose (Aqualon® EC TlO Pharm NF/EP) foram dispensados e passados através de uma peneira de aço inoxidável de 0,59 mm para cima de papel e cuidadosamente misturados usando uma faca de palheta. Os excipientes foram então transferidos para dentro de um jarro de polipropileno de 2.000 ml e misturados usando um misturador Turbula T2 por 10 minutos no ajuste de velocidade de 2. A mistura de etil-celulose, junta com 250 gramas de mistura de concentrado de liotironina sódica 0,02% p/p, foram então transferidos para dentro de uma tigela de um processador Kenwood KM400 e misturados secos por 2 minutos em ajuste de velocidade baixa.

A mistura final resultante (500 gramas) contendo 0,01% p/p de liotironina (equivalente a 10 microgramas de liotironina sódica por 50 mg) foi então granulada úmida para um ponto final apropriado usando água ultra-pura (320 ml; Elga, UK) como o fluido de granulação. Um ponto final apropriado foi alcançado quando um granulado pesado de fluidez livre (massa úmida) foi obtido. A massa úmida foi passada através de um Alexanderwerk GA65 Extruder (Remscheid, Alemanha) equipado com um cilindro perfurado de 1 mm de diâmetro rotativo a 100 rpm. O extrudado resultante foi transferido para um Caleva Model 380 Spheroniser (Dorset, UK) equipado com uma placa de geometria de hachura cruzada. A velocidade de rotação de esferonização de 550 rpm e um tempo de residência de 6 minutos foram verificados ótimos para a formação de esfera. O produto foi seco para um conteúdo de umidade de tipicamente menor do que 3% p/p usando um secador de leito fluidizado Strea-I (Bubendorf, Suíça) e passado através de uma peneira de malha de 1,4 mm e sobre uma peneira de malha de 0,59 mm para remover quaisquer finos e/ou produto de tamanho grande. O conteúdo de umidade foi determinado nas pelotas trituradas usando uma balança de umidade Mettler Toledo Halogen HG53 (Greifensee, Suíça).

Teste de dissolução

A liberação de droga in vitro foi avaliada usando um sistema de dissolução automatizado Sotax AT7 (Basel, Suíça) de acordo com United States Pharmacopoeia method II (USP28/NF23, United States Pharmacopoeia Convention, Rockville, MD, USA, 2002). O teste foi realizado usando tampão fosfato de pH 7,4 USP (500 ml) a 37°C e uma velocidade de rotação de pá de 100 rpm.

2 gramas de foram adicionados em cada vaso e amostras de 2 ml de meio de dissolução foram removidas em intervalos de tempo apropriados. Amostras foram analisadas para liotironina usando um sistema Agilent 1100 LCMS (Wokingham, UK) com padrões de controle de qualidade e calibração combinada com matriz. A cromatografia líquida envolveu o uso de uma fase móvel de metanol e ácido acético 1% (65:35) em uma vazão de fluxo de 1 ml/min e uma coluna de separação Genesis Cl8 4 μm, 150 mm χ 4,6 mm. Um espectrômetro de massa monitorou os íons de T3 e T2 no modo positivo (com um m/z de 651,9 e 525,9 respectivamente). (T2 é 3,5-diiodo-L-tironina e foi usada como um padrão interno durante o teste de dissolução).

Tabela 1 mostra a composição, e Figura 1 mostra o perfil de dissolução, da formulação MSR de T3.

Tabela 1

<table>table see original document page 23</column></row><table> Exemplo 2

Preparação e teste de dissolução de uma formulação SSR de T3

Preparação de mistura de placebo

A mistura de placebo foi preparada por peneiração usando uma peneira de aço inoxidável de 0,59 mm) e misturação junta de 330 gramas de celulose microcristalina USP/NF, PhEur (Avicel PHlO 1, FMC Biopolymer, Irlanda), 55 gramas de amido de milho extra branco PhEur, USP/NF (Roquette, Itália) e 165 gramas de talco PhEur, USP (Luzenac, UK). A mistura de pó de placebo foi misturada usando um misturador Turbula T2 (Glen Creston Ltd, UK) no ajuste de velocidade de 2 por 10 minutos. Preparação de concentrado de mistura contendo 0,02% p/p de liotironina

Uma composição concentrada de mistura de pó uniforme contendo 0,02% p/p de liotironina sódica foi preparada usando o método descrito em Exemplo 1.

Preparação e processamento de mistura final 100 gramas de amido de milho, 100 gramas de estearato de cálcio USP, PhEur (Oleotec, Cheshire, UK) e 50 g de ácido esteárico PhEur (Oleotec) foram dispensados e passados através de uma peneira de aço inoxidável de 0,59 mm para cima de papel e cuidadosamente misturados usando uma faca de palheta. Os excipientes foram então transferidos para dentro de um jarro de polipropileno de 2.000 ml e misturados usando um misturador Turbula T2 por 10 minutos no ajuste de velocidade de 2. A mistura de estearato, junta com 250 gramas de mistura de liotironina sódica 0,02% p/p, foram então transferidos para dentro de uma tigela de um processador Kenwood KM400 e misturados secos por 2 minutos em ajuste de velocidade baixa.

A mistura final resultante (500 gramas) contendo 0,01% p/p de liotironina (equivalente a 10 microgramas de liotironina sódica por 50 mg), 20% p/p estearato de cálcio e 10% p/p ácido esteárico foi então granulada úmida e processada como descrito em Exemplo 1. Teste de dissolução

O perfil de liberação de droga in vitro da formulação SSR T3 foi avaliado como descrito em Exemplo 1.

Tabela 2 mostra a composição, e Figura 1 mostra o perfil de dissolução, da formulação SSR T3.

Tabela 2

<table>table see original document page 25</column></row><table>

Exemplo 3

Preparação e teste de dissolução de uma composição de T3 de liberação prolongada contendo 25% p/p de estearato de cálcio e 10% p/p de ácido esteárico

Preparação de mistura de placebo

A mistura de placebo contendo celulose microcristalina, amido e talco foi preparada usando as quantidades e o método descrito em Exemplo 2.

Preparação de concentrado de mistura contendo 0,02%p/p de liotironina

Preparação e processamento de mistura final

75 gramas de amido de milho, 125 gramas de estearato de cálcio e 50 g de ácido esteárico foram dispensados, peneirados e processados juntos com 250 gramas de concentrado de mistura de liotironina usando o procedimento descrito em Exemplo 2.

A mistura final resultante (500 gramas) contendo 0,01% p/p de liotironina (equivalente a 10 microgramas de liotironina sódica por 50 mg), 25% p/p estearato de cálcio e 10% p/p ácido esteárico foi então granulada úmida e processada como descrito em Exemplo 1.

A composição de Exemplo 3 é mostrada em Tabela 3.

Teste de dissolução

O perfil de liberação da droga in vitro foi avaliado como descrito em Exemplo 1.

Figura 2 mostra o efeito retardante do aumento da concentração de estearato de cálcio a 25% p/p sobre o perfil de dissolução in vitro, comparado com a formulação SSR descrita em Exemplo 2, que contém 20% p/p de estearato de cálcio.

Tabela 3

Composição %p/p

T3 0,01

AvicelPHlOl 30

Amido de milho 20

Talco 15

Estearato de cálcio 25

Ácido esteárico 10

Água de granulação 320 ml

Exemplo 4

Preparação e teste de dissolução de uma composição de T3 de liberação prolongada contendo 20% p/p de estearato de cálcio na ausência de ácido esteárico

Preparação de mistura de placebo

A mistura de placebo contendo celulose microcristalina, amido e talco foi preparada usando as quantidades e o método descrito em Exemplo 1. Preparação de concentrado de mistura contendo 0,02%p/p de liotironina

Uma composição concentrada de mistura de pó uniforme contendo 0,02% p/p de liotironina sódica foi preparada usando o método descrito em Exemplo 1. Preparação e processamento da mistura final

100 gramas de amido de milho, 50 g de talco e 100 gramas de estearato de cálcio foram dispensados, peneirados e processados juntos com 250 gramas de concentrado de mistura de liotironina usando o procedimento descrito em Exemplo 2.

liotironina (equivalente a 10 microgramas de liotironina sódica por 50 mg) e 20% p/p de estearato de cálcio foi então granulada úmida e processada como descrito em Exemplo 1.

A composição de Exemplo 4 é mostrada em Tabela 4. Teste de dissolução

Figura 3 mostra o efeito da ausência de ácido esteárico sobre a liberação in vitro de composições SSR de T3 contendo 20% p/p de estearato de cálcio na presença e ausência de ácido esteárico (composições preparadas de acordo com Exemplos 2 e 3, respectivamente). Os dados confirmam a observação de que as composições contendo ácido esteárico surpreendentemente possuem uma tendência para parcialmente se desintegrarem durante o teste de dissolução in vitro e assim vantajosamente facilitam a liberação mais completa da droga.

A mistura final resultante (500 gramas) contendo 0,01% p/p de

Tabela 4

<table>table see original document page 27</column></row><table> Talco 15

Estearato de cálcio 20

Água de granulação 330 ml

Exemplo 5

Preparação e teste de dissolução de composições de T3 de liberação

prolongada contendo ácido esteárico

Exemplos 5.1 e 5.2

Preparação de mistura de placebo

550 gramas de mistura de placebo foram preparados contendo 183,15 gramas de celulose microcristalina, 275 gramas de amido de milho extra branco e 91,85 gramas de talco usando o método descrito em Exemplo 1. Preparação de concentrado de mistura contendo 0,02% p/p de liotironina

Preparação e processamento da mistura final [quantidades usadas em Exemplo 5.2]

66,6 [66,4] gramas de celulose microcristalina, 100 [49,9] gramas de amido de milho, 33,4 [33,5] gramas de talco e 50 [99,9] gramas de pó de ácido esteárico foram dispensados, peneirados e processados juntos com 250 [249,7] gramas de concentrado de mistura de liotironina usando o procedimento descrito em Exemplo 2.

A mistura final resultante (500 [499,4] gramas) contendo 0,01% p/p de liotironina (equivalente a 10 microgramas de liotironina sódica por 50 mg) e 10% [20%] p/p de ácido esteárico foi então granulada úmida e processada como descrito em Exemplo 1. O volume de água de granulação usado durante o processamento é mostrado em Tabela 5.

Exemplo 5.3

Preparação de mistura de placebo Mistura de placebo contendo celulose microcristalina, amido e talco foi preparada como descrito em Exemplo 1.

Preparação de concentrado de mistura contendo 0,02% p/p de liotironina

Preparação e processamento da mistura final

50 gramas de celulose microcristalina, 50 gramas de talco e 150 gramas de pó de ácido esteárico foram dispensados, peneirados e processados juntos com 250 gramas de concentrado de mistura de liotironina usando o procedimento descrito em Exemplo 2.

A mistura final resultante (500 gramas) contendo 0,01% p/p de liotironina (equivalente a 10 microgramas de liotironina sódica por 50 mg) e 30% p/p de ácido esteárico foi então granulada úmida e processada como descrito em Exemplo 1. O volume de água de granulação usado durante o processamento é mostrado em Tabela 5.

Exemplos 5.4 e 5.3

Preparação de mistura de placebo

550 gramas de mistura de placebo foram preparados contendo 330 gramas de celulose microcristalina, 55 gramas de amido de milho extra branco, 55 gramas de talco e 110 gramas de pó de ácido esteárico usando o método descrito em Exemplo 1.

Preparação de concentrado de mistura contendo 0,02% p/p de liotironina

Preparação e processamento da mistura final [quantidades usadas em Exemplo 5.5]

50 [0] gramas de celulose microcristalina, 50 [50] gramas de talco e 150 [200] gramas de pó de ácido esteárico foram dispensados, peneirados e processados juntos com 250 [250] gramas de concentrado de mistura de liotironina usando o procedimento descrito em Exemplo 2.

A mistura final resultante (500 gramas) contendo 0,01% p/p de liotironina (equivalente a 10 microgramas de liotironina sódica por 50 mg) e 40% [50%] p/p de ácido esteárico foi então granulada úmida e processada como descrito em Exemplo 1. O volume de água de granulação usado durante o processamento é mostrado em Tabela 5. Teste de dissolução

O perfil de liberação da droga in vitro foi avaliado para exemplos 5.1 a 5.5 como descrito em Exemplo 1.

Figura 4 mostra o efeito de concentrações crescentes de ácido esteárico em formulações de glóbulo de liotironina de liberação prolongada. Retardamento progressivo de liberação de droga é observado em composições com níveis crescentes de ácido esteárico a até 30% p/p. Surpreendentemente, concentrações de ácido esteárico acima de 30% p/p resultam em um aumento progressivo na velocidade de liberação da droga, que é atribuído a uma tendência de a forma de dosagem parcialmente se desintegrar durante o teste.

A composição de formulações de liberação prolongada contendo ácido esteárico é mostrada em Tabela 5.

Tabela 5

<table>table see original document page 30</column></row><table>

Exemplo 6

Preparação e teste de dissolução de composições de T3 de liberação prolongada contendo etil-celulose (Aqualon® EC TlO Pharm) Exemplos 6.1 e 6.2

Preparação de mistura de placebo

A mistura de placebo contendo celulose microcrístalina, amido de milho e talco foi preparada usando as quantidades e o método descrito em Exemplo 2.

Preparação de concentrado de mistura contendo 0,02% p/p de liotironina

Preparação e processamento da mistura final [quantidades usadas em Exemplo 6.2]

100 [50] gramas de amido de milho e 150 [200] gramas de etil-celulose TlO Pharm foram dispensados, peneirados e processados juntos com 250 [250] gramas de concentrado de mistura de liotironina usando o procedimento descrito em Exemplo 1.

A mistura final resultante (500 gramas) contendo 0,01% p/p de liotironina (equivalente a 10 microgramas de liotironina sódica por 50 mg) e 30% [40%] p/p etil-celulose TlO Pharm foi então granulada úmida e processada como descrito em Exemplo 1. O volume de água de granulação usado durante o processamento é mostrado em Tabela 6.

Teste de dissolução

Os perfis de liberação da droga in vitro para exemplos 6.1 e 6.2 foram avaliados como descrito em Exemplo 1.

Figura 5 mostra o efeito de concentrações crescentes de etil- celulose TlO Pharm em composições de T3 de liberação prolongada (preparadas como descrito em Exemplos 1, 6.1 e 6.2, respectivamente). Um retardamento progressivo de liberação de droga in vitro é notado para formulações de liotironina sódica de liberação prolongada com concentração crescente de etil-celulose. A composição de formulações de liberação prolongada contendo etil-celulose T1O Pharm é mostrada em Tabela 6.

Tabela 6

<table>table see original document page 32</column></row><table>

Exemplo 7

Preparação e teste de dissolução de composições de T3 de liberação prolongada contendo estearato de cálcio e ácido esteárico e o efeito de aplicação de um revestimento gastrorresistente

Exemplos 7.1, 7.2 e 7.3

Preparação de mistura de placebo

A mistura de placebo contendo celulose microcristalina, amido e talco foi preparada usando as quantidades e o método descrito em Exemplo 1.

Preparação de concentrado de mistura contendo 0,04% p/p de liotironina

Uma composição concentrada de mistura de pó uniforme contendo 0,04% p/p de liotironina sódica foi preparada usando o método descrito em Exemplo 1, exceto que 220 mg de liotironina sódica foram usados no lugar de 100 mg.

Preparação e processamento da mistura final

50 gramas de amido de milho, 100 gramas de estearato de cálcio, 50 g de ácido esteárico e 50 g de talco foram dispensados, peneirados e processados juntos com 250 gramas de concentrado de mistura de liotironina usando o procedimento descrito em Exemplo 2. A mistura final resultante (500 gramas) contendo 0,02% p/p de liotironina (equivalente a 10 microgramas de liotironina sódica por 50 mg) foi então granulada úmida e processada como descrito em Exemplo 1.

A composição formada pelo método descrito acima é proporcionada em Tabela 7 (Exemplo 7.1). Aplicação de revestimento gastrorresistente

Em um recipiente foram dispensados 878 gramas de etanol absoluto. Em um béquer de vidro foram pesados 70 gramas de HPMCP-50 (ShinEtsu, Japão) que foram dissolvidos pela adição de aproximadamente 700 ml de etanol Ph Eur, USP (Fisher, UK) seguido por agitação. Na solução de HPMCP foram agitados 375 gramas de água e então 7 gramas de citrato de trietila NF (Morflex Inc., USA). Em um béquer pequeno separado 70 gramas de talco Ph Eur, USP (Luzenac, UK) foram misturados em uma pasta usando um pouco do etanol restante e a pasta foi adicionada na solução de HPMCP. O etanol restante foi usado para lavar qualquer pasta de talco residual para dentro da solução de HPMCP.

200 gramas de glóbulos de LT3 (Exemplo 7.1) foram revestidos usando um revestidos de leito fluidizado Aeromatic Strea-I equipado com uma pistola de pulverização. Os glóbulos foram transferidos para a câmara do revestidos e pré-aquecidos para uma temperatura de 50°C. A dispersão de revestimento foi pulverizada para cima dos glóbulos em uma vazão de aproximadamente 4 gramas/minuto. Para produzir os glóbulos com um conteúdo teórico de 3% p/p de HPMCP-50 (Exemplo 7.2), 120 g de dispersão de revestimento foram aplicados. Uma amostra de 30 gramas de glóbulos foi removida para propósitos de dissolução e ensaio de droga. Nos 170 gramas restantes de glóbulos, foi aplicada uma solução de revestimento de 68 g. Estes glóbulos (Exemplo 7.3) tiveram um conteúdo teórico de HPMCP de 5% p/p. O revestimento gastrorresistente final nos Exemplos 7.2 e 7.3 compreendendo 47,6% p/p de HPMCP HP-50, 4,8% p/p de citrato de trietila e 47,6% p/p de talco.

Teste de dissolução

Os perfis de liberação in vitro de glóbulos revestidos com HPMCP e não revestidos foram avaliados como descrito em Exemplo 1 mas usando como meio de teste ácido clorídrico 0,1 M, tampão fosfato de pH 7,4 ou um método de mudança de pH (1 h em HCl 0,1 M, seguido por tampão de pH 7,4).

Figura 6 mostra a dissolução dos glóbulos com revestimento de 0, 3 e 5% de HPMCP em HCl 0,1 M. Ambos os revestimentos de 3% p/p e 5% p/p de HPMCP proporcionaram excelente resistência à liberação de T3 em ácido.

Figura 7 mostra uma liberação mais lenta de T3 da formulação de glóbulo em pH 7,4 comparado com HCl 0,1 M. Para os glóbulos revestidos com HPMCP testados usando um processo de mudança de pH, houve um pequeno retardamento em liberação de droga em pH 7,4 mas, em adição, a velocidade subseqüente de liberação de droga pareceu ser mais lenta comparada com a dos glóbulos sem revestimento de HPMCP.

Tabela 7

<table>table see original document page 34</column></row><table>

Exemplo 8

Preparação e teste de dissolução de composições de T3 de liberação prolongada contendo etil-celulose e o efeito de aplicação de um revestimento gastrorresistente Exemplos 8.1, 8.2 e 8.3 Preparação de mistura de placebo

Preparação e processamento da mistura final 100 gramas de amido de milho, 50 gramas de talco e 100 g de etil-celulose foram dispensados, peneirados e processados juntos com 250 gramas de concentrado de mistura de liotironina (Exemplo 7) usando o procedimento descrito em Exemplo 1.

A mistura final resultante (500 gramas) contendo 0,02% p/p de liotironina (equivalente a 10 microgramas de liotironina sódica por 50 mg) foi então granulada úmida e processada como descrito em Exemplo 1. O volume de água de granulação usado durante o processamento é mostrado em Tabela 8.

A composição formada pelo método descrito acima é proporcionada em Tabela 8 (Exemplo 8.1). Aplicação de revestimento gastrorresistente

A composição descrita acima (Exemplo 8.1) foi revestida como descrito em exemplo 7 para produzir glóbulos de T3 com um conteúdo teórico de HPMCP de 3% p/p (Exemplo 8.2) e 5% p/p (Exemplo 8.3). Teste de dissolução

Testes de dissolução in vitro foram realizados como descrito em exemplo 7.

Figura 8 mostra a dissolução de glóbulos com revestimento de 0, 3 e 5% de HPMCP em HCl 0,1 M. Ambos os níveis de HPMCP foram efetivos em redução da liberação de T3 em meio ácido, embora 5% proporcione resistência maior à liberação. Deve ser notado que aproximadamente 80% de T3 havia sido liberado após 1 hora dos glóbulos sem revestimento de HPMCP.

Em Figura 9 a dissolução de glóbulos de T3 sem revestimento de HPMCP em pH 7,4 é comparada com a dos glóbulos com 3% e 5% de revestimento usando um método de mudança de pH. Para os glóbulos sem revestimento de HPMCP, menos do que 40% de T3 foi liberado após 1 horas, que ilustra a sensibilidade desta formulação ao pH i.e. 80% liberado após 1 hora em ácido (Figura 8). Usando o método de mudança de pH, houve um ligeiro retardamento na liberação da droga em pH 7,4 nas amostras revestidas com HPMCP.

Tabela 8

Composição %p/p

T3 0,02

Avicel PH1 01 30

Amido de milho 35

Talco 15

Etil-celulose TlO Pharm 20

Água de granulação 320 ml

Claims

1. Composição farmacêutica de liberação prolongada, caracterizada pelo fato de compreender: (a) uma droga; (b) celulose microcristalina; (c) um diluente; (d) um agente de deslizamento; e (e) um ou mais de etil-celulose, ácido esteárico e um sal de ácido esteárico, em uma quantidade tal que o peso total do componente (e) é de 10 a 60% p/p.

2. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de ser obtida por um processo compreendendo extrusão- esferonização.

3. Composição de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de compreender de 20 a cerca de 50% p/p de etil- celulose, ácido esteárico ou sal de ácido esteárico ou uma combinação dos mesmos.

4. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que o componente (e) é apenas etil-celulose.

5. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que a etil-celulose possui uma substituição de etoxila de 44 a 51% e possui uma viscosidade (solução a 5% em tolueno/etanol 80/20) de 2 a 40 cps.

6. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que a etil-celulose possui uma substituição de etoxila dentro da faixa de 49,6 a 51,0% e uma viscosidade (solução a 5% em tolueno/etanol 80/20) de 8 a 11 cps.

7. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de que a quantidade de ácido esteárico presente é de IOa 30% p/p.

8. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato de que a quantidade de sais de ácido esteárico presente é de 5 a 45% p/p.

9. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada pelo fato de que a quantidade de celulose microcristalina é de 20 a 50% p/p.

10. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizada pelo fato de que o agente de deslizamento é talco e/ou o diluente é amido.

11. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizada pelo fato de que a droga é uma que possui uma solubilidade em meio aquoso menor do que 1 mg/ml na temperatura de 37°C e na pressão atmosférica.

12. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizada pelo fato de que a droga é um hormônio da tireóide.

13. Composição de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de que a droga é liotironina ou um sal da mesma.

14. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizada pelo fato de que exibe uma liberação em um teste de dissolução in vitro de pelo menos 50% de droga dentro de um período de tempo ao redor de 4 horas, e de pelo menos 70% dentro de um período ao redor de 6 horas.

15. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizada pelo fato de que exibe uma liberação em um teste de dissolução in vitro de pelo menos 50% de droga dentro de um período ao redor de 8 horas, e de pelo menos 70% dentro de um período ao redor de 12 horas.

16. Composição de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de compreender etil-celulose, amido (como o diluente) e talco (como o agente de deslizamento).

17. Composição de acordo com a reivindicação 16, caracterizada pelo fato de compreender 0,001 a 1% p/p de liotironina ou de um sal da mesma; 20 a 40% p/p de celulose microcristalina; 15 a 55% p/p de amido, 10 a 20% p/p de talco; e 15 a 25% p/p de etil-celulose.

18. Composição de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo fato de compreender ácido esteárico e/ou um sal do mesmo, amido (como o diluente) e talco (como o agente de deslizamento).

19. Composição de acordo com a reivindicação 18, caracterizada pelo fato de compreender 0,001 a 1% p/p de liotironina ou de um seu sal; 20 a 40% p/p de celulose microcristalina; 15 a 35% p/p de amido, -5 a 20% p/p de talco; 10 a 30% p/p de estearato de cálcio; e 5 a 15% p/p de ácido esteárico.

20. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, caracterizada pelo fato de estar na forma de pelotas.

21. Processo para a preparação de uma composição como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 20, caracterizado pelo fato de compreender preparar um grânulo pesado ou uma massa úmida pela mistura dos ingredientes com água suficiente para formar uma pasta, passar a pasta através de uma extrusora, transferir o extrudado para um esferonizador, e então secar as partículas assim formadas.

22. Uso de uma composição como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 20, caracterizado pelo fato de ser para a manufatura de um medicamento para utilização em drogas de liberação prolongada na circulação sistêmica.

23. Uso de uma composição como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 20, caracterizado pelo fato de ser para a manufatura de um medicamento para o tratamento de hipotiroidismo ou de insuficiência cardíaca congestiva.

24. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, caracterizado pelo fato de ser para uso no tratamento de hipotiroidismo ou de insuficiência cardíaca congestiva.