PT94987A - Processo para a preparacao de uma droga insoluvel na agua, anti-inflamatoria, nao esteroide, microencapsulada - Google Patents

Description

DESCRIcaO RESUMIDA DO......INVENTO O presente invento é dirigido á preparação de mícrocá-psulas, altamente carregadas,, com sabor disfarçado,, individuais, por micro—encapsulação de drogas MBAID insolúveis na água com substancial ausência de aglomerados de microcápsulas. Estas microcápsulas com o sabor disfarçado são altamente carregadas, par exemplo, pelo menos 03+ % em pesa da referida droga NSAID e podem assim ser formuladas em comprimidos mastigáveis e suspensões aquosas liquidas para utilização medicinal. 0 ftalato acetato de celulose é o material de revestimento polimérico de m i c r o—en c a psu 1 aç 3o„ O controlo do pH, a adição controlada tíe um sal Hofmeister (1iotrópico), a microencapsulação do medicamento NSAID insolúvel na água com uma fase liquida de material de microenca— psu1ação ftalato acetato de celulose e a subsequente insolubili-zsçsd do referido material tíe encapsulação líquido após envolver o núcleo do medicamento com ácido diluído são parâmetros processuais importantes para se conseguir as microcápsulas individuais apropriadas para se obter a droga NSAID insolúvel na água, de sabor disfarçado, por exemplo, naproxen e ibuprofen, por meio de m i o roencapsu1ação iso1ada =

FUNDAMENTOS DO INVENTO E TÉCNICA ANTERIOR

As drogas anti-inflamatórias não esteroides (NSAID) tendo propriedades analgésicas e anti-inflamatórias fêm sido amplamente administradas oralmente para o tratamento da dor pouco t í

intensa a grava, particularmente em doentes com artrite reuffla-toide e osteoartrite» A tolerância ou a. habituação a estas drogas não tem geralmente constituído ura problema quando utilizadas continuamente no tratamento da dor ou no tratamento de estados inflamatórios agudos ou crónicos» Contudo». estas drogas t‘§m ' geralmente um potencial mais elevado para a aparição de efeitos secundários prejudiciais nas concentrações mais elevadas (limites) das gamas de dosagem eficazes» Assim», é importante que essas drogas anti—inflamatórias não esteroides sejam medidas com exactidão e administradas oralmente»

Esras drogas anti“inflamatórias não esteroides, por exemplo ibiprofen e naproxen, t'im sido amplamente prescritas pelos médicos» Estas drogas são em geral bem toleradas pela maior parte dos doentes e proporcionam meios eficazes para o controlo da dor e dos processos inflamatórios, particularmente nos doentes com artrite reumatoide e osteoartrite» Contudo» estas drogas anti-inflamatórias não esteroides apresentam um acentuado sabor amargo sabor esse que permanece, e causam mau hálito quando ad mi n i s t rad as ora1men te»

Assim, a fira de as utilizar mais amplamente eliminando entretanto substancia-lmente o sabor amargo, o sabor que permanece e o mau hálito e a fim de tornar estas drogas mais agradáveis quando administradas oralmente, tem sido desde há muito tempo desejado encontrar uma maneira de assegurar a administração destas drogas- nas concentrações desejadas evitando entretanto o seu sabor extremamente amargo» diminuindo o sabor que permanece e a mau hálito referidos anteriarmente ligados à sua ingestão oral encorajando desse modo a aceitação por parte do doente» horam tentados vários meios e sistemas de administração nas técnicas anteriores a fim de alcançar estes e outros ohjecti-¥05 » A Patente dos E«D»A» No» 4=755.532, publicada por A» Sunshine et als refere-se a composições -analgésicas e anti-infla-maiórias compreendendo difenhidramina e quantidades anti-inflama-tóriamente eficazes de sulindac, dielofenac, fenclafsnac, alclo-fenacs ihufenac, isoi-rep-sr 5 furofenscj tiopinac, zitíometacin s acemetacin? fentiazac, clidanac ou oxipinac, ou uni seu sal farmactuticaments aceitável» A Patente de Sunshine et al baseia--se aparentemente em agentes edulcorantes e aromatizantes que se contrapõem ao sabor e sabor que persiste muito amargo que afastam os doentes do ibuprofen e naproxen quando estas duas drogas são incorporadas nas composições de Sunshine et al e sao administradas oralmente» A Patente dos E=U=A= No» 4=766=Θ129 publicada por Valenti, indica a micraencapsulação do ibuprofen e do naproxen» 0 método de microencapsulação utilizado por Valenti dissolve um agente de revestimento em água por salificação a fim de formar uma solução aquosas dispersando as partículas do medicamento primeiro na água, e em seguida, na solução do agente de revestimento salifiçado a fim de formar uma suspensão, e adicionando um seu agente de acidificaçlo para precipitar o agente de revestimento sobre as partículas do medicamento © recuperar as micro-cápsulas assim formadas» A Patente dos E=U»A= No» 4=460=563 publicada por Massiroo Calanchi, indica que o ibuprofen pode ser microencapsula— do com ftalato de celulose hidroxi—propilmetílica» τ Γ Kawashima em etanol de deposi A F“atente dos E.U.A. et e-l 5 dissolve ibiprof ® Mistura esta solução ^-as o revestimento» De tamanho do grSfn ^ varia entre 1¾ ? nadas <nicrosfera<=.

No» 4»726»9665 publicada por en com resina de ácido acrílico com água enquanto se agita a fim acordo com Kawashima et al, o ibuprofen granular apropriado assim recuperado :»€H;í© micrémetros. Estas partículas são denomi— par Kawashima et al.

cãuticamente aceitável, e outros ekciplentes farmace' A patente dos E.U.A. No» 4.762.7Θ2 publicada por Serqely et al s isiere-ss a uma preparaçao rarmac&utxca contenda ibuprofen . . , - --est3.no com um revestimento hidrocoloide/âcido fumárico, DQr , ·· 5 exemplo, goma de Xantan e/ou. maltodextrina/ácido fum»aí -CC= os-rggi y sf baseiam-se fortemente em agentes edtilco-1 «ntes e âs Qfnatizant.es para diminuir a sabor muito amargo do xbupi ofen» Veri.tica—se no Exemplo 1 que 1Θ a 15 vezes a quantidade de açúcar &m comparação com ibuprofen é utilizada em adição ao •ácido Cxti ico presente numa quantidade igual a duas vezes a quantidade ue ibuproíen a fim de se obter o que Gergely et al denominam ume» mistura que “pode ser transformada numa bebida com sabor agf adávei» Prestar atenção ao exemplo 1 de Bergely et al, A Patente dos E * U»A» Mo» 4 = 571 „333s publicada, por Hsiao et aí 5 refere-se a um comprimida de libertação controlada para administração oral uma vez por dia de cerca de 5ΘΘ a 1»2Θ® mg de naproxen ou naproxen de sódio, utilizando uma matriz homogénea compreendendo cerca de 4 a 9 por cento em peso de celulose !tioruxiprapi1metx1ica tendo um valor médio ds peso molecular variando entre cerca de 83„0$0 e cerca de 13Θ = 0ΘΘ* cerca de 81 a 9a por cento em peso de naproxen ou naproxen de sódio, @51 a cerca de 2 por cento em peso de um agente de lubrificado farma- © =» cerca de 8 por cento em peso ticamente aceitáveis» ds \' .·

As Patentes dos E.U.A. Nos» 4»835»186 , 4»835.1875 e 4.035=188 referem-se à produção de ibuprofen com sabor neutro (sabor disfarçado) sob a forma, de pó seco» As Patentes dos E»U«A. Nas» 4=835.186 e 4 = 835,,187 envolvem a obtenção deste ibuprofen com sabor neutro sob a forma ara pó por meio de secagem por pulverização de suspensões de sílica coloidal era soluções de sol ventas orgânicos de ibuprofen a material celulósico»

Na Patente dos E=U=A« No» 4 = 835,,130, publicada por Serald L« reuter et ai, o solvente orgânico é uma. mistura de alcanol inferior,, por exemplo isopropanol, e acetato de atilo, e o material celulósico é ftalato acetato de celulose» é indicado que este produto contem cerca de 40% a 70% em peso de ibuprofen, cerca de 15% a 50% em peso de ftalato acetato de celulose e cerca de 5% a 40% em peso de sílica coloidal,.

Na Patente dos E»U„A= No» 4=835=187, publicada por Bsralti L« Reuter et al, o solvente é um alcanol inferior, por exemplo isopropanol, ou contém pelo menos 50% de alcanol inferior, e o material celulósico s celulose etílica, celulose hidroxietílica, ou celulose hidroxipropilineiílics, isoladamente ou. em mistura» 0 solvente alcanol inferior tem sílica coloidal nele suspensa»é indicado que este produto conténs cerca da 40% a 7©% era peso de ibuprofen, cerca de 15% a 50% de um material celulósico seleccionado de entre o grupo consistindo em celulose etílica, celulose hidroxietílica, celulose hidroxipropilmetílica e sua mistura e cerca de 5% a 40% em pesa ds sílica coloidal»

Na Patente dos E.U.A» No» 4«835«188, publicada por Ying T»R» Ho et al, a forma, em pó de sabor neutro de ibuprofen é obtida por secagem por pulveric-ação de uma dispersão de ibuprofen e de celulose etílica em água tendo ura agente de plastificação nela dissolvido ou. suspenso» Indica-se que este produto contem cerca de 63% a 77% era peso de ifauprofen» cerca de 25% a 4®% era peso de celulose etílica e cerca de 27« a 7% em peso de agente ρ1ast i f icador«

• DESCRIÇÃO DETALHADA DO IW

Este invento permite a preparação de microcápsulas individuais de sabor disfarçado por microencapsulação de drogas NSAID insolúveis na água na substancial ausência de aglomerados de microcápsulas, ou seja, aglomerados de raicrocápsulss individuais» Estas raicrocapsulas individuais de sabor disfarçado podem sntão ser formuladas em comprimidos mastigáveis e em suspensões aquosas líquidas com a dosagem apropriada para utilização medicinal * 0 ftalato acetato de celulose ê o material de revestimento da raicrocapsula poliraérico de microencapsulaçSo» 0 controlo do pH» a adição controlada de um sal Hafraeister <1íotrópico)5 a microencapsulaçSo do medicamento NSAID insolúvel na. água com uma fase líquida de material de microen-capsulação acetato ftalato de celulose s a subsequente insolubi-1icação do referido material de encapsulação líquido após envolver o núcleo do medicamento com ácido diluido são parâmetros processuais importantes para se conseguir microcápsulas individuais apropriadas para se obter a droga NSAID insolúvel na água5 de sabor disfa.rçados especialmente naproxen e ibuprofen, por meio de microencapsulação isolada» Contudo.-, estas microcápsulas assim obtidas têm um sabor suave» e a utilização de agentes de aromati-zação para proporcionar sabores agradáveis à droga NSAID insolúvel na água já efectivamente com sabor disfarçado é preferida ao formular algumas em formas de dosagem oral ou como comprimidos mastigáveis ou como suspensão líquida»

Usualmente a média do diâmetro médio da micracápsula varia entre cerca de 25 e cerca? de 6ΘΘ um» 0 processo deste invento envolve os passas principais da preparçSo de uma dispersão aquosa? de droga? NSAID anti-inflamatória não esteraide insolúvel na água numa solução aquosa de ftalato acetato de celulose», tendo as referidas partículas de droga NSAID insolúvel na água um tamanho de partícula variando entre cerca de 25 e cerca de 500pm com um pH de cerca de 6 ou mais elevado quando a referida solução contemtíe cerca de 2 a cerca de 8% em peso de ftalato acetato de celulose? adicionando gradualmente com agitação continua uma solução contenda um sal Hofmeister inorgânico <1iotrópico) a fim de formar ftalato acetato de celulose em fase líquida separada do liquido de equilíbrios ajustando lentamente o pH da solução resultante por adição lenta de um ácido diluido com um pH de cerca de 4 ou mais baixo o que torna o referido polímero ftalato acetato de celulose insolúvel? e recuperando as microcapsulas individuais assim formadas» A expressão sal Hofmeister inorgânico (1iotropico) tal como έ aqui usado refere-se a sais de anião sulfato, citrato, tartrato, acetato» cloreto, nitrato» brometo e iodeto de catiSes sódio, potássio, amónio, rubidio, césio, magnésio, cálcio, silicone, bário e lítío» é preferido o sulfato de sódio»

Embora possam ser utilizados vários ácidos diluídos a fim de insolubilizar o material de revestimento polímero ftalato acetato de celulose, por exemplo, ácido cítrico, ácido acético, ácido fumárico ou ácido tartárico, a utilização de ácido cítrico é preferida para esta finalidade numa concentração de cerca de 1*3 a cerca de 3ô% em peso- em água» mas não se

Drogas NSAID insolúveis na água apropriadas que podem ser utilizadas de acordo com este invento incluem. τ t

limitam necessáriamsnte a, as seguintes5 naproKen 5 ibuprafen. sulindac, diclofenac ? fenclofenac, alcloíenac, ibufenac, isoks-pac9 furofenacj tiopinac, zidometacin» acemetacin5 fentiazac3 clidanaC; oxipinac, zornepirsc, sódio CZornaκ)s seus sais insolú—

As microcapsulas individuais com sabor disfarçado de droga NSAíD insolúvel na água produzidas de acordo com este invento slo altamente carregadas' com o material do núcleo da droga. NSAID insolúvel na água. par exemplo, pela menos 83+ % em peso, tendo como base o peso total da microcápsula. ilustrado com maior detalhe nos

Ests invenço será exemplos que se seguem. (Preparação de Naproxen encapsulado com Ftalato Acetato de Celulose CCAP)}

Numa proveta de 4 litros introduzem-se 3,2ΒΘ gramas de água desionizada„ Com agitação, adicionam-se 45 gramas de bicarbonato de sódio a fim de ajustar o pH de modo a solubilizar o polímero ftalato acetato de celulose. 175 gramas de ftalato acetato de celulose em partículas tendo um tamanho de particula de cerca de crivo 14 a crivo 2ΘΘ, a mais particularmente cerca de 1.2Θ® μη a cerca de 5®pm3 foram adicionados em pequenas porções cosi! agitação continua durante 3—4 horas até todo α ftalato acetato de celulose CCAP) ser adicionado e dissolvido. A solução resultante contem 5 por cento em peso da ftalato acetato de celulose e tem um pH de cerca de 7.0 ou liqeiramente superior. τ

20© gramas desta solução aquosa de bicarbonato com 5% de ftalato acetato de celulose e 2ΘΦ gramas ds água desionizada foram adicionados â proveta de 1.5ΦΘ ml* Então 1ΘΘ gramas de naproKsn Ca ser microencapsulado) tendo um tamanho de partícula de 25 a 4Θβ p.m foram adicionados s dispersos com agitação. Com agitação continua5 foram adicionados lentamente gota a gota a partir de um frasco separado 25@ ml de uma solução aquosa a 20% em peso de sulfato de sódio. Esta solução de sulfato de sódio actua como um agente de acervação permitindo que o polímero ftalato acetato de celulose resulte num material de microencapsu-laçlto de fase láquida envolvendo as partículas da draga naproxen»

Após se terem formado os revestimentos mierocapsulares-líquidos de CAP, o polímero CAP è tornado insolúvel pela adição lenta de uma. solução de ácido cítrico até o pH da solução total ter um valor de aproximadamente 4?θ? tornando assim α CAP insolúvel com esse pH« Uma vez isto realizado a agitação é interrompida e dei^a-se as microcapsulas depositar-se a partir da solução de modo a que o líquido flutuante possa ser decantado de modo a livrar-se do lote de sulfato de sódio. Estas microcapsulas individuais ds naproKsn são então lavadas com uma solução aquosa acidificada a fim de remover ainda o sulfato de sódio. As microcapsulas de naproKen microencapsuladas com CAP são então filtradas por um filtro de vácuo e secas para posterior utilização. Estas microcapsulas individuais continham aproei madamen te 91% em peso de rsaproxen para uma carregamento de 91% da droga activa. τ

(Formulação de xen microencapsu1ado com EXEMPLO 2 comprimidos mastigáveis contendo napro-CAP preparados de acordo com o exemplo )

Mil comprimidos mastigáveis com activo foram preparados como se segues mg, na p ro x -=?n PROCESSO F AH A A PREPARAuSO DE !=,©€?© CQMPRlMlDOS li AuT IO aVH ΐ 3

COM 25© mg DE NAPRQXEN ACTIVO numa

Os materiais que se seguem foram adicionado* minutos; misturadora-V de laboratório e misturados durante amas m i c r oc a psu 1 as de naoroxen de sabor disfarçado (91,0¾ activas), bs 6Φ© gramas de grânulos de manitol USP5 c „ 2ΘΘ gramas de Avicel PH-l©i, d. 1β© gramas de Fosfato de Di Cálcio, e. 3® gramas de Aspartamo f* 4 gramas de ácido Tartárico, e g„ 2© q-ramas de Aroma da Hortelã Pimenta,, urante 2© ia para um tearato de

1 GC

Após mistura dos matéria

E λQDS Π C minutos5 uma pequena porção da mistura foi remov: recipiente sendo-lhe adicionados 2,5 gramas de i magnésio,, Os materiais τoram misturados manualroents e reiritrodu.— o misturador-V e misturados durante 10 minutos. mistura

Os comprimidos foram prensados a partir desta numa prensa rotativa Stpkes RB2 com um perímetro de í,, 43 aresta bisslada, gravação com traço. Estes comprimidos tinham propriedades físicas que se seguem; a 25 rpm - 4 tirj»)

Dureza — í4r,D unidades Strong—Cohb Friabilidade - í?@% v2Θ comprimidos peso Médio ~ Ί.23Θ miligramas fc.Ac.nrL.Li (Preparação de tuna suspensão liquida contendo o napro-xan microencapsulado com CAPP preparada de acordo com o Exemplo í )

As microcápsulas de nsproxen microsncap-suladas com CAP preparadas de acordo com o exemplo í anteriormente referido foram então formuladas numa forma de dosagem sob a forma de suspensão líquida» A preparação da forma de dosagem suspensão líquida foi realizada como se segues

Quatro (4) litros de veículo de suspensão líquida foram preparados pelo processo que se segue; iodos os ingredientes que se seguem foram misturados t - τ

899 de su l. rOa 20 gr •amas de cs 1 u 1 o· 4 gram as de goma ã gram as de saca 46 mx I x gramas de ; 103 ET y *J mil i gramas de

Lf 5 #5'. e

Os materiais misturados a seco anteriormente referidas foram então dissolvidos em aproximadamente 1*50® mi de água purificada numa proveta de 4 litros com agitação» Então 43S gramas de me til paraheno e 1 ;;2 gramas de propil parabeno foram dissolvidos em 4Θ ml de propileno glicol USP e adicionados à solução em água» Então os materiais que se seguem foram adicionados sequencialmente nas quantidades indicadas? 1= 200 gramas de xarope de milho leve, 8 Ξ qramas de Tween 8®, e -'i-ffl i i !OOQS OS xngn para se fflxs turarem ad xc de água purificada para de solução aquosa de ácido cítrico a 2Θ% (P/V)

Todos os ingredientes foram deixados tempo suficiente ionando-se então uma quantidade suficiente •var o volume até 4 litros» 2,75 gramas das microcapsulas de naproxen individuais 41 preparaoas microencapsuladas com Cfir altamente carregadas de acorda com a Exemplo 1 foram adicionados a 1Θ4 ml do veículo da suspensão líquida produzido tal como foi indicado anteriormen-te a fim de formar uma forma de dosagem suspensão liquida do naproxen mic roencapsu1ado.

Esta forma de dosagem suspensão líquida do naproxen microencapsulado foi avaliada num painel sobre o sabor em 1Θ

pessoas lado a lado com a drga naproxen crua no mesmo veículo de suspensão líquida, e pósteriarmente comparada com uma suspensão comercial comercializada sob a designação comercial SUSPENSSO NAPRQSYN (25 mg/ml), Esta BUSPENSSO NAPROSYN 25 mg/ml contem 25 mg/ml de ingrediente activo de naproxen num veículo de FD&C yellow #6? ácido f américo., imitação de aromai de laranja.;, imitação de aroma de ananás., silicato de alumínio e magnésios meti 1 parahenog água purificada., cloreto de sódio, solução de sorbitol, e sucrossr

Os resultados deste painel sobre o sabor em 1Θ pessoas revelaram que a. forma de dosagem suspensão de naproxen microenca-psulado com CAP era. a preferida quando comparadas com as outras duas formas de dosagem visto disfarçar melhor o sabor do napro-xen, o hálito e o sabor que fica- A expressão "hálito" inclui a. presença ou. ausência de várias sensações de textura·, por exemplo incluindo sensação pegajosa, sensação sreentas sensação de queimadura, etc» A expressão "sabor que fica” tal coroo é aqui usada refere-se a uma sensação gustativa desagradável dissuasora que persiste após se ter engolido a droga e -que pode ser caracte— rizada corno uma sensação de entorpecimento, de queimadura ou cCífícir^Qcl t, EXEMPLO 4 (Microencapsulaçlo de ibuprofen com ftalato acetato de celulose (CAP)) 0 ibiprofen foi mierosneapsulado com ftalato acetato de celulose usando o mesmo processo e concentração indicados no Exemplo 1 exceptuando o facto de se utilizar ibuprofen em vez de naproxen. A carga do núcleo da microcapsula individual de ibupro-fen foi de aproximadamente 91% em peso sendo a porção restante constituída por material de revestimento da microcapsula ftalato acetato de celulose» EXEMPLO.....5 (Preparação da forma, de dosagem comprimidos mastigáveis de ibuprofen microencapsulado com CAP)

Comprimidos mastigáveis contendo microcapsulas individuais tendo aproximadamente 9© ,3% em peso (Formulação A) =, e 90,6% em peso (Formulações B e C) do ibuprofen activo microencapsulado com CAP foram preparados (tal como no Exemplo 1) usando o mesmo processo básico de formação de comprimidos mastigáveis indicado anteriormente no Exemplo 2, mas usando as formulações indicadas mais abaixo, que diferem dependendo da população particular de doentes alvo, como se segues a Formulação A foi preparada de modo a cada comprimido mastigável ter 5Φ mg de ibuprofen» A Formulação 8 foi preparada de modo a conter 1€S© mg de ibuprofen na forma comprimido mastigável e a Formulação C foi preparada de modo a conter 20Θ mg de ibuprofen/comprimido mastigável» ^qg«ul3p:ag_ft CPROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE 2 = ΘΘ@ COMPRIMIDOS MASTIGÁVEIS COM 5Θ mg DE IBUPROFEN ACTIVO)

Os materiais que se seguem foram adicionados num misturador-V de laboratório e misturados durante vinte minutoss a.: 110,7 gramas de microcapsulas de ibuprofen de sabor disfarça- d α (9®? 3% ac t iva), b« 40Θ gramas da grânulos de manitol USP,; c» 200 gramas de Avicel PH-1 €H , d» Θ,è grama de FD&C Yellow #6, e. 30 gramas de Aspartamo, f» ò gramas de Acido Cítrico., s g» 30 gramas de Aroma de Laranja»

Após a mistura dos materiais anteriormente referidos durante 20 minutos, uma pequena porção da mistura foi removida para um recipiente sendo-lhe adicionados 2,6 gramas de estearato de magnésio» Os materiais foram misturados manualmente e a mistura foi reintrodusida na misturadpra-v e misturada durante 10 minutos» g rava-

Os comprimidos foram prensados numa prensa rotativa Stokes RB2 com um perímetro de 0,95 cm, aresta biselada, ção» dades

Os comprimidos resultantes tinham as seguintes propr ícass

Dureza - /5 unidades ytrong-Cobb Friabilidade — β,47% (20 comprimidos Peso Médio - 395 miligramas -pm 4 min) t-ormuxacSQ B PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE 1=000 COMPRIMIDOS MASTIGÁVEIS COM 100 mg IBUPROFEN ACTIVO)

Os materiais que se seguem foram adicionados num misturador—V de laboratório e misturados durante vinte minu tos 5 a* 1 1D ? 5 gramas de fliicr oca pe ui as de : Lbuprofen do - (90,6% actix /o) b a 60 gramas de grânul os de man itol USP, C X i 043 gramas dí =· Avicel PH -I 0Í , -1 U λ £} v ÇjPâfíiâS QS: Fosfato Di p âlCÍ D, e« t 5 q re.íne.s ds Asparta iHO ^ ! e •~1 gramas de ί ic ido Ta rtá .ri CCi 5 & 10 dramas de Aroma de Hortelã Pimenta» sa bor d isfarç a~

Após mistura dos materiais anteriormente referidos 2Θ minutos» uma pequena porção da mistura foi removida ad ic ianaram-se—1he durante para um recipiente e isí-J 141' âllld

i.Sií.r-alO de magnésio» O material foi misturado manualmente e a mistura foi s* *ais 1 f-irL'QUáixos no tur-cedor—v5 misturada durante 1D minutos, 1«? - S T» 1«? - S T»

Os comprimidos foram prensados numa prensa rotativa Stokes RB2 com um perímetro de 3/8 polegadass aresta biselada, gravação.

Os comprimidos resultantes apresentavam as seguintes-propriedades físicas t

Dureza — I©,3 unidades Strong—Cobb

Friabil idade - ¢3,.38% <2Φ comprimidos a 25 rpm ~ 4 min» )

Peso Médio — 595 miligramas

Esmylacio.c (PROCESSO PARA PREPARAÇÃO DE 1.00Θ COMPRIMIDOS MASTIGÁVEIS COM 2Θ0 mg IBUPROFEN ACTIVO)

Os materiais seguintes foram adicionados a um mistura— dor-V de laboratório durante vinte minutos; a· 221 gramas de microcapsulas de ibuprofen de sabor disfarçado - (9Θ p 6 ac t i vás) 5 b. 60Θ gramas de grânulos de Manitol USP,

Cn 20Θ gramas de Avicel ΡΗ-1Θ15 d, 100 gramas de Fosfato Bi Cálcios e, 3Ô gramas de Aspartamo, f» 4 gramas de Acido Tartàrico, -e g» 20 gramas de Aroma de Hortelã Pimenta,

Após mistura dos matérias anteriormenie referidos durante 20 minutoss uma pequena porção da mistura foi removida •i 1»

para usn recipiente e adicionaram—se-lhe 25 gramas de estearato de magnésio» Os materiais foram misturados manualments e a mistura foi reiniroduzida no misturador-V e misturados durante iΘ minutos-»

Os comprimidos foram prensados numa prensa rotativa Siokes RB2 com um perímetro de 1=,43 cm, arestas biseladas,, gravação.

Os comprimidos resultantes tinham as seguintes propriedades físicas?

Dureza - 13,5 unidades Strong-Cobb

Friabilidade - 1,6% < 2© comprimidos a 25 rpm - 4 min.)

Peso nédio - 1»17B miligramas EXEMPLO 6 (Preparação de uma suspensão líquida de microcapsulas individuais de ibuprofen microencapsuladas com GAP tendo aproxi-madamente uma carga de 91% em peso de ibuprofen)

Utilizando o processo do Exemplo 3 anteriormente referido, as- microcapsulas de ibuprofen microencapsuladas com CAP (preparadas tal como no Exempla 4) foram formuladas em formas de dosagem em suspensão líquida, dependendo da população particular de doentes alvo» A Formulação A foi preparada usando 2,2 gramas de microcapsulas individuais de ibuprofen por 1Φ& mis do veículo da suspensão líquida preparada no Exemplo 3 para um dose de ifaupro— íen activo de i€>€s mg por 5 ml» i τ*

A Formul Ctly-âD B foi pfe par sidd u=ai i do 4 „4 g ramas de mie roc apsi lí 1 as i-ndi vidua X de i btipro feri por 100 1 mis do veiculo de SLiS pen SãO 1 iqi jida do E M©! rfiplo p-a ra uma dos <ãçje?*n de ibupro' fen act ivo Cl© 200 mg p or 5 ml « A formul — — _. cãu.câQ C l w JL pre par 3. dei u.san do br* j8 g ramas de tflXC roc aps: lí las i nd x vidua Í.S de i bupro ten poc* 100 : m 1 s do veiculo de uma dose de xbuproten activo suspensão líquidaa do Exemplo 3 pi ml » 5TV!

íPLO í. Preparação Acetato ds Celulc ’ Iduproren (CAP))

Hicroencapsulado com Ftalato

Must c de gaiola e um 7 5 62 cm s, foram desion isada„ !P° íoeakw r) de -5 litro- s equipada com um reflector motor da agitação com uma lâmina os tur bina com adicionad os 30 gramas de CAP a 60© ml de água

Cijíi! ag 11açao 5 ad ic i on ou—se uma Quantidade de bicarbon a— Λ- _5 „ UU Ufcf sódio suficiente para ajustar o pH d 0 fflOd Q 3. 5011 uhilizar o CAP« 0 CAP tinha uma tamanho d© d © r t i c u 13 d©* cerca de crivo 40 a crivo 200» As partículas de CAP foram bem dispersas a fim de *f e.ci 1 itsr â dissolução do polímero CAP '= A solução resultan te Cufi tx nha 5% em peso de CAP e tinha um pH de cerca de 750 ou

Iigei ramente mais elevado.

Em seguidas foram dispersos na solução de CAP 150 q de ibuprofen» As partículas- de ibuprofen tinham um tamanho de J *>

particula de aproximadamente 20 a .500 um» 900 g de uma solução aquosa de sulfato de sódio a 20% Cρ/ρ) foram adicionados lentamente (gota a gota) cam agitação contínua a cerca de Γ5Θ rpm» Esta adição tem lugar durante aproximadaraente 1—1/2 horas» A solução aquosa de sulfato de sódio actua como um agente de scsrvação permitindo que o polímero CAP apareça como um material de microencspsulaçSo de fase líquida envolvendo as partículas da d roga i buprofsn»

Depois de se formarem os revestimentos das microcapstt-las com CAP liquido5 o polímero CAP foi tornado insolúvel pela adição lenta de solução de ácido cítrico a 2ΘΖ p/p até o pH da solução final ter um valor de aproximadamente 4, tornando assim o CAP insolúvel com esse pH na água» Uma vez isto realizado, a agitação é interrompida s as microcapsulas são deixadas assentar a partir da solução de modo a que o líquido flutuante possa ser decantado a fim de se libertar do lote de sulfata de sódio»

Estas microcapsulas individuais de ibuprofen foram então lavadas duas vezes com 800 ml de água, As microcapsulas de ibuprofen microencapsuiadas com CAP lavadas foram então filtradas por um filtro de vácuo e secas durante trts horas num forno cuja temperatura foi mantida a 45°C» Estas microcapsulas individuais continham aproxiaiadâísents 83-1/3 7. em peso» EXtMPLO 8

Γ 5-31 a ‘-O (Preparação de Ibuprofen Microencapsulado o: Acetato de Celulose (CAP! j·

LUf COflí

Num de gaiola 7 - 62 cm s um motor er) de -5 litros equipada com um re *f 1 ec — Li cè tação com uma 1 Junina de turbina foram adicionados οΘ gramas de CAP a 6ΘΘ ml. de água Γ: otn agi uovs q uan i i ristrf V? 'P.w e ic-LA T X ,*_x ente de bi .c a.r bonato ds só dio f O X sd i c ionada a fim de a i lJ. s tar o pH .J vJ w íTítjd o a -- ol .ubili- r o : CAP. 0 L,hP tinha um tamanho de particul a de ce rca d ço crivo 4® a c rivo Θ. ft e De;rti .cu 1 as d e Ο AP Γ ora;» be íTs GI SpS rsas a fim de t ã' cíl i tar a diss oluçlo do ρο li me i“D CAF1 = A 3.01 uçã L.5 Γ *e SCj cliente conte uTl J/a e íTi peso de CAF • e tem um pH de cei·· “CS de 7 5 Θ ou i 3 .geira- siencs superior „ mente igota; a gota) com agitação contínua a cerca de ό5Θ rpm.

Em seguida? 3ΘΘ g de ibuprofen foram dispersos na solução de CAP. As partículas de ibuprofen tinham um tamanho de partícula de aproximadamente 25 a 5ΘΘ p.m„ 9ΘΘ g de uma solução aquosa de sulfato da sódio a 2ã% íp/p) foram adicionados 1entalis (i

Esta adição tem lugar duarnte aproxiinadamente 3 horas. Esta solução aquosa de sulfato de sódio actua como um agente de acervação permitindo que o polímero CAP apareça como um material de microencapsu 1 açso de fa^-e líquida envolvendo droqa ibuprofen

Depois de se formarem os revestimentos da microcapsuia cons CAP líquido? o polímero CAP foi tornado insolúvel pela adição lenta de 7® ml de uma solução de ácido cítrico a 2©% p/p durante um período de tempo de aproximadamenie 3® minutos até o pH da solução final ter uma valor de aproximadamente 4? tornando assim o CAP insolúvel com esse pH na água. Uma vez isto realizado,, a agitação é interrompida e as microcapsulas são deixadas assentar a partir da soluçSo de modo a que o liquido flutuante possa ser decantado a fim de livrar-se do lote de sulfato de sódio. -V /

Estas microcapsulas individuais de ibuprofen foram então lavadas duas vezes com 8©© ml de água. As microcapsulas de ibuprofen micraencapsuladas com GAP lavadas foram então filtradas e secas durante 2-1/2 horas num forno cuja temperatura é mantida a 45°C. fts microcapsulas semi-secas são então feitas passar através de um crivo de -malha 2© a fim de separar os aglomerados. 0 lots de ibuporfen mieroencapsulado é então colocado num tabuleiro e seco ao ar à temperatura ambiente durante a noite.Estas microcapsulas individuais contêm aproKimadamente 9© ,9% em peso de ibuorofen como carqa da droga activa. EXEMPLO 9 (Pr ~eparação Ace tato de Celulo Num fra tor de gaiola e tur bina com 7,62 de água desionisa de Ibuprofen se i uaP) sco (beaksr) de com um motor cm5 foram adiei Uâ s

Mi c roencapsu1ado 1 litro equipada de agitação com nados 7,5 gramas com F tal ato

com um uma 1 de CAP mina de a 15© ml

Com agitação, uma quantidade suficiente de bicarbonato de sód io f Ol adiei: o-nada a fim de aju^ tar o pH de sTsodu 3 sol ubili- 2ar o CAP» O CAP ' t inha um tamanh o de parti c u 1 a de cerc a OS c r i vo 4© a c rivo 2- 0® „ As |~í 3 y~ *C Í- C Lí 1 -3 3 de CAP f oram besTs dispersa 3 3 fis de f ac i 1 ,í tar a d is ,50 lução do polí mero CAP. A solução rSSLÍ 1tan te con tem 5% <P /p } de L-AP e teus í um pH de c e r c a de 7»© ou *3 1 igeí l*-* .¾ Cu q π — te mai s el ev ado» Es ta solução de CAP foi d i 1 u ida cosTs 1 ml de água.

Em seguida? 75 gramas de ibuprofen (granulado com celulose etílica) foram dispersos na solução de CAP* Os grânulos de ibuprofen tinham um tamanho de partícula de aproximadamante 150 a 50Θ pm» 225 ml de uma solução tampão de cloreto de sódio a 2Θ% (p/y) (foi usado tampão pH 7?2 USP) foram adicionados lenta-mente (gota a gota) com agitação continua a cerca de 15Θ rpm* Estai solução tampão de cloreto de sódio aquoso actua como um agente de acervação permitindo que o polímero CAP apareça como um material microencapsuXante de fase líquida envolvendo as partículas da droga ibuprofen*

Depois de se terem formado os revestimentos da microca-psu.la com CAP líquido,, o polímero CAP foi tornado insolúvel pela adição lenta de 15 ml de uma solução aquosa de ácido cítrico a 20% íp/p) durante um período de tempo de aproximadamente i@ minutos até d pH da solução final ter um valor de aproximadamente 4S tornando assim o CAP insolúvel com esse pH para a água* Uma vs2 isto realizado^ a agitação foi interrompida e deixou-se as microcapsulas assentar a partir da solução de modo a. que o liquido flutuante pudesse ser decantado a fim de ficar livre do lote de tampão cloreto de sódio* Estas microcapsulas individuais de ibuprofen foram então lavadas duas vezes com 20Θ ml de água» As microcapsulas de ibuprofen microencapsuladas com CAP lavadas foram então filtradas e secas durante 2—1/2 horas num forno cuja temperatura foi mantida a 45°C* 0 lote de ibuprofen microencapsu— lado foi então colocado num tabuleiro s seco ao ar à temperatura ambiente durante a noite* Estas microcapsulas individuais continham aproximatíamante 9©?9% em peso de ibuprofen como carga da droga activa» As microcapsulas secas foram então passadas através de um crivo de malhei 2Θ a fim de separar os aglomerados» ί

EXEMPLO ,ΙΘ (Preparação de Sódios Zomepirac Microencapsulado com Fta.Iato Acetato de Celulose (CAP). <0 nome comercial para esta droga é Zomax)).

Num frasco (beaker) de 3 litros equipada com um reflec-tor de gaiola e com um motor de agitação com uma lâmina de turbina com 7,62 cm, foram adicionados 3© gramas de CAP a é& ml de água desioniçada.

Com agitação, uma quantidade suficiente de bicarbonato de sódio foi adicionada a fim ds ajustar o pH de modo a solubili-zs.r d CAP. 0 CAP tinha um tamanho de partícula de cerca de crivo 40 a crivo 20®. As partículas de CAP foram bem dispersas a fim de facilitar a dissolução do polímero CAP. A solução resultante continha 5% em peso ds CAP e tinha um pH de cerca; de 7,0 ou ligeiramente mais elevado. Em seguida adicionaram-se 6 ml de uma solução aquosa a 1,3% (p/v) de material sulfoccinata de sódio dioctilo. A solução ds CAP foi diluída com 6ΘΘ ml de água desio-niçada.

Em seguida., 3©Θ g de Zomax foram dispersos na solução de CAP. As partículas de Zomax tinham um tamanho de partícula da aproximariamente 25 a 40© microns. 1..ΘΘ© ml ds uma. solução aquosa de sulfato de sódio a 20% íp/v) foram adicionados Isntamsnís (gota a gota) com agitação contínua a cerca ds 150 rpm. Esta adição teve lugar durante aproximadamente 2 horas. Esta solução aquosa de sulfato de sódio actuou como agente de acervarão permitindo so polímero CAP aparecer como um material de microen— capsulação de fase líquida envolvendo as partículas de droga Zomax.

Depois ds se formarem os revestimentos da microcapsula com CAP líquido» o polímero CAP foi tornado insolúvel pela adição lenta de uma quantidade suficiente de solução de ácido cítrico a 20% (p/p) durante um período de tempo de aproximadamente 10 minutos até o pH da solução final ter um valor de aproxireatiamenfce 4;i tornando -assim o CAP insolúvel com esse pH para a água» Uma vsΞ isto realizado» a agitação foi interrompida e de.iKOU.--ss as microcápsulas assentar a partir da solução de modo a que o líquido flutuante pudesse ser decantado a fim de se livrar do lote de sulfato de sódio»

Estas microcapsulas individuais de Zomax foram então lavadas tr‘ã's vezes com 53@ ml de uma solução a 1?75% (ρ/v) ds ácido cítrico aquoso» As microcapsulas de Zomax microencapsuladas com CAP lavadas foram então filtradas e secas durante uma hora num secador de camada fluida cuja temperatura foi mantida a 40*0« As microcapsulas secas foram então passadas através de um crivo de malha 20 a fim de separar os aglomerados»

Claims (1)

1. 4 *Λ &.

   REIVINDICAÇÕES iã — Processo para a preparação de uma droga insolúvel na água anti-inflamatória? não esteroide (NSAID) microencapsula-w das caracterisado por compreender a preparação de uma dispersão aquosa do referido material NSAID tendo uma distribuição do tamanho das partículas variando entre cerca de 25 e cerca de 5ÔÔ u.íh numa solução aquosa de acetato ftalato de celulose com um pH de cerca de- ò ou ma is elevado e contendo de cerca de 2 por cento em peso a cerca de 8 por cento em peso de acetato ftalato de celulose| adicionando gradualmente com agitação contínua uma solução contendo um sal inorgânico da série de Hofraeister ílio-~ trópica)P para formar acetato ftalato de celulose em fase líquida separado do liquido de equilíbrios ajustando lentamente o pH da solução resultante até um pH de cerca de 4 ou mais baixo5 tornando entretanto o referido polímero acetato ftalato de celulose insolúvel por adição lenta de um material ácido diluído; e recuperando as microcépsulas individuais assim formadas» 2â - Processo de. acordo com a Reivindicação 1 caracte-rizada por o referida material de droga NSAID insolúvel na água se r nap ro x en* 3! - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracte-risado por o referido material de droga NSAID insolúvel na água ser ibuprofen» 4ã - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-3 caracterizado por o referido sal Hofmeister íliotré-pico) ser sulfato de sódio» ..-5. ? *% r '· 29 - - ϊί- f ' .· ι·; - 5ã - Processo de acordo com qualquer uma das Reivindicações í - 4 caracterizado por o referido material ácido diluído ser ácido cítrico» 6â - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-5 caracterisado por a carga da microcépsula individual em material NBA!D insolúvel na água ser de pelo menos B3% em peso» /â - Processo de acordo com a Reivindicação & carac te-risada por a carga da droga sciiva ser de cerca de 9©% em peso» Sã - Processo para a preparação de um comprimido mastigava1 contendo MSAID insolúvel na água microencspsulada? caracterisado pelo facto de um NBAID insolúvel na água microen— capsulado ser preparado por meio de um processo tal como foi reivindicado em qualquer uma das- reivindicações í - 7, sendo então misturado com excipientes farmacêuticos e formado em comprimidos mastigáveis= 9S - Processo para a preparação de uma suspensão líquida de um NSAID microencapsulado caracterisado pelo facto do NSA1D insolúvel na água microencapsulado ser preparado por meio de um processo tal como foi reivindicado em qualquer uma das Reivindicações 1 - 7S sendo então misturado com excipientes farmacêuticos para formar uma suspensão líquida» Lisboa». 13 de Agosto de 199©

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