DE4310076A1 - Neue Suspensionsformulierungen - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft neue vorteilhafte Suspensionsformu­ lierungen für weitgehend wasserunlösliche Arzneimittel.

Arzneistoffe mit geringer Löslichkeit in Wasser werden häufig in Form von Suspensionen angewendet. Bei solchen Formulie­ rungen treten u. a. die geschmacklichen Eigenschaften der Arzneistoffe besonders deutlich hervor. Vor allem bei unangenehm schmeckenden, z. B. bitteren, Substanzen müssen Geschmackskorrekturen erfolgen, beispielsweise mit Zusätzen, welche die unangenehme Geschmackskomponente überdecken. Anderenfalls besteht die Gefahr, daß der Widerwille des Patienten gegen das Arzneimittel dazu führt, daß er es nicht vorschriftsgemäß einnimmt. Der Zusatz von Geschmackskorri­ gentien und anderen Hilfsstoffen hat jedoch häufig kein befriedigendes Ergebnis, weil die Verabreichung der Zubereitung immer noch zu unangenehmen Empfindungen in Mund und Rachen führt.

Aufgabe der Erfindung ist es, eine Suspensionsformulierung vorzuschlagen, bei deren Anwendung unangenehme Empfindungen in Mund und Rachen vermieden werden, und ein Verfahren zur Herstellung solcher Formulierungen anzugeben.

Für die Lösung dieser Aufgabe wird die Koazervation genutzt, eine Erscheinung, die beim Übergang eines lyophilen Kolloids aus dem Sol-Zustand in den eines festen Präzipitats auftritt. Bei der Zugabe bestimmter Stoffe kommt es dabei zur Auftrennung in zwei Phasen, wobei sich das zuvor gleichmäßig verteilte Kolloid oder Polymer in der zweiten, noch flüssigen, Lösungsmittel enthaltenden Phase ausscheidet. Befinden sich in der Mischung Partikeln eines im wesentlichen im Medium unlöslichen Stoffs, so werden diese Partikeln von dem ausgeschiedenen Polymer umhüllt.

Die Methode, unter Ausnutzung der Koazervation überzogene Partikeln herzustellen, ist an sich bekannt. Bei dem Verfahren nach dem Stand der Technik wird jedoch das Überziehen der Partikeln in einem Reaktor durchgeführt, sodann werden die Partikeln abgetrennt, getrocknet und zu den gewünschten Produkten, z. B. Suspensionen, verarbeitet.

Das Verfahren der vorliegenden Erfindung stellt einen über­ raschend vorteilhaften Weg zu Suspensionen aus überzogenen Partikeln dar, wobei unerwarteterweise auch die Eigenschaften der erhaltenen Partikeln bzw. Suspensionen günstiger sind, als die der nach dem Stand der Technik erzeugten Produkte.

Erfindungsgemäß wird ein Verfahren vorgeschlagen, bei dem der Überzug in demjenigen Medium auf die suspendierten Partikeln aufgebracht wird, das später die flüssige Phase der verwendungsfertigen Suspension darstellt. Damit entfallen die Stufen der Abtrennung, Trocknung und erneuten Suspendierung, die nach dem Stand der Technik erforderlich sind. Selbstverständlich ist es gewünschtenfalls auch möglich, die überzogenen Partikeln abzutrennen und in bekannter Weise weiterzuverarbeiten.

Das neue Verfahren beruht darauf, daß durch Zugabe von Säure das den Überzug bildende Polymere in einer Suspension, in der das Polymere im wesentlichen gleichmäßig verteilt vorliegt, koazervativ abgeschieden wird. Dabei werden erfindungsgemäß vorzugsweise solche Systeme verwendet, bei denen die Abscheidung des Polymers durch Säurezugabe bewirkt wird. Eine besonders vorteilhafte Ausführungsform besteht darin, die Suspension der Arzneistoffpartikeln in situ zu erzeugen. Dies ist beispielsweise so möglich, daß in einer Lösung des Arzneistoffs und des Polymeren bei höherem pH durch Säurezu­ satz zunächst der Arzneistoff in feinen Partikeln (in der Regel unter 500 µm) ausgefällt wird, wonach, bei weiterer Absenkung des pH-Wertes, die koazervative Ausfällung des Polymeren mit der Bildung des Überzugs auf den Partikeln erfolgt.

Als Polymere kommen für die hier vorgesehene Verwendung insbesondere physiologisch annehmbare Polymere auf Acrylsäurebasis, z. B. Methacrylsäurepolymere und -copolymere in Betracht, wie sie beispielsweise unter dem Namen EUDRAGIT im Handel sind.

Das Gewichtsverhältnis Arzneistoff/Polymer beträgt im allgemeinen 4 : 1 bis 1 : 5, vorzugsweise 2 : 1 bis 1 : 3. Es hängt in gewissem Umfang von der Größe der zu überziehenden Teilchen ab, wobei bei kleineren Teilchen eher eine relativ größere Menge an Überzugsmaterial benötigt wird, aber auch von der gewünschten Dicke des Überzugs.

Das erfindungsgemäße Verfahren hat sich u. a. besonders für die Herstellung von Suspensionen des Arzneistoffs Ibuprofen [2-(4-Isobutylphenyl)propionsäure] bewährt. Aus einer schwach alkalischen Lösung des Ibuprofens, die zusätzlich z. B. EUDRAGIT L gelöst enthält, wird durch Zugabe einer geeigneten Säure, z. B. Citronensäure, zunächst das Ibuprofen in feinen Partikeln ausgefällt, später, bei weiterem Citronensäure­ zusatz,das Polymer.

Statt des Ibuprofens können auch seine Salze, etwa mit Kalium, Natrium, Ammonium, Arginin, Lysin, Glycin, eingesetzt werden, und auch die Verwendung der optisch-aktiven Formen des Ibuprofens ist möglich. Auch die Verwendung anderer Polymerer ist möglich, vorausgesetzt, sie werden bei einem pH aus­ gefällt, das unter dem pH liegt, bei dem der Arzneistoff aus­ gefällt wird. Bei EUDRAGIT L liegt dieser pH-Wert bei etwa 5.

In den nachstehenden Beispielen ist die Anwendung des neuen Verfahrens näher erläutert. Der Fachmann kann die Arbeitsweise ohne großen Aufwand auf ähnliche Systeme übertragen.

Beispiel 1 Zusammensetzung

Ibuprofen, EUDRAGIT L werden unter Zusatz von Natriumbenzoat und Antischaum in demineralisiertem Wasser suspendiert. Unter Rühren wird 2N Natronlauge zugegeben, bis vollständige Lösung eingetreten ist. Dann wird nach und nach 2M Citronensäure zugegeben, bis pH 4 erreicht ist. Zucker und Saccharin werden gesondert in demineralisiertem Wasser gelöst und zugemischt, danach die Dispersion des Rhodigel in dem Glycerin und die in Wasser gelösten weiteren Bestandteile. Man füllt mit demineralisiertem Wasser - wenn zur Einstellung von pH 4 unter Zusatz weiterer Citronensäure - auf 100 ml auf.

Beispiel 2 Zusammensetzung

Die Herstellung der Suspension erfolgt analog Beispiel 1.

Wie die mikroskopische Untersuchung zeigte, daß die Form der Partikeln ganz verschieden ist von derjenigen, die beim Fällen von Ibuprofen in Abwesenheit von Polymeren wie EUDRAGIT L entstehen. Zudem hat sich gezeigt, daß das Kristallwachstum, das sonst unter vergleichbaren Bedingungen bei Ibuprofenpartikeln beobachtet werden kann, auch bei längerem Aufbewahren der erfindungsgemäß hergestellten Suspension bei 40°C nicht eintrat.

Claims (8)

1. Neue Suspensionsformulierungen, hergestellt durch Fällung eines kolloidalen bzw. gelösten physiologisch annehmbaren Polymeren in wäßrigem Milieu in Gegenwart eines feinteiligen, suspendierten Arzneistoffs und ggf. weiterer in der Galenik für Suspensionen üblicher Zusätze.

2. Suspensionsformulierungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Suspension des Arzneistoffs durch Fällung in situ erzeugt wird.

3. Suspensionsformulierungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Fällung des Arzneistoffs bei einem höheren pH-Wert als die Fällung des Polymeren erfolgt und daß die Fällung durch Zugabe verdünnter Säure erfolgt.

4. Suspensionsformulierungen nach Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß als Arzneistoff Ibuprofen in Form des Racemats oder der Enantiomeren und als Polymer EUDRAGIT L verwendet wird.

5. Suspensionsformulierungen nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß aus der zunächst alkalischen Lösung von Arzneistoff und Polymer durch langsamen Zusatz physiologisch verträglicher Säure erst der Arzneistoff, danach bei weiter sinkendem pH das Polymer ausgefällt wird und gewünschtenfalls anschließend für galenische Zubereitungen gebräuchliche Geschmackskorrigentien, Süßungsmittel, Stabilisatoren, Konservierungsstoffe und gegebenenfalls weitere Hilfsstoffe zugesetzt und nötigenfalls ein geeigneter pH-Wert eingestellt wird.

6. Verfahren zur Herstellung von therapeutisch verwendbaren Suspensionsformulierungen, dadurch gekennzeichnet, daß aus einer wäßrigen Suspension eines Arzneistoffs (die auch weitere in der Galenik übliche Hilfsstoffe und Zusätze enthalten kann), in der ein gelöstes Polymer enthalten ist, durch erniedrigen des pH-Wertes das Polymer ausgefällt wird, so daß es die Partikeln des Arzneistoffs umhüllt, und daß man der Suspension gewünschtenfalls noch Geschmackskorrigentien, Süßungsmittel, Stabilisatoren, Konservierungsstoffe und ggf. weitere galenisch gebräuchliche Hilfsstoffe zusetzt und nötigenfalls durch weiteren Wasser- und/oder Säurezusatz die gewünschte Konzentration und den gewünschten pH-Wert einstellt.

7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man eine alkalische Lösung einsetzt, in der auch der Arzneistoff gelöst ist, und daß man durch langsamen Säurezusatz zunächst den Arzneistoff feinteilig fällt und danach durch weiteren Säurezusatz das Polymer unter Umhüllung der Arzneistoff­ partikeln ausfällt.

8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß der Arzneistoff Ibuprofen bzw. seine Enantiomeren, das Polymer EUDRAGIT L ist.