DE3124014A1 - Aluminiumibuprofensuspensionen - Google Patents
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Classifications
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- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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- C07C57/30—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings
Description
3124OU
Henkel, Kern, Feiler & Hänzel
Patentanwälte
Registered Representatives
before the
I uropean Patent Office
Möhlstraße 37 D-8000 München 80
Tel.: 089/982085-87 Telex: 0529802 hnkid
Telegramme: ellipsoid
TUC 3773A
THE UPJOHN COMPANY 301 Henrietta Street Kalamazoo, Mich. 49001, V.St.A.
Aluminiumxbuprofensuspensionen
AluminiumibuOrofensusDensionen
Die Erfindung betrifft pharmazeutische Zubereitungen des Aluininiumibuprofensalzes. Insbesondere befaßt sie
sich mit neuen gegen Gelierung beständige nicht-backende flüssige pharmazeutische Zubereitungen des Aluminiumibuprofens,
die leicht durch Schütteln in eine homogene Konsistenz zwecks gleichmäßiger Dosierung überführt werden
können und die eine verbesserte Beständigkeit gegen die Herabsetzung des Auflösungsgrades beim Lagern
zeigen.
In der US-PS 3 385 886 wird die 2-(4- Isobuty!phenyl)propionsäure
(Ibuprofen) per se als Verbindung beschrieben. Die US-PS 3 228 831 erläutert die Verwendung des Ibuprofens
als ein Arzneimittel zur Linderung der Symptome von .Entzündungen in Tieren. Seit seiner Einführung als ein
im Handel erhältliches Arzneimittel zur Verwendung bei Menschen hat sich eine umfangreiche medizinische Literatur
mit Ibuprofen befaßt. Ibuprofen wird in Form von beschichteten Tabletten vertrieben, da es per se einen
scharfen bitteren und damit unangenehmen Geschmack zeigt. Der deutlich saure Geschmack des Ibuprofens wird durch
die Beschichtung maskiert, wodurch eine orale Verabreichung möglich wird, ohne daß der bittere oder brennende
saure Geschmack der freien Säuren zutage tritt. Weitere Forschungen nach besseren Verabreichungsmöglichkeiten
des Ibuprofens wurden durchgeführt, um des weiteren die Kosten und die Notwendigkeit der derzeit herangezogenen
Beschichtungen zu senken bzw. auszuschließen und um dadurch so weit wie möglich den unangenehmen sauren
Geschmack des Ibuprofens zu beheben.
- '· '"'312'4OH
Es wurde gefunden, daß gewöhnliche Natrium-, Calcium- und Magnesiumsslze dieser Säure ebenfalls einen merklich
unangenehmen Geschmack zeigen.
Kürzlich wurde gefunden, daß Aluminiumibuprofensalze eine
im wesentlichen geschmacklose und wirksame pharmazeutische Form des Ibuprofens liefern. Diese Salze können in wirtschaftlicher
Weise hergestellt und in flüssige pharmazeutische Suspensionen und feste Zubereitungen zur Verabreichung
in einheitlichen Dosierungsformen überführt werden. Diese 7iluminiumsalze werden in den US-Patentanmeldungen
640 431 (1975) und 152 238 (1980) beschrieben.
Aluminiumibuprofensalze sind in Wasser oder den anderen
pharmazeutischen Bindemitteln nicht bjs zu irgendeinem
wesentlichen Ausmaß lönlich. Sie sind schwierig zu benetzen und in flüssigen Mischungen gleichmäßig zu verteilen.
Diese Salze werden normalerweise in verschiedene beliebige feste Dosierungsformen überführt. Jedoch werden
flüssige pharmazeutische Suspensionen dieser Salze bevorzugt, wenn es sich bei den Patienten um kleine
Kinder oder ältere Personen handelt, da dieser Patientenkreis häufig Schwierigkeiten hat, Tabletten, Kapseln
oder andere feste Arzneimittelformen zu schlucken.
Bei der Herstellung von Suspensionen wasserunlöslicher Arzneimittelverbindungen, wie von Aluminiumibuprofensalzen,
kann das besondere pharmazeutische Vehikel oder die Verdünnungsmischung, die sich bei diesen Salzen als
besonders geeignet erweist, nicht ohne weiteres auf Grund des Wissens und der Erfahrung mit anderen ähnlichen
Arzneimitteln auf der Basis saurer Salze vorhergesagt werden. Der Einsatz eines Aluminiumsalzes einer Arzneimittelsäure
in einer pharmazeutischen Zubereitung eines anderen Aluminiumsalzes einer Arzneimittelsäure führt nicht
oft zu einer akzeptablen pharmazeutischen Zubereitung
ORIGINAL
■' *" '"31Z40T4
für die beabsichtigte Dosierungsform. Hierzu sei z.B. auf die BE-PS B22 810 und auf die Ergebnisse verwiesen,
die in der US-PS 4 145 440, Spalte 9 zu Vergleichszwecken
zusammengestellt sind. Um ein akzeptables pharmazeutisches Erzeugnis darzustellen, muß die Aluminiumibuprofensalzsuspension
eine geeignet lange Lagerbeständigkeit haben, d.h. 1 bis 3 Jahre. Die flüssige Suspension darf
nicht bis zu einem wesentlichen Ausmaß gelieren. Die Feststoffe in der flüssigen Suspension dürfen sich nicht
absetzen, um einen harten, nicht gleichmäßig dispergierbaren Kuchen zu bilden. Die Sedimentationsmenge der
Feststoffe in der Suspension muß innerhalb eines Bereiches von etwa 60 bis 95%, vorzugsweise von etwa 70 bis 85%
des Flüssigvolumens der Suspension eingeregelt werden.
Die Erfindung kann als eine Verbesserung derjenigen pharmazeutischen
Suspensionen auf der Basis von Aluminiumibuprof en angesehen werden, die in der US-PS 4 145 440 beschrieben
werden. Dieses Patent beschreibt flüssige pharmazeutische Zubereitungen in Form einer Suspension
von Aluminiumibuprofensalzen, die gecfen Gelieren beständig und nicht-backend sind und die eingeregelte Sedimentationseigenschaften
aufweisen. Sie können leicht durch Schütteln der Suspension in einer Flasche erneut
suspendiert werden, indem das Aluminiumibuprofensalz
in einer Sorbit/Glycerin/Wasser-Mischung dispergiert wird,
die eine eingeregelte Maximalmenge von pharmazeutisch akzeptablen Suspendiermitteln und wasserlöslichen oberflächenaktiven
Mitteln enthält. Die in der US-PS 4 145 beschriebenen Zubereitungen können auch kleine Mengen
Äthanol, Sorbinsäure, Süßstoffe,wie Rohrzucker und Natriumbenzoesäuresulfimid,
sowie Geschmacksstoffe und Färbemittel enthalten. In dieser Patentschrift wird des
weiteren die Verwendung eines Aluminiumibuprofensalzes eines Verhältnisses von etwa zwei Ibuprofenäquivalenten
pro Aluminiumatom (in dem Salz) diskutiert.
BAD ORIGINAL
·· - "''":312"i0H
Die Zubereitungen, die in der US-PS 4 145 440 beschrieben
werden, sind dann wirksam, wenn sie kurz nach ihrer Herstellung verwendet werden. Jedoch wurde überraschenderweise
gefunden, ditß sie· beim Stehenlassen während längerer
Zeit bei verschiedenen Temperaturen ein Problem aufwerfen, das darin besteht, daß diese Zubereitungen, die
auf einer SorbLt/Glycerin-Mischung als flüssiges Vehikel der Suspension beruhen, zu einer Zubereitung führen,
die die Eigenschaft des Alterns zeigt. Diese Alterungseigenschaft führt zu einer Verminderung des Auflösungsgrades des aktiven Bestandteils, nämlich des
Aluminiumxbuprofensalzes, bis zu einem nichtakzeptablen niedrigen ProZ'2ntgehalt in der flüssigen Suspension,
wenn eine längere Lagerbeständigkeit (z.B. 6 Monate oder mehr) wegen kl inischer Anforderungen oder Marktanforderungen
verlangt wird, die an das gewünschte suspendierte Produkt wegen weltweiter Verwendung für pädiatrische
und geriatrische entzündungshemmende therapeutische Behandlungen gerichtet werden, wobei hier oft lange Lagerzeiten
unter schwankender Umgebungstemperatur erforderlich sind.
Die Feststellung des katalytischen Effekts beim Altern der Zubereitung durch die Sorbit/Glycerinbestandteile
in der Zubereitung war überraschend, da pharmazeutische Literatur vorliegt, die angibt, daß Sorbit, zu
Aluminiumhydroxidgelen gegeben, wirksam den Verlust der säure-verbrauchenden Kapazität des Gels (weniger als
zehn-prozentualer Verlust) während 6-monatiger Alterungsdauer verhindert, wenn mit dem wesentlichen Verlust
(mehr als 60%iger Verlust) der säure-verbrauchenden Kapazität identischer Gele, die kein Sorbit enthalten,
verglichen wird. Eine solche Literaturstelle ist Steven L. Nail et al. "Structure of Aluminum Hydroxide
Gel III: Mechanisms of Stabilization by Sorbitol" in Journal of the Pharmaceutical Sciences, Band 65, No. 8,
August 1976, S. 1195-1198. Bei diesen pharmazeutischen
Zubereitungen auf der Basis von Aluminiumibuprofen wurde erfindungsgemäß gefunden, daß Sorbit und Glycerin,
aus bisher noch nicht vollständig geklärten Gründen, das Altern zu katalysieren und die Auflösungsgrade
des Aluminiumibuprofens in diesen pharmazeutischen Zubereitungen zu vermindern scheinen.. Die chemisch-pharmazeutische
Wissenschaft suchte daher weiterhin nach flüssigen pharmazeutischen Suspensionen von Aluminiumibuprofensalzen,
die nicht nur gegen die Gelierung beständig und nicht-backend sind sowie eingeregelte Sedimentationseigenschaften
aufweisen und zudem leicht durch Schütteln der Suspensionsflasche erneut suspendiert
werden können, sondern auch nach flüssigen pharmazeutischen Suspensionen, die keine Bestandteile enthalten,
die den Auflösungsgrad des darin enthaltenen
Aluminiumibuprofens während normaler Lagerdauer auf ein nichterwünschtes Niveau herabsetze η.
Es ist daher ein Ziel der vorliegenden Erfindung, neue homogene dispergierbare flüssige pharmazeutische Zubereitungen
in Form einer Suspension von Aluminiumibuprofensalzen vorzuschlagen, die bessere Auflösungseigenschaften
nach der Lagerung zeigen. Darüber hinaus bezweckt es die Erfindung, die Alterungseigenschaft und
des weiteren den Auflösungsgrad in der flüssigen pharmazeutischen Zubereitung in Form einer Suspension
des Aluminiumibuprofens zu verbessern.
Gegenstand der Erfindung ist eine flüssige pharmazeutische Zubereitung in Form einer Suspension, die dadurch
gekennzeichnet ist, daß sie, jeweils auf 100 ml Suspension,
(a) etwa 4 bis etwa 17g Aluminiumibuprofensalz,
(b) etwa 0,2 bis etwa 1,1 g eines pharmazeutisch akzeptablen Suspendiermittels einer durch-
·· ·· "31240 H
sehnLttlichen Teilchengröße unter etwa 50 um,
(c) etwa 0,3 bis etwa 0,7 g eines nichttoxischen, pharmazeutisch akzeptablen, im wesentlichen
wasserlöslichen oberflächenaktiven Mittels und
(d) soviel Wasser, um das Flüssigkeitsvolumen auf insgesamt 100 ml flüssige Suspension zu bringen,
enthält.
Die Ziele, die sich die Erfindung gesetzt hat, werden demzufolge dadurch erreicht, indem das Aluminiumibuprofensalz
als aktiver Bestandteil in einer flüssigen pharmazeutischen Suspension suspendiert wird, die maximale und eingeregelte Mengen an mikrokristalliner Cellulose,
an Natriumcarboxymethylcellulose oder Magnesiumaluminiumsilikaten
oder Mischungen davon als Suspendiermittel und pharmazeutisch akzeptable wasserlösliche oberflächenaktive
Mittel in einem wäßrigen pharmazeutischen Lösungsmittel bzw. Vehikel enthält, um die durch Sorbit
und/oder Glycerin (der Zubereitungen nach der US-PS 4 440) aufgeworfenen Probleme zu behe.ben und um auf diese
Weise die Auflösungsgrade während langer Lagerungsdauern
anzuheben. Des weiteren wurde gefunden, daß diese verbesserten vorteilhaften Auflösungsyrade des
Aluminiumibuprofens als aktiver Bestandteil nicht wesentlich durch die Zugabe oder durch die Gegenwart von bis zu etwa
30 g Rohrzucker pro 100 ml flüssiger Suspensionszubereitung oder äquivalenter Mengen von Süßstoffen in Form
von Rohrzucker,Fructose, Glucose, Natriumbenzoesäuresulfidimid
und/oder Natriumcyclamat beeinflußt wird. Die Zugabe dieser besonderen Süßstoffe kann den Geschmack
und die Eignung der Suspension zur Anwendung bei pädiatrisch und geriatrisch erkrankten Patienten wesentlich
verbessern, wobei dennoch die an eine derartige Suspension gerichteten Anforderungen erfüllt werden,
die nämlich gegen Gelierung beständig und nicht-backend ist sowie eingeregelte Sedimentationseigenschaften
■ ··' %'* '31240T4
zeigt und, wenn sie abgesetzt ist, leicht durch Schütteln in einer Flasche wieder suspendiert worden kann, wobei
lediglich eine geringe Beeinflussung des Auflösungs grades
de.c; darin enthaltenen Aluminiumibuprofcns
feststellbar ist.
Die bei der Erfindungsdefinition genannte Mischung kann,
wenn erforderlich, mit einer ausreichenden Menge Chlorwasserstoff säure oder Natriumhydroxid oder äquivalenter
wäßriger Säure- oder Basenlösungen pharmazeutischer Qualität behandelt werden, um den pH-Wert der Suspension
auf 4,5 bis 5,5, vorzugsweise auf etwa 5,0 zu bringen. Gewöhnlich werden weniger als 2 ml einer 1o vol.-%igen
Chlorwasserstoffsäurelösung pro 100 ml Suspension benötigt.
Die obigen Zubereitungen enthalten kein Sorbit oder Glycerin und keinen Rohrzucker oder einen anderen Zucker
vom Saccharidtyp. Derartige Zubereitungen genügen den Tests zur Ermittlunq des Auflösungsgrides und sind im
Hinblick auf die angestrebten Auflösungsqrade des darin
enthaltenen Aluminiumibuprofensalzes bei längerer folgender Lagerung sowie im Hinblick auf andere vorgenannte
Eigenschaften zufriedenstellend. Jedoch haben derartige Zubereitungen einen schalen und kreideartigen Geschmack,
den die Mehrzahl der Patienten nicht schätzt.
Bevorzugte erfindungsgemäße Zubereitungen werden nachfolgend
beschrieben. Sie enthalten des weiteren (e) 5 bis 30 g körnigen Rohrzucker ciemäß US-Pharmacopöe
in den genannten 100 ml der flüssigen Zubereitung in Form einer Suspension. Es wurde überraschenderweise gefunden,
daß diese Mengen des Rohrzuckers die vorteilhaften höheren Auflösungsgrade flüssiger Suspensionszubereitungen,
die Sorbit oder Glycerin nicht enthalten, nach einer ausgedehnten Lagerung nicht we-
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·' " 312"AOU
sentlich beeinflussen.
Das bevorzugte Suspendiormittel (b) wird aus der folgenden
Gruppe ausgewählt:
(1) eine Mischung aus mikrokristalliner Cellulose als Hauptbestandteil und Natriumcarboxymethylcellulose
als Nebenbestandteil,
(2) Magnesiumaluminiumsilikatpulver und
(3) Mischungen aus (1) und (2), wobei das Gesamtgewicht des Gemisches aus den Suspendiermitteln (1)
und (2) nicht mehr als etwa 1,1 Gew.-% (der gesamten flüssigen Suspension) ausmacht.
Gegebenenfalls kann die Suspension bis zu etwa 10 ml
95?,igas Äthanol (pro 100 ml) enthalt on, wobei diese
Menge vor Zugabe der letztlich erforderlichen Wassermenge zur Schaffung des Gesamtvolumens der Suspension
hinzugegeben wird. Das Äthanol unterstützt das Benetzen der festen Bestandteile der Suspension.
Gegebenenfalls kann der Zubereitung auch bis zu etwa
0,3 mg Sorbinsäure N.F. (Nutrition Foundation) pro 100 ml Suspension oder eine andere hierzu äquivalente
Substanz hinzugegeben werden, um die Gegenwart von Schimmelpilzen oder Hefepilzen auszuschließen bzw.
deren Wachstum und Wirkung zu hemmen.
Des weiteren wurde gefunden, daß anstelle eines Teils oder anstelle der gesamten Menge des Rohrzuckers äquivalente
Mengen eines Süßstoffs in Form von Fructose, Glucose, Natriumbenzoesäuresulfimid und/oder Natriumcyclamat
ohne wesentliche Herabsetzung des Auflösungsgrades des aktiven Aluminiumibuprofenbestandteils
verwendet werden können. Zum Beispiel können anstelle von 5 bis 30 g Rohrzucker in einer dieser Zu-
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bereitungen etwa 6,25 g bis 37,5 g Glucose, etwa 2,94 g
bis 17,65 g Fructose, etwa 5 mg bis 60 mg Natriumbenzoesäuresulfimid,
etwa 166 mg bis 1 g Natriumcyclamat oder äquivalente süßende Mischungen des Rohrzuckers, der Glucose,
der Fructose, des Natriumbenzoesäuresulfimids oder des Natriumcyclamats, wenn es zweckmäßig ist, verwendet
werden.
Zu Beispielen von Geschmacksstoffen, die in Mengen bis
zu etwa 1 g pro 100 ml Suspension verwendet werden können, zählen der Orange/Zitronen-Geschmacksstoff
PFC 84 32 sowie andere pharmazeutisch akzeptable Geschmacksstoffe,
wie der Kirschengeschmacksstoff, Pfefferminzöl,
doppelt-destilliertes Eukalyptol, Anethol, Methylsalicylat,
Cassiaöl, Zimtaldehyd u.dgl.
Eine bevorzugte Ausgestaltung der oben erläuterten erfindungsgemäßen
Zubereitung ist dadurch gekennzeichnet, daß sie, jeweils bezogen auf 100 ml flüssige Suspension,
(a) etwa 4,4 bis 14 g Aluminiumibuprofensalz, das in der Suspensionszubereitung etwa 4 bis 12,7 g
Ibuprofenäquivalente liefert ,
(b) etwa 0,2 bis 1,1 g eines Suspendiermittelgemischs
aus etwa 0,18 bis 1,0g mikrokristalliner Cellulose und etwa 0,02 bis 0,12 g Natriumcarboxymethylcellulose
NF niedriger Viskosität,
(c) etwa 0,3 bis 0,7 g eines Netzmittels, wie (Z)-Sorbitan-mono-9-octadecenoat-poly(oxy-1,2-äthandiyl) derivate,
wie Polyoxyäthylen (20) -sorbitanmonooleat, im Handel unter dem Warenzeichen Polysorbat 80 bekannt,
(d) etwa 5 bis 30 g körnigen Rohrzucker gemäß US-Pharmacopöe oder deren Süßeäquivalente an
Glucose, Fructose, Natriumsaccharid und/oder Natriumcyclamat,
(e) etwa 0,1 bis 0,3 g Sorbinsäure NF,
- - 31240H
(f) etwa O,032 bis 0,05 ml eines künstlichen
Kirschen/Vanille-Geschmacksstoffs,
(g) die zur pH-Einstellung erforderliche Menge einer 1o vol.-'sigen wäßrigen Salzsäurelösung,
(h) die zur pH-Einstellung erforderliche Menge einer 1o gew.-!;igen wäßrigen Natriumliydroxidlösung
und
(i) die zum Auffüllen auf 100 ml flüssiger Suspension erforderliche; Menge an gereinigtem Wasser
enthält.
Eine typischerweise bevorzugte flüssige Suspension (des Aluminiumibuprofens) des obigen Typs, d.h. eine
bevorzugte besondere flüssige Zubereitung in Form einer Suspension, enthält pro 100 ml flüssiger Suspensionszubereitung:
(a) etwa 8,8 g des Aluminiummonohydroxy-bis(2-(4-isobutylphenyl)
propionat salzes / hier als Aluminiumibuprofen- -1'2-SaIz bezeichnet, wobei es sich um ein bevorzugtes
Salz handelt' und dieses Salz vorzugsweisi >
in pul voriger Form mit einer Oberfläche von mindestens 7 m2 pro g ganz besonders
bevorzugt wird (8,8 g reines wasserfreies Aluminiumibuprofen-1:2
liefert 8,0 g Ibuprofenäquivalente, wenn es hydrolysiert wird);
(b) etwa.0,5 g eines Suspendiermittels, das etwa 89 Gew.-% mikrokristalline Cellulose und 11 Gew.-%
Natriumcarboxymethylcellulose NF niedriger Viskosität (AVICEL RC-591) enthält;
(c) etwa 0,5 g Polysorbat 80 gemäß US-Pharmacopöe;
(d) etwa 15 g Rohrzucker gemäß US-Pharmacopöe·;
(e) etwa 0,2 g Sorbinsäure NF;
(f) etwa 0,05 ml eines künstlichen Kirschen/Vanille-Geschmacksstoffs
;
(g) die zur Einstellung eines pH-Wertes von 5,0 erforderliche Menge einer 10 vol.-%igen wäßrigen Salzsäurelösung
und
BAD
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(h) die zum Auffüllen auf 100 ml erforderliche Menge an gereinigtem Wasser.
Um eine solche flüssige Suspensionszubereitung herzustellen, wird wie folgt vorgegangen: Zu einer Hälfte
des gereinigten Wassers (gewünschte Menge) werden in einem tarierten und kalibrierten Beheiter aus rostfreiem
Stahl bzw. einem entsprechenden Behälter mikrokristalline Cellulose und Natriumcarboxymethylcellulose als Suspendiermittel
gegeben. 30 Minuten lang wird gut gerührt. Hierzu worden Sorbinsäure und Polysorbat 80 gegeben und
solange gemischt, bis sich eine Dispersion gebildet hat. Hierzu werden Rohrzucker oder andere Süßstoffe und
Geschmacksstoffe gegeben und solange gemischt, bis sich
eine Dispersion eingestellt hat. Schließlich wird das Aluminiumibuprofensalz langsam unter schnellem Rühren
hinzugegeben, wobei allerdings ein übermäßiger Lufteinschluß zu vermeiden ist. Die Mischung wird solange
gerührt, bis das Benetzen abgeschlossen ist. Darauf wird die Mischgeschwindigkeit bis auf eine langsame
Schlingerbewegung herabgesetzt, um Luft freizusetzen, bis die Mischung in Form einer schaumfreien Flüssigkeit vorliegt.
Die Chargn kann gegebenenfalls über !Jacht in diesem
Verfahrensstadium stehengelassen werden, um dann erneut zur Gewährleistung der Luftentfernung gerührt zu werden.
Wenn die Luft ausreichend ausgetrieben ist, wird der pH-Wert mittels Chlorwasserstoffsäure auf 5 eingeregelt
und die Mischung dann mit dem verbleibenden gereinigten Wasser auf das gewünschte Gesamtvolumen
gebracht. Die Mischung wird über eine Kolloidmühle geführt, um die Aggregate aufzubrechen. Darauf wird langsam
gerührt, um die eingeschlossene Luft zu entfernen.
■ · 31240U
Das Aluminiumibuprofensalz in der Suspension stellt ein
Salz der nachfolgende! Formol 1 dar,worin bedeuten: χ eine Zahl von
0 bis 2 und y eine Zahl von 1 bis 3, so daß die Summe von χ und y gleich 3 ist. Diese Formel soll auch Mischungen
des Mono-Ibuprofenaluminiumsalzes, Di-ibuprofenaluminiumsalzes
und Tri-ibuprofenaluminiumsalzes erfassen, so daß
in einer typischen Probe des Aluminiumsalzes das Durchschnittsverhältnis des Ibuprofenteils zu dem Aluminiumatom
in der Probe im Bereich von 0,9 bis 2,9 liegt. Die bevorzugten Aluminiumibuprofensalze zur Verwendung in diesen
Zubereitungen sind diejenigen, die ein durchschnittliches Verhältnis Ibuprofensäureäquivalent(e) pro
Aluminiumatom von etwa 1 bis 2 haben (x=1 bis 2; y=1 bis 2) . Es wurden Aluminiumibuprofensuspens ionen gemäß der Erfindung
hergestellt, bei denen ein Aluminiumibuprofensalz verwendet
wurde, das durchschnittlich etwa zwei Ibuprofenanteile pro Aluminiumatom enthält, obwohl Aluminiumibuprofensalze,
die herunter bis zu etwa 1 Äquivalent Ibuprofen pro Aluminiumatom enthalten, in diesen Suspensionen
sehr gute Eignung zeigen. Aluminiumibuprofensalze, die bis dicht an das Maximalverhältnis von drei
Ibuprofenäquivalenten pro Aluminiumatom gehen, können
verwendet werden. Sie werden jedoch nicht bevorzugt, da sie sehr schwierig von dom anhaftenden Ibuprofon durch Reinigung
zu befreien sind, das, wie bereits gesagt, für den unangenehmen Geschmack verantwortlich ist, und da sie in
einem wäßrigen Medium teilweise zu Hydroxyaluminiumibuprofensalzen
und freiem Ibuprofen hydrolysieren.
Das bevorzugte Aluminiummonohydroxy-bis-ibuprofensalz,
das in den Suspensionen verwendet wird, kann nach einem allgemeinen Verfahren von Sinkula hergestellt werden,
das auf der folgenden Formel beruht: 2'ibuprofen Na+·
+ AlCl3 + NaOH * (Ibuprofen)2-A10H + 3NaCl. Hierin
bedeutet "Ibuprofen" die anionische Form der 2-(4-Isobutylphenyl)propionsäure.
Auch das Dihydroxymono-ibuprofen-aluminiumsalz
(x=2 und y=1) liefert gute flüssige
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■ '-' " ' *312"40H
Zubereitungen in Form einer Suspension. Ein typischer Versuch, bei dem dieses Verfahren in einem kleineren
Maßstab durchgeführt wird, wird nachfolgend beschrieben:
Eine gerührte Lösung des Natriumibuprofens (22,8 g, 0,1 Mol) in 200 ml deionisiertem Wasser wird auf 65°C
erhitzt und in einer Zugabemenge von 10 ml pro Minute mit einer Lösung des Aluminiumchloridhexahydrats
(10,84 g, 0,0449 Mol) in 100 ml deionisiertem Wasser behandelt. Der pH-Wert wird überwacht und während der
hauptsächlichen Reaktion durch Zugabe von 43 ml 1,0 normaler
NaOH (0,043 Mol) bei 7,1 bis 7,3 konstant gehalten. Die Temperatur wird auf 50 C abfallen gelassen. Ein
weißer Feststoff wird durch Filtration gewonnen. Der Feststoff wird mit Wasser (6 χ 100 nü ) gewaschen. Der
feuchte Kuchen wird luftgetrocknet. Das abschließende Trocknen erfolgt bei Raumtemperatur während 3 Stunden
über Phosphorpentoxid unter Anlegen eines hohen Vakuums. Für Cp6H-Jj-Ot-Al wurden dabei folgende Analysenwerte ermittelt:
C | ber 68, |
■ 70 |
ge f. (korrigiert gelialt) 68,87 |
bezüglich Wasser |
H | 7, | 76 | 7,69 | |
Al | 5, | 93 | 6,24 (Asche) | 6,31 (EDTA) |
H2O | - | 0,77 |
Gegebenenfalls kann das Aluminiununonohydroxy-bis-ibuprofensalz,
das vor dem Trocknen erhalten wurde, mit wäßrigen Salzsäurelösungen gewaschen werden, d.h. mit
einer ausreichenden Menge 0,01 bis 0,1 normaler Chlorwasserstoff säure, um den pH-Wert der Aluminium-bis-ibuprofensalz/wäßrige
Säurelösung-Mischung auf etwa 3 bis
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• · ' 312A0H
3,5 während etwi 1 Stunde zur weiteren Reinigung des Salzes
einzuregeln.
Auf diese Weise hergestellte Aluminiummonohydroxy-bisibuprofensalze
haben bedeutend stärkere Oberflächeneigenschaften als solche Aluminiumibuprofensalze, die
nach den bekannten Verfahren hergestellt werden, wie z.B. durch das Aluminiumtriäthy1- oder Aluminiumisobutoxiddiäthyl-Verfahren,
das in der US-PS 3 865 857 und der DE-OS 2 213 704 beschrieben wird. Aluminiummonohydroxybis-ibuprofensalze
können nach dem vorstehend beschriebenen Sinkula-Verfahren hergestellt werden und zeigen
Oberflächen von mehr als 7 m2 pro g, wodurch die Aluminiumibuprofensalze
in Form vollständig bioäquivalenter Dosierungen in vernünftig kleine Arzneimittel-Bindemittelmengen
von Ibuprofenäquivalenten überführt werden können, die mit den vorliegenden Ibuprofensäurearzneimittelformen
erhalten werden.
Diese neuen Suspensionen sind so geplant und werden derartig hergestellt, daß sie pro 5 ml~Dosis zwischen
etwa 200 und 600 mg Ibuprofenäquivalentedes Aluminiumibuprofensalzes
enthalten. Die Gewichtsprozente des Aluminiumibuprofensalzes werden herangezogen, die der
ausgewählten Konzentration entsprechen. Zum Beispiel beträgt das Gewicht des Aluminiumdiibuprofensalzes pro
100 ml Suspension bei einer pädiatrischen Suspension, die etwa 200 mg Ibuprofenäquivalente pro 5 ml Dosis enthält,
etwa 4,4 g. Bei einer normalen Erwachsenendosis von 400 mg des Ibuprofenäquivalents beträgt der Gewichtsgehalt
des gleichen Aluminiumdiibuprofensalzes etwa 8,8 g.Und bei einer stärkeren 600 mg-Dosis des
Ibuprofenäquivalents würde die Dosierung eines derartigen Diibuprofenaluminiumsalzes etwa 13,2 g dieses
Aluminiumdiibuprofensalzes pro 100 ml Suspension betragen.
Da es sich hierbei um pharmazeutische Suspensionen handelt, muß die Qualität des Rohrzuckers für pharmazeutische
Zwecke geeignet sein. Versuche mit verschiedenen Rohrzuckerkonzentrationen
von 5-30 Gew.-% zeigen, daß die Veränderung des AufJ önunq.'Kjradci·; dos Aluminiumibuprofcns
(A, ) zufällig zu sein und nicht mit dem Rohrzuckergehalt in der flüssigen Suspension korrelierbnr zu sein scheint.
Dor jeweilige Rohrzuckergehalt in diesen flüssigen Suspensionszubereitungen
kann durch geschmackliche Prüfungen festgelegt werden. Mindestens etwa 5 Gew.-% Rohrzucker werden für eine minimale Süße und für das Maskieren
des Geschmackes benötigt, wenn Rohrzucker der einzige Süßstoff in der Zubereitung ist, während Rohrzuckergehalte
über 25 Gew.-% dazu führen, daß die Suspensionen zu süß sind. Die Viskosität und die Sedimentationseigenschaft dieser
flüssigen Suspensionen werden nicht wesentlich durch einen Rohrzuckergehalt von 5 bis 25% beeinflußt. Bei dem
bevorzugten mittleren Konzentrationsbereich des Rohrzuckers (etwa 15 Gew.-%) liefern diese flüssigein Suspensionszubereitungen
etwa 0,75 g Rohrzucker pro 5 ml Dosis der flüssigen Suspensionen.
Des weiteren steigt die Viskosität der Suspension bei einer angegebenen Menge des Suspendiermittels in der Suspension
an, wenn die Teilchengröße des Aluminiumibuprofensalzbestandteils in diesen flüssigen Suspensionen feiner wird,
wobei "feiner" ausdrückt, daß die Teilchengröße klein genug ist, um Oberflächen zu haben, die sich dem Wert von
7 m2. pro g annähern oder vorzugsweise überschreiten, vorzugsweise in diesem Zeitpunkt in einem Bereich von 12 bis
16 m2 pro g liegen. Dieser Viskositätsanstieg kann, wenn
gewünscht, durch Herabsetzung des Gehalts des Suspendiermittels aufgewogen werden. Zum Beispie] kann der gewichtsprozentuale
Anteil der Suspendiermitte.L in Form von mikrokristalliner Cellulose und Natriumc. ι rboxymethylcellulose
• ■-■ 3Ί2Α0Η
bei unseren bevorzugten SuspensionsZubereitungen auf
der Basis fein zerteilten Aluminium bis-ibuprofensalzes auf die Hälfte der Mengen herabgesetzt werden, die in
der US-PS 4 145 440 genannt werden.
Zu den für die Zwecke der Erfindung in Frage kommenden
Suspendiermitte3π zählen Acacia U.S.P., Bentonit U.S.P.,
Carbomer N.F., Nati iumcarboxymethylccllulo^e U.S.P-,
Polyvinylalkoho] U.S.P., Povidone U.S.P., Traganth
U.S.P. (Tragacanth), Xanthangummi NF, mikrokristalline
Cellulose N.F. u.dgl., bei denen es sich meistens um Pulver einer durchschnittlichen Teilchengröße von weniger
als etwa 50 um handelt.
Zu den Beispielen bevorzugter Suspendiermittel, die in den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Suspensionen
verwendet werden können, zählen:
(1) Avicel RC-591, das im Handel als mikrokristalline
Cellulose erhältlich ist (vertrieben von der FMC Corporation, Avicel Department, Marcus Hook, Pa., 19601) und
von der gesagt wird, daß sie in kolloidaler Form von etwa 89% mikrokristallinem Cellulosegel , vermischt mit
etwa 11% Natriumcarboxymethylcellulose , getrocknet vorliegt. Dieses Produkt ist leicht in Wasser dispergierbar
. Es ist in Wasser, organischen Lösungsmitteln und verdünnten Säuren unlöslich. Es ist teilweise
löslich in verdünnten Alkalien. Seine physikalischen und chemischen Spezifikationen sind entsprechend
dem National Formulary, Vol. XIV wie folgt: Trocknungsverlust: nicht mehr als 8% seines Gewichtes; Gehalt an
Schwermetall: weniger als 0,001% oder 10 ppm; Visko-
2 sität einer 1,2 %igen Dispersion: 0,065 + 0,025 Ns/m
(65 +25 cp) ; pH-Wert einer 1,2 %igen Dispersion: 6 bis 8 und Gehalt der Probe an Natriumcarboxymethylcellulose:
11 (8,25 bis 13,75)%. Andere mikrokristalline Cellulose-
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produkte ähnlicher pharmazeutischer Qualität können verwendet werden.
(2) Veegum F stellt ein raikrofeines pulveriges Magnesiumaluminiumsilikat
dar (hergestellt und vertrieben von R.T. Vanderbilt Company, Inc., Specialties Department,
230 Park Avenue, New York, N.Y. 10017).Dieses pulverige
Suspendiermittel soll ein anorganische?s,komplexes,kolloidales
Magnesiumaluminiumsilikat einer durchschnittlichen chemischen Zusammensetzung haben, die (als Oxide) wie
folgt angegeben wird:
Siliciumdioxid 61,1 %
Magnesiumoxid 13,7 %
Aluminiumoxid 9,3 %
Titanoxid 0,1 %
Eisen(Ill)oxid 0,9 %
Calciumoxid 2,7 %
Natr.i umox id 2,9%
Kaliumoxid 0,3 H,
Kohlendioxid 1,8%
gebundenes Wasser 7,2 %.
Die Teilchen sind so groß, daß sie durch ein Sieb einer lichten Maschenweite von 0,044 mm (326 mesh) treten.
Es wurde gefunden, daß es für die pharmazeutischen flüssigen Suspensionen des Aluminiumibuprofens, die obige
Kriterien erfüllen, wichtig ist, die Menge des Suspendiermittels auf mindestens etwa 0,2 bis etwa 1,1 Gew.-%,
vorzugsweise unter etwa 2 Gew.-% einzuregeln, wobei die besonderen Mengen jeweils von dem gewählten Suspendiermittel
abhängen. Wenn die Gewichtsmengen der Suspendiermittel unter dem genannten unteren Limit liegen, dann
wird das Material nicht ausreichend suspendiert und als Ergebnis dessen scheiden sich die festen Bestandteile
31 24*0 U
der Suspension un.er Bildung eines Kuchens aus, der schwierig zu dispergieren ist. Wenn die Mengu der Suspendiermittel
dcutlicli oh Thalb des WtLcj; von 1,1 Gew.-% liegt,
dann wird die Suspension übermäßig dick und i st nicht fließfähig.
Die Netzmittel oder oberflächenaktiven Mittel, die in den
erfindungsgemäßen Suspensionen verwendet werden, müssen pharmazeutisch akzeptabel sein, d.h. nicht toxisch, und in
den verwendeten Mengen im wesentlichen wasserlöslich und wirksam sein, um die festen Bestandteile löslich zu halten
oder mit der Suspensionszubereitung kompatibel zu machen.
Das Netzmittel oder das oberflächenaktive Mitte] kann eine nichtionische, anionische oder kationische chemische Verbindung
oder Zusammensetzung sein, die ihre Funktion bei einer Konzentration von nicht mehr als etwa 0,8 Gew.-%, bezogen auf
etwa 100 ml flüssige Suspension, ausübt. Beispiele von bevorzugten wasserlöslichen Netzmitteln oder oberflächenaktiven
Mitteln für die erfindungsgemäßeriAluminiumibuprofensuspensionen sind: Polysorbat 80 (Polyoxyäthylen(20)sorbitanmonooleat),
Polysorbat 60 (Polyoxyäthylen(20)sorbitanmonostearat),
Myrj 52 (Polyoxyäthylenstearat gemäß US-Pharmacopöe ), Glycerinmonostearat, Glycerinmonooleat,
Glycerinmonoricinoleat, Pluronic F-68 (ein Polyoxyäthylenpolyoxypropylenmischpolymerisat,
das etwa 80 % Polyoxyäthyleneinheiten und einen Polyoxypropylenanteil enthält,
dessen Molekulargewicht etwa 1750 beträgt) als nicht-ionische oberflächenaktive Mittel, Natriumlaurylsulfat
als anionisches oberflächenaktives Mittel und Myristylgamma-picoliniumchlorid
als kationisches oberflächenaktives Mittel.
Die Erfindung soll nachfolgend anhand von Herstellungsverfahren und Beispielen noch näher erläutert werden.
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Es erläutert das Verfahren der US-PS 4 145 440 / Sorbit/Glycerin-Bindeinittel.
Avicel RC-591 (eine Mischung aus
89% mikrokristalliner Cellulose und
11% Natriumcarboxymethylcellulose
NF niedriger Viskosität) 1 ,0%
Natriumcarboxymethylcellulose
gemäß US-Pharmacopöe (niedrige
Viskosität) 0,2%
Glycerin gemäß US-Pharmacopöe 10,0%
Sorbinsäure NP 0,2% Polysorbat 80 gemäß US-Pharmacopöe
(Lebensmittelquaütät) 0,5%
Sorbitlösung (70%) gemäß US-Pharmacopöe 20,0%
Aluminiumibuprofen-1:2-Salz 8,8%
30%ige Natriumhydroxidlösung (zur Einregelung des
pH-Wertes)
Gereinigtes Wasser gemäß US-Pharmacopöe, um das Volumen auf 100,0%
zu bringen.
■ 3124"OH
Bas Produkt Avicel wird in etwa 50% des gereinigten Wassers unter
Hochgeschwindigkeitsrühren während einer halben Stunde dispergiert. Natriumcarboxymethylcellulose wird mit
einem Drittel des Glycerins benetzt und zu der Avicel-Dispersion gegeben. Unter konstantem Rühren bei massiger
Geschwindigkeit wird der Rest des Glycerins, der Sorbinsäure, des Polysorbats 80 und der Sorbitlösung gegeben.
Es folgt ein gutes Mischen. Unter schnellem Rühren wird das Aluminiumibuprofen hinzugegeben. Das endgültige
Volumen wird durch Zugabe gereinigten Wassers eingestellt. Dann wird der pH-Wert auf 5,0 eingeregelt, homogenisiert
und langsam gerührt, um überschüssige Luft zu entfernen.
Ergebnxsse: | Lagerbedingungen auf | die Auflösung |
Wirkung der | Temperatur | A60 + |
Alterung | 100,1/100,5 | |
Anfänglich | 47° C | 72,0/ 67,2 |
1 Woche | 56° c | 38,1/ 38,1 |
1 Woche | 7O° c | 3'· ,8/ 3 3,7 |
1 Woche | 90° c | 22,4/ 23,3 |
1 Woche | Raumtemperatur | 67,8/ 70,8 |
4 Monate | ||
Ag0: Prozent, gelöst in einer Stunde in einem Puffer von pH
7,2 bei 37 C. Eine vollständige Beschreibung des Lösungssystems erfolgt nachfolgend.
.'■- -" "- 3Γ124Ό T4
Aussehen: 9-monatige Lagerung bei Umgebungsbedingungen; schwache Sedimentation, leichtes erneutes Suspendieren.
Diese Zubereitung zeigt vorzügliche Eigenschaften: Kein Backen, Beständigkeit gegen Gelierung, gute Sedimentation,
chemische Beständigkeit und Feinheit. Jedoch nimmt der 'Auflösungsgrad beim Altern, wie oben gezeigt,
drastisch ab. Die Erfindung führt, wie die nachfolgenden Beispiele zeigen, zu einer bedeutsamen Verbesserung.
Bindemittel: Rohrzucker
Avicel RC-591 (eine Mischung aus
89% mikrokristalliner Cellulose und 11% NatriumcarboxymethyleelLu-
lose) 1,0%
Sorbinsäure NF 0,2%
Polysorbat 80 gemäß US-Pharmacopöe (Lebensmittelqualität) 0,5%
Körniger Rohrzucker gemäß US-Pharma-
copöe 15,0%
Aluminiumibuprofen-1:2-Salz
(5%iger Überschuß) 9,63%
Kirschen/Vanille-Geschmacksstoff 0,032%
Gereinigtes Wasser gemäß US-Pharma-
copöe zum Auffüllen auf 100,0%
BAD ORIGINAL
■" 3Ί2Α0Η
Zu etwa 50% des gere nicrten Wassers wird das Avicel gegeben.
Dann wird während etwa dreißig Minuten unter Erhitzen auf 50°C gut gerührt. Es werden das j olysorbat 80 und die Sorbinsäure
hinzugegeben. Es folg1 dann solange ein Mischen, bis eine Dispersion vorliegt, darauf worden dir Rohrzucker
und der Geschmacksstoff hinzug<
geben und solange gemischt, bis alles dispergiert ist. Es folgt die Zugabe des AIuminiumibuprofens.
Es schließt sich ein langsames Rühren solange an, bis das Benetzen abgeschlossen ist. Die
Suspension wird in einer Kugelmühle behandelt. Danach wird der pH-Wert auf 5,0 eingeregelt und das endgültige
Volumen mit gereinigtem Wasser eingestellt.
Ergebnisse: | Lagerbedingungen auf | die | Auflösung |
Wirkung der | Tempe ratur | A60 | |
Alterung | 25° C 56° C 47° C |
105 93 97 |
,4/107,6 ,3/ 92,9 ,8/100,6 |
1 Woche 1 Woche 1 Monat |
|||
Aussehen: | |||
Geringfügige Sedimentation und Gelieren nach 4 Monaten; das Sediment war durch Schütteln ohne weiteres erneut
in eine Suspension zu überführen.
Diese Formulierung zeigt hervorragende Sedimentationseigenschaften,
Feinheit usw., die auch durch das Herstellungsverfahren I erzielbar sind. Jodoch ist sie dem Produkt, αειε
durch das Herstellungsverfahren I hergestellt worden ist, darin überlegen, daß die Auflösungsgrade
BAD ORIGINAL
31240U
beim Altern sich nicht in wesentlichem Umfange ändern.
Der Einsatz von Rohrzucker für Sorbit und Glycerin verursacht diesen Unterschied. Scheinbar .c;ind das Sorbit und/
oder das Glycerin für diese schlechte Alterung verantwortlich.
Eine Serie von experimentellen Ansätzen wurde durchgeführt, um dia bedeutenden Faktoren dieses Alterungsphänonions
festzustellen. Die folgenden vit?r Beispiele zeigen,
daß Sorbit und Glycerin die Ursache für die Abnahme des Auflösungsgrades sind.
Herstellungsverfahren II
Rezept: Kein Sorbit
Bestandteile
Bestandteile
Avicel RC-591 (eine Mischung aus 89% mikrokristalliner Cellulose und
11 % Natriumcarboxymethylcellu Lose
NF (niedriger Viskosität) 1,0%
Natriumcarboxymethylcellulose gemäß US-PharmacopÖe (niedri ge
Viskosität) 0,2%
Glycerin gemäß US-Pharmacopöe 10,0%
Polysorbat 80 gemäß US-Pharmacopöe (Lebensmittelqualität) 0,5%
Sorbinsäure NF 0,1%
Aluminiumibuprofen-1:2-Salz 8,8%
BAD ORIGINAL
iO%ige Sal-.säurelösung (zur Einregelung des
pH-Wertes)
Gereinigte:; Wc sser gemäß
US-Pharmac ·ρο( zur
Einstelluni j der 100'iigen
Menge.
Vorschrift;
Das Produkt Avicel wird in etwa 50% des gereinigten Wassers unter Hochgeschwindigkeitsrühren
während etwa einer halben Stunde dispergiert. Natriumcarboxymethylcellulosewird mit etwa einem
Drittel des Glycerins benetzt. Dazu wird die Avicel-Dispersion gegeben. Unter konstantem Rühren bei mäßiger Geschwindigkeit
wird der Rest des Glycerins, der Sorbinsäure und des Polysorbats 80 hinzugegeben. Es folgt ein
gutes Mischen. Unter heftigem Rühren wird das Aluminiumibuprofen hinzugefügt. Das endgültige Volumen wird mit
gereinigtem Wasser eingestellt. Der pH-Wert wird auf 5,0 gebracht. Es schließt sich ein Homogenisieren an.
Ergebnxsse: | Lagerbedingungen | auf das Auflösen |
Wirkung der | Temperatur | A60 |
Alterung | 56° C | 94,3 24,5 |
Anfänglich 1 Woche |
||
Aussehen: | ||
Nach 8 Monaten: Dicke und gleichmäßige Suspension, die durch Schütteln wieder in eine Suspension überführt
werden kann.
Herstellungsverfahren III
Rezept: Kein Glycerin
Avicel RC-591 (eine Mischung aus
89% mikrokristalliner Cellulose
und 11% Natriumcarboxymethylcellulose NF (niedrige Viskosität)) 1,0%
89% mikrokristalliner Cellulose
und 11% Natriumcarboxymethylcellulose NF (niedrige Viskosität)) 1,0%
Natriumcarboxymethylcellulose
gemäß US-Pharmacopöe
(niedrige Viskosität) 0,2%
Sorbinsäure NF 0,1%
Polysorbat 80 gemäß US-Pharmacopöe (Lebensmittelqualität) 0,5%
Sorbitlösung (70%) gemäß
US-Pharmacopöe 20,0%
Aluminiumibuprofen-1:2-Salz 8,8%
10%ige Salzsäurelösung (zur Einregelung des
pH-Wertes)
Gereinigtes Wasser gemäß
US-Pharmacopöe zur Einstellung der Menge von 100,0%.
US-Pharmacopöe zur Einstellung der Menge von 100,0%.
BAD
·. - "' : 31*2-4 O U
Vorschrift:
Das Avicel wird in 50% des gereinigten Wassers unter Hochgeschwindigkeü srühren während ungefähr einer halben
Stunde dispergiort. Dazu wird die Natriumcarboxymethylcellulose,
die Sorbinsäure, das Polysorbat 80 und die Sorbitlösung gegeben. Es folgt ein gutes Mischen, Unter
schnellem Rühren wird das Aluminiumibuprofen zugegeben. Das fertige VoIamen wird mit gereinigtem Wasser eingestellt.
Es folgt eine Einregelung des pH-Wertes auf 5,0 und ein Homogenisieren.
Ergebnisse: | Lagerbedingungen auf das | Auflösen |
Wirkung der | Temperatur | A60 |
Alterung | 56° C | 102,8 34,3 |
Anfänglich 1 Woche |
||
Aussehen: | ||
Nach 8 Monaten: Dicke und gleichmäßige Suspension; das Sediment wird
durch Schütteln wieder in eine Suspension überführt.
Rezept: Keine Sorbitlösung oder Glycerin Bestandteile
Avicel RC-591 (eine Mischung aus 89% mikrokristalliner Cellulose
BAD ORIG/NAL
und 11% Natriumcarboxymethylcellulose NF (niedrige Viskosität) 1,0%
Natriumcarboxymethy!cellulose gemäß
US-Pharmacopöe (niedrige Viskosität) 0,2%
Sorbinsäure NF 0,1%
Polysorbat 80 gemäß US-Pharma-
copöe (Lebensmittelqualität) 0,5%
Aluminiumibuprofen-1:2-Salz 8,8%
10%ige Sal2säurelösung (zur Einregelung des
pH-Wertes)
Gereinigtes Wasser gemäß US-Pharmacopöe zur Einstellung der fertigen Menge von 100,0%.
Das Avicel-Produkt wird in etwa '.Of. .Ich qeroiniyton Wassers
unter Hochtjcschwindigke.i tsrlihren w ihrimd etwa einer
halben Stunde dispergiert. Dazu wird die Natriumcarboxymethylcellulose, die Sorbinsäure und das Polysorbat
gegeben. Es schließt sich ein gutes Mischen an. Danach folgt die Zugabe des Aluminiumibuprofens unter starkem
Rühren. Das fertige Volumen wird mit gereinigtem Wasser eingestellt, der pH-Wert auf 5,0 gebracht und homogenisiert.
■ "-3124G14
Ergebnisse: | Lagerbedingungen auf | das Auflösen |
Wirkung der | Temperatur | A60 |
Alterung | 56° C | 96,4/101,0 100,2/ 97,5 |
Anfänglich 1 Woche |
||
Aussehen: | ||
Nach 8 Monaten: Geringfügige Sedimentation und leichtes erneutes Suspendierein.
Aluminium-ibuprofen-1:2-Salz 8,8%
Polysorbat 80 gemäß US-Pharmacopöe (Lebensmittelqualität) 0,5%
Gereinigtes Wasser gemäß US-Pharmacopöe zur Schaffung einer Menge von 100,0%.
Vorschrift:
Polysorbat 80 wird zu etwa 50?. des gereinigten Wassers gegeben. Es schließt sich ein gutes Mischen an. Danach
wird unter starkem Rühren das Aluminiumibuprofen hinzugefügt. Es folgt ein Rühren während etwa drei Tagen.
Dann wird das endgültige Volumen mit gereinigtem Wasser eingestellt und bei dichtem Absetzen homogenisiert.
BAD ORIGINAL
. . :: ":· 31240Η
Suspension Alterung Temperatur A,^
bO
A 1 Woche Raumtempera- 93,8
tür
B 1 Woche 56° C 93,1
Aussehen:
Die Suspension sedimentierte ohne weiteres und zeigte
eine Tendenz zur Kuchenbildung.
Die obigen Herstellungsverfahren und Beispiele zeigen klar und deutlich, daß sowohl Sorbit a Ls auch Glycerin
dem Aluminiumibuprofen eine geringere Reaktivität verleihen, d.h. sie hydrolysieren und lösen langsamer. Dieses
war nicht zu erwarten, da frühere experimentelle Arbeiten mit analogen Verbindungen zeigten, daß Sorbit
und andere Polyhydroxyverbindungen tatsächlich die Abnahme der Reaktivität des Al(OH)3, die normalerweise
beim Altern auftritt, hemmt. Hierzu sei auf S.L. Neil et al., J. Pharmaceutical Sciences, 65, (1976) S. 1195
verwiesen. Dieser Effekt kann durch die Wasserstoffbindung
zwischen den Hydroxylgruppen des Sorbits und den Kanten der Hydroxyaluminiumteilchen, dLe die sekundäre
PolymerisatLonsreaktion hemmen, erkLärt werden. Es
war dann überraschend, daß Sorbit 1 .its ichlich den Alterungseffekt
dieser Aluminiumsalze kataLysiert. Zusätzlich war es jedoch gänzlich unerwartet, daß Rohrzucker sich
BAD ORIGINAL
von anderen Süßstoffen bezüglich seines Verhaltens so deutlich abhebt.
Verfahren des AufIosungstests
Ein Verfahren zur Durchführung des Auflösungstests zur
Ermittlung verg] eichbarer Werte dos Auflösungsgrades bei verschiedenen flüssigen Suspensionen des AIuminiumibuprofem;
wird nachfolgend angegeben:
Apparat: RFSB-Auflösungssystem
Probenmenge: 2,0 ml Aluminiumibuprofen
Suspension (80 mg/ml) Auflösungsf lüss.Lgke it:
900 ml | 0,05 | M | KH2PO4 |
Pufferung | bei | dem | pH- |
Wert von | 7,2 | ||
37°C | |||
600 U/min |
Rührgeschwindigkeit:
Filter: 1/2 um-Glasfilter
Rotationsfilter (mit stationärem Korbsystem) nach der US-PS 3 801 280.
Das Äquivalentgowicht von 2,0 ml Suspension (bezogen
auf das spezifische Gewicht der Suspension) wird zum Zeitpunkt null zu jedem Becher gegeben, der 900 ml eines
bei dem pH-Wert 7,2 puffernden Systems enthält. Die Behälter werden ausgespült und die Waschungen zu der
Lösung in den Bechern gegeben. 10,0 ml des Filtrats werden manuell zu festgesetzten Zeiten abgenommen und
in 20 ml .-Scinti llationsglasf läschchen gegeben. Vor
Fertigstellung der Proben wird ein intermittierendes
BAD ORIGINAL
'-" "3Ϊ2-40Η
Pumpen durchgeführt, um eine gleichmäßige Probe von dem
Filtrat zu erhalten. Ein leerer Korb wird eingefügt, um jeglichen Strudel auszuschließen. Al Le Proben werden
sofort über ein Filter mit 0,4 μπτ-ΓΙΙΙ 1 iporon filtriert.
Eine 1 normale NaoH-Lösung wird in jeden Becher nach der Fertigstellung der Proben gegeben, um
den pH-Wert des Phosphatpuffers auf ca. 11,0 einzuregeln. Die Fertigprobe wird nach vierundzwanzig Stunden abgenommen,
um die Gesamtmenge des vorliegenden Ibuprofens zu prüfen. Diese Konzentration wird mit Dlon% angesetzt,
wobei es sich um die theoretische Menge des vorliegenden Ibuprofens handelt.
Bedingungen bei der Hochdruckflussigch ι -omatographie
Säule:
Innerer Standard:
Strömungsgeschwindigkeit: Druck:
Pumpe: Detektor:
EM Hibar II Lichrosorb RP-8, 10 um, oder eine entsprechende
Säule für die Umkehrphasenchromatographie Acetonitril, Phosphatpuffer
pH 7 ,2
40:60; pH-Werteinregelung auf 7,3
0,002 M Acetophenon in einem Phcsphatpuffer des
pH-Wertes 7,2
1,5 ml/min
68,67-10:!,49 bar
(1OO0-15O0 psi)
1,5 ml/min
68,67-10:!,49 bar
(1OO0-15O0 psi)
Altex 1K)A Lösungsdosierungspumpe odor eine entsprechende
Pumpe
Hitachi 100-40 UV-VIS, Spektralphotometer mit variabler Wellenlänge oder
ein entsprechendes Gerät
BAD ORIGINAL
31240U
_ Ο·7 _
Wellenlänge: Spaltbreite:
Skaleneinsteilung: Dämpfung: Integrator:
Probennehmer:
Injizierte Probenmenge: 23() nm
2,0 nm
0,3 ABS
128
2,0 nm
0,3 ABS
128
HP 338OA Integrator-Schreiber oder entsprechendes Gerät
WISP 710, automatischer Probennehmer oder entsprechendes Gerät
50 ul
50 ul
Geänderte Prüfbedingungen bei der Hochdruckflüssigchromatographie
Säule:
Pumpe:
Detektor:
Injektor:
Skaleneinstellung: Lösungsmittel:
Probe: Strömungsgeschwindigkeit: Wellenlänge: Microbondapak C.g (Umkehrphase
(Wasser)) oder entsprechendes Gerät
Doppelkopfpumpe LDC (Milton
Roy Minipump) oder ein entsprechendes Gerät Beckman Spektralphotometer
DUR (UV) oder ein entsprechendes Gerät
Rheodyne-Schleifen (20 ul)-Injektor oder entsprechendes
Gerät
0-0,56 AUFS
UV Acetonitril/Wasser/Essigsäure (50:50:0,5)
20 ul, Gehalt: 0,05-0,5 mg/ml 2,5 ml/min
228 nm
228 nm
BAD ORIGINAL
Der äußere Standard wird dadurch hergestellt, indem
eine bekannte Menge eines Ibuprofens in einem 7,2 pH-Phosphatpuffer
gelöst wird. WiederhoH werden Injektionen durchgeführt und ein durchschnittliche-s Mengen/Flächen-Verhältnis
des inneren Standards und des Ibuprofen-Standards bei der Programmierung des Integrators verwendet.
Gleiche Volumina des Probenfiltrats und der Lösung des
inneren Standards werden gemischt und dann aliquote Mengen dieser Mischung auf die Säule LnjJziert.
Das mit dem inneren Standard arbeitende Verfahren, bei dem der Integrator HP 3380 herangezogen wird, wird zur
Berechnung der Konzentration des Ibuprofens in den Proben verwendet.
Beispiel: Theoretische Menge (D.. %) des in 2,0 ml der
Suspension vorliegenden Ibuprofens= 1 ·50 mg
160 mg Ibuprofen = 0,1774 mg Ibuprofen/ml
902 ml Lösungsflüssigkeit
Vergleich der 'Wirkung verschiedener Saccharide und Süßstoffe auf die Auflösungsgrade (A^Q) des
Alumin iumibupro fens
Eine Anzahl von Süßstoffen, die gewöhnlich in flüssigen
BAD ORiGiNAL
■ '3124ÜK
pharmazeutischen Zubereitungen zur oralen Verabreichung verwendet werden, werden, wie nachfolgend dargelegt,
einer Standardzuberiitunq einverleibt. Danach folgen
Tests im Hinblick a if d.i<· Auflösungsgrade
Die Testzubereitung war v/ie folgt zusühihk-iKjowLzt:
Bestandteile Menge pro 100 ml
Mikrokristalline Cellulose und Natriumcarboxymethy1-cellulose
N.F. (niedrige
Viskosität) 0,5 g
Polysortat 80 N. F. 0,5 g
Sorbinsäure N.F. 0,2 g
Kir scheri /Va ni lie- Geschmacksstoff 0,005 ml
Aluminiumibuprofen (wie beim Herstellungsverfahren I) 8,8 g
10%ige Chlorwasserstoffsäurelösung
^ur Einregelung des
pH-Werts auf 5,0
TestsüßiJtoff (Rohrzucker) 10 g
Wasser zur Auffüllung des
Volumens auf 100 ml
Bei diesen Tests wurden 10 g eines jeden Süßstoffs, unabhängig
von seLner relativen Süße, verwendet, um die jeweiligen Wirkungen des Testsüßstoffs auf die
BAD ORIGfNAL
• -" "-3Τ240Ί4"
AuflÖHunq;;qrad<- des Aluminiumibuprofens als
aktiver Bestandteil in den jeweiligen Zubereitungen zu bestimmen. Es ist klar, daß dann, wenn der gewünschte
Süßstoff ausgewählt wird, dessen Gewichtsmenge innerhalb des oben angegebenen Bereiches in der c esamten Zubereitung
eingeregelt wird, um soweit wie möglich den gewünschten Süßgrad in den Zubereitungen zu erhalten.
Die jeweiligen flüssigen pharmazeutischen Testsuspensionen wurden innerhalb weniger Tage nach der Zubereitung
(anfängliche A. -Werte) getestet. Dann wurden erneut
Prüfungen durchgeführt, nachdem ein TeLl der gleichen
flüssigen pharmazeutischen Suspension oine Woche lang bei 56 C lagerte (eine Woche 56 C, A. -Wert). Dieses
beschleunigte Altern simuliert (im LabJr) ein langzeitiges
Altern bei 25 C bei einer Lagerung in einem Viarenlager.
Der Auflösungsgeschwindigkeitstest wird wie folgt
durchge führt:
2 ml der Testsuspension werden zum Zeitpunkt null bei
37°C zu 900 ml des Phosphats vom plI-Wc rt 7,2 gegeben.
Die flüssige Mischung wird bei 600 U/n in mittels eines Rotationsfiltergerätes kontinuierlich gerührt. Die Proben
der gerührten Mischung werden periodii ch entnommen,
filtriert und auf den Gehalt an gelösi em Ibuprofen (freie Säure) mittels Hochdruckflüssigchromai ographie geprüft.
Beispiele typischer Auflösungskurven des Glycerin- und Rohrzucker-Tostsüßstoffs finden sich in den Figuren 1
und 2.
Der Prozentgehalt des Ibuprofens (freie Säure), der sich
nach 10-minütigem Auflösen (A10) einstellt, stellt einen
effektiven AuriösungsparainoLor zum Vergleich der Wirkuig
der Testsüßstoffe (oder Blindproben) für die Auflösung: grade
des Aluminiumibuprofens in der jeweiligen Testsuspension
d£ir.
BAD ORIGINAL
;- · -3T24Ü14
Die Suspensionen losen sich schneller als sie altern,
was sogar für di<? einfachsten Suspensionen qilt, die lediglich
Aluminiumib iprofen und das oberflächenaktive Mittel enthalten. Die folgenden üblicherweise verwendeten pharmazeutischen
Binlendttel (für das Süßen) rafen einen
im wesentlichen schärferen Alterungseffekt als nach einer einwöchigen L igerung in dem beschleunigten Alterungstest
bei 56 C, gemessen durch den A^Q-Wert, hervor.
A1O | in % | |
Testsüßstc ff | Anfänglich | Nach 1 Woche/ |
56°C | ||
Glycerj η | 80,5 | 12,6 |
Sorbit/Gl\ ce) in | ||
(50/50 Gev.-V) | 93,7 | 9,2 |
Xylit | 86,8 | 23,9 |
Mannit | 90,9 | 48,0 |
Arabit | 89,8 | 46,6 |
Die folgende Gruppe von Verbindungen unterscheidet sich ausschließlich von den vorgenannten Süßstoffen
darin, daß sie pharmazeutisch akzeptable süßende Stoffe erfaßt, die die Auflösungsgrade innerhalb der
Testdauer nicht wesentlich herabsetzen.
Kein Rohrzucker Fructose Glucose
Natriumbenzoesäure-
sulfimid 90,0 63,4
Die Figur 1 zeigt graphisch die Beziehung zwischen dem
A1O | in % | 1 Woche/ | |
Anfang! | ich | Nach | 56°C |
69,2 | |||
85,1 | 59,8 | ||
92,8 | 60,4 | ||
89,5 | 59,3 | ||
90,7 | |||
BAD ORIGINAL
·■■ ··' "-3'?24ϋ Ί
Prozentgehalt an gelöstem Ibuprofen (Ordinate) und
der Zeit bis zu 1 Stunde (Abzisse) bei pharmazeutischen Aluitiiniumibuprofensuspens ionen, die entsprechend den
obigen Angaben hergestellt wurden und 10 Gew.-% Glycerin als Süßstoff kombiniert enthalten. Die obere Linie bezieht
sich auf die Messungen im anfänqlichen Zustand,
während die untere Linie auf Messungen nach einer einwöchigen
Alterung der Suspension bei Ί6 C zurückgeht. Die Figur 1 zeigt, daß der A1 -Wert der anfänglichen
Probe bei etwa 80,5% (gelöst) und der A1o~Wert der
Probe, die eine Woche beschleunigt gealtert wurde, bei etwa 12,5% (gelöst) liegt.
Die Figur 2 gibt eine ähnliche graphische Darstellung
der Beziehung zwischen dem anfänglich gelösten Ibuprofen und dem nach einer einwöchigen Alterung der pharmazeutischen
Suspensionen des Aluminiumibuprofens bei 56 C wieder, wobei stehende Suspensionen und 10 Gew.-%
Rohrzucker als Süßstoff verwendet wurden. Die graphische Darstellung zeigt, daß die Herabsetzuig der Auflösungsgrade des Ibuprofens bei der Verwendung von
Rohrzucker als Süßstoff nicht sonderlich groß ist. Die Figur 2 zeigt, daß der anfängliche A^ -Wert der
Rohrzucker enthaltenden pharmazeutiscien Zubereitung
etwa 92,5% ist und nach einwöchiger ALterung bei 56°C bei etwa 60% liegt.
BAD ORIGINAL
Formel I
•-3T24ÜU
(HO)x-Al -|
- CH
^CH
Claims (1)
- , ·'- - -■ "31240 H-χ-Patentansprüche1. Flüssige pharmazeutische Zubereitung in Form einer Suspension, dadurch gekennzeichnet, daß sie, jeweils auf 100 ml Suspension,(a) etwa 4 bis etwa 17 g Aluminiumibuprofensalz(b) etwa 0,2 bis etwa 1,1g eines pharmazeutisch akzeptablen Suspendiermittels einer durchschnittlichen Teilchengröße unter etwa 50 μπι,(c) etwa 0,3 bis etwa 0,7 g eines nichttoxischen, pharmazeutisch akzeptablen, im wesentlichen wasserlöslichen oberflächenaktiven Mittels und(d) soviel Wasser, um das Flüssigkeitsvolumen auf ins- s gesamt 100 ml flüssige Suspension zu bringen, enthält.2. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie zusätzlich (e) etwa 5 bis etwa 30 g Rohrzucker oder sein Süßeäquivalent an Fructose, Glucose, des Natriumsalzes des Benzoesäuresulfimids und/oder Natriumcyclamat enthält.3. Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Suspendiermittel(1) ein Gemisch aus etwa 0,18 bis etwa 1,0 Gew.-I mikrokristalliner Cellulose und etwa 0,02 bis etwaO,12 Gew.-% Natriuracarboxymethylcellulose,(2) etwa 0,12 bis etwa 1,0 Gew.-% Magnesiumaluminiumsilicatpulver oder(3) ein Gemisch aus (1) und (2), wobei das Gesamtgewicht des Gemische aus den Suspendiermitteln (1) und (2) nicht mehr als etwa 1,1 Gew.-% (der gesamten flüssigen Suspension) ausmacht.■■* BAD ORIGINAL ". j 'l "' '-*'" "31240 HA. Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß ihr bei ihrer Zubereitung auf jeweils 100 ml Suspension vor Zugabe der letzten erforderlichen Wassermenge etwa 10 ml 95 %igen Äthanols zugesetzt werden.5. Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß ihr bei ihrer Zubereitung auf jeweils 100 ml Suspension vor Zugabe der letzten erforderlichen Wassermenge etwa 0,3 mg Sorbinsäure zugesetzt wird.6. Zubereitung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Bestandteil (e) etwa 5 bis etwa 30 g Rohrzucker enthält.7. Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß ihr bei ihrer S'.ubereitung auf jeweils 100 ml Suspension vor Zugabe der letzten erforderlichen Wassermenge mindestens ein Geschmacksstoff und/oder mindestens ein Färbemitte] zugesetzt wird, (werden).8. Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß es als Aluminiumibuprofensalz ein solches eines durchschnittlichen Verhältnisses Ibuprofensäureäquivalent(e) pro Aluminiunatom zwischen etwa 1 und 2 enthält.9. Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß es als Aluminiumibuprofensalz ein solches eines durchschnittlichen Verhältnisses Ibuprofenäquivalente pro Aluminiumatom (in dem Salz) von etwa 2 enthält.10. Zubereitung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet,BAD ORIGINAL'daß sie, jeweils bezogen auf 100 ml Suspension,(a) etwa 4,4 bis etwa 14 g Aluminiumibuprofensalz, das in der Suspensionszubereitung etwa 4 bis etwa 12g Ibuprofenäqulvalente liefert,(b) etwa 0,2 bis etwa 1,1 g eines Suspendiermittelgemischs aus etwa 0,18 bis etwa 1,0 g mikrokristalliner Cellulose und etwa 0,02 bis etwa 0,12 g Natriümcsrboxymethylcellulose,(c) etwa 0,3 bis etwa 0,7 g eines Polyoxyäthylensorbitan-raono-C.,- bis -Cor.-alkansäure-Netzmi ttels mit durch-Ib ZUschnittlich etwa 18 bis etwa 22 Äthylenoxygruppen pro Netzit.ittelmolekül,(d)· etwa 10 bis etwa 25 g körnigen Rohrzuckers gemäß US-Pharmacopöe ,(e) etwa 0,1 bis etwa 0,3 g Sorbinsäure NF,(f) etwa 0,032 bis etwa 0,05 ml eines künstlichen Kirschen/Vanille-Geschmackstoffs ,(g) die zur χ^Η-Ε ins te llung erforderliche Menge einer 10 volume;nprozentigen wäßrigen Salzsäurelösung,(h) die zur pH-Einstellung erforderliche Menge einer 10 gew. -■„igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung und(i) die zum Auffüllen auf 100 ml flüssiger Suspension erforderliche Menge an gereinigtem Wasser enthält.11. Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß es ein Aluminiumibuprofensalz einer Oberfläche von mindestens 7,0 m2/g enthält.12. Zubereitung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Bestandteil (e) etwa 6,25 g bis etwa 37,5 g Glucose enthält.13. Zubereitung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Bestandteil (e) etwa 2,94 g bis etwa 17,65 g Fructose enthält.3 1240 H14. Zubereitung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Bestandteil (e) etwa 5 mg bis etwa 60 mg des
Natriumsa]zes des Benzoesäuresulfimids enthält.15. Zubereitung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Bestandteil (e) etwa 166 mg bis etwa 1 g Natrium cyclamat enthält.BAD ORIGINAL
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