DE2329412C3

DE2329412C3 - Suspension mit einem Gehalt an beschichteten Methenaminmandelatteilchen

Info

Publication number: DE2329412C3
Application number: DE2329412A
Authority: DE
Inventors: James Ronald Dover Draper; Frank William Morristown Goodhart
Original assignee: Warner Lambert Co LLC
Current assignee: Warner Lambert Co LLC
Priority date: 1972-07-03
Filing date: 1973-06-08
Publication date: 1979-04-19
Also published as: GB1379534A; DE2329412A1; AU469349B2; US3780170A; DE2329412B2; FR2190466A1; CA1007988A; FR2190466B1; AU5707973A; DK133083B; DK133083C; JPS4955816A

Description

a) 20 bis 80 Gew.-% Methenaminmandelat mit einer Teilchengröße von 0,246 mm und kleiner,

b) 5 bis 35 Gew.-% Äthylcellulose mit 43 bis 51% Äthoxygruppen und einem Viskositätsgrad von 6 bis 350 cP und

c) 15 bis 45 Gew.-°/o eines Polyäthylenglykolpolymeren mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 950 bis 7500

bestehen.

Es ist bekannt, bei der Behandlung von Infektionen des Urinaltrakts Methenaminmandelatsuspensionen oral zu verabreichen. Ein besonders wirksames derartiges Mittel ist beispielsweise aus der US-PS 30 77 438 bekannt. Bei diesem Mittel handelt es sich um eine Suspension von Methenaminmandelat (Methenamin ist die chemische Kurzbezeichnung für 1,3,5,7-Tetraazaadamantan [Hexamethylentetramin]) in Sesamöl, welche durch das Triglycerid der 12-Hydroxystearinsäure stabilisiert ist. Dieser Zubereitung müssen jedoch Geschmacksstoffe und relativ große Mengen an Süßungsmittel einverleibt werden, um den extrem unangenehmen Geschmack der Methenaminmandelatsuspension zu maskieren. Da große Mengen an Süßungsmittel erforderlich sind, kann Zucker, der die Masse ohne merkliche Erhöhung der Süße unverhältnismäßig stark erhöht, nicht verwendet werden. Folglich müssen beträchtliche Mengen an künstlichen Süßungsmittel zugesetzt werden, um ein zur oralen Verabreichung einigermaßen gut schmeckendes Produkt anbieten zu können. Ohne diese Mengen an künstlichen Süßungsmittel wäre der Geschmack der aus der US-PS 30 77 438 bekannten Methenaminmandelatsuspension so unangenehm, daß eine orale Verabreichung dieses Arzneimittels, insbesondere an Kinder, ausgeschlossen wäre. Da in der Kinderheilkunde flüssige Dosierungsformen in der Regel bevorzugt werden, ist die Geschmacksverbesserung einer Methenaminmandelatsuspension der entscheidende Faktor für eine Wahl des Arzneimittels zur Verabreichung an Kindern.

In jüngster Zeit erschienen die verschiedensten Berichte über nachteilige Wirkungen einer fortgesetzten Verwendung von künstlichen Süßungsmittel^ Die Forderung nach einer geschmacksneuiralen bzw. einigermaßen gut schmeckenden Methenaminmandelatsuspension ohne Verwendung schädlicher künstlicher Süßungsmittel hat somit zunehmend an Bedeutung gewonnen. Wie bereits ausgeführt, kann Zucker alleine in Methenaminmandelatsuspensionen nicht verwendet werden, da hiervon große Mengen erforderlich sind, um dert unangenehmen Geschmack des Arzneimittels zu übertönen. Andere Zuckerersatzstoffe mit höherer Süßkraft als Zucker können mit denselben Problemen behaftet sein wie die derzeit verwendeten künstlichen Süßungsmittel bzw, Süßstoffe.

Die DE-AS 11 06 454 befaßt sich allgemein mit einem Überzugsmittel für Arzneistoffe zur Verlängerung der Freigabe des Arzneimittels im Gastrointestinaltrakt, wobei dieses Oberzugsmittel aus einer Mischung eines hydrierten Rizinusöles mit einem nicht giftigen, festen Cellulosederivat besteht Als Cellulosederivat soll vorzugsweise Äthylcellulose eingesetzt werden. Wenn jedoch der Überzug der Methenaminmandelatteilchen neben Äthylcellulose hydriertes Rizinusöl enthält, kommt es bei längerer Lagerung bei solchen Temperaturen, die bei der Lagerung bzw. auch bei dem Versand

ίο auftreten können, zu einem »Aufschmelzen« zu einem mehr oder weniger starken Inlösunggehen des zuletztgenannten Überzugsbestandteils in dem öligen Träger. Wenn jedoch erst ein derartiges Inlösunggehen erfolgte, verliert die Suspension ihre geschmacksneutralen Eigenschaften, d. h, der unangenehme Geschmack des Methenaminmandelats tritt wieder in unerwünschter Weise in Erscheinung. Darüber hinaus wird die Suspension in einem solchen Falle derartig viskos, daß sie sich für eine übliche orale Verabreichung nicht mehr eignet

Hagars Handbuch der Pharmazeutischen Praxis, 7. Band "(1971), S. 735, befaßt sich zwar ebenfalls mit der Beschichtung von pulverförmigen, bitteren Geschmack aufweisenden Arzneimitteln, die ohie Wasser zerkaut eingenommen werden, um deren Geschmack zu verbessern. Diese Literaturstelle gibt jedoch keinen speziellen Hinweis, wie Methenaminmandelatteilchen, die in einer oral zu verabreichenden Suspension enthalten sind, zu beschichten sind, damit der unangenehme Geschmack des Wirkstoffs durch völlig unschädliche und nicht toxische Maßnahmen weitestgehend übertönt bzw. maskiert wird.

Die US-PS 32 47 065 beschreibt schließlich freifließende beschichtete Ascorbinsäureteilchen, die nicht in Form einer Suspension in einem flüssigen Träger vorliegen. Zur Beschichtung der Methenaminmandelatteilchen ist ein hydriertes Rizinusöl und Äthylcellulose enthaltender Überzug vorgesehen, der jedoch — wie vorstehend bereits gezeigt — erhebliche Nachteile aufweist.

Der Erfindung lag somit die Aufgabe zugrunde, eine Methenaminmandelat enthaltende Suspension zur oralen Verabreichung zu schaffen, in welcher der unangenehme Geschmack des Wirkstoffs durch völlig unschädliche und nicht toxische Maßnahmen übertönt bzw. markiert ist.

Gegenstand der Erfindung ist somit eine oral verabreichte Suspension mit einem Gehalt an beschichteten Methenaminmandelatteilchen und Suspensionsstabilisatoren, die dadurch gekennzeichnet ist, daß die beschichteten Teilchen aus, bezogen auf ihr Gesamtgewicht.

b) 5 bis 35 Gew.-% Äthylcellulose mit 43 bis 51% Äthoxygruppen und einem Viskositätsgrad von 6 bis 35OcP und

bestehen.

Der Auftrag der Beschichtung auf die Methenamin-, mandelatteilchen erfolgt durch Sprühtrocknen einer Lösung der Bestandteile b) und c) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, dem das feinpulverisierte Methenaminmandelat der be2eichneten Teil·

ehengröße zugesetzt worden war. Die erhaltenen beschichteten Teilchen werden dann zur Zubereitung eines zur oralen Verabreichung geeigneten, praktisch geschmacklosen Arzneimittels in einem den Träger bildenden, pflanzlichen öl, welches einen Suspensionsstabilisator enthält, suspendiert

Es hat sich gezeigt, daß sich nun geschmacklich neutrale bzw. schmeckende Methenaminmandelatsuspensionen ohne Verwendung künstlicher Süßungsmittel zubereiten lassen. Ganz überraschend sind die Methenaminmandelatzubereitungen gemäß der Erfindung von relativ gutem Geschmack unter Beibehaltung ihrer therapeutischen Aktivität.

Erfindungsgemäß werden die Methenaminmandelatteilchen einer Teilchengröße von 0,246 mm oder kleiner mit einem durch Sprühtrocknen gebildeten Oberzug versehen, bevor sie einem geeigneten Suspensionsträger einverleibt werden. Genauer gesagt, wird auf den einzelnen Methenaminmandelatteilchen ein aus zwei Komponenten bestehender, unlöslicher Film ausgebildet, der den Geschmack des Methenaminmandelats in einer diesen Wirkstoff und ein Pflanzenöl als Suspensionsträger enthaltenden Zubereitungen maskiert Der Überzug bleibt intakt und geht selbst nach längerer Lagerung in der ölsuspension nicht in Lösung. Bei der oralen Verabreichung wird der filmartige Oberzug im Gastrointestinaltrakt zerstört, wober die Methenaminmandelatteilchen im Körper freigegeben werden.

Bei dem feinen Filmüberzug auf den pulverisierten Methenaminmandelatteilchen handelt es sich um einen durch Sprühtrocknung erzeugten Überzug aus Äthylcel-Iulose und Polyäthylenglykolpolymeren mit dem oben definierten MG-Bereich. Zui Ausbildung des Filmüberzugs werden die Bestandteile b) und c) in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst wor uf pulverisiertes Methenaminmandelat zugesetzt und die Mischung unter Verwendung einer üblichen Sprühtrocknungsvorrichtung sprühgetrocknet und erstarren gelassen wird. Geeignete Sprühtrocknungsvorrichtungen und -maßnahmen sind von W. R. M a r s h a 11 jr. in dem Artikel »Atomization and Spray Drying« in der Zeitschrift Chem. Eng. Prog. Monograph Series, Nr. 2, Band 50, Am. Institute of Chemical Engineers. 1954, und von D. W. Belcher und Mitarbeitern in dem Artikel »Design and Use of Spray Dryers« in »Chem. Eng.«, Seiten 1 bis 16, 30.9. und 14.10.1963, beschrieben. Hierbei werden beschichtete Methenaminmandelatteilchen erhalten, die nach dem Trocknen einen sehr schwach sauren Geschmack aufweisen, jedoch in Form einer öligen Suspension zur oralen Verabreichung praktisch geschmacklossind.

Bei der erfindungigemäß zur Herstellung des Überzugs verwendeten Äthylcellulose handelt es sich um einen nicht toxischen, pharmazeutisch unbedenklichen Celluloseäthyläther mit. bezogen auf das Trockengewicht, zwischen 43 und 51, vorzugsweise 46,5%, Äthoxygruppen. Die Löslichkeit der Äthylcellulose hängt vom Substitutionsgrad, beispielsweise der Anzahl an Äthoxygruppen, ab. Erfindungsgemäß geeignete Äthylcellulosearten besitzen in Form einer 5%igen Lösung in einem Lösungsmittelgemisch aus 80 Teilen Toluol und 20 Teilen Alkohol eine Viskosität von 6 bis 350, vorzugsweise 10 bis 20 GP,

Die angegebenen Viskositätsgrade für die verwende· te Äthylzellulose wurden entsprechend den Angaben auf der Seite 5 der Firmenschrift »Hercules Ethyl Cellulose Data Bulletin« anhand 5gewichtsprozentiger Lösung der jeweiligen Äthylzelluloseprobe, die vorher 30 min bei 100° C getrocknet worden war, in einem 80:20 Lösungsmittelgemisch aus Toluol und Äthanol ermittelt
Das erfindungsgemäß zur Herstellung des Überzugs geeignete Polyäthylenglykolpolymere besteht aus einem nicht toxischen, pharmazeutisch unbedenklichen Polymeren von Äthylenoxid der verallgemeinerten Formel HOCH^CHaOCHj^-CHjOH, worin η die durchschnittliche Anzahl der Oxyäthylengruppe.'. bedeutet Erfindungsgemäß ist das Polyäthylenglykolpolymeres des beschriebenen Typs oder eine Mischung solcher Polymerer mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 950 bis 7500, vorzugsweise 6000 bis 7500, zur Bildung eines Oberzugs auf Methenaminmandelatteilchen zu verwenden.

Bei der Herstellung der Mischung aus den Bestandteilen b) und c) und dem Methenaminmandelat die sprühgetrocknet werden soll, können sämtliche Lösungsmittel und Lösungsmittelgemische verwendet werden, in welchen sich die zur Ausbildung des Überzugs dienenden Bestandteile lösen. Es ist nicht erforderlich, daß sich das Methenaminmandelat selbst in dem gewählten Lösungsmittelsystem löst Verwendbare Lösungsmittel sind semipolare Lösungsmittel, wie

Alkanole, z. B. Methanol, Äthanol, Isopropanol, Butanol und dergleichen, Äthylendichlorid, Äthyl- oder Butylacetat Methylenchlorid und dergleichen. Ebenso können Mischungen aus semipolaren Lösungsmitteln, z. B. Mischungen aus den genannten Lösungsmitteln mit

jo Benzol, Toluol, Xylol, Tetrachlorkohlenstoff und dergleichen, verwendet werden. Aus zweckmäßigen Gesichtspunkten stellte sich heraus, daß Methylenchlorid das bevorzugte Lösungsmittel zur Herstellung der einer Sprühtrocknung zuzuführenden Mischung ist.

Die nahezu geschmacklosen beschichteten Methenaminmandelatteilchen gemäß der Erfindung setzen sich wie folgt zusammen:

*) Die Prozentangaben stellen Gewichtsprozent, bezogen auf das Gesamtgewicht der beschichteten Methenaminmandelatteilchen dar.

Typische beschichtete Methenaminmandelatteilchen, die einem aus einem Pflanzenöl bestehenden Träger zur Herstellung einer praktisch geschmacklosen Methenaminmandelatsuspension zur oralen Verabreichung einverleibt werden können, können die folgende Zusammensetzung aufweisen:

	Zweckmäßiger	Bevorzugter
	Bereich»)	Bereich*)
Feinpulverisiertes	20 bis 80%	44 bis 65%
Methenamin
mandelat
Äthylcellulose	5 bis 35%	10 bis 23%
Polyäthylenglykol	15 bis 45%	15 bis 35%
polymere gemäß
Definition

b0	Feinpulverisiertes	Zweckmäßiger	Bevor
	65 Methenaminmandeiat	Bereich*)	zugte
	Äthylcellulose		Menge*)
Polyäthylenglykolpoly	70 bis 20%	44,5%
meres It. Definition
10 bis 35%	22,2%
20 bis 45%	33,3%

Das heißt, in besonders bevorzugter Form bestehen beschichtete Methenaminmandelatteilchen gemäß der Erfindung aus 44,5% feinpulverigem Methenaminmandelat einer Teilchengröße von unter 0,246 mm, 22,2 Gew.-% Äthylcellulose insbesondere mit einem Gehalt von 46,5 Gew.-% Äthoxygruppen und einem Viskositätsgrad von 10 bis 20 cps und 33,3 Gew.-% eines Polyäthylenglykolpolymeren mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 6000 bis 7500.

Die angegebenen Rezepturen können nach den in der US-PS 30 77 438 beschriebenen Maßnahmen in einen auj einem geeigneten Pflanzenöl bestehenden Träger eingearbeitet werden. Beispiele für ölige Träger sind nicht toxische, pharmazeutisch unbedenkliche Öle, wie Sesamöl, Olivenöl, Erdnußöl, Maisöl, besonders raffiniertes Kokosnußöl und Baumwollsaatöl. Aus Geschmacksgründen wird das speziell gereinigte bzw. raffinierte Kokosnußöl bevorzugt

In den Zubereitungen wird ein Suspensionsstabilisator mit verwendet um zu gewährleisten, daß sich die thei^apeutisch wirksamen Mengen Methenaminmandelat nicht aus der Suspension absetzen, sop-iem im öligen Träger gleichmäßig verteilt bleiben. Ein Beispiel für solche Suspensionsstabilisatoren ist beispielsweise das bereits genannte Triglycerid der 12-Hydroxystearinsäure. Dieser Stabilisator wird aus Geschmacksgründen besonders bevorzugt, es können jedoch auch andere ähnliche Stabilisatoren verwendet werden. Der Suspensionsstabilisator wird, bezogen auf das Gesamtgewicht der Suspension, in der Regel in Mengen bis zu 2.5 Gew.-% verwendet. Seine genaue Menge hängt von den Konzentrationen an Feststoffen in der öligen Suspension ab. Zweckmäßigerweise wird (werden) 0,1 bis 2,5 Gew.-%, vorzugsweise 0,75 Gew.-%, Suspensionsstabilisator verwendet.

Praktisch geschmacklose ölige Suspensionen können relativ unterschiedliche Mengen an beschichteten Methenaminmandelatteilchen gemäß der Erfindung enthalten. Wenn beispielsweise die beschichteten Methen-minmandelatteilchen 20 bis 80 Gew-% pulverisiertes Methenaminmandelat enthalten, sollten damit hergestellte Suspensionen 6,25 bis 51% beschichtetes Methenaminmandelat, 49 bis 91,25% Pflanzenöl und bis zu 2,5% Suspensionsstabilisator enthalten. Wenn die beschichteten Methenaminmandelatteilchen 44 bis 65 Gew.-⁰O pulverisiertes Methena.ninmandelat enthalten, sollten entprechende Pflanzenölsuspensionen 7,69 bis 22,73% beschichtetes Methenaminmandelat, 74,77 bis 89,81% Pflanzenöl und 0,1 bis 2,5% Suspensionsstabilisatnr enthalten. W^nn die besonders bevorzugten beschichteten Methenaminmandelatteilchen gemäß der Erfindung mit 44,5% pulverisiertem Methenaminmandelat zu einer öligen Suspension formuliert werden, sollte diese vorzugsweise 22,47% beschichtetes Methenaminmanaelat, 76,78% speziell raffiniertes Kokosnußöl und 0,75% des Triglycerids der 12-Hydroxystearinsäure tls Suspensionsstabilisator enthalten. Hierbei wird eine Zubereitung erhalten, die pro Einheitsdosis etwa 10% aktive Bestandteile enthält. Zur Dosierung mit Mengen von 5% aktivem Bestandteil sollte eine unter Verwendung Von beschichteten Methenaminmandelatteilchen mit 44,5% pulverisiertem Methenaminmandelat zubereitete Suspension 11,24% beschichtete Methenaminmandelatteilchen, 88,01% speziell raffiniertes Kokosnußöl und 0,75% des Triglycerids der 12-Hydroxystearinsäure als Suspensionsstabilisator enthalten.

Die geschilderten Suspensionen von beschichtetem Methenaminmandelat sind praktisch geschmacklos und erfordern keine zusätzlichen künstlichen Süßungsmittel zur Maskierung des normalerweise unangenehmen Geschmacks von unbehandeltem Methenaminmandelat Diese Suspensionen können als solche oral verabreicht werden. Zur Erzielung spezieller Geschmacksrichtungen und zur Verbesserung des Eigengeschmacks können bestimmte Geschmackszusätze und gegebenenfalls geringe Mengen Pulverzucker mit verwendet

ίο werden. Daneben können auch Färbemittel und üblicherweise in pharmazeutischen Zubereitungen verwendete Konservierungsmittel zugesetzt werden, ohne daß hierdurch der Erfindungsgedanke verlassen wird Der das feinpulverisierte Methenaminmandelat um-

hüllende Oberzug wird von dem öligen Träger der Suspension nicht angegriffen, so daß ein lagerfähiges, handelsfähiges Produkt erhaltrm wird. Bei oraler Verabreichung ist der normalerweise unangenehme Geschmack des Methenaminmandelats vollständig maskiert· bzw. neutralisiert. Nachdem jedoch die Suspension einmal in den Gastrointestinaltrakt gelangt ist wird der Oberzug von den Körperflüssigkeiten aufgelöst, wobei therapeutische Mengen Methenamin mandelat in das Körpersystem entlassen werden.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher veranschaulichen.

a) Herstellung von beschichtetem Methenaminmandelat

222 g Äthylcellulose mit 46,5% Äthoxygruppen und einem Viskositätsgrad von 10 bis 2OcP und 333 g Polyäthylenglykol mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 6000 bis 7500 wurden miteinander vermischt, in etwa 2500 ml Methylenchlorid eingetragen und darin mit einem handelsüblichen Homogenisator in Lösung gebracht Die hierbei erhaltene Lösung von Äthylcellulose und Polyäthylenglykol wurde dann langsam unter Rühren mit 445 g Methenaminmandelai, welches vorher mit Hilfe eines handelsüblichen Mahlwerks auf eine-Teilchengröße von unter 0,246 mm zerkleinert worden war, versetzt. Nach dem Auffüllen mit Methylenchlorid auf ein Endvolumen von 4000 ml wurde die Mischung gründlich durchgemischt und dann in einer handelsüblichen Sprühtrocknungsvorrichtung mit einer eingestellten Einlaßtemperatur von 100⁰C und einem eingestellten Zerstäuberdruck von 3,4 kg/cm² bei einer Zufuhrgeschwindigkeit von etwa 75 ml/min sprühgetrocknet, wobei ein nahezu geschmackloses, feinteiliges weißes Pulver erhalten wurde.

b) Zubereitung einer geschmacklosen Methenaminmandelatsuspension

Durch Erwärmen auf eine Temperatur von 55^CC wurde 1 g Propylhydroxybenzoat in 600 ml eines handelsüblichen, speziell raffinierten Kokosnußöls gelöst. Während die Temperatur der erhaltenen Lösung auf 50° bis 60°C gehalten wurde, wurden 10 g eines handelsüblichen Triglycerids der 12-Hydroxysteäfinsäüre zugegeben, worauf das Ganz« mittels eines handelsüblichen Homogenisators oder einer äquivalenten Mischvorrichtung 30 min lang durchgemischt wurde.

Nach dem Abkfiblenlassen wurden unter Rühren 111g der gemäß a) hergestellten beschichteten Methenaminmandelatteilchen und anschließend eine genügende Menge des speziell raffinierten Kokosnußöls zur

Auffüllung des Volumens der Suspension auf 1000 ml zugesetzt. Schließlich wurde das Ganze gründlich durchgemischt.

Diese Zubereitung liefert in einer Dosiereinheit von jeweils 5 ml 0,25 g Methenaminmandelat.

c) Zubereitung einer geschmacklosen Methehaminmah-

delatsuspension

Durch Erwärmen auf eine Temperatur von 55°C wurde 1 g Propylhydfoxybenzoat in 600 ml eines handelsüblichen, speziell raffinierten Kokosnußöls gelöst. Während die Temperatur der erhaltenen Lösung auf 50° bis 60°C gehalten wurde, wurde 8 g eines handelsüblichen Triglycerids von 12-Hydroxystearinsäure zugesetzt, worauf das Ganze mittels eines handelsüblichen Homogenisators oder einer äquivalenten Mischvorrichtung 30 min lang durchgemischt wurde. Nach dem Abkühieniassen wurden unter Rühren langsam 222 g der gemäß Beispiel 1 hergestellten beschichteten Methenaminmandelatteilchen zugesetzt. Hierauf wurde eine genügende Menge des speziell raffinierten Kokosnußöls zur Auffüllung des Volumens der Suspension auf 1000 ml zugesetzt und das Ganze gründlich durchgemischt.

Diese Zubereitung liefert pro Posiereinheit von 5 ml 0.50 g Methenaminmandelat.

d) Herstellung einer aromatisierten Methenaminmande-

latsuspension

Durch Erwärmen auf eine Temperatur von 55° C wiKde 1 g Propylhydroxybenzoat in 600 ml eines handelsüblichen, speziell raffinierten Kokosnußöls gelöst. Während die Temperatur der erhaltenen Lösung auf 50° bis 60°C gehalten wurde, wurden 7,5 g eines handelsüblichen Triglycerids der 12-Hydroxystearinsäure zugesetzt und das Ganze mittels eines handelsüblichen Homogenisators oder einer äquivalenten Mischvorrichtung 30 min lang durchgemischt. Nach dem Abkühlenlassen wurden 100 g Puderzucker und 1,86 ml Aromatisierungsöle zugesetzt, worauf gründlich durchgemischt wurde. Unter Rühren wurden 111g der gemäß a) hergestellt beschichteten Methenaminmandelatteilchen und anschließend eine genügende Menge des speziell raffinierten Kokosnußöls zur Auffüllung des Volumens der Suspension auf 1000 ml zugesetzt, worauf gründlich durchgemischt wurde.

Diese Zubereitung ist aromatisiert und liefert je Dosiereinheit von 5 ml 0,25 g Methenaminmandelat

e) Zubereitung einer aromatisierten Methenaminman-

delatsuspension

Durch Erwärmen auf eine Temperatur von 55° C wurde ί g Propylhydroxybenzoat in 600 ml eines handelsüblichen, speziell raffinierten Kokosnußöls gelöst Während die Temperatur der erhaltenen Lösung auf 50° bis 6O⁰C gehalten wurde, wurden 7JS g eines handelsüblichen Triglycerids der 12-Hydroxystearinsäure zugesetzt und das Ganze 30 Minuten lang mittels eines Homogenisators oder einer äquivalenten Mischvorrichtung durchgemischt Nach dem Abkühlenlassen wurden 100 g Puderzucker, 1,2 g eines festen synthetischen Geschmacksstoffs und Färbemittels und es 20 ml Aromatisierungsöle zugesetzt und das Ganze gründlich durchgemischt Hierauf wurden langsam unter Rühren 222 g der gemäß a) hergestellten beschichteten Methenaminmandelatteilchen und eine genügende Menge speziell raffinierten Kokosnußöls zum Auffüllen des Volumen.«, der Suspension auf 1000 ml zugesetzt und das Ganze gründlich durchgemischt.

Diese Zubereitung ist aromatisiert und gefärbt und liefert pro Dosiereinheit von 5 ml 0,50 g Methenaminmandelat.

Wenngleich in den Beispielen d) und e) (im Gegensatz zu den sonstigen Beispielen) in 1000 ml Suspension mit beschichteten Methenaminmandelatteilchen in einem Kokosnußölträger jeweils 100 g Pulverzücker sowie Geschmacksstoffe und/oder Farbstoffe enthalten sind, so bedeutet das nicht, daß die nicht mit diesen Stoffen versetzten Ausführungsformen der erfindungsgeniäßen Suspension einen unangenehmen Geschmack aufweisen. Zweifelsfrei schmeckt die mit einem Geschmackszusatz versetzte Suspension besser und stellt auch eine günstigere Verabreichungsform für Kinder dar. Du. ungesüßte Suspension ist jedoch eindeutig ohne Geschmack und braucht nicht zur Maskierung eines etwa durchschlagenden unangenehmen Geschmacks des den aktiven Bestandteil bildenden Methenaminmandelats mit Zucker und/oder Geschmackszusätzen versetzt zu werden. Die Maskierung wird ausschließlich durch die kombinierte Polyäthylenglykol/Äthylcellulosc-Beschichtung erreicht. So läßt sich die zur Maskierung des unangenehmen Geschmacks von Methenaminmandeia'u erforderliche Zuckermenge leicht abschätzen, wenn man beispielsweise von der in der US-PS 30 77 438 (zur Maskierung des unangenehmen Geschmacks von Methenaminmandelat'. benötigten Saccharinmenge ausgeht. Gemäß Spalte 3, Beispiel 1 dieser US-PS werden in einem 19,8 kg Methenaminmandelat enthaltenden Produkt 700 g Natriumsaccharin benötigt. Ersetzte man nun das gesamte Natriumsaccharin durch Zucker, so würde man für jedes Teil Saccharin etwa 300 Teile Zucker benötigen, d. h„ man würde (zur Erzielung einer äquivalenten Geschmacksqualität) für das 19,8 kh Methenaminmandelat enthaltende Produkt etwa 210 kg Zucker benötigen, d. h„ man würde ein pulverförmiges, nicht flüssiges Produkt erhalten.

f) Vergleichsbeispiel

Aus 2,22 g einer handelsüblichen Äthylcellulose mit 47,5 bis 49,07% Äthoxygruppen und einer Viskosität von 8 bis 10 Centipoise (gemessen in einer 5%igen Lösung in einem 80:20-LösungsmitteIgemisch aus Toluol und Äthanol bei einer Temperatur von 100°C) sowie 333 g eines handelsüblichen Polyäthylenglykols mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 6000 wurde durch Erwärmen dieser Bestandteile in 40 ml Methylenchlorid und Verdampfen dieses Lösungsmittels eine Beschichtungsmasse hergestellt Die Schmelzpunkte von 2 Prüflingen der erhaltenen kristallinen kombinierten Beschichtungsmasse wurden in einer handelsüblichen Kapiiarschmelzpunktbestimmungsvorrichtung wie folgt ermittelt:

Prüfling 1 Prüfling 2

Rundwerden der kristallinen	70° C	75° C
Kanten
Kristallbildende Kügelchen	130°C	125°C
Absinken der Kügelchen in	145° C	142°C
der Flüssigkeit
Zustand, in dem das erwärmte	160° C	168° C
Produkt vollständig flüssig
aussieht

In entsprechender Weise wurden die Schmelzpunkte von zwei Prüflingen des Äthylenglykols allein ermittelt. Hierbei wurden die folgenden Ergebnisse erhalten:

Prüfling 3 Prüfling 4

Beginn des Schmelzens 6O⁰C 59° C

Vollständige Schmelze 63°C 63°C

Aus den obigen Ergebnissen von Untersuchungen geht hervor, daß im Gegensatz von einer vom Fachmann zu erwartenden SchmelzpünkterniedrigUng bei der erfindungsgemäß zu verwendenden kombinierten Polyäthylenglykol/Äthylcellulose-Masse im Vergleich ^um reinen Polyäthylenglykol eine drastische Schmelzpunktserhöhung stattfindet.

Ferner ist noch festzustellen, daß die kombinierte

Polyäthylenglykol/Äthylcellulose-Beschichtungsmasse — im Gegensatz zu z. B. hydriertem Rizinusöl — nur in Wasser, nicht dagegen in dem erfindungsgemäß als Suspensionsmedium verwendeten Pflanzenöl löslich ist.

Unter Berücksichtigung des oben beschriebenen Schmelz- und Löslichkeitsverhaltens käme es im übrigen bei der Verwendung einer Beschichtung aus hydriertem Rizinusöl weit eher zu einer Beeinträchtigung der beschichteten Methenaminmandelatteilchen durch Inlösunggehen des Schutzüberzug und Eindicken der flüssigen Suspension als im Falle der Verwendung einer Polyäthylenglykol/Äthylcellulose-Beschichtung.

Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäß zu verwendenden Polyäthylenglykol/Äthylcellulose-Be-Schichtungsmasse ist darin zu sehen, daß damit beschichtete aktive Bestandteile mit bereits vorhandenen Vorrichtungen sprühgetrocknet werden können, was weder für reine Polyäthylengiykol-Beschichtungsmassen noch für Beschichtüngsmassen aus hydriertem Rizinusöl oder Paraffinwachs gilt. Die letzteren Substanzen lassen sich tatsächlich nur unter größten Schwierigkeiten verarbeiten und sind folglich als pharmazeutische Überzugsmassen kaum von Bedeu^ hing.

Die vorstehenden Ausführungen dürften gezeigt haben, daß bei der erfindungsgemäß oral zu verabreichenden Suspension den technischen Fortschritt begründende, nicht zu erwartende Verhältnisse vorliegen;

Claims

Patentanspruch:

Oral verabreichbare Suspension mit einem Gehalt an beschichteten Methenaminmandelatteilchen und Suspensionsstabilisatoren, dadurch gekennzeichnet, daß die beschichteten Teilchen aus, bezogen auf ihr Gesamtgewicht,