DE60026295T2

DE60026295T2 - Pflanzenmaterial enthaltendes granulat und verfahren zur herstellung

Info

Publication number: DE60026295T2
Application number: DE60026295T
Authority: DE
Inventors: Patrice Debregeas; Gerard Leduc; Domingo Bernabe
Original assignee: D B F; D.B.F.
Current assignee: Ethypharm SAS
Priority date: 1999-05-17
Filing date: 2000-05-17
Publication date: 2006-10-12
Anticipated expiration: 2020-05-18
Also published as: EP1178778B1; TWI229607B; DE60026295D1; BR0010649A; CN1351489A; WO2000069414A3; CA2374356C; CA2374356A1; AU4764200A; PT1178778E; CN1164262C; ATE318585T1; EP1178778A2; HK1045936A1; MXPA01011800A; WO2000069414A2; ES2259604T3; JP2002544220A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Formulierung in Form von Granalien, die eine pflanzliche Substanz enthalten, sowie deren Herstellungsverfahren.
Genauer gesagt betrifft die vorliegende Erfindung Granalien, die mindestens eine pflanzliche Substanz enthalten und jeweils einen neutralen Kern umfassen, der von einer Schicht umhüllt ist, welche die pflanzliche Substanz assoziiert mit einem pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoff umfasst.
Die pflanzliche Substanzen enthaltenden Formulierungen, die bereits im Stand der Technik beschrieben worden sind, liegen in Form von Pulvern, Granalien, Tabletten oder trinkbaren Lösungen vor.
Das Hauptproblem der pulverförmigen Formulierungen ist, dass das pflanzliche Pulver mit Trägerstoffen vermischt werden muss, welche ebenfalls in Pulverform vorliegen. Man erhält dabei ein wenig homogenes und schwer reproduzierbares Pulvergemisch.
Zudem sind die Pulver sehr hygroskopisch und ziehen somit die Feuchtigkeit aus den Granalien und der Kapsel, die brüchig wird. Dies bereitet Stabilitätsprobleme, und die Dosierung in der Kapsel ist nicht homogen.
Dieses Problem wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung durch Auftragen einer pflanzlichen Substanz in trockener oder flüssiger Form auf neutrale Mikrokörner gelöst: in diesem Fall findet keine Mischung von Pulver statt, sondern nur ein Auftragen trockener oder flüssiger Substanzen auf neutrale Granalien.
Die erfindungsgemäßen Granalien weisen den Vorteil auf, dass sie leichter in Kapseln zu verpacken sind als Pulver, bei der Lagerung stabiler sind als die Formulierungen aus dem Stand der Technik und eine reproduzierbare Dosierung ermöglichen.
Was Tabletten betrifft, so weisen sie die gleichen Probleme auf wie die Pulver. Außerdem sind die Pflanzenextrakte nicht immer komprimierbar, und die Kompressionsmittel sind in der Lebensmittelindustrie nicht immer zugelassen.
Die trinkbaren flüssigen Formen schließlich sind oft bitter und übelriechend, so dass Süßungsmittel und Stabilisatoren zugesetzt werden müssen. Darüber hinaus können die trinkbaren flüssigen Formen eine physikalische und chemische Instabilität im Verlauf der Konservierung, einen geringen Gehalt an charakteristischen pflanzlichen Bestandteilen aufweisen, und sie enthalten oft Ethylalkohol in mehr oder weniger großer Menge, was im Allgemeinen bei der oralen Verabreichung von medikamentösen Mitteln nicht erwünscht ist.
Die multipartikuläre Form der Formulierung der Erfindung ermöglicht den Erhalt eines gleichmäßigen und reproduzierbaren Freisetzungsprofils.
Darüber hinaus können die Granalien der Erfindung, die jeweils eine auf einen neutralen Kern aufgebrachte Schicht pflanzlicher Substanz umfassen, mit einer äußeren Schicht überzogen sein, um ihre Eigenschaften zu verändern. Die äußere Schicht umfaßt zum Beispiel ein enterisches Polymer, ein zur Verzögerung der Freisetzung der pflanzlichen Substanz bestimmtes Polymer oder ein zur Maskierung des Geschmacks oder des Geruchs der pflanzlichen Substanz bestimmtes Polymer.
Die erfindungsgemäße Formulierung weist den Vorteil auf, dass sie im Verlauf der Lagerung stabil ist, eine verbesserte Bioverfügbarkeit aufweist und erhöhte Dosen pflanzlicher Substanz aufnehmen kann.
Die FR 2 721 512 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von Granalien durch Extrusion-Sphäronisation aus einem Polymer mit absorbierenden und adsorbierenden Eigenschaften. Das Polymer wird mit einem dünnflüssigen wässrig-alkoholischen Pflanzenextrakt aufgesprüht.
Das synthetische oder natürliche Polymer ist gegebenenfalls mit Hilfsstoffen, wie zum Beispiel Lactose oder PVP, assoziiert, die es ermöglichen, die Porosität der Sphäroide und ihre Lösungsgeschwindigkeit zu modulieren.
Die Technik der Extrusion-Sphäronisation weist zahlreiche Nachteile auf: sie erfordert den Zusatz von Wasser in einer Menge, die mindestens der Menge der Trägerstoffe entspricht, die mittels dieser Technik erhaltenen Granalien weisen erhöhte Feuchtigkeitsgehalte auf, und ihre Trocknung dauert sehr lange. Außerdem verwendet das in der FR 2 721 512 beschriebene Verfahren Pulver.
Die FR 2 616 068 beschreibt ein Verfahren, das darin besteht, einen trockenen oder weichen Pflanzenextrakt mit Methylcellulose oder Siliciumdioxid zu granulieren.
Die FR 2 682 874 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung eines Wirkstoffextraktes in trockener Form aus einem flüssigen Extrakt, das darin besteht, eine wässrig-alkoholische Lösung des Wirkstoffes auf poröse Körnern aus Cellulose oder Siliciumdioxid zu adsorbieren. Die Körner haben eine Korngröße in der Größenordnung eines Mikrometers. Diese Körner werden dann auf poröse Körnern von 0,1 bis 0,5 mm Durchmesser adsorbiert, die beispielsweise aus Zucker bestehen.
Die FR 2 737 134 beschreibt ein Verfahren, das darin besteht, Kerne mit einem Durchmesser unter 0,01 mm, die aus Maltisorb oder einer Natriumbicarbonat/Citrat-Mischung bestehen, mit einer Verbindung in Pulverform und einer Verbindung in Lösung zu überziehen. Die Verbindung in Lösung ist ein ätherisches Öl und/oder ein konzentrierter, flüssiger Pflanzenextrakt.
Die vorliegende Erfindung hat Granalien zum Gegenstand, welche die Nachteile der Formulierungen aus dem Stand der Technik beheben. Diese Granalien, die mindestens eine pflanzliche Substanz enthalten, sind dadurch gekennzeichnet, dass sie jeweils einen neutralen Kern mit einer Korngröße zwischen 0,2 und 4 mm einschließlich umfassen, der mit einer Schicht umhüllt ist, welche die pflanzliche Substanz assoziiert mit einem pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoff umfasst.
Die pflanzliche Substanz kann von den Pflanzen stammen, die ausgewählt sind aus Knoblauch, Echinacea, Ginkgo biloba, Ginseng, Harpagophytum (Teufelskralle), Kawa-Kawa, Johanniskraut, grünem Tee, Baldrian, roter Weinrebe, Artischocke, Weißdorn, Klette, Birke, Faulbaum, Schwarzer Johannisbeere, Mariendistel, Ledertang, Hamamelis, Rosskastanie, Melisse, Orthosiphon, Passionsblume, Löwenzahn, Schachtelhalm, Wiesenkönigin, Salbei, Spirulina platensis, Boldo, Brennessel, nordamerikanischer Palme und deren Mischungen.
Der neutrale Kern besteht aus einer Substanz, die aus Zucker, Stärke, Mannit, Sorbit, Xylit, Cellulose, Talkum und deren Mischungen ausgewählt ist.
Die neutralen Kerne können auch aus einem Stärke/Saccharose-Herzstück in den Massenverhältnissen 20/80 bestehen, das von 80 Gew.-% Stärke umhüllt ist. In derartigen neutralen Kernen beträgt der Massenanteil an Zucker vorteilhaft unter 20 %.
Die die pflanzliche Substanz enthaltende Schicht enthält Polyvinylpyrrolidon (PVP) als Bindemittel.
Die erfindungsgemäßen Granalien können aus einem neutralen Kern bestehen, der von einer Schicht umhüllt ist, welche die pflanzliche Substanz enthält und ihrerseits von einer äußeren Schicht umhüllt ist, die dazu bestimmt ist, den Geschmack und/oder den Geruch der pflanzlichen Substanz zu maskieren, ihre Freisetzung zu verzögern oder ihre Freisetzung zu steuern.
Wenn die äußere Schicht dazu bestimmt ist, die Freisetzung der pflanzlichen Substanz zu steuern, enthält sie vorteilhaft Naturharzgummi (Schellack), PVP, ein Copolymer von Methacrylsäure (Eudragit^®) oder eine kolloidale Dispersion von Ethylcellulose (Aquacoat^®) mit einem Weichmacher.
Wenn die äußere Schicht dazu bestimmt ist, die Freisetzung der pflanzlichen Substanz zu verzögern, enthält sie ein Copolymer von Methacrylsäure, Schellack oder eine kolloidale Dispersion von Ethylcellulose (Aquacoat^®) mit einem Weichmacher.
Als Polymer, das dazu bestimmt ist, den Geschmack und/oder den Geruch der pflanzlichen Substanz zu maskieren, kann ein Copolymer von Methacrylsäure (Eudragit E 100^®), eine Polyacrylat-Dispersion (Eudragit NE 30D^®) oder Hydroxypropylmethylcellulose (Pharmacoat^®) verwendet werden.
Schellack kann als enterisches Polymer verwendet werden, indem eine alkoholische Lösung mit 10 Gew.-% Schellack aufgesprüht wird. In höheren Konzentrationen, zwischen 20 und 40 % einschließlich, erfüllt Schellack die Funktion eines Polymers mit verzögerter Freisetzung. Der Gehalt an pflanzlicher Substanz in den Granalien liegt zwischen 0,1 mg/g und 750 mg/g einschließlich.
Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere Knoblauch-Granalien mit maskiertem Geruch und Geschmack, Ginkgo biloba-Granalien mit einer Einnahme täglich, Ginseng-Granalien mit verzögerter Freisetzung, enterische Teufelskralle-Granalien, Grüner-Tee-Granalien mit verzögerter Freisetzung, Orthosiphon-Granalien mit verzögerter Freisetzung, Baldrian-Granalien mit maskiertem Geschmack und Geruch und Johanniskraut-Granalien mit verzögerter Freisetzung.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der vorstehend beschriebenen Granalien. Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht eine bessere Reproduzierbarkeit der Dosierung. Die erfindungsgemäßen Granalien können mehrere pflanzliche Substanzen enthalten, die in Form von Pflanzenpulver, trockenen, weichen oder dünnflüssigen Pflanzenextrakten oder deren Mischungen verwendet werden.
Nach der in der Pharmakopöe gegebenen Definition sind Pflanzenextrakte konzentrierte, flüssige oder feste Präparate oder Präparate von dazwischenliegender Konsistenz, die im Allgemeinen aus getrockneten pflanzlichen Rohstoffen erhalten werden. Bei einigen Präparate können die zu extrahierenden Stoffe eine Vorbehandlung, wie etwa eine Enzyminaktivierung, ein Zermahlen oder ein Entfetten erfahren.
Die dünnflüssigen Extrakte sind flüssige Präparate, von denen im Allgemeinen ein Massen- oder Volumenanteil einem Massenanteil an getrocknetem Rohstoff entspricht. Diese Präparate werden, falls erforderlich, angepasst, um den Anforderungen des Gehalts an Lösungsmitteln, an Bestandteilen oder an Trockenrückstand gerecht zu werden.
Die weichen Extrakte sind Präparate von zwischen den dünnflüssigen Extrakten und den trockenen Extrakten liegender Konsistenz. Die weichen Extrakte werden durch teilweise Verdampfung des Lösungsmittels, das zu ihrer Herstellung gedient hat, hergestellt. Es wird nur Ethanol mit einem geeigneten Gehalt oder Wasser verwendet. Die weichen Extrakte weisen im Allgemeinen einen Trockenrückstand auf, der nicht unter 70 Prozent m/m liegt. Sie können geeignete antimikrobielle Konservierungsstoffe enthalten.
Die Trockenextrakte sind feste Präparate, die durch Verdampfung des Lösungsmittels, das zu ihrer Herstellung gedient hat, erhalten werden. Die Trockenextrakte weisen im Allgemeinen einen Trockenrückstand auf, der nicht unter 95 Prozent m/m liegt. Es können geeignete inerte Substanzen zugesetzt werden.
Die Pflanzenpulver werden aus ganzen Pflanzen oder Teilen von zerkleinerten oder geschnittenen Pflanzen erhalten, die im vorliegenden Zustand, in getrockneter Form, verwendet werden.
Gemäß dem Verfahren der Erfindung werden die Granalien durch Aufbringen mittels Bepudern erhalten, wenn die pflanzliche Substanz in Form von Pflanzenpulver oder eines trockenen Extraktes vorliegt.
Das Aufbringen durch Bepudern wird vorteilhaft durch abwechselndes Aufsprühen einer alkoholischen oder wässrig-alkoholischen Lösung eines Bindemittels und der pflanzlichen Substanz in getrockneter Form (Pulver oder Trockenextrakt) durchgeführt.
Die Granalien werden durch Aufbringen mittels Besprühen erhalten, wenn die pflanzliche Substanz in Form eines weichen oder dünnflüssigen Extraktes vorliegt.
Im Fall eines dünnflüssigen Extraktes kann die aktive Schicht mit einer Schicht überzogen werden, die durch Aufsprühen einer Lösung eines Bindemittels erhalten wird. Der dünnflüssige Extrakt enthält bevorzugt ungefähr 30 bis 40 % Alkohol.
Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht es vorteilhafterweise, die verwendete Menge an organischem Lösungsmittel zu reduzieren. Im Verlauf des Verfahrens der Erfindung werden 5 bis 25 Gew.-% organische Lösungsmittel verwendet.
Die Größe der verwendeten Granalien wird in Abhängigkeit von der Art des verwendeten Extraktes und in Abhängigkeit von der gewünschten Dosierung gewählt.
Die Größe der neutralen Kerne liegt bevorzugt zwischen 200 und 900 μm einschließlich, wenn die pflanzliche Substanz in getrockneter Form (Pulver oder Trockenextrakt) vorliegt.
Die Größe der neutralen Kerne liegt zwischen 900 und 1250 μm einschließlich, wenn die pflanzliche Substanz in flüssiger Form (weicher oder dünnflüssiger Extrakt) vorliegt.
Der Gewichtsprozentsatz an pflanzlicher Substanz in Form von dünnflüssigem Extrakt, der in dem Verfahren der Erfindung verwendet wird, liegt vorteilhaft zwischen 15 und 50 % einschließlich, bezogen auf das Gewicht der Granalien.
Der Gewichtsprozentsatz an pflanzlicher Substanz in getrockneter Form (Extrakt, Pulver) kann bis zu 75 %, bezogen auf das Gewicht der Granalien, gehen, er liegt bevorzugt zwischen 35 und 55 %.
Die erfindungsgemäßen Granalien werden gemäß dem Fachmann bekannten Überziehungstechniken bevorzugt in einer Zentrifuge oder in einem Luft-Wirbelschichtbett hergestellt.
Die Erfindung wird durch die nachfolgenden Beispiele auf nicht einschränkende Weise veranschaulicht.
Beispiel 1: Grüner Tee (Trockenextrakt) Grüner-Tee-Granalien werden gemäß der Abfolge der nachfolgenden Schritte in einer konventionellen Zentrifuge hergestellt. Der grüne Tee liegt in Form eines Trockenextraktes vor.
Die verwendeten Neutres haben eine Korngröße zwischen 700 und 900 μm einschließlich.
Der Schritt der Aufbringung des grünen Tees kann auf ein oder mehrere Male durch abwechselndes Aufsprühen des Pflanzenextraktes und einer 20 %igen Polyvinylpyrrolidon-Lösung (PVP K30^®) in Ethanol durchgeführt werden.
Während der Schritte der Aufbringung, Voraufbringung und Schmierung werden die Granalien zu 1,0–1,18 mm beziehungsweise mit 1,18–1,25 mm beziehungsweise erneut zu 1,0–1,18 mm gesiebt, dann 8 Stunden lang bei Raumtemperatur beziehungsweise 30°C getrocknet.
Man erhält Granalien mit folgender Formel:
Ihr Wassergehalt liegt in der Größenanordnung von 0,7 bis 1,5 Massenprozent.
Beispiel 2: Teufelskralle (Trockenextrakt)

*GLDB: gebleichter entwachster Schellack

Die Neutres haben eine Korngröße zwischen 700 und 900 Mikrometern einschließlich.
Die Neutres und der pflanzliche Extrakt werden mit einer alkoholischen Polyvinylpyrrolidon-Lösung besprüht. Die Granalien werden gesiebt und getrocknet. Im Verlauf eines zweiten Schrittes wird eine Schellack-Schicht aufgetragen, wobei nach wie vor eine alkoholische Polyvinylpyrrolidon-Lösung verwendet wird.
Die Granalien werden erneut gesiebt und getrocknet.
Schließlich werden die Granalien mit Talkum geschmiert.
Beispiel 3: Teufelskralle (flüssiger Extrakt) Die Granalien mit der nachfolgenden Zusammensetzung werden gemäß dem nachstehend beschriebenen Verfahren hergestellt.
Die Neutres werden in den Behälter eingebracht, und der flüssige Extrakt wird in Fraktionen aufgesprüht. Die Granalien werden durch Sieben kalibriert und unter einem Luftbett getrocknet. Daraufhin wird eine 33 %-ige Saccharose-Lösung in einem Ethanol/Wasser-Gemisch aufgetragen. Die Granalien werden erneut gesiebt und getrocknet und dann mit Talkum geschmiert.
Beispiel 4: Ginkgo biloba (Trockenextrakt)
Beispiel 5: Ginkgo biloba (flüssiger Extrakt)
Die Neutres werden in den Behälter eingebracht, und der flüssige Extrakt wird in Fraktionen aufgesprüht. Die Granalien werden durch Sieben kalibriert und unter einem Luftbett getrocknet. Daraufhin wird eine Polyvinylpyrrolidon-Lösung in Alkohol aufgetragen. Die Granalien werden erneut gesiebt und getrocknet und dann mit Talkum geschmiert.
Beispiel 6: Baldrian (Trockenextrakt)

* Substanzen, die im Verlauf des Herstellungsprozesses verschwinden

Der Herstellungsprozess gliedert sich in 2 Hauptschritte:

– Auftragen des Baldrian-Trockenextraktes auf neutrale Mikrogranalien durch Bepudern mit Hilfe eines Bindemittels: 20 %-iger alkoholischer PVP-Lösung,
– Überziehen der Mikrogranalien mit einem filmbildenden Mittel.

Die Art der Auftragung des aktiven Stoffes ist diskontinuierlich, bestehend aus einer Abfolge von Auftragungsphasen, im Wechsel mit Sieb- und Trocknungsphasen, während der die Mikrogranalien unter einen warmen Luftstrom gebracht werden.
Die Phase des Überziehens erfolgt durch Aufsprühen des filmbildenden Mittels in Form einer 30 %-igen Suspension in Wasser und eines Anteils Talkum (der die Bildung von Aggregaten verhindert), gefolgt von einer Sieb- und von einer Trocknungsphase.
Schließlich werden die Mikrogranalien durch Zugabe von Talkum geschmiert, was die statische Elektrizität verringert und somit das Einfüllen in die Kapseln erleichtert.
Beispiel 7: Passionsblume (Trockenextrakt)

* Substanz, die im Verlauf des Herstellungsprozesses verschwindet

Der Herstellungsprozess gliedert sich in 2 Hauptschritte:

– Auftragen des Passionsblumen-Trockenextraktes auf neutrale Mikrogranalien durch Bepudern mit Hilfe eines Bindemittels: 20 %-iger alkoholischer PVP-Lösung,
– Überziehen der Mikrogranalien mit einem filmbildenden Mittel.

Die Art der Auftragung des aktiven Stoffes ist diskontinuierlich, bestehend aus einer Abfolge von Auftragungsphasen im Wechsel mit Sieb- und Trocknungsphasen, während der die Mikrogranalien unter einen warmen Luftstrom gebracht werden.
Die Phase des Überziehens erfolgt durch Aufsprühen des filmbildenden Mittels in Form einer alkoholischen Lösung und eines Anteils Talkum (der die Bildung von Aggregaten verhindert), gefolgt von einer Sieb- und von einer Trocknungsphase.
Schließlich werden die Mikrogranalien durch Zugabe von Talkum geschmiert, was die statische Elektrizität verringert und somit das Einfüllen in die Kapseln erleichtert.
Beispiel 8: Rote Weinrebe (Trockenextrakt)

* Substanzen, die im Verlauf des Herstellungsprozesses verschwinden

Der Herstellungsprozess gliedert sich in 2 Hauptschritte:

– Auftragen des Trockenextraktes aus roter Weinrebe auf neutrale Mikrogranalien durch Bepudern mit Hilfe eines Bindemittels: 20 %-iger alkoholischer PVP-Lösung,
– Überziehen der Mikrogranalien mit einem filmbildenden Mittel.

Die Art der Auftragung des aktiven Stoffes ist diskontinuierlich, bestehend aus einer Abfolge von Auftragungsphasen im Wechsel mit Sieb- und Trocknungsphasen, während der die Mikrogranalien unter einen warmen Luftstrom gebracht werden.
Die Phase des Überziehens erfolgt durch Aufsprühen des filmbildenden Mittels in Form einer wässrig-alkoholischen Lösung und eines Anteils Talkum (der die Bildung von Aggregaten verhindert), gefolgt von einer Sieb- und von einer Trocknungsphase.
Schließlich werden die Mikrogranalien durch Zugabe von Talkum geschmiert, was die statische Elektrizität verringert und somit das Einfüllen in die Kapseln erleichtert.
Beispiel 9: Teufelskralle (Trockenextrakt) • Formel:

* Substanzen, die im Verlauf des Herstellungsprozesses verschwinden

Der Herstellungsprozess gliedert sich in 3 Hauptschritte:

– Auftragen des Teufelskralle-Trockenextraktes auf neutrale Mikrogranalien durch Bepudern mit Hilfe eines Bindemittels: 20 %-iger alkoholischer PVP-Lösung,
– Voraufbringen von Eudragit^® L100 zur Vorbereitung der Oberfläche der Mikrogranalien auf das Überziehen,
– Überziehen der Mikrogranalien mit einem filmbildenden Mittel: Eudragit^® L30D, dem ein Weichmacher beigemischt ist und das einen Magenschutz gewährleistet.

Die Art der Auftragung des aktiven Stoffes ist diskontinuierlich, bestehend aus einer Abfolge von Auftragungsphasen im Wechsel mit Sieb- und Trocknungsphasen, während der die Mikrogranalien unter einen warmen Luftstrom gebracht werden.
Die Auftragung der filmbildenden Mittel erfolgt durch Aufsprühen (Eudragit^® L100, Eudragit^® L30D, mit dem beigemischtem Weichmacher: Triethylcitrat), gefolgt von einer Sieb- und von einer Trocknungsphase.
Schließlich werden die Mikrogranalien durch Zugabe von Talkum geschmiert, was die statische Elektrizität verringert und somit das Einfüllen in die Kapseln erleichtert.
• Ergebnisse der Versuche zum Magenschutz an 3 Gruppen von Teufelskralle Mikrogranalien
Die 3 Chargen der gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellten Mikrogranalien zeigen den Spezifikationen entsprechende Ergebnisse: sie sind magengeschützt. Das Harpagosid wird nicht von den Magensäften abgebaut.
Beispiel 10: Reproduzierbarkeit des Herstellungsverfahrens 1.1 Gleichmäßigkeit der Dosierung der Mikrogranalien enthaltenden Kapseln • Erste Wertserie
Die Mengen der eingebrachten Rohstoffe werden in den Endprodukten wiedergefunden: die beobachteten Abweichungen zwischen den theoretischen Werten (eingebrachten Mengen) und den gemessenen Werten (wiedergefundenen Werte) sind nicht signifikant, sie liegen unter 1 %.
• Zweite Wertserie
Die drei getesteten Chargen gleicher Formulierung und gemäß dem gleichen Verfahren hergestellt zeigen ähnliche Gehalte an aktiven Rohstoffen.
1.2 Gleichmäßigkeit der Masse der Mikrogranalien enthaltenden Kapseln
Die drei getesteten Chargen sind beim Test der Gleichmäßigkeit der Masse zufriedenstellend: die mittleren Massen liegen innerhalb der Akzeptanzgrenzen, und weniger als 2 Kapseln weisen eine Abweichung von plus oder minus 7,5 % auf, und keine Kapsel weist eine Abweichung von plus oder minus 15 % von der mittleren Masse auf.
Das Herstellungsverfahren führt zu Kapseln mit gleichbleibender Qualität, es ist völlig reproduzierbar.
2. Stabilität der Formulierungen Stabilitätergebnisse von drei Chargen Mikrogranalien enthaltender Kapseln gleicher Formulierung nach einer Lagerung über 6 Monate unter normalen Lagerungsbedingungen und 6 Monate unter beschleunigter Alterung:
Die Markergehalte der drei getesteten Chargen sind den theoretischen Gehalten und den zum Zeitpunkt T0 beobachteten Gehalten ähnlich: die drei Chargen sind völlig stabil.

Claims

Granalien, die mindestens eine pflanzliche Substanz enthalten und jeweils einen neutralen Kern mit einer Korngröße zwischen 0,2 und 4 mm einschließlich umfassen, der mit einer Schicht umhüllt ist, welche die pflanzliche Substanz assoziiert mit einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff umfasst, dadurch gekennzeichnet, dass die Schicht, welche die pflanzliche Substanz enthält, Polyvinylpyrrolidon als Bindemittel enthält.
Granalien nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der neutrale Kern aus einer Substanz besteht, die aus Zucker, Stärke, Mannit, Sorbit, Xylit, Cellulose, Talkum und deren Mischungen ausgewählt ist.
Granalien nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass der neutrale Kern aus einem Stärke/Saccharose-Herzstück in den Massenanteilen 20/80 besteht, das von 80 Gew.-% Stärke umhüllt ist.
Granalien nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Schicht, welche die pflanzliche Substanz enthält, von einer äußeren Schicht umhüllt ist, die dazu bestimmt ist, den Geschmack und/oder den Geruch der pflanzlichen Substanz zu maskieren, ihre Freisetzung zu verzögern oder ihre Freisetzung zu steuern.
Granalien nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die äußere Schicht dazu bestimmt ist, die Freisetzung der pflanzlichen Substanz zu steuern, und Naturharzgummi, PVP, ein Copolymer von Methacrylsäure oder eine kolloidale Dispersion von Ethylcellulose mit einem Weichmacher enthält.
Granalien nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die äußere Schicht dazu bestimmt ist, die Freisetzung der pflanzlichen Substanz zu verzögern, und ein Copolymer von Methacrylsäure, Naturharzgummi oder eine kolloidale Dispersion von Ethylcellulose mit einem Weichmacher enthält.
Granalien nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die äußere Schicht dazu bestimmt ist, den Geschmack und/oder den Geruch der pflanzlichen Substanz zu maskieren, und eine Polyacrylat-Dispersion, ein Copolymer von Methacrylsäure oder Hydroxypropylmethylcellulose enthält.
Granalien nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die pflanzliche Substanz ausgewählt ist aus Knoblauch, Echinacea, Gingko biloba, Ginseng, Harpagophytum, Kawa-Kawa, Johanniskraut, grünem Tee, Baldrian, roter Weinrebe, Artischocke, Weißdorn, Klette, Birke, Faulbaum, Schwarzer Johannisbeere, Mariendistel, Ledertang, Hamamelis, Rosskastanie, Melisse, Orthosiphon, Passionsblume, Löwenzahn, Schachtelhalm, Wiesenkönigin, Salbei, Spirulina platensis, Boldo, Brennessel, nordamerikanischer Palme und deren Mischungen.
Granalien nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Gehalt an pflanzlicher Substanz zwischen 0,1 mg/g und 750 mg/g einschließlich liegt.
Verfahren zur Herstellung von Granalien nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die pflanzliche Substanz, die auf den neutralen Kernen angebracht wird, in Form eines Pulvers von Pflanzen oder eines trockenen, weichen oder dünnflüssigen Extrakts vorliegt.
Verfahren zur Herstellung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Granalien durch Aufbringen durch Bepudern erhalten werden, wenn die pflanzliche Substanz in trockener Form vorliegt, d.h. in Form von Pulver von Pflanzen oder von trockenem Extrakt.
Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Granalien durch Aufbringen mittels Zerstäubung erhalten werden, wenn die pflanzliche Substanz in Form eines weichen oder dünnflüssigen Extrakts vorliegt.
Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass der dünnflüssige Extrakt 30 bis 40 % Alkohol enthält.
Verfahren nach einem der Ansprüche 10 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass man 5 bis 25 Gew.-% organische Lösungsmittel verwendet.
Verfahren nach einem der Ansprüche 10, 11 und 14, dadurch gekennzeichnet, dass die Größe der neutralen Kerne zwischen 200 und 900 μm einschließlich liegt, wenn die pflanzliche Substanz in getrockneter Form vorliegt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 10 und 12 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass die Größe der neutralen Kerne zwischen 900 und 1250 μm einschließlich liegt, wenn die pflanzliche Substanz in Form eines weichen oder dünnflüssigen Extrakts vorliegt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 10, 12 bis 14 und 16, dadurch gekennzeichnet, dass der Gewichtsprozentsatz an verwendeter pflanzlicher Substanz in Form von flüssigem Extrakt zwischen 15 und 50 % einschließlich liegt, bezogen auf das Gewicht der Granalien.
Verfahren nach einem der Ansprüche 10, 11, 14 und 15, dadurch gekennzeichnet, dass der Gewichtsprozentsatz der verwendeten pflanzlichen Substanz in getrockneter Form bis zu 75 %, bezogen auf das Gewicht der Granalien, gehen kann.
Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Granalien in einer Zentrifuge oder in einem durch Luft fluidisierten Bett hergestellt werden.