DE3229876A1

DE3229876A1 - Granuliertes mischungspraeparat aus kugelfoermigen koernchen mit langzeitwirkung

Info

Publication number: DE3229876A1
Application number: DE19823229876
Authority: DE
Inventors: Tadao Tokyo Honda; Nobuhiro Tokorozawa Saitama Itoh; Tsuyoshi Hino Tokyo Kochi; Masahiro Yachiyo Chiba Yogo
Original assignee: Teysan Pharmaceuticals Co Ltd
Current assignee: Teysan Pharmaceuticals Co Ltd
Priority date: 1981-08-11
Filing date: 1982-08-11
Publication date: 1983-03-24
Also published as: GB2103486B; FR2511245A1; FR2511245B1; JPS5826816A; GB2103486A; IT1149052B; IT8248964A0

Description

Henkel, Pfenning, Feiler, Hänzel & Meinig Patentanwälte

European Patent Attorneys Zugelassene Vertreter vor dem Europäischen Patentamt

Dr phi G Henkel. München Dip' -Ing J Pfenning, Berlin Dr re: nal L Feiler München Dip: ing W Hanzei. München Dipl -Phys K H Meinig Berlin Dr Ing A Butenschon. Berlin

Mohlstraße 37 D-8Ö00 München 80

Tel 0 89/98 ?085-87 Telex 0529802 hnkld Telegramme, ellipsoid

Teysan Pharmaceuticals Co., Ltd.
Tokio / Japan

Granuliertes Mischungspräparat aus kugelförmigen Körnchen

mit Langzeitwirkung

Die Erfindung betrifft ein granuliertes Mischungspräparat mit Langzeitwirkung; sie betrifft insbesondere ein granuliertes Mischungspräparat aus schnell wirkenden kugelförmigen Körnchen und langsam wirkenden kugelförmigen Körnchen mit Langzeitwirkung.

Es sind bereits viele Arten von Arzneimitteln als Präparate mit Langzeitwirkung bekannt, welche die Konzentration des Arzneimittels in dem Blutplasma oder im Urin so lang wie möglich auf dem gewünschten Wert halten sollen. Man nimmt beispielsweise an, daß oral verabreichbare Antibiotika, wie Cephalexin, Cephaloglycin, Cepharadin, Cephadroxil, Ampicillin, Ciclacillin, Amoxicillin, Cefaclor und dgl., hochwirksam sind gegenüber vielen Arten von Infektionserkrankungen; da jedoch ihre Gehalte im Blut nur für einen kurzen Zeitraum aufrechterhalten werden, müssen sie viermal tag-

lieh, d.h. in häufigen Intervallen von 6 Stunden/ verabreicht werden, wodurch die Durchführung der medizinischen Versorgung stark gestört wird. Es wurden daher bereits granulierte, antibiotisch wirksame Mischpräparate mit Langzeitwirkung vorgeschlagen, die aus reinen Antibiotika-Körnchen als schnell wirkendem Bestandteil und mit einem enterischen Material beschichteten enterischen Antibiotika-Körnchen als langsam wirkendem Bestandteil, die in einem geeigneten Verhältnis miteinander gemischt sind, bestehen. Diese granulierten Mischpräparate stellen ausgezeichnete Granulat-Präparate mit Langzeitwirkung dar, mit deren Hilfe es möglich ist, die gewünschte Anfangskonzentration des Arzneimittels in dem Blut und die gewünschten medizinischen Eigenschaf ten konstant auf rechtzuerhalten. Unter den konventionellen Granulat-Präparaten weisen jedoch diejenigen, deren Körnchen in Form von zylindrischen Pellets hergestellt worden sind, den Nachteil auf, daß sie bei Einwirkung von mechanischem Druck während des Herstellungsverfahrens oder dann, wenn sie zum Zeitpunkt der Verabreichung nicht glatt aus der Verpackung herauskommen, dazu neigen, pulverisiert zu werden, und außerdem haben diese kugelförmigen Körnchen den Nachteil, daß sie eine ungleichmäßige Teilchengröße besitzen oder stark pulverisiert werden, je nach Herstellungsverfahren, wodurch die Ausbeute herabgesetzt wird. Daher haben auch granulierte Mischungspräparate, die solche Körnchen enthalten oder daraus bestehen, auch die gleichen Nachteile. '

OQ In dem Bestreben, ein granuliertes Mischungspräparat mit Langzeitwirkung herzustellen, das frei von allen Nachteilen des Standes der Technik ist, wurden nun umfangreiche Untersuchungen durchgeführt, die zu der vorliegenden Erfindung geführt haben.

Gegenstand der Erfindung ist demzufolge ein granuliertes Mischungspräparat mit Langzeitwirkung aus kugelförmigen Körnchen, die bestehen aus schnell wirkenden kugelförmigen

* Körnchen, die erhalten wurden durch überziehen von kugelförmigen Granulat-Startern mit der aktiven Komponente (dem Wirkstoff) und einer oder mehr als einer Art von langsam wirkenden kugelförmigen Körnchen, die erhalten wurden durch überziehen der kugelförmigen Granulat-Starter mit dem aktiven Bestandteil (Wirkstoff), welcher der gleiche ist wie oben angegeben oder davon verschieden ist, woran sich das Beschichten derselben mit einem enterischen Material anschließt, wobei 80 Gew.-% oder mehr der gesamten Körnchen in einem Sieb zurückgehalten werden, wenn sie mit einer Reihe von Standardsieben mit aufeinanderfolgender Maschenzahl in einem ausgewählten Bereich ge- · siebt werden, und wobei außerdem 20 bis 80 Gew.-% der gesiebten Körnchen schnell wirkende kugelförmige Körnchen darstellen.

Erfindungsgemäß kann jede beliebige Art von aktivem Bestandteil (Wirkstoff) verwendet werden, sofern er oral verabreichbar ist; die charakteristische Wirkung eines erfindungsgemäßen granulierten Mischungspräparats mit Langzeitwirkung tritt jedoch insbesondere dann in vorteilhafter Weise auf, wenn ein oral verabreichbares Antibiotikum verwendet wird. Zu Beispielen für geeignete Antibiotika gehören Cephalexin, Cephaloglycin, Cefradin, Cefadro-XU* Cefatrizin, Ampicillin, Carbenicillin, Hetacillin, Ciclacillin, Cloxacillin, Dicloxacillin, Flucloxacillin, Talampicillin, Bacampicillin, Piperacillin, Phosphomycin, Cefaclor, Amoxicillin, eine Mischung aus Amoxicillin und Clavulansäure und dgl. Diese Antibiotika werden einzein oder in Form einer Mischung aus zwei oder mehr davon, je nach Bedarf, verwendet.

Bei dem erfindungsgemäß verwendeten kugelförmigen Granulat-Starter kann es sich um irgendeinen aktiven Bestandteil (Wirkstoff) (ein Arzneimittel oder eine ein Arzneimittel enthaltende Zusammensetzung) oder irgendeinen inaktiven Bestandteil handeln; zweckmäßig werden jedoch inaktive Bestandteile aus oder mit Kohlenhydraten, wie

Lactose/ feinkörnigem Zucker, Saccharose oder anorganischen Substanzen, wie Calciumphosphat, weichem Kieselsäureanhydrid, verwendet. Die kugelförmigen Granulat-Starter werden erhalten durch überziehen oder Beschichten der Kristalle oder feinen Körnchen (die als Kernmaterialien verwendet werden) des obengenannten Bestandteils mit einem Überzugsmaterial, während die Masse der Kernmaterialien unter der Einwirkung einer Zentrifugalkraft und eines Luftstrahlstromes in dem Behälter einer Zentrifugenschleuderbeschichtungs- und -granuliervorrichtung in Rotation versetzt werden. Zweckmäßig werden Kernmaterialien mit einer einheitlichen Teilchengröße, die durch Sieben erhalten werden, verwendet. Als Überzugs- bzw. Beschichtungsmaterialien werden die gleichen Materialien wie die obengenannten Kernmaterialien, die weiter pulverisiert werden zu feineren Körnchen oder Polymeren, wie Maisstärke, Stärke und dgl., verwendet. Die Menge des Überzugs- bzw. Beschichtungsmaterials ist ausreichend, wenn sie dem 1-bis 3-fachen des Kernmaterials entspricht. In dem überziehungs- oder Beschichtungsverfahren werden die Kernmaterialien mit einer Bindemittellösung, wie z.B. einer wäßrigen Lösung von Polyvinylpyrrolidon, einer Isopropylalkohollösung von Hydroxypropylcellulose und dgl., besprüht, wonach das Überzugs- bzw. Beschichtungsmaterial darauf aufgebracht wird und daran haftet. Anschließend werden sie getrocknet zur Bildung der kugelförmigen Granulat-Starter. Die auf diese Weise erhaltenen kugelförmigen Granulat-Starter haben eine vergleichsweise einheitliche Teilchengröße und weisen die charakteristische Eigenschaft auf, daß die gleichmäßige Beschichtung der kugelförmigen Granulat-Starter mit dem aktiven Bestandteil wegen ihrer kugelförmigen Gestalt wirksam erfolgt.

Da die Endteilchengröße der erfindungsgemäßen Körnchen gc innerhalb des Bereiches von etwa 1410 bis etwa 105 pm (12 bis 150 mesh) , vorzugsweise von 1410 bis 180 /um (12 bis 80 mesh) liegt, wie weiter unten angegeben, muß die Teilchengröße der kugelförmigen Granulat-Starter

* in entsprechender Weise festgelegt werden.

Es besteht keine Beschränkung in Bezug auf das Verfahren zum überziehen bzw. Beschichten der Oberfläche eines kugelförmigen Granulat-Starters mit dem aktiven Bestandteil und es können bekannte Verfahren, wie z.B. das Sprühbeschichtungsverfahren und dgl., angewendet werden; das obengenannte Zentrifugenschleuderbeschichtungsverfahren ist jedoch bevorzugt und dieses Verfahren wird nachstehend näher erläutert.

Eine festgelegte Menge an kugelförmigen Granulat-Startern wird in eine Zentrifugenschleuderbeschichtungs- und -granuliervorrichtung eingeführt. Während man die kugelförmigen Granulat-Starter unter der Einwirkung der Zentrifugalkraft (hervorgerufen durch die Rotation des Rotors) rotieren läßt, wird durch einen Schlitz zwischen den Innenwänden und dem Rotor der Granuliervorrichtung ein Luftstrom eingeblasen, um die kugelförmigen Granulat-Starter auf eine eingestellte Höhe anzuheben. Hier werden die kugelförmigen Granulat-Starter durch die oberhalb desselben angeordnete Spritzpistole mit einem Spray aus einem Sirup, hergestellt durch Mischen von Saccharose und Wasser in einem geeigneten Verhältnis, oder einer Bindemittellösung, hergestellt durch Auflösen eines organischen Polymeren, wie Methylcellulose, Ä'thylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol und dgl., in Wasser oder in einem niedrigsiedenden organischen Lösungsmittel, wie Äthanol, Isopropylalkohol, Aceton, Methyläthylketon und dgl., angefeuchtet. Ferner wird das Uberzugspulver (aktiver Bestandteil oder den aktiven Bestandteil enthaltende Mischung) aus der Düse für die Zuführung des Beschichtungspulvers versprüht, um die Oberfläche der wie oben angegeben angefeuchteten kugelförmigen Granulat-Starter zu bedecken.

Die überzogenen bzw. beschichteten kugelförmigen Körnchen werden dann getrocknet zur Vervollständigung der gesamten Verfahren innerhalb einer festgelegten Zeit, wobei man

schnell wirkende kugelförmige Körnchen mit der gewünschten Teilchengröße erhält.

Auf diese Weise werden die schnell wirkenden kugelförmigen Körnchen der Erfindung erhalten; diese schnell wirkenden kugelförmigen Körnchen können jedoch mit Zucker oder irgendeinem anderen Gastro-Polymeren überzogen oder beschichtet sein, vorausgesetzt, daß dieser überzug die Eigenschaft hat, sich schnell aufzulösen, d.h. der überzug sich im Magen oder im oberen Abschnitt der Eingeweide schnell auflöst.

Die langsam wirkenden kugelförmigen Körnchen werden erhalten durch weiteres Beschichten der Oberfläche der schnell wirkenden kugelförmigen Körnchen, die nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellt worden sind, mit einem enterischen filmbildenden Material. Zu Beispielen für solche enterischen filmbildenden Materialien gehören CeI-luloseacetatphthalat, Celluloseacetatsuccinat, Methylcellulosephthalat, Äthylhydroxycellulosephthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Methylmethacrylat/Methacrylat-Copolymer (Handelsname EUDRAGIT) und dgl. Als enterische filmbildende Materialien geeignet sind solche, die sich bei einem pH-Wert von 5,5 oder mehr auflösen, und solche, die sich bei einem pH-Wert von 6,0 oder mehr auflösen, sind besonders gut geeignet wegen ihrer Haltbarkeit über einen langen Zeitraum hinweg. Es besteht keine spezifische Be-schränkung in Bezug auf das Verfahren zum Aufbringen des enterischen filmbildenden Materials

^n in Form eines Überzugs und es sind alle bekannten Verfahren anwendbar; es ist jedoch zweckmäßig, daß die schnell wirkenden kugelförmigen Körnchen, die durch Verwendung der Zentrifugenschleuderbeschichtungs- und -granuliervorrichtung hergestellt worden sind, weiter sprühbeschich-

__ tet werden mit einer Lösung oder Suspension eines enterisehen filmbildenden Materials unter Anwendung des Zentrifugenschleuderbeschichtungsverfahrens, woran sich das Trocknen anschließt. Neben Wasser werden organische

-v-

Lösungsmittel, wie z.B. Äthanol, Iropropanol, Methylenchlorid, Aceton und dgl., einzeln oder in Kombination als Lösungsmittel verwendet. Die Menge des Überzugs sollte innerhalb des Bereiches .von 5 bis 20 Gew.-% der schnell wirkenden kugelförmigen Körnchen, zweckmäßig innerhalb des Bereiches von etwa 8 bis etwa 16 Gew.-%, liegen. Einer der Vorteile der vorliegenden Erfindung besteht darin, daß die Beschichtung weniger Beschichtungsmaterial erfordert, weil die Körnchen kugelförmig sind.

Bei dem erfindungsgemäßen granulierten Mischungspräparat mit Langzeitwirkung handelt es sich um eine Mischung aus den schnell wirkenden kugelförmigen Körnchen und einer oder mehr als einer Art von langsam wirkenden kugelförmigen 5 Körnchen, die beide wie vorstehend angegeben hergestellt worden sind, wobei 80 Gew.-% oder mehr der gesamten Körnchen eine solche Teilchengröße haben müssen, daß sie auf einem Sieb zurückbleiben, wenn die Mischung der Körnchen durch eine Reihe von Standardsieben gesiebt wird. Unter dem

2Q hier verwendeten Ausdruck "Körnchen" sind erfindungsgemäß allgemein sowohl Körnchen (Granulat) als auch feine Körnchen zu verstehen, deren Teilchengröße hauptsächlich innerhalb des Bereiches von etwa 1410 bis etwa 105 um (12 bis 150 mesh), vorzugsweise von 1410 bis 180 um (12 bis

»p. 80 mesh) , liegt. Unter dem Ausdruck "eine Reihe von Standardsieben" ist eine Reihe von aufeinanderfolgenden Standardsieben (nominelle Größe 1410 bis 105 pm) zu verstehen, wie sie im JIS Z 8801-, Tabelle 1 / angegeben sind. Die gemischten Körnchen, die in einem Sieb zurückgehalten werden

(A Gew.-%) , wenn sie durch eine Reihe von Standards.ieben 30

gesiebt werden, sind definiert durch die folgende Gleichung:

A = B/S χ 100

worin B das Gewicht (g) der in einem Sieb zurückgehaltenen Probe und

S das Gewicht (g) der gesamten Probe bedeuten.

Wenn die in einem Sieb zurückgehaltenen Körnchen weniger als 80 Gew.-% der gesamten Körnchen betragen, ist die Verteilung der Teilchengröße nicht scharf genug. In einem solchen Falle neigen die gemischten kugelförmigen Körnchen dazu, sich je nach ihrer Teilchengröße in verschiedene Massen aufzutrennen. Dies muß vermieden werden, da die Packungen die Neigung haben, die schnell wirkenden kugelförmigen Körnchen und die langsam wirkenden kugelförmigen Körnchen in einem ungleichmäßigen Mischungsverhältnis zu enthalten zum Zeitpunkt der Abpackung dieser kugelförmigen Körnchen zu Einzeldosispackungen auf der Verpackungsvorrichtung.

Damit das erfindungsgemäße kugelförmige Granulat-Präparat seine Langzeitwirkung in zufriedenstellender Weise ausüben kann, müssen die schnell wirkenden kugelförmigen Körnchen, die in einer Einzeldosis enthalten sind, 20 bis 80 Gew.-%, vorzugsweise 20 bis 50 Gew.-%, der gesamten Körnchen ausmachen, wobei der Rest aus langsam wirkenden kugelförmigen Körnchen besteht. Wenn die Körnchen in diesem Verhältnis gemischt werden, kann eine zufriedenstellende Anfangskonzentration des Arzneimittels in dem Blut erhalten werden und der wirksame Blutgehalt kann auch über einen langen Zeitraum hinweg aufrechterhalten werden. Die langsam wirkenden kugelförmigen Körnchen können aus einer oder mehr als einer Art von Körnchen bestehen. So führt beispielsweise die Verwendung von zwei Arten von langsam wirkenden kugelförmigen Körnchen in einer Einzeldosis, wobei die jeweiligen Körnchen ein enterisches Material aufweisen, das sich bei einem pH-Wert auflöst, der von dem anderen verschieden ist, zu vorteilhaften Veränderungen der Langzeitwirkung des Arzneimittels.

Da die kugelförmigen Körnchen, deren Größe weniger als gg etwa 180 um (150 mesh gemäß dem Tyler-Standardsieb) beträgt, unbequem in ihrer Handhabung bei der Herstellung des kugelförmigen Granulat-Präparats sind und darüber hinaus keine großen Unterschiede in Bezug auf ihre Dis-

pergier- und Desintegrier-Effekte in vivo aufweisen trotz ihrer verschiedenen Natur, sind die kugelförmigen Körnchen, die zu viel von solchen mit einer geringen Korngröße enthalten, nicht geeignet für die Herstellung eines erfindungsgemäßen Granulat-Präparats mit Langzeitwirkung. Die Anwesenheit von zu viel Körnchen, die größer sind als etwa 1400 pm (12 Tyler-mesh) in den fertigen kugelförmigen Körnchen ist nicht erwünscht, da dies zur Formulierung von Verpackungen führt, die zum Zeitpunkt der Abpackung der Körnchen zu Einzeldosis-Packungen die schnell wirkenden kugelförmigen Körnchen und die langsam wirkenden kugelförmigen Körnchen in einem ungleichmäßigen Mischungsverhältnis enthalten.

In einem Verfahren zur Formulierung der schnell wirkenden kugelförmigen Körnchen und der langsam wirkenden kugelförmigen Körnchen kann eine präzise gemischte Formulierung (Präparat) erhalten werden durch Auswiegen der jeweiligen Körnchen zu einer Einzeldosisverpackung; allgemein wird jedoch zweckmäßig ein Verfahren angewendet, bei dem eine große Masse von Körnchen/ die aus den jeweiligen Körnchen besteht, die in dem gewünschten Verhältnis gründlich miteinander gemischt worden sind, zuerst hergestellt und dann zu Einzeldosis-Verpackungen abgepackt wird. Das erfindungsgemäße granulierte Mischungspräparat weist eine scharfe Teilchengrößenverteilung auf und enthält auch oder besteht aus kugelförmigen Körnchen, so daß es für ein solches Verpackungsverfahren sehr gut geeignet ist. Beim Verpacken des Granulat-Präparats auf diese Weise ist es zweckmäßig, g₀ die Gesamtanzahl der kugelförmigen Körnchen, die in jeder Einzeldosispackung enthalten sind, so festzulegen, daß sie innerhalb des Bereiches von 250 bis 8000 liegt und auch die Anzahl der Körnchen eine Art innerhalb des Bereiches von mindestens 75 zu halten, so daß die ungleichmäßige Vertei-„_ lung der formulierten Körnchen minimal gehalten werden kann. Es ist nicht erwünscht, den Gehalt an Körnchen einer Art unter 75 zu halten, da es dadurch unmöglich wird, den Bereichsfehler bei 10 % oder weniger mit einem Signifikanzwert von 5 % zu halten.

Das erfindungsgemäße granulierte Mischungspräparat wird zu einem Streifen von stabförmigen Päckchen oder Minibrief chen abgepackt, wobei jedes Päckchen oder jeder Brief eine Einzeldosis des Präparats enthält. Da das erfindungsgemäße granulierte Mischungspräparat in Form eines kugelförmigen Granulats hergestellt wird, das zum größten Teil eine einheitliche Teilchengröße besitzt, fließen die Körnchen bei der oralen Verabreichung leicht aus der Verpackung heraus. Der Gehalt an gemischten Körnchen in einer Einzeldosispackung beträgt zweckmäßig 100 bis 1500 mg und das Arzneimittel wird je nach Erkrankung 2 bis 3 mal täglich verabreicht.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert. Die darin angegebenen Maschenzahlen beziehen sich auf Tyler-mesh und die Prozentsätze beziehen sich auf Gew.-%.

Beispiel 1

2,5 kg feinkörniger Zucker mit einer Teilchengröße von 700 bis 300 um (24 bis 48 mesh) wurde in eine Zentrifugenschleuderbeschichtungs- und -granuliervorrichtung (Kapazität etwa 10 1) eingeführt. Während der Rotor mit 150 bis 170 UpM gedreht wurde, wurde durch den Schlitz Luft in die Vorrichtung eingeblasen (Luftströmungsrate 150 l/min, Lufttemperatur 50 bis 70°C), um die in der Zentrifuge rotierende Masse aus den feinen Zuckerkörnchen (Kernmaterialien) in einem nach oben geblasenen Zustand zu halten. Eine 1 %ige wäßrige Lösung von Polyvinylpyrrolidon wurde mittels einer Sprühpistole auf das Kernmaterial aufgesprüht (Versprühungsrate 0,05 l/min) und außerdem wurden 2,5 g Maisstärke portionsweise aus der Überzugspulver-Zuführungsleitung zugeführt, um die Kernmaterialkörnchen zu überziehen (beschichten) und sie zu vergrößeren, woran sich ein 30 Minuten langes Trocknen unter Rotation der Vorrichtung anschloß. Die feinkörnigen Zuckerkristalle (Kernmaterialien) hatten ursprünglich

scharfe winklige Teile, wurden nun jedoch in kugelförmige Granulat-Starter umgewandelt, von denen mehr als 90 % eine Teilchengröße von 840 bis 540 um (20 bis 30 mesh) hatten.

Die auf diese Weise erhaltenen kugelförmigen Granulat-Starter wurden gesiebt und 4 kg davon mit einer Teilchengröße innerhalb des Bereiches von 840 bis 540 um (20 bis 30 mesh) wurden in die Zentrifugenschleuderbeschichtungs- und -granuliervorrichtung eingeführt. Während die Apparatur in Zentrifugenrotation versetzt wurde, wurden die Granulat-Starter mit einer 1 %igen Isopropylalkohollösung von Hyöroxypropylcellulose besprüht und außerdem wurden portionsweise 4 kg eines feines Pulvers von Amoxicillin, gemischt mit einer geringen Menge Maisstärke, zugegeben, um die kugelförmigen Granulat-Starter mit Amoxicillin zu beschichten. Die Anzahl der Zentrifugenumdrehungen, die Strömungsrate der Luft und die Versprühungsrate waren die gleichen wie sie für die Herstellung der kugelförmigen Granulat-Starter angewendet worden waren. Danach wurde auf 70 C erhitzte Luft 60 Minuten lang in die Vorrichtung eingeblasen, um die Trocknung durchzuführen, wobei schnell wirkende kugelförmige-Körnchen erhalten wurden.

4 kg der oben erhaltenen schnell wirkenden kugelförmigen Körnchen wurden in die Zentrifugenschleuderbeschichtungs- und -granuliervorrichtung eingeführt und der Rotor wurde mit 150 bis 170 UpM gedreht. Durch einen

₃q Schlitz wurde Luft in die Vorrichtung eingeblasen (Luftströmungsrate 100 l/min; Lufttemperatur 30°C), um die in der Zentrifuge rotierende Masse aus den Körnchen in der Schwebe zu halten. Mit einer Sprühpistole wurde eine 5,5 %ige Lösung von EUDRAGIT L-100, die eine geringe Menge

„_ eines Fettsäuremonoglyceridesters (verwendet als Weichmacher) und leichtes wasserfreies Kieselsäureanhydrid in Isopropanol/Methylenchlorid (Mischungsverhältnis 1:1) enthielt, auf die in einem Kreis umlaufenden schwebenden Körn-

chen 40 Minuten lang aufgesprüht (Sprühungsrate 0,03 1/ min). Danach wurde auf 60°C erhitzte Luft 60 Minuten lang in die Vorrichtung eingeblasen, um die Trocknung durchzuführen, wobei man langsam wirkende kugelförmige Körnchen erhielt.

Es wurde eine Mischung aus den so erhaltenen schnell wirkenden kugelförmigen Körnchen und den langsam wirkenden kugelförmigen Körnchen (Mischungsverhältnis 3:7) hergestellt und unter Verwendung einer Reihe von Standardsieben gesiebt, wobei 90 % der gesamten Körnchen in einem Sieb mit einer nominellen Größe von 840 um (entsprechend 20 mesh) zurückgehalten wurden.

Die auf diese Weise erhaltene Mischung von beiden Körnchen wurde in Form eines Streifens von stabellenförmigen Päckchen abgepackt, wobei jedes Päckchen eine Einzeldosis von etwa 1,2 g (500 mg/Titer) enthielt. Da die Körnchen kugelförmig waren und eine einheitliche Teilchengröße hatten, lief das Verpackungsverfahren sehr glatt ab und es wurden kaum Ungleichmäßigkeiten in Bezug auf die Menge und die Formulierung unter den jeweiligen Päckchen festgestellt. Jedes Einzeldosis-Päckchen enthielt etwa 1400 Körnchen.

Beispiel 2

Die schnell wirkenden kugelförmigen Körnchen (nachstehend mit "A" bezeichnet) und die langsam wirkenden kugelförroigen Körnchen (nachstehend mit "B" bezeichnet), die in Beispiel 1 erhalten worden waren, wurden in mehreren verschiedenen Mischungsverhältnissen miteinander gemischt zur Herstellung der jeweiligen granulierten Mischungspräparate. Die Präparate wurden dann zu Streifen von

gg stabellenförmigen Päckchen abgepackt, von denen jedes etwa 500 mg pro Titer enthielt. Die jeweiligen Präparate wurden oral an erwachsene männliche Säugetiere bzw. Männer verabreicht und die Konzentrationen des Arzneimit-

tels in dem in dem Versuch erhaltenen Blut sind in der folgenden Tabelle als Durchschnittswert von 5 männlichen Säugetieren bzw. Männern angegeben.

B Aus der Tabelle geht hervor, daß die erfindungsgemäßen granulierten Mischungspräparate ausreichende Anfangsgehal te und gleichbleibende Gehalte im Blut ergaben.

Tabelle

A/B - Mischungsver hältnis	nach	der	Verabreichung verstrichen	4	6	8	10	e Zei
70/30	1	2	3	4.3	2.3	1.0	0.5	12
50/50	1.2*	4.3	6.0	4.1	3.2	1.3	0.6	0.1
30/70	0.9	3.2	4.8	4.0	4.0	1.5	0.7	0.1
100/0 (Vergleich) 0/100 (Vergleich)	0.5	2.2	3.8	3.1 3.6	0.7 4.9	0.2 2.1	0 0.8	0,2
1.2 0.0	4.1 0.1	5.4 2.1	0 0.3

Fußnote: Konzentration des Arzneimittels im Blut

Beispiel 3

Unter Verwendung der in Beispiel 1 erhaltenen kugelförmigen Granulat-Starter mit einer Teilchengröße von 840 bis 540 um (20 bis 80 mesh) wurden nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 schnell wirkende kugelförmige Körnchen und langsam wirkende kugelförmige Körnchen beide aus Cephalexin hergestellt, wobei diesmal jedoch ein feines Cephalexin-Pulver als Antibiotikum verwendet wurde. Das Mischungspräparat (Gewichtsverhältnis 3:7), das aus den beiden Arten von Körnchen bestand, ergab einen ausreichenden Anfangs-Blutgehalt und einen ausgezeichneten gleichmäßigen Gehalt wie im Falle des Beispiels 1.

Claims

-1-Patentansprüche

1. Granuliertes Mischungspräparat mit Langzeitwirkung,

dadurch gekennzeichnet , daß es enthält 5

oder besteht aus kugelförmigen Körnchen, die bestehen aus schnell wirkenden kugelförmigen Körnchen, die erhalten wurden durch Überziehen von kugelförmigen Granulat-Startern mit dem aktiven Bestandteil (Wirkstoff) und einer oder mehr als einer Art von langsam wirkenden kugelför-

*0 migen Körnchen, die erhalten wurden durch überziehen der kugelförmigen Granulat-Starter mit dem aktiven Bestandteil (Wirkstoff), welcher der gleiche ist wie oben angegeben oder davon verschieden ist, und anschließendes Beschichten derselben mit einem enterischen Material, wobei 80 Gew.-% oder mehr der gesamten Körnchen beim Sieben unter Verwendung einer Reihe von Standardsieben, die in der Reihenfolge mit abnehmender Maschenzahl in einem ausgewählten Bereich angeordnet sind, in einem Sieb zurückgehalten werden und wobei auch 20 bis 80 Gew.-% der gesiebten Körnchen schnell wirkende kugelförmige Körnchen darstellen.

2. Granuliertes Mischungspräparat mit Langzeitwirkung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem aktiven Bestandteil (Wirkstoff) um ein oral verabreichbares Antibiotikum handelt.

3. Granuliertes Mi'schungspräparat mit Langzeitwirkung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Gesamtanzahl der in jeder Einzeldosis-Packung enthaltenen Körnchen 250 bis 8000 beträgt und daß die Anzahl der Körnchen der gleichen Art mindestens 75 beträgt.