DE2325410A1 - Wirkstoffhaltiges pulver, verfahren zu seiner herstellung und verwendung dieses pulvers zur herstellung pharmazeutischer praeparate in verabreichungsform - Google Patents

Description

¹¹ Wirkstoffhaltiges Pulver, Verfahren au seiner Herstellung und Verwendung; dieses Pulvers sur Herstellung pharmaseuti" scher Präparate in Verabreiohungsform "

Priorität; 19. Mai 1972 Grossbritannien,

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Pie vorliegende Erfindung hetrifft ein wirkstoffhaltiges Pulver, welches Milcrolsapseln mit darin eingeschloBgienem ,festen Wirkstoff enthält,' ferner betrifft die Erfindung ein, Verfahren zur Herstellung solcher Wirtestoffhaltiger pulver und die Verwendung dieser Pulver zur Herstellung pharmazeutischer Pz^äpa« rate in Verabreichungsfor-nw

Die erfindungsgemässen neuen wirfestoffhaltigen Pulver weisen den Vorteil· auf, dass sie-staubfrei und freifliessend sind* Der Ausdruck «staubfrei¹» bezieht sich in diesem Zusammenhang auf ein Pulver, welches praktisch keine Mikrokapseln mit einem

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Burchmesser von■■ weniger' als 50/U aufweist, Üblicherweise und gemäss einer bevorzugten Ausführungsform enthalten die erfindungsgemässen staubfreien Pulver keine Mikrokapseln mit einem Durchmesser von weniger als 50/U* Unter Ideal "bedingungen enthalten die erfindungsgemässen staubfreien wirkstoffhaltigen Pulver keine Mikrokapseln mit einem Durchmesser von weniger als 15 m, doch kann ein solches Pulver für praktische Anwen-. dungsgweeke dann als staubfrei bezeichnet werden, wenn es waniger als 2 Prozent an Mikrokapseln mit einem Durchmesser- van weniger als 75/n, aufweist«

Der hier verwendete Auedruck "freifliessend" "bedeutet, dass das betreffende Pulver einen natürlichen Böschungswinkel von weniger als 40° aufweist«

Unter "Mikrokapseln" werden im Eahmen der Erfindung Teilchen verstanden, welche aus einer äusseren im allgemeinen porösen Hülle aus einem tiberzugmittel und einem inneren Kern aufgebaut sind, welcher aus feinen Teilchen besteht« Dieser innere Kern kann ausserdem geringe Luftmengen enthalten und von Fäden des Überzugsmittels durchsetzt sein. 3>ie äussere Hülle kann kontinuierlich ausgestaltet sein, oder sie kann Eintiefungen bzw. Luftblasen oder Öffnungen aufweisen, so dass der Kern von der Aussetiseite her zugänglich ist. Bei dem erfindungsgemässen wirkstoffhaltigen Pulver befinden sich im Kern der Wirkstoffkapseln die Wirkstoffteilchen, und diese sind von einer Hülle aus einem Überzugsmittel umgeben»

So weit im Rahmen der Erfindung von einem pharmazeutischen

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Corrigens oder Excipiens gesprochen wird, werden darunter die in üblichen pharmazeutischen Rezepturen zur Verbesserung ihrer Qualität oder zwecks Erleichterung ihrer Herstellung verwendeten Zusatzstoffe verstanden, einschliesslich Bindemitteln, Schmiermitteln, Geschmacksstoffen, Farbstoffen und den Zerfall beschleunigenden Stoffen. Bei der Berechnung des 3?rοζentgehaltes an solchen Zusatzstoffen wird das Bindemittel in den mit Wirkstoff gefüllten Mikrokapseln nicht-mit hinzugerechnet.

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Unter Überzugsmitteln werden im Rahmen der Erfindung eine o^er mehrere synthetische oder in der Natur vorkommende polymere Stoffe, Gummi- oder Harzarten verstanden_s welche pharmakologisch zulässig sind» ■■ ■ ·

Bei der Herstellung von Arzneimitteln muss im Verfahrensgang, welcher mit der Herstellung der Wirkstoffkomponente beginnt, bis zu der für die Verabreichung geeigneten Rezeptur üblicherweise mindestens eine Zermahlstufe eingeschaltet werden. Biese ^; Zermahlstufe dient dazu₅ die Teilchengrösse des Wirkstoffes zu verringern, die Trocknungsgeschwindigkeit des betreffenden' Stoffes zu erhöhen und die Mischoperationen zn vereinfachen, um auf diese V/eise die biologische Ausnutsbarkeit des Wirkstoffes in der Rezeptur su erhöhen oder auch für weitere hier nicht genannte Zwecke» Wenn jedoch diese Zermahlstufe in ausreichendem Mass durchgeführt wirds um tatsächlich die durchschnittliche Teilchengrösse des Wirkstoffes auf den gewünschten Bereich einzustellen, dann wird ein kleiner aber doch signifikanter Anteil des Wirkstoffes derart fein zerteilt,

dass sich,,daraus ein unerwünschter Staub oder Mehle bilden. Falls nicht umfangreiche und unbequeme spezielle Massnahraen getroffen werden, gelangt üblicherweise ein gewisser Anteil des so gebildeten Staubes oder Peinstoffes in die Atmosphäre und gefährdet damit''die Gesundheit der dort Arbeitenden und kann ausserdem zu einer Überkreuzverseuchung von a.nderen aktiven Wirkstoffen führen. Die Gesundheitsschädigungen, welche durch solche Schwebstoffe in der Luft hervorgerufen werden, sind besonders dann hoch, wenn die Beschäftigten gegenüber dem betreffenden Wirkstoff sensibilisiert werden können, wie es beispielsweise bei Penicillinen der pail ist. Versuche, diese Beeinträchtigungen durch Staub dadurch zu vermindern, dass die Trockenmahlstufe durch eine Nassmahlstufe ersetzt wird, hatten im allgemeinen keinen Erfolg, da hierbei nur die Staubbildung auf eine weitere anschliessende Trockenstufe oder auch Handhabungsstufe verschoben wird.

Aufgabe \der Erfindung war es, die vorstehend genannten Nachteile zu beseitigen. .

Das erfindungsgemässe wirkstoffhaltige Pulver ist dadurch gekennzeichnet, da-ss es aus Mikrokapseln mit einem mittleren Durchmesser von 100/U bis 300/U besteht, welche aus einer äus-8eren, im allgemeinen porösen Hülle aus einem Überzugsmittel und einem Kern aus festen Wirkstoffteilchen, gegebenenfalls In Mischung mit festen'Teilchen eines pharmazeutischen Corrigens, aufgebaut sind, wobei die Menge des Überzugsmittel 0,1 bis 6 Prozent, bezogen auf das Gewicht der Mikrokapseln beträgt.

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Die Erfindung betrifft ausserdem ein nachstehend noch näher erläutertes Sprühtrocknur.gsverfahren, mittels dessen die neuen wirkstoff hai tigen Pulver hergestellt werden können, ohne, das c dabei die Atmosphäre mit Staub des Wirkst off-es. verunreinigt wird. " ■

Di_e erfindungsgemässen wix'kstoffhaltigen Pulver lassen sich im allgemeinen leichter zu üblichen Standarddosis-Anwendungs- oder -Verabreichungsformen verarbeiten als die entsprechenden nicht in Mikrokapseln eingeschlossenen Wirkstoffe, und sie weisen ausserciem auch noch weitere Vorteile auf, beispielsweise eine erhöhte Stabilität und daher"eine entsprechende verlängerte Lagerurigsmöglichkeit, ferner eine verbesserte Schüttdichte, verbessertes Pliesöverhalten und weitere nachstehend noch beschriebene günstige Eigenschaften.

Gemäss einer bevorzugten Ausführungsform bestehen die erfindmigsgemäsöen wirkstoffhaltigen Pulver aus 0 bis 95 Gewichtsprozent eines üblichen pharmazeutischen Corrigens und aus 5 bis 100 Gewichtsprozent der vorstehend erläuterten Mikrokapseln mit einem mittleren Durchmesser von 100/U bis 300/U, wobei diese Mikrokapseln zu 94 bis 99,9 Prozent aus dem betreffenden Wirkstoff bestehen und einen Überzug aus 0,1 bis 6 Gewichtsprozent des Übex'zugsmittels aufweisen.

Die Grenzen für den mittleren Durchmesser der Mikrokapseln liegen im Bereich von 100/U bis 300/U, weil die Gefahr einer Staubbildung besteht, wenn der mittlere'Durchmesser unterhalb des atigegebenen unteren Grenzwertes liegt und, falls der mitt-

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lere Durchmesser oberhalb des oberen Grenzwertes liegt, kann ' die biologische Ausnutzbarkeit des Wirkstoffes zu stark vermindert sein. '

Für die Menge des Überzugsmittels beträgt die untere Grenze 0,1 Prozent, bezogen auf das Gewicht der Mikrokapseln, weil sonst diese Kapseln eine schlechte Qualität aufweisen. Die obere Grenze für die Menge des Überzugsmittels von 6 Prozent wird dadurch bestimmt, dass die Mikrokapseln noch annehmbare bio— - · pharmazeutische Eigenschaften aufweisen müssen und auch die Herstellungskosten noch wirtschaftlich sein müssen.

.Gewünschtenfalla kann ein übliches pharmazeutisches Corrigetis gleichfalls in Form entsprechender Mikrokapseln vorliegen. In diesem Pail bestellt die Hülle der Mikrokapseln üblicherweise aber nicht notwendigerweise aus dem gleichen Überzugsmittel, welches auch für die Herstellung der mit Wirkstoff gefüllten Mikrokapseln verwendet wird. ^

Die Menge der gegebenenfalls mitverwendeten üblichen pharmazeutischen Corrigentien hängt unter anderem von dem Aktivitätsgrad des betreffenden Wirkstoffes ab. Ein hochwirksajner Stoff muss üblicherweise nur in Dosen von wenigen Milligramm angewendet werden und .kann daher mit gross en Mengen eines pharmazeutischen Trägers oder Exeipiens verdünnt v/erden. Ein Wirkstoff mittlerer Aktivität wird im allgemeinen in Dosen von etwa 10 bis 90 mg verabreicht und kann daher mit der einfachen oder doppelten Gewichtsmenge Trägerstoff verdünnt werden.

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Ein Wirkstoff geringer Aktivität muss hingegen in Dosen von 100 oder mehreren hundert mg verabreicht werden und kann daher nur zusammen mit geringen Mengen eines pharmazeutischen Corrigens angewendet werden«

Falls ein Verdünnungseffekt erwünscht ist, kann daher der Anteil des pharmazeutischen Cos'rigens 5 bis 95 Prozent des. gesamten wirkstoffhaltigen Pulvers ausmachen»

Im Hinblick auf eine möglichst vielseitige Verwendbarkeit der erfindungsgemässen wirkstoffhaltigen Pulvci_? d.h. um sie zur Herstellung einer -möglichst grossen Anzahl der verschiedenartigsten Rezepturen einsetzen, zu können, beispielsweise zur Herstellung von Kapseln, Tabletten und/oder Sirupen_? wird die Menge des während oder nach der Herstellung zugesetzten pharmazeutischen Corrigens vorzugsweise innerhalb 5 Gewichtsprozent gehalten. Pulver mit dem grossten Anwendungsbereich enthalten weniger als 2 Gewichtsprozent eines solchen pharmazeutischen Oorrigens, vorzugsweise weniger als 1 Gewichtsprozent und insbesondere beinahe etwa 0»

Bei- einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung besteht das wirkstoffhaltige Pulver aus mindestens. 95 Gewichtsprozent der mit Wirkstoff gefüllten Mikrokapseln und vorzugsweise aus mindestens 100 Gewichtsprozent solcher mit Wirkstoff gefüllter Mikrokapseln.

Aus den vorstehend genannten Gründen soll der Anteil an Rezepturhilfsmitteln so niedrig wie möglich gehalten werden.

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Deshalb und auch aus wirtschaftlichen Gesichtspunkten wird daher die Menge des Überzugsmittels gleichfalls so ni'edrig gehalten, wie es mit einer guten Qualität der Mikrokapseln gerade noch vertretbar ist.¹ Bei Einsatz der meisten Überziigsmittel lassen sich Mikrokapseln bester Qualität sehr leicht dann herstellen, wenn das Zwei- oder Mehrfache der angegebenen unteren Grenzmenge an Überzugsmittel eingesetzt wird, d.h. mindestens 0,2 Gewichtsprozent.

Infolge eines Zusammenwirkens der vorstehend genannten Paktoren werden Mikrokapseln bevorzugt, bei denen die Menge des Überzugsmittels 0,1 bis 2,5 Gewichtsprozent, vorzugsweise 0,2 bis 2 Gewichtsprozent und insbesondere 0,2 bis 1,5 Gewichtsprozent beträgt.

Um die Staubfr'eiheit der erfindungsgemässen wirkstoffhaltigen Pulver zu gewährleisten und gleichzeitig die biologische Ausnutzbarkeit des Wirkstoffes beizubehalten, sollen mindestens 90 Prozent der Mikrokapseln tatsächliche Durchmesser im Bereich von 75 bis 450/U aufweisen, wobei der genannte Prozentsatz vorzugsweise mindestens 95 Prozent an Mikrokapseln und ganz besonders bevorzugt mindestens 99 Prozent der Mikrokapseln ausmacht. '

Für die Praxis gut geeignete wirkstoffhaltige Pulver gemäss der Erfindung sind dadurch gekennzeichnet, dass mindestens 80 Prozent der Mikrokapseln einen Durchmesser im Bereich von 100 bis 300/U haben. Im allgemeinen zeigen Mikrokapseln mit derartigen Eigenschaften einen mittleren Durchmesser von min-'■ ■ . . 309848/ 1OH

destem.3 150/U₅ after höchstons 250/u und' gemäss einer bevorzugten Ausführungsform haben derartige Mikrokapseln einen mittleren Dur dun ess er im Bereich von 1 50 "bis"225 /U.

In der Praxis hat sich weiterhin-gezeigt, dass "bestimmte erfindungsgemässe günstig wirkende Pulver 98 bis 100 Prozetrt Mikrokapseln enthalten, die einen Durchmesser von mindestens 100/U aufweisen, wobei 90 Prozent der Mikrokapseln tatsächliche Durchmesser im Bereich von 75 bis 450/U haben und diese Mikrokapseln zu 97,5 bis 99»9 Prozent aus" Wirkstoff sowie zu 0,1 bis 2,5 Prozent aus Überzugsmittel bestehen.

Eine besonders grosse Vielseitigkeit in der Anwendung weisen solche erfindungsgemässen Pulver auf, die praktisch vollständig aus Mikrokapseln mit eingeschlossenem Wirkstoff bestehen. Im allgemeinen können derartige Pulver im'wesentlichen aus Mikrokapseln bestehen, welche 0,2 bis 2,0 Gewichtsprozent Überzugsmittel enthalten und in vielen Fällen können die Mikrokapseln derartiger Pulver weniger als -1 Prozent Überzugsmittel aufweisen.

Im allgemeinen zeigen erfindungsgemässe Pulver dann eine besonders gute biologische Ausnutzbarkeit des Wirkstoffes -und eine vielseitige Anwendbarkeit, wenn sie im wesentlichen aus Mikrokapseln bestehen, die einen mittleren Durchmesser zwischen 150/U und 250/U aufweisen, wobei 95 Prozent der Mikrokapseln tatsächliche Durchmesser zwischen 75 und 4 50 Ax und 80 Prozent tatsächliche Durchmesser zwischen. lOOyu und 300/U haben, wobei die Mikrokapseln aus 98 bis 99_ä9 Prozent Wirkstoff und zu

0,1 bis 2 Prozent aus Überzugsmittel bestehen. In vielen Fällen brauchen die Mikrokapseln solcher Pulver weniger als 1 Prozent an dem Überzugsmittel zu enthalten.«

Falls der in den Mikrokapseln eingeschlossene Wirkstoff eine mittlere oder hohe Aktivität aufweist und daher ein Verdünnungsmittel oder entsprechendes pharmazeutisches Corrigens in relativ gross en Mengen erforderlich sind, besteht das Pulver gemäss einer bevorzugten Ausführungsform zu 10 bis 95 Gewichtsprozent aus einem solchen Excipiens oder Trägerstoff, der gegebenenfalls in Form von Mikrokapseln vorliegen kann, und zu

5 bis 90 Gewichtspi*ozent aus mit Wirkstoff gefüllten Mikrokapseln, wobei die Mikrokapseln einen mittleren Durchmesser von mindestens 100/U aufweisen und 90 Prozent dieser mit Wirkstoff gefüllten Mikrokapseln tatsächliche Durchmess ei? im Bereich von 75/U bis 450/U haben.

In derartigen Pulvern besteht das in Form von Mikrokapseln vorliegende pharmazeutische Corrigens im allgemeinen zu 94 bis 99,9 Prozent aus dem betreffenden Hilfsstoff und zu 0,1 bis

6 Gewichtsprozent aus dem Überzugsmittel, während die mit Wirkstoff gefüllten Mikrokapseln im allgemeinen zu 94 bis 99,9 Prozent aus dem betreffenden Wirkstoff und zu '0,1 bis 6 Gewichtsprozent aus dem Überzugsmittel bestehen.

Im allgemeinen ist das betreffende pharmazeutische Corrigens ein übliches Verdünnungsmittel.

Gemäss einer.bevorzugten Ausführungsform bestehen die den

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Wirkstoff enthalt end en Mikrokapseln b ei 'derartigen Pulvermischungeu zu 98 bis 99₅8 Prozent aus dem Wirkstoff und zu 0$2 Ms 2 G-ev;ichtsprozen$ aus dem Überzugsmittel.

Palis ein in Form von Mikrokapseln vorliegendes CorrigenB verwendet wird, so ist das Überzugsmittel vorzugsweise das gleiche, wie es auch in den mit Wirkstoff gefüllten Mikrokapseln zur Anwendung kommt <>

Im Rahmen der Erfindung kann eine Vielzahl von Wirkstoffen in Form der Mitrotapsein eingesetzt werden. Beispielsweise Antibiotika und andere antibakterielle Mittel, Analgetika, entzündungshemmende Mittels den Blutdruck senkende Mittel, Hypnotika, Sedativa, Beruhigungsmittel, Alkaloide, Diuretika und Vitamine sowie andere bekannte Aktivstoffe₉ welche häuf'ig in Oralform verabreicht werden*

Im Rahmen der Erfindung als Wirkstoffe geeignete Antibiotika sind "beispielsweise Penicillines Cephalosporine, Tetracycline, Chloramphenicol, Streptomycine und Macrolide» Zu den vollsynthetischen antibakteriellen Mitteln gehören Nitrofurantoin und Sulfonimide» Im Rahmen der Erfindung brauchbare entzündungshemmende Mittel bzw* Analgetika sind Acetylsalicylsäure und 4-Acetamidophenolo Pur die erfindungsgemässen Zwecke geeignete psychotropische Wirkstoffe sind z.B» Benzodiazepine. Geeignete Blutdruck senkend-e Mittel sind (-)-ß~(3 _s4-Dihydroxyphenyl)-od-methy!alanin (auch bekannt unter der Kurzbezeichnung "oC-Methyldopa⁵") und !»(S-GuanidinoäthylJ-azacyclo-octan. Als geeignete Diuretika können Aminophyllin und Acetazolamid

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genannt werden.

Im allgemeinen können derartige Wirkstoffe in Form ihrer üblicherweise verwendeten Salze, Hydrate oder in Form anderer Derivate für die Herstellung der Mikrokapseln verwendet werden.

Antibakterielle Mittel und Vitamine eignen sich ganz besonders als in Mikrokapseln einzuschliessende Wirkstoffe»

Beispiele für antibakterielle Mittel sind % Benzylpenicillin, Phenoxymethylpenicillin, Ampicillin und seine Pivaloyloxymethyl- oder Phthalylester, Ämoxycillin, Cloxicillin, Dicloxicillin, Flucloxicillin_s Carbenicillin, Propicillin, Methicillin, Cephalexin, Cephaloridin, Cephaloglycin, Cephalothin Tetracyclin, Oxytetracyclin, Chlortetracylin, Novobiocin, Neomycin, Chloramphenicol, Sulphothiazol, Suceinylsulphathiazolj Sulphadimidin, Streptomycin, Erythromycin_? Fusidinsäure, Griseofulvin, Kanamycin, Lincomycin, Spiramycin, Sulphamethoxypyrideazin, Sulphaphenazol, Salicylazosulphapyridin, Sulphamethoxazol und Trimethoprim«

Als Vitamine oder ; Nahrungsergänzungsstoffe eignen sich z.B. Thiamin, Nicotinamid, Ascorbinsäure, Pyridoxin, Riboflavin, Tryptophan Pantothenate_s Glycerophosphate und Gemische dieser sowie anderer Vitamine«»

Weitere geeignete Wirkstoffe sind Alcofenac, Theophyllin, Hexobenidin, Xylamid, 0-(4°Methoxyphenylcarbomoyl)-3-diäthylaminopropiophenon-oxim.

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Die erfiudungsgemässen wirkstoffhaltigen Pulver können auch mehr als einen einzigen Wirkstoff enthalten.

Die wirkstoffhaltigen Pulver gemäss der Erfindung sind besonders dann von Nutzen, falls der Detreffende Wirkstoff den Menschen "bei wiederholtem Kontakt sensibilisiert, da auf diese Weise die Gefahr einer solchen,Sensibilisierung bei den betreffenden Beschäftigten ganz ausgeschaltet·oder doch wesentlich verringert v/erden kann, wenn der Wirkstoff durch ein Überzugsmittel vollständig umhüllt ist.

Beispielsweise werden Menschen durch Antibiotika mit ß-Lactam-Struktur sensibilisiert_t Derartige Antibiotika werden daher mit Vorteil in Form von wirkstoffhaltigem Pulver gemäss der Erfindung eingesetzt. Sie können dabei in Form ihrer Salze, Hydrate.oder Ester zur Anwendung kommen«

Gemäss"einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung besteht daher das erfindungsgemässe, staubfreie, freifliessende Pulver zu 0 bis 5 Gewichtsprozent aus einem üblichen pharmazeutischen Corrigens und zu 95 "bis 100 Gewichtsprozent aus Mikrokapseln mit einem mittleren Durchmesser von mindestens 100/U, von denen 90 Prozent"tatsächliche Durchmesser im Bereich von 75/U bis 450/U aufweisen, und wobei diese Mikrokapseln zu 0,1 bis 6 Gewichtsprozent aus einem Überzugsmittel und zu 94 bis 99,9 Gewichtsprozent aus einem Antibiotikum mit ß-lactam-Struktur bestehen«

Um eine möglichst breite Anwendbarkeit sicherzustellen? ent-

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halten derartige Pulver im allgemeinen weniger als 2 Gewichtsprozent an einem üblichen pharmazeutischen Corrigens und vorzugsweise beinahe überhaupt Iceinen solchen Zusatzstoff.

Bei dieser Ausführungsform der Erfindung bestehen daher sehr gut geeignete Pulver im wesentlichen aus Mikrokapseln, welche ; zii 97»5 bis 99»9 Prozent aus einem Antibiotikum mit ß-Lactam-Struktur und zu 0,1 bis 2,5 Gewichtsprozent aus einem Überzugsmittel bestehen, wobei diese Mikrokapseln einen mittleren Durchmesser im Bereich von 150 bis 250/U aufweisen und 95 Prozent der Mikrokapseln tatsächliche Durchmesser im Bereich von 75 bis 450/U sowie 80 Prozent der Mikrokapseln tatsächliche Durchmesser im Bereich von 100/U bis 300/U haben.

Gemäss einer weiteren bevorzugten Ausführungsform bestehen derartige Pulver im wesentlichen aus Mikrokapseln, welche zu . 9-8 bis 99>8 Prozent aus einem der vorstehend genannten Antibiotika mit ß-Lactam-Struktur und zu 0,2 bis 2,0 Gewichtsprozent aus einem Überzugsmittel bestehen, wobei diese Mikrokapseln einen mittleren Durchmesser im Bereich von 150 bis 250/U aufweisen. Sehr häufig enthalten die Mikrokapseln in solchen Pulvern weniger als 1 Gewichtsprozent an Überzugsmittel.

Ampicillin, Amoxicillin, die Isoxazolylpenicilline sowie ,.oral verabreichbare aktive Ester von Carbenicillin und Ampi-'cillin sowie deren üblicherweise angewendete Salze und Hydrate sind besonders bevorzugte Antibiotika mit ß-Lactam-Struktur, welche als Wirkstoffe in -den freifliessenden Pulvern der

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Erfindung vorliegen könnenο

Derartige freifliessende feinverteilte Feststoffteilchen in Form von Mikrokapseln, welche aus Antibiotika mit ß-Lac.tani-Struktur bestehett, welche einen Überzug aus 0₉1 bis 6 Gewichtsprozent eines Überzugsmittels aufweisen, sind an sich neuο Es ist erstaunlich, dass Mikrokapseln, welche derart geringe Mengen eines Überzugsmittels enthalten₉ eine gute Qualität aufweisen und sich gut tablettieren und in anderer Weise verarbeiten lassen»

Im allgemeinen bestehen derartige sehr giTtistig einzusetzende freifliessende feinverteilte Feststoffe zu 95 bis 100 Gewichtsprozent aus Mikrokapseln} welche 98·" bis.99j8 Gewichtsprozent eines Antibiotikums mit ß-lactamstruktur eingeschlossen enthalten, während die Menge des Überzugsmittels O₅2 bis 2 Gewichtsprozent beträgt=

Besonders bevorzugte freifliessende feinverteilte Feststoffe dieser Art bestehen im wesentlichen aus Mikrokapseln welche 98 bis 99 j8 Prozent Ampicillin, Amoxicillin, ein Isoxazolylpenicillin, einen oral verabreichbaren aktiven Ester von Ampicillin oder Carbenicillin bzw» übliche Salze oder Hydrate dieser Penicilline enthalten, während' die Menge des Überzugsmittels 0,2 his 2 Gevfichtsprozent beträgto

Ampicillin-tr.ihydrat und Amoxieillin-trihydrat sind besonders geeignete Wirkstoffe zur Einarbeitung in die erfindungsgemässen Pulver mit freifliessenden feinverteilten Feststoffen_o

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Ira Rahmen der Erfindung einsetzbare Überzugsmittel müssen • pharmakologisch zulässig sein und zu diesen zulässigen Mitteln gehören synthetische Polymere, wie Methylcellulose, Methylpropylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylacetaldiäthylaminoacetat, Oelluloseacetat-phthalat, Hydroxyäthylceilulose, Polyvinylalkohol, Fa-Carboxymethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, 2-Methyl-5-vinylpyridin-Methacrylsäure-Methacrylat-Copolymer, Äthylcellulose. Ausserdem können im Rahmen"der Erfindung als Überzugsmittel natürliche Gummi- und Harzarten, wie Gelatine, Äcaciagummi, Isländisches Moos, Alginsäure und Traganth-Gummi sowie gewisse Hydrolyseprodukte dieser Substanzen eingesetzt werden. Diese Liste für brauchbare Überzugsmittel ist jedoch nicht vollständig. Es können auch andere bekannte Überzugsmittel zur Herstellung der Mikrokapseln verwendet werden. Weiterhin ist es prinzipiell möglich, Mischungen aus solchen Überzugsmitteln zu verwenden, obwohl eine solche Ausführungsform im allgemeinen nicht erforderlich ist. · ' -

Die Erfindung betrifft weiterhin ein Sprühtrocknungsverfahren zur Herstellung der neuen wirkstoffhaltigen Pulver. Dabei wird eine Aufschlämmung versprüht, in welcher ein Wirkstoff in einer lösung des betreffenden Überzugsmittels in einem Lösungsmittel suspendiert istl

An sich ist die Sprühtrocknungsmethode ein gut ausgearbeiteter technischer Prozess, .der häufig in der Industrie angewendet wird. Die Einkapselung von Wirkstoffen mittels dieser Methode

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hat jedoch bisher noch praktisch keine gross ere Anwendung im grosstechnischen Maßstab gefunden. In denjenigen Fällen, v/o das Sprühtrocknen als eine geeignete Methode für die Herstellung von Mikrokapseln beschrieben worden ist, waren die erhaltenen Mikrokapseln relativ klein, so dass das hergestellte Produkt zur Staubbildung neigte. Dies kann einmal darauf beruhen, dass nur Sprühtrocknungsvorrichtungen geringer Abmessung Verwendet worden sind. Offensichtlich war jedoch nicht ■ bekannt, dass mittels dieser,Methode auch Mikrokapseln hergestellt v/erden können, welche nur geringe Mengen an Übersug-r— mittel enthalten und welche ausserdem ein staubfreies Pulver bilden.

Die Herstellung der erfindungsgemässen wirkstoffhaltigen Pulver mittels der Sprühtrocknungsmethode-führt zu Fertigprodukten, welche beträchtliche Vorteile gegenüber dem Rohmaterial in konventioneller Form aufweisen?

1) Mittels des erfindungsgemässen Verfahrens lassen sich aus grossen Teilchen bestehende praktisch staubfreie und freifliessende Pulver erzeugen. Der pulverförmige Wirkstoff ist während der Handhabung und weiteren Verarbeitung in der Hülle der Mikrokapsel abgeschlossen und der während der Misch- und weiteren Verarbeitungsschritte auftretende Staub wird daher sehr merklich herabgesetzt oder sogar ganz beseitigte

2) Falls die betreffenden Wirkstoffe wärmeinstabile Substanzen enthalten bzw. selbst wärmeinstabil sind₉ kann in den meisten Fällen der maximale Aktivitätsgrad aufrechterhalten

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werden. Die Herstellungsbedingungen sind sehr mild und daher werden die Stabilitätseigenschaften des Fertigproduktes optimiert. ,

3) Es ist eine sehr genaue Verfahrensregelung möglich.

Der Restgehalt an Lösungsmittel kann im allgemeinen auf dem gewünschten Wert gehalten werden, und die Eigenschaften der in Form von Mikrokapseln eingeschlossenen Wirkstoffe sind im allgemeinen konstant·

4) Die Sprühtrocknungsstufe lässt sich als letzte Stufe an das übliche Herstellungsverfahren vieler pharmazeutischer Wirkstoffe anschiiessen. Das durch Zentrifugieren oder FiI-trieren in Form eines feuchten Kuchens anfallende Rohprodukt

"kann in der Polymerlösung erneut suspendiert, dann homogenisiert und schliesslich zu dem gewünschten Endprodukt versprüht werden. Die hierfür erforderlichen Verfahrenskosten sind häufig nicht grosser als bei üblichen Herstellungsverfahren, und die Verarbeitungskapazität der Fabrikanlage kann innerhalb eines breiten Bereiches so angepasst werden, wie es für das betreffende Produkt am zweckmässigsten ist.

5) Die so erhaltenen sprühgetrockneten Pulver eignen sich besonders gut zur weiteren Verarbeitung in Tabletten, Kapseln, Sirupe für die Kinderheilkunde und andere Anwendungsformen. Der Einsatz der erfindungsgemässen wirkstoffhaltigen Pulver bietet dabei eine Reihe von besonderen Vorteilen gegenüber den entsprechenden Rohmaterialien in den üblichen Formen. Hierfür kann beispielsweise folgendes genannt werden :

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a) Die sonst- für die Verarbeitungsstufen in der pharmazeutischen Industrie üblichen Verkleinerungsstufen kommen in Fortfäll und alle Massnahmen können relativ.staubfrei durchgeführt werden, was zum Umweltschutz dient und ausserdem die erforderlichen Reinigungsmassnahmen vereinfacht und ausserdem die Verluste an Rohmaterial auf' einem Minimum halt.

b) Die" Gesamtverarbeitungskosten werden häufig herabgesetzt, während gleichzeitig die Betriebskapazität erhöht wird» ■Beispielsweise kann bei der Tablettierung in vielen Fällen von-einer mehrstufigen Arbeitsweise auf ein zweistufiges Verfahren übergegangen werden₉ während sich andererseits auch die Herstellung von Kapseln vereinfacht (bei Anwen_r dung von Wirkstoffen ,niedriger Aktivität wird das Füllmaterial für die Kapseln im allgemeinen in einem einzigen Verdichtungsprozess erzeugt ₉ während bei Wirkstoffen mit hoher Aktivität die erfindungsgemässen Pulver direkt in die Kapseln eingefüllt werden könnende Die bisher beobachteten Gewichtsunterschiede an aktiven Komponenten in Kapsein sowie bei der Herstellung von Tabletten und Sirup werden infolge der verbesserten Fliesseigenschaften der erfindungsgemässen Pulver häufig verringerte

6) Die unter Verwendung der erfindungsgemässen wlrkstoffhaltigen Pulver hergestellten Endprodukte werden häufig wesentlich verbesserte Beispielsweise kann hierzu folgendes vorgetragen werden s

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a) Es lassen sich Tabletten von ansprechendem Aussehen herstellen, welche hart und nicht leicht zerbrechlich sind. Die Gev/ichtsmenge an aktivem Wirkstoff je Tablette kann sehr hoch gehalten werden, während doch gleichzeitig die Tablettengrosse je Dosiseinheit des Wirkstoffes klein gemacht werden kann» Im Vergleich zu auf übliche V/eise hergestellten Produkten lassen sich Tabletten herstellen, welche sehr rasch zerfallen. Ausserdem lassen sich die biophärmazeutischen Eigenschaften der Dosiseinheit in diesen Fällen öfters optimieren».

b) Es lassen sich Kapseln mit verbesserten biopharmazeutischen Eigenschaften herstellen»

c) Die physikalische Erscheinungsform von für die Sirupherstellung geeigneten Pulvern lässt sich wesentlich verbessern«

d) Infolge der genauen Feuchtigkeitskontrolle bzw. der Kontrolle an -Restlösungsmittelmengen und/oder der- Schutzwirkung, die das Überzugsmaterial auf den in Mikrokapseln eingeschlossenen Wirkstoff in einer damit nicht verträglichen Umgebung ausübt, kann die chemische Stabilität der betreffenden Wirkstoffe in der betreffenden Verabreichungs form optimiert werden«

Das erfindungsgemässe .Verfahren zur Herstellung eines wirkstoffhaltigen Pulvers der vorstehend beschriebenen Art ist dadurch gekennzeichnet, dass eine den festen Wirkstoff und ·

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gegebenenfalls mindestens ein festes pharmazeutisches Corrigens sowie das gelöste Überzugsmittel enthaltende Aufschlämmung sprühgetrocknet wird.

Eine solche sprühzutrocknende Aufschlämmung kann das gegebenenfalls mitverwendete Corrigens in einer Menge bis au 95 Gewichtsprozent, bezogen auf den Peststoffgehalt der Aufschlämmung, ,enthalten.

Falls jedoch das wirkstoffhaltige Pulver ans,chiiessend zur Herstellung unterschiedlicher Anwendungsformen in Dosisform verwendet werden soll, dann wird erfindungogerriäsa zweckmäsöig eine Aufschlämmung sprühgetrocknet, welche nur bis zu 5 Gewichtsprozent, bezogen auf den Feststoffanteil, an einem üblichen pharmazeutischen Corrigens enthält»

Die Y/eiterverarbeituhg des aus Mikrokapseln bestehenden Pulvers kann sofort im Anschluss an das Sprühtrocknen oder auch zu einem späteren Zeitpunkt erfolgen.

Um sicherzustellen, dass als Endprodukt ein praktisch staubfreies Pulver erhalten wird, müssen die Mikrokapseln einen mittleren Durchmesser von mehr als 100/U aufweisen. Dieses Ziel kann im allgemeinen erreicht v/erden, wenn die sprühzutrocknende Aufschlämmung zu Tröpfchen zerstäubt wird, welche praktisch alle Durchmesser im Bereich von 1OO/U bis 1000/U aufweisen. Vorzugsweise haben diese Sprühtröpfchen Durchmesser im Bereich von 150 bis 900 /U«. Auf diese Weise werden als Endprodukt Mikrokapseln mit einem mittleren Durchmesser von etwa

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150/U bis 250 αχ erhalten, wodurch sich besonders günstige Pulvereigenschaften ergeben.

Bas Grössenverhältnis der erzeugten Mikrokapseln zu dem Tröpfchendurchmesser ist üblicherweise dem Prozeiatgehalt an suspendierten Feststoffen in der Aufschlämmung ungefähr proportional.

Gemäss einer Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens stellt man daher eine Aufschlämmung eines Wirkstoffes in einer Lösung eines Überzugsmittels her, wobei diese Aufschlämmung nur bis zu 5 Gewichtsprozent an üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffen enthalten kann, worauf man diese Aufschlämmung ZU_x Tropfchen versprüht, welche im wesentlichen alle Durchmesser im Bereich von 100/u bis 1000/U aufweisen, und dann die versprühten Teilchen nach dem Durchgang durch einen Trocknungsraum in üblicher V/eise aufsammelt und anschliessend gegebenenfalls weiter zu üblichen Verabreichungsdosisformen verarbeitet.

Schon aus wirtschaftlichen Gründen wird die Menge an suspendierten Feststoffen üblicherweise so hoch gehalten, wie es bei der betreffenden Sprühtrocknungsvorrichtung gerade noch möglich ist. Der Feststoffgehalt der Aufschlämmung beträgt daher im allgemeinen 15 bis 66 Prozent. Gemäss einer bevorzugten Ausführungsform werden Aufschlämmungen mit einem Feststoffgehalt von etwa 33 bis 60 Prozent und insbesondere mit Feststoff gehalten von 40 bis 55 Prozent sprühgetroclcnet, wobei häufig die besten Ergebnisse dann erzielt werden, wenn man

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Suspensionen mit einem Feststoffgehalt von 45 bis 50 Prozent verarbeitet«

Gemäss einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäsßen Yerfahrens stellt man, daher eine Aufschlämmung eines Wirkstoffes in einer Lösung des Überzugsmittels her, welche 33 bis 60 GewichtspiOzent an Wirkstoff enthält, worauf man diese Aufschlämmung zu Tröpfchen zerstäubt, weiche praktisch alle Durchmesser im Bereich von 150/U bis 900 Ai aufweisen, und dann diese Teilchen na oh'· Durchgang durch den Trockenraum sammelt und die erhaltenen Mikrokapseln gegebenenfalls in üblicher Weise weiterverarbeitet„ . .

Erforderlichenfalls können geringe·Mengen einer Schaumbremse₅ beispielsweise Octanol. oder eines Antiflockungsmittels,, beispielsweise ein Polyoxy äthyl ens orbitanmonool eat s, zu der Aufschlämmung, zugesetzt werden»

Das erfindungsgemässe Sprühtrocknungsverfahren ist insofern ungewöhnlich, als die zu verarbeitende Aufschlämmung nur geringe Mengen des gelösten Überzugsmittels enthält % wenn beispi'elsweise die Gesamtmenge an suspendierten Feststoffen zuzüglich der Gesamtmenge an Überzugsmittel 100 Prozent beträgt_? dann ist der Anteil an Überzugsmittel üblicherweise nur etwa 0,1 bis 6 Gewichtsprozent ο

Bei einer Ausführungsform des.erfindungsgemässen Sprühtrocknungsverfahrens wird eine Aufschlämmung eines Wirkstoffes mit einem Feststoffgehalt von 33 bis 60 Gewichtsprozent in

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einer Lösung eines Überzugsmittel hergestellt, wobei die Menge an gelöstem Überzugsmittel 0,1 bis 6 Prozent, bezogen auf das Gesamtgewicht', von suspendierten Peststoffen zuzüglich der Menge an Überzugsmittel beträgt und anschliessend wird eine solche Aufschlämmung in üblicher Weise sprühgetrocknet und die erhaltenen Mikrokapseln werden in üblicher Weise gesammelt.

Bei der Durchführung dieses Verfahrens enthält die Aufschlämmung vorzugsweise praktisch kein pharmazeutisches Corrigens.

Antibiotika mit ß-Lactamstruktur eignen sich dabei besonders als Wirkstoff.

Sehr zweckmässig enthält die zu verarbeitende Aufschlämmung nur 0,1 bis 2 Gewichtsprozent an gelöstem Überzugsmittel, bezogen auf die Gesamtgewichtsmenge an suspendierten Feststoffen zuzüglich der Menge an Überzugsmittel, und gemäss einer bevorzugten Ausführungsform enthält die zu verarbeitende Aufschlämmung weniger als T Gewichtsprozent an Überzugsmittel, falls Mikrokapseln benötigt werden, welche nur geringe Mengen des Überzugsmittels enthalten sollen.

Als Lösungsmittel für das Überzugsmittel könnenbeispielsweise Wasser, Ä'thanol, Propanol, Chloroform, Methylenchlorid, Aceton, Methyläthylketon, Methylacetat, Äthylacetat, Methanol, Trichloräthylen, Tetrachloräthylen, Tetrachlorkohlenstoff oder entsprechende andere Lösungsmittel sowie homogene Mischungen solcher Lösungsmittel eingesetzt werden. Da der Wirkstoff als Suspension in'der Aufschlämmung vorliegen soll, muss die Wahl

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des Lösungsmittels so vorgenommen werden, dass der Wirkstoff darin nur eine geringe Löslichkeit aufweist, und es v/erden demgemass Lösungsmittel bevorzugt, in denen der betreffende Wirkstoff praktisch unlöslich ist.

Gemass einer bevorzugten Ausführungsform enthält.die Aufschlämmung ein solches Lösungsmittel für das Überzugsmittel, in" welchem die Löslichkeit des'Wirkstoff es bei den vorherrschenden Temperaturen weniger als 15 Prozent j vorzugsweise weniger als IO Prozent und insbesondere weniger als 5 Prozent beträgt. ·

Palis aus bestimmten Gründen ein spezielles Überzugsmittel verwendet werden muss, so richtet sich die Wahl des Lösungsmittels auch danach, dass dieses das ausgewählte Überzugsmittel gut lösen muss» Das betreffende Überzugsmittel soll bei der Temperatur, bei welcher die sprühzutrocknende Suspension gebildet, gelagert und versprüht wird, zu mindestens 10 Prozent und vorzugsweise zu mindestens 20 Prozent löslich sein. Mikrokapseln guter Qualität lassen sich im allgemeinen dann leicht herstellen, wenn das Überzugsmittel zu mindestens 30 Prozent in dem angewendeten Lösungsmittel löslich ist. - - , "

Sowohl der Wirkstoff als auch ein gegebenenfalls mitzuverwendendes pharmazeutisches Corrigens können bei Einbringen bzw. Herstellen der Aufschlämmung bereits in feinverteilter Form vorliegen. Falls dies nicht der Fall sein sollte, so ist es erforderlich, noch eine Nass Vermahlung vorzunehmen, tun die

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• 'j

TeilchengrÖsse der Peststoffe in der Suspension entsprechend herabzusetzen, ehe die Aufschlämmung sprühgetrocknet wird. , Diese Zerkleinerungsmassnahme kann mittels jeder üblichen Methode durchgeführt werden. Ausserdem wird die Aufschlämmung vor Einspeisen in die Sprühtrοcknungsvorrichtung zweckmässig in üblicher Weise homogenisiert.

Das erfindungsgemässe Verfahren kann mit jedem üblichen grossen Sprühtrockner durchgeführt werden, doch werden die besten Er_T gebnisse meistens dann erzielt,, wenn eine Sprühtrocknungsvorrichtung der in Fig» 1 dargestellten Art verwendet v/ird. Obwohl derartige grosse Sprühtrockner im allgemeinen in der pharmazeutischen Industrie nicht eingesetzt werden, sind sie doch in anderen Industriezweigen wohl bekannt, bei denen Trocknungsvorrichtungen grosser Abmessungen benötigt werden. Bei dem erflndungsgemässen Verfahren wird der Sprühtrockner in bekannter V/eise betrieben, wobei die verschiedenen. Betriebsvariablen, wie Einlasstemperatur und Auslasstemperatur, Pumpdrucke, Strömungsgeschwindigkeit der Flüssigkeiten, Strömungsgeschwindigkeit der Gaskomponente, Konstruktion der eigentlichen Zerstäubervorrichtung und ähnliche Betriebsgrössen die Art des erhaltenen getrockneten Produktes in bekannter Welse beeinflussen. - ■ . ' *

Bei einem mit offenem Kreislauf arbeitenden Sprühtrocknurigssystem der In Fig. 1 dargestellten Art wird die homogenisierte Aufschlämmung (1) in einem Vorratsbehälter (2) gelagert, in welchem sie durch den Homogenisator (5) ständig in Bewegung

gehalten wird, bis sie mittels der Hochdruckpumpe (4) dem . 309848/1014

Zerstäuber (5) am Kopf des Sprühtrockners zugeführt wird. Der Zerstäuber (5) ist im. allgemeinen eine Düse, obwohl auch rotierende Scheiben bei breit gebauten Sprühtrocknern eingesetzt werden können. Die Zerstäuberdüse (5) versprüht Tropfen in den Trocknungsraura (6), wo diese Tropfen in und zusammen mit einem im Gleichstrom zugeführten Luftstrom trocknen, der an der Auslaßstelle (7) gebildet wird. Diese Trocknungsluft ist vorher in einem Lufterhitzer (8) auf die gewünschte Temperatur erhitzt worden, bevor sie dem Auslass (7) zugepumpt wird. Uach Durortritt durch die Auslassöffnung (7) strömt die Heissluft nach unten durch den Trocknungsraum (6) bis in den kegelförmigen / (9), wo sie ihre Richtung nach oben ändert und dann über die Abluftlöcher (10) abströmt,, wobei sie über ein Cyclon (11) in die Aussenatmosphäre (12) geleitet wird. In dem Hass, wie die Trocknungsluft innerhalb des Trockners nach unten strömt, verdampft die in den Tröpfchen vorhandene Flüssigkeit, so dass Mikrokapseln zurückbleiben» Dieser Prozess ist zu dem Zeitpunkt beend.et ₉ wo die Luft und das darin . suspendierte Material den kegelförmigen Räum (9) erreichen. Wenn die Trocknungsluft ihre Richtung umkehrt, bleibt der.

Hauptanteil der Mikrokapseln zurück und fällt durch die Öf'f-

-' kegelförmigen
nung (13) am Boden des / Raums (9) in ein Siebsystem( H), wo die Mikrokapseln des gewünschten G-rössenbereiches von den Peinstoffen oder-Staubteilchen abgetrennt werden. Die gewünschten Mikrokapseln, bzw.. die¹ Staubanteile werden in den Behältern (15) bzw. (16) gesammelt. Etwa noch in der Trocknungsluft vorhandene Restmengen an Mikrokapseln werden beim Durchgang derselben durch das Cyclon (11) abgetrennt und ausserdem

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in Mikrokapseln der gewünschten .Grössenordnung und Staubanteile mittels eines Siehsystems (17) aufgetrennt. Die gewünschten Mikrokapseln "bzw. die Staubanteile werden in den Behältern(15) bzw. (18) gesammelt.

Im allgemeinen besteht das sprühgetrocknete Produkt zu etwa 5 bis 10 Prozent aus solchen Staubanteilen, und diese können der Aufschlämmung im Kreislauf wieder zugesetzt werden, wodurch sich Substanzverluste auf ein Minimum herabdrücken lassen.

Falls die Aufschlämmung ein Lösungsmittel enthält, welches nach Durchgang durch den Sprühtrockner wiedergewonnen werden soll, dann kann an einer Stelle im Anschluss' an das Cyclon (11) ein Kondensatorsystem angebracht werden. In solchen üblichen mit geschlossenem Kreislauf arbeitenden Sprühtrocknern wird die Trocknungsluft im allgemeinen durch erhitzten Lösungsmitteldampf ersetzt.

Beide Sprühtrockner (mit offenem Kreislauf bzw. mit geschlossenem Kreislauf) werden in üblicher Weise ins Gleichgewicht eingestellt und betrieben.

Nachstehend werden geeignete Betriebsdaten für einen Sprühtrockner mit offenem Kreislauf angegeben, wobei Wasser als Lösungsmittel dient s

Höhe des Sprühtrockners 6 - 20 m

Durchmesser des Trockenraumes 1 - 3 m

Zufuhrgeschwindigkeit der Suspension 25 - 200 l/h

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Durchmesser der Zerstäuberdüse 0,5 - 1 »5 mm

2 Betriebsdruck der Zerstäuberdüse 5 -15 kg/cm

Luft-Strömungsgeschwindigkeit 750 -Ί200 kg/h

E inlass ten; ρ er a tür . 150— 250 °C "

Auslasstemperatür . 50 - 120 ⁰C

Geeignete BetriebsgrÖssen für einen Sprühtrockner mit geschloss en em Kreislauf v/erden nachstehend angegeben :

Höhe dea Sprühtrockners 6 - 20 m ·

Durchmesser des iroekenraums 1 - J> m

Zufuhrgeschv/ind-igkeit der Suspension 25 — 200 l/h

Durchmesser der Zerstäuberdüse 0,5 - 1j5 mm

2 Betriebsdruck der Zerstäuberdüse 5-15 kg/cm

Druckabfall des Trocknungsgases an der

Aus tritt so ffnung des Zerstäubertellers 70 - 120 mm V/asser-

- säule

Einlasstemperatur _ 60 - 130 ⁰C

Auslasstemperatur . 40-80 ⁰C

Kondensatortemperatur 0· - . 30 ⁰C .

. Die auf die vorstehend geschilderte Art gewonnenen Mikrokapseln können vor der weiteren Verarbeitung bzw. Verwendung gelagert oder sie können sofort wei^erverarbeitet· werden und zwar zu Anwendungsformen für pharmazeutische Präparate für Menschen und Tiere. Derartige Anwendungsformen können übliche pharmazeutische Trägerstoffe enthalten.

Demgemäss betrifft die Erfindung auch ¹IdIe Verwendung der vorstehend beschriebenen wirkstoffhältigen Pulver zur Herstellung

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von pharmazeutischen Präparaten in Verabreichungsförni, wie Tabletten, Kapseln,. Grs.nu.Xate, Suppositorien, Injektionsflüs- ^:; sigkeiten, gegebenenfalls zusammen mit pharciakologischen ~--< Hilfsstoffen üblicher Art.

Der Ausdruck "pharmazeutische Präparate" bezieht sich auf ein beliebiges für die "Verabreichung an Mensch oder Tier geeigne-

als tes pharmazeutisches Präparat, welches entweder/eine Einheits-dosis oder als"Granulat, Pulver oder Sirup für die Herstellung einer entsprechenden Suspension oder Lösung vorliegt, die sich zur Verabreichung bei Mensch oder Tier eignet, oder auch in Form eines Gels oder einer Creme oder etwas ähnlichem vorliegen kann, falls eine aussere Anwendung erforderlich ist.

Geeignete Verabreichungsformen sind Tabletten, Kapseln und in üblicher V/eise geformte pharmazeutische Präparate und. Sachets, ferner Ampullen und entsprechende Behälter für Einheitsdosen pharmazeutischer Präparate.

Pulver, Granulate und Sirupe können in Flaschen oder anderen geeigneten Behältern vorliegen, und sie können auch Mehrfachdosen enthalten. Derartige Pulver, Granulate oder Sirupe können üblicherweise zu Lösungen oder Suspensionen v/eiterverarbeitet werden, welche sich für die orale Verabreichung eignen, indem man Wasser oder eine andere übliche Flüssigkeit zusetzt und dann rührt.

Die pharmazeutischen Präparate gemäss der Erfindung enthalten übliche pharraakologisch zulässige Trägermaterial!en. Die Menge

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des' Trägermaterials hängt von der Verabreichungsform a"b, beispielsweise davon, ob Tabletten, Kapseln oder Granulate zur Herstellung^ der Lösungen oder Suspensionen vorgesehen sind, sowie von dem Aktivitätsgrad des betreffenden Wirkstoffes (beispielsweise werden grössere Trägermengen "benötigt, falls der Wirkstoff nur in einer Menge von 0,5 mg je Dosis verabreicht \tfird, während in dem Fall, wenn ^e Dosis 200 mg oder mehr des Wirkstoffes benötigt werden» die Menge an Trägermaterial entsprechend geringer ist).

Tabletten werden in grösstem Umfang als eine bequeme orale Verabreichungsform eingesetzt. Demgemäss bezieht sieh die Erfindung auf die Verwendung der neuen wirkstoffhaltigen Pulver, welche im wesentlichen aus wirkstoffhaltigen Mikrokapseln "bestehen, sur Herstellung von Tabletten als Verabreichungsform.

Bei Wirkstoffen hoher Aktivität können solche Tabletten "beispielsweise etwa 5 Prozent an Mikrokapseln enthalten. Pur Wirkstoffe mittlerer Aktivität können die Tabletten etwa 10 bis 50 Prozent an Mikrokapseln enthalten. Bei Wirkstoffen niedriger Aktivität enthalten die Tabletten im allgemeinen mindestens 60 Prozent an den Wirkstoff enthaltenden Mikrokapseln.

Insbesondere für Wirkstoffe niedriger Aktivität sind die mittels der neuen Pulver hergestellten Tabletten von besonderem Wert, da sie wesentlich kleiner gehalten werden können als die entsprechenden üblichen Tabletten.

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' Demgemäss betrifft eine Ausführungsform d.er Erfindung die Verwendung der neuen wiriest off halt igen Pulver zur Herstellung pharmazeutischer Tabletten, welche zu 60 bis 99»9 Prozent aus Mikrokapseln der erfindungsgemässen Art und 0,1 bis 40 Gewichtsprozent aus einem üblichen pharmakologisch zulässigen Trägerstoff bestehen.

Die hierfür besonders geeigneten Mikrokapseln enthalten im allgemeinen 0,1 bis 2,5 Prozent und vorteilhafter 0,2 bis 2 Prozent an Überzugsmittel und häufig können Mikrokapseln mit einem Anteil an Überzugsmittel von weniger als 1 Prozent eingesetzt werden.

Gemäss einer besonders zweckmässigen Ausführungsform werden pharmazeutische Tabletten hergestellt, welche 60 bis 99»9 Pro-.zent eines in Mikrokapseln eingeschlossenen Wirkstoffes sowie 0,1 bis 40 Gewichtsprozent eines üblichen pharmakologisch zulässigen Trägerstoffes enthalten, wobei die Mikrokapseln zu 97,5 bis 99,9 Prozent aus dem V/irkstoff und zu 0,1 bis 2,5 Prozent aus dem Überzugsmittel, besonders zweckmässig zu 98 bis 99,8 Prozent aus dem Wirkstoff und zu 0,2 bis 2 Prozent aus dem Überzugsmittel bestehen.

Falls der betreffende Wirkstoff eine besonders" niedrige Aktivität aufweist und als einziger Wirkstoff verwendet wird, lässt sich die Tablettengrösse auf ein Minimum herabsetzen, wenn die Tablette 75 bis 99,9 Prozent an Mikrokapseln und 0,1 bis 25 Prozent eines üblichen pharmakologisch zulässigen Trägerstoffes und vorzugsweise 90 bis 99,9 Prozent an Mikro-

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kapseln und 0,1 Ms 10 Prozent an einem üblichen pharmakologisch zulässigen Trägerstoff enthält.

Demgemäss enthalten, solche Tabletten bei Wirkstoffen niedriger Aktivität zweckmässig insgesamt etwa 75 bis 99*6 Prozent an Wirkstoff, zweekmässiger etwa 80 bis 99t Gewichtsprozent an dem Wirkstoff und insbesondere .etwa 30 bis 98 -Cfewichtsprozent an dem Wirkstoff.

Infolge der ausgezeichneten Pliesseigenschaften und Bindemit_r teleigenschaften der betreffenden Mikrokapseln können solche

Tabletten direkt durch Yerpressen der in Mikrokapseln eingeschlossenen Wirkstoffe hergestellt werden. Durch Zusatz von 0,1 bis 2 Gewichtsprozent eines Schmiermittels, wie Magnesiumstearat oder Stearinsäure, lässt sich die Tablettenquälität jedoch im allgemeinen verbessern· Solche Tabletten zerfallen üblicherweise genügend, rasch im Magen, doch wenn die Zerfalj.sgeschwindigkeit erhöht werden, soll, kann auch noch ein Sprengmittel, Wie Stärke_;in einer Menge von 0,1 bis 20 Gewichtsprozent vor der Tablettierung zu der entsprechenden Rezeptur zu-. gesetzt werden. Ausserdem können ex'forderliehenfalls Greschmacksstoffe, Farbstoffe, Eonservierungsstöffe und weitere übliche Zusatzstoffe mitverwendet werden.

Antibiotika mit ß-Lactamstruktur eignen sich besonders gut als Wirkstoffe bei der Tablettenherstellung« Als besonders günstig haben sich Tabletten erwiesen, welche ein oder mehrere Antibiotika mit ß-lactamstruktur und zwar in einer Konzentration von etwa 85 bis 98 Prozent enthalten.

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Gemäss einer Ausführungsform der Erfindung werden daher unter Verwendung der erfindungsgemässen wirkstoffhaltigen Pulver pharmazeutische Tabletten hergestellt, welche 85. bis 99*5 Prozent Mikrokapseln sowie 0,5. "bis 15 Prozent eines üblichen pharmakologiseh zulässigen Irägerstoffes enthalten, wobei die Mikrokapseln selbst 94 bis 99j9 Prozent eines Antibiotikums mit §—Lactamstruktur enthalten.

Gemäss einer bevorzugten Ausführungsform besteht eine solche Tablette aus 90 bis .98 Prozent, an Mikrokapseln sowie 2 "bis IO Prozent au einem üblichen pharmakologisch zulässigen T'rägerstoff, wobei die betreffenden Mikrokapseln zu 98 bis 99»9 Prozent aus einem Antibiotikum mit ß-Lactamstrufctur und zu 0_f1 bis 2 Prozent aus einem Überzugsmittel bestehen·

Bestimmte halbsynthetische Penicilline, lassen sich ausseroxäentlieh gut tablettieren, wenn das entsprechende Überzugsmittel in einer Konzentration von 0,2 .bis 1,0 Gewichtsprozent eingesetzt wird.

Falls als Antibiotikum mit ß-Lactamstruktur ein solches halbsynthetisches Penicillin eingesetzt wird, lassen sieh geeignete tabletten dann herstellen, wenn man 90 bis 98 Prozent Mikrokapseln zusammen mit 2 bis 10 Prozent eines üblichen pharsiakologisch zulässigen Trägerstoffes verarbeitet, wobei die betreffenden Mikrokapseln 99 bis 99»8 Prozent eines halbsynthetischen Penicillins und 0,2 bis 1 Prozent eines Überzugsm'i'ttels enthalten.

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Gewünschtenfalls können die zu tabl et ti er end eil freifliessenden Pulver zwei oder mehrere Wirkstoffe enthalten, von denen aber mindestens einer in Form der vorstehend geschilderten" Mikrokapseln vorliegt. Geraäss einer weiteren Ausführungsform können auch zwei Wirkstoffe in Form von Mikrokapseln vorliegen. Es ist daher möglich, Tabletten herzustellen, welche "beispielsweise gleiche Anteile von Ampicillin-trihydrat und von Cloxacillin enthalten und zwar jeweils in Form von Mikrokapseln.

Alle diese Tabletten können mittels üblicher Tablettenpressen hergestellt werden. Üblicherweise kann ein erfindungsgemässes wirkstoffhaltiges Pulver gegebenenfalls zusammen mit einem üblichen pharmakologisch zulässigen Trägerstoff direkt zu Tabletten verpresst werden. Gemäss einer· anderen Äusfüfarimgs-'form kann man dieses Pulvergemisch zunächst granulieren unci. anschliessend verpressen»

Falls der Anteil an einem pharmakologisch zulässigen frägerstoff gering ist. und beispielsweise weniger als 15 Prozent beträgt, ermöglichen es die ausgezeichneten Fliesseigensehaften der-in den erfindungsgemässen Pulvern vorliegenden Mikrokapseln im allgemeinen, das Pulver direkt zu Tabletten^: zu verpressen· Wenn jedoch zusammen mit den erfindungsgemässen Pulvern grossere Anteile an Trägerstoffen mitverwendet werden, beispielsweise 30 Prozent an Füllstoffen oder 2o Prozent an Sprengmitteln oder an anderen Zusatzstoffen₉ dann kann es zweckmässig sein, diese Mischung zu granulieren und erst anschliessend zu einer Tablette zu komprimieren»

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Für die Tablett ierung können die üblich en Methoden und Vorrichtungen verwendet wez'den.

Pulvex' oder Granulate für die Weiterverarbeitung zu Sirupen oder dergleichen können in üblicher V/eise unter Einsatz eines erfindungsgemässen Pulvers an Stelle von Rohmaterial üblicher Form hergestellt werden. In derartigen Fällen muss das Überzugsmittel in Wasser leicht löslich sein. Bei derartigen Verabreichungsformen beträgt der Gehalt an in Mikrokapselform vorliegendem "Wirkstoff üblicherweise 0,5 bis 20 Prozent des Gesamtfeststoffanteils. Falls ein Antibiotikum mit ß-Lactam-Struktur verwendet wird, beträgt der Anteil der Mikrokapseln im allgemeinen etwa 1 bis 3 Prozent des gesamten Feststoffanteils. Solche Pulver oder Granulate werden oft in Form von Sachets verkauft oder angewendet oder auch in Flaschen, welche .Mehrfachdosen enthalten.

Eine weitere sehr zweckinässige Verabreichungsform besteht aus Kapseln aus Hartgelatine oder einem anderen üblicherweise verwendeten äquivalenten Material, wobei in diesen Kapseln der Wirkstoff in Mikrokapselform.eingeschlossen ist.

Die Verwendung von mit Wirkstoff gefüllten Mikrokapseln in Pulverform an Stelle von üblichen Rohmaterialien hat viele Vorteile, beispielsweise werden Gewichtsschwankungen-besser vermieden, weil sich die Kapseln infolge der guten Fliesseigenschaften der Mikrokapseln besser füllen lassen und ausserdem ist der Wirkstoff biologisch leichter ausnutzbar.

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&emäss einer Ausfuhrungsform "betrifft daher die Erfindung die Verwendung der neuen wirkstoffhaltigen Pulver zur Herstellung einer Kapsel, welche eine Kinheitsdosis des Wirkstoffes enthält, und diese Kapsel aus einempharmakologisch zulässigen Material bestellt, welches in den' Verdauungssäften löslich ist. Die Kapsel enthält das erfindungsgemässe Pulver .entweder allein oder gegebenenfalls zusammen mit üblichen pharmakologisch zulässigen Trägerstoffen, wobei das erfindungsgemässe Pulver auch vorher granuliert worden sein kann.

Vorzugsweise besteht die Kapsel selbst aus Hartgelatine. Im allgemeinen werden aber die Kapselinhalte vorher nicht granulierte

der betreffende Wirkstoff nur eine geringe Aktivität .hat, werden lediglich geringe Mengen üblicher pharmakologisch zulässiger Trägerstoffe mit den erfindungsgemässen Pulvern vor dem Füllen der Kapseln vermischt..Üblicherweise liegenderartige Trägerstoffe in Mengen von 0 bis 1.0 Gewichtsprozent und besser in Mengen von 2 bis 5 Gewichtsprozent, jeweils bezogen auf das' Pulvergewicht, vor.

Zum Pullen der Kapseln ist es lediglich erforderlich, das erfindungsgemässe Pulver mit dem ausgewählten Trägerstoff direkt zu vermischen und dann diese Mischung in die Kapseln einzufüllen. Diese Verfahrensschritte sind einfacher als die üblicherweise zum Füllen von Kapseln benötigten Massnahmen.

Derartige Kapseln können beispielsweise 100 mg, 125 mg,

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250 mg oder 500 mg Ampicillin oder Amoxicillin oder äquivalente Gewichtsmengen an deren Trihydraten oder- entsprechende Mengen anderer Antibiotika mit ß-Lactamstruktur enthalten.

Die erfindungsgemässen wirkstoffhaltigen Pulver können auch in Creme-Basen eingearbeitet werden, welche beispielsweise für die Behandlung von innerhalb der Brust gelegenen Bereichen von Rindvieh Verwendung finden. Solche Brus-tbehandlungseremes enthalten beispielsweise-Cloxacillin oder andere Antibiotika mit ß-Laetamstruktur und können in üblicher Weise rezeptiert werden. .., _

Die erfindungsgemässeu Pulver können auch an Stelle der üblichen Wirkstoffe in Rohmaterialform für Suppositorien verwendet werden.

In den nachstehenden Beispielen wird, falls nichts anderes

angegebBn ist, ein fabrikmässig hergestellter Sprühturmtrockner verwendet. Die Konstruktion dieses Trockenturms entspricht der schematischen Darstellung von Fig. 1 und die Turmhöhe beträgt 12 m,während der Turmdurchmesser 1,75 m beträgt.' Eine solche Trocknungsvorrichtung entspricht den Anforderungen des grosstechnischjsn Betriebs. Die Lieferfirma ist die Firma Niro Atomizer Limited, Kopenhagen, 305 Gladsaxevej, DK-2860 Sobeborg/Dänemark.

In den Beispielen sind die nachstehenden Überzugsmittel verwendet worden :

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Kürz-

ΐ> e 55 ei clmung

Überzugsmittel

Handelsbezeichnung

Hersteller oder Lieferfirma

Hydroxypropylmethylcellulose

Hydroxypropylmethylcellulose

2-Methyl-5-vinylx)yridin-

Methacrylsäure-Meth--

acrylat-Copolymer

A'thy lc ellul os e

Polyvinylac etaldiäthylaminoacetat

Methocel HG6O Dow

Pharmacoa.t

Shiuetsu

Έ	C ellul os eac etatplithalat	■ Celacol MICLO	British Celanese
G ·	Methylcellulose	Gelacol M20
H	Methylcellulose	Plesdone κ 29-32	O.A.F.
I	Polyvinylpyrrolidon	Kollidon 25 ,	B9A.S.P.
J	Polyvinylpyrrolidon	Coulose P8	British Celanese
K	lia-Carboxyniethyl- ' cellulose	Protein S	Coroda
L	Gelatine	Hydrolysed Gelatin	Leinar
M	Gelatine	Gelvatol 40-20	Monsanto
N	Polyvinylalkohol	Klucel	Hercules
0	Hydroxypropyl- cellulose	Celacol He 25	British Celanese
P	Hydroxypropyl- cellulose

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Beispiel 1 -

Herstellung von Arapicillin-trihydrat in Form von Mikrokapseln, a) H-erst ellung der Aufschlämmung

27 kg Ampicillin-trihydrat, die aus einem nassen Materialkuchen aus der technischen Standardherstellung stammen, v/erden zu einer Lösung von 0,2? kg Natrium-Carboxymethylcellulose^:) in 30 kg entmineralisiertem V/asser zugesetzt. Der Anteil des Überzugsmittels beträgt daher etwa 1 Prozent der Menge des Wirkstoffes. Diese Mischung wird während des Zusetzens gerührt« Die fertige Auf sohl äminung enthält etwa einen Feststoffanteil von 47,6 Prozent. Während des ständigen Inbewegunghaltens der Aufschlämmung tritt etwas Schaumbildung auf, doch lässt sich diese durch Zusatz einer geringen Menge Qotanol verringern. Diese" Suspension wird durch ein Vibrationssieb mit Öffnungen von 0,3 mm Durchmesser gesiebt, um Wirkstoff in Klumpenform abzutrennen, der während des Rührens nicht zu Einzelteilchen zerfallen ist. Durch diese Absiebmassnahme wird die Schaumbildung verstärkt. Die Aufschlämmung wird dann einem Beschickungsbehälter zugeleitet, wo sie weiter gerührt wird, um eine gleichmässige Verteilung der Wirkstoffteilchen aufrechtzuerhalten.

b) Betrieb des Sprühturms

Die Suspension wird vom Beschickungsbehälter aus mit einer Zufuhrgeschwindigkeit von etwa 33 kg/h durch die Zerstäuber- ' düse gepumpt» Der Durchmesser der Öffnung der Zerstäuberdüse ■■:" 30 98 48/1014

wird auf 1,0 mm eingestellt, der Sprühwinkel der Düse wird auf 80° geregelt und der Zerstäuber druck wird auf 11 kg/cm eingestellt. Luft wird im Gleichstrom mit eiiaer'Strömungsgeschwindigkeit von 925 kg/h durch den Sprühtrockner gepumpt, und die Lufttemperatur wird dabei-so eingeregelt·.,, dass sich eine üiulassteniperatur von 16 O⁰C und eine Auslasstemperatür von 81 bis 87°C einstellt. ■ ,

f ^

Die gebildeten. Mikrokapseln werden am Boden des Sprühtrockners in einem Austragstrichter sowie'ausserdem in einem Cyclonabscheider gesammelt. Im allgemeinen wird ein Anteil .von 20 bis 25 Prozent des Endproduktes in den Cyelonen und ein Anteil von 75 bis 80 Prozent des Endproduktes am Boden der Trockenkammer selber entnommen. In den den Schornstein verlassenden Abgasen liegt praktisch kein Pulveranteil mehr vor.

!Das Endprodukt wird in der Trockenvorrichtung selbst vor dem endgültigen Austragen gesiebt, um Teilchen mit einem Durchmesser unterhalb 75/U abzutrennen (Anteilsmenge: 5 bis' 10 Prozent). Das fertige Pulver wird dann für die Auswertung "und die weitere Verarbeitung zu pharmazeutischen Präparaten gelagert. ' j

Das sprühgetrocknete Pulver besteht aus Teilchen, Vielehe eine äussere poröse Schale oder Hülle aus dem polymeren Überzugsmittel und einen inneren Kern aus feinen PuIverteilchen des betreffenden Y/irkstoffes aufweisen. Der Kern enthält aiusserdem geringe Mengen Luft sowie beigemengte pasern der Polymersoibstanz.

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Die Hüllen der Mikrokapseln enthalten Öffnungen in Form von, Luftblasen.

Ausführungsbeispiele 2 - 5

a) Geiaäss der Arbeitsweise von'Beispiel T werden aus den nachstehend aufgeführten Bestandteilen Aufschlämmungen hergestellt, welche Jeweils 27 kg Ampicillin-trlhydrat enthalten.../

Beispiel Überzugs- Menge des Wasser, I?sststoff— _w ' " ™-5+*_ei Überzugs- , gehalt der.

	K-	mittels, kg	"·&	Suspension Ύ» .
2	K	O^ 27	33
	K	0,135	33	' «5 ' "
H	K	0,135	33
5	0,155	33

Bei Beispiel 4 entsteht eine grosse Schaummenge, welche jedoch in Beispiel 5 durch Zusatz von Octauol/Siliconinischungen als Schaumbremse unter Kontrolle gehalten werden konnte. Auch bei Beispiel 6 bildeten sich grosse Schaummengen, doch wurde hier kein Silicon zur Verringerung derselben mitverwendet.

b) Der Sprühturm wurde wie in Beispiel 1 beschrieben betx'ieben Falls eine Sprühdüse mit einem Sprühwinkel von 80 verwendet wurde, lagerte sich eine gewisse Menge des Antibiotikums an den Seitenwänden der Trockenkammer ab. Eine solche Ablagerung

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2315U0

trat aber nicht auf/wenn ein Sprühwinkel von 45 eingestellt wurde.

Bei- Durch- Sprüh- Betriebs- Ein- Aus- Tx'oekspiel messer win- druck'd. Durch- laß- laß- nungs-

Nr.	der	kel	Zerstäu	schnit"	t- tem	tem	liift,
	Öffng.		berdüse,	licher	pera	pe	Ug/h
	d.Zer-		kg/cm	Dux* ch-	tur,·	ratur
	stäu-			satz,	On	On.
	ber-			kg/h	C	G
	düse,
	mm
2	1,0	80°	11	33	138-160	71-78	925
3	0,9	l\5° '	9	29	135- 3A .	68-73	925.
If	- 0,9	' i\?	9	30	I60	79-81.	925 '
5	0,9	Ulf	9	30-	170	74-77	925

Beispiele 6 - 14

a) Um dxe Schaumbildung zu verringern, wurde die Suspension des Wirkstoffes wie folgt hergestellt :

In einem Behälter wurde unter Verwendung eines fabrikmässigen Mischers·, Typ Silverson LZR, mit einem Standard-Emulgierkopf die Lösung des Überzugsmittels hergestellt. Die Suspension des Ampicillin-trihydrates wurde in einem getrennten Behälter unter Verwendung eines Mischers vom Typ Silverson und eines Turborührers zubereitet. Dann wurde die Lösung des Überzugsmittels zu der Wirkstoffsuspension zugesetzt und mit dieser vermischt, wobei eine geringe Menge Octanol als Schaumbremse

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beigefügt wurde. Diese Suspension oder Aufschlämmung wurde dann über ein Vibrationssieb mit Öffnungen von,0,3 ran Durchmesser dom Lagerbehälter sugepuupt. Ju diesem Lagerbehälter wurde die Aufschlämmung ständig gerührt, um eine gleichförmige" Verteilung der Feststoffteilchen sicherzustellen.

Unter Verwendung von jeweils 22 kg Ampicillin-trihydrat wurden mittels der nachstehend aufgeführten Bestandteile jeweils Aufschlämmungen hergestellt :

Bei spiel Nr.	Über zugs mittel	Menge des Überzugs mittel s, kg	V/asser, feg	Feststoff gehalt der Sus pension,
6	K	0,054	33	45
7	K	0,081	33	45
8	K	0,108	33	45
9	I	0,11	• 27	45
10	L	0,11	27	45
ν 11	N	0,11	30	42,5'
12	A	0,11	27	45
13	P	0,11	27	45
14	N '	0,11	. 27	45

b). Der Sprühturm wurde gemäsß Beispiel 1 unter Verwendung eines Sprühwinkels von 45° unter den folgenden Bedingungen

betrieben :' ·

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Bei- Durchspiel messer
Nr. d.Öffng.
d.Zer-

JDurch- ° "schnitt licher Durch-

düse,

inra

kg/cm kg/h

Ein- Aus- Troek lass- lass- nungs temp» temp« luft,

6	0,9	9
7	0,9	12-9
8	0.9	9
9	0,9	9
10	1,0	9
11	1,0	9
12	1,0	VO;
13	1*0	9
lit	1,0	10

24	. 162 78-79	800
23	143-160 '64-72.	800
21	105-140 63>71	. 800
18	l4ö £8*70	Soo
21	150 72-73	925
32	150 71-73	&XM>25
	150 70	925
33	150 68-71	80O900
28	19O20Ö 81-83	750

Auch'die geiaäss diesen Beispielen 9 — 14 hergestellten Mikrokapseln zeigten in der auöseren iiüllö Öffnungen oder Biaslöeher*

MgönsGhaften der gemäBö den Beispiel on 1 feis H ' hergestellten produkte %

i) feuchtigkeitsgehalt s Durch entsprechende Eegulierüng der Einlass- und Ausläestdiaper räturen des Sprühtrockners könnte det ^euöhtigkeitsgehalt des

309848/10U

Endproduktes genau auf jeden gewünschten Wert eingestellt und gehalten werden. Dieser Sachverhalt ergibt sich.aus der nachstehenden "(Tabelle I· -Die abgegebenen Ergebnisse sind der Durchschnittswert aus mehreren Bestimmungen₄ weil der Sprühtrockner nicht unter Gleiehgewiclitsbcdingungen betrieben v/erden konnte, da die verwendeten Versuahsproben mengenmaesig zu klein waren« Unter tatsächlichen ßlelchgewichtsbedingungen und wenn die Produktfraktionen aus der Trockenkammer und deni-Cyclonsystern kontinuierlich abgezogen werden, lasst sich der Restfeuchtigkeitsgehalt innerhalb +. 0,^ Prozent genau einregeln« · ■

2325Λ10

Tabelle I

Feuchtigkeitsgehalt der ans dem Trockenraum des Sprühtrockners entnommenen Produkte geniäss den

Beispielen 1 b'is 14

Bei	*	1	Einlass-	Auslass	Feuchtigkeits	>	0.5
spiel	2	tempera	tempera	gehalt		0*5
Nr.	■ 3	tur,	tur,			0.5
4		0C		υ. 7
5	160	81-74	i	0.5
6	138-160	" 71-74	13,9 *
7 :	135-142	68-78 ■	- 16,8 *■
8	160	78-01	1^,7 £
. 9	170	74-77	13,2 *
- 10	*■" 162	78-79	13,0	0.2
11	14>16O	• 64-72	" 14,0	0.1 "
12	. 105-11K)	6.1-71	.17.3	0.4
13	140	68-70 .	13S7	0.4
14	150	72-73	14,0 ■*	0.5
150	71-73	- . 14,1 *
150	70	• 14,8 *
• 150	68-71	14,2 *
I9O-2OO	81-83	12*3 *

2) Aktivitätsgrad s .

Es zeigte sich, dass.die Aktivität des Wirkstoffes in Bohfornr und in Form der erfindungsgemässen Mikrokapseln praktisch identisch ist. .

309848/1014

3) Stabilität · . * .

Die Ergebnisse eines beschleunigten Stabilitätstests laneen erkennen, dass der Wirketorf in Form von Mikrokapseln ei tie betracht].icii längere Lagerbt-ständigkeit hat als das unbehandelte Material in Rohforin. Die Grösüe Tq_n ist diejenige Zeit in Stunden, innerhalb v/elcher das untersuchte Material bei einer Temperatur von 80°C zu 10 Prozent zersetzt wird. Pur die Beispiele 8 bis 14, ist der Wert für die Grosse T„„ bei dem in Mikroka.pp.elf orra vorliegenden Material mind es bens dreimal so läng wie für den gleichen Wirkstoff in Rohform.

4) Korngrößenverteilung :

Im allgemeinen haben die als Cyclofraktion abgetrennten Mikrokapseln einen kleineren Durchmesser als die direkt in Form des Trocknungsproöuktes in der Trockenkammer erhaltenen Mikrokapseln. Der "Anteil der Fraktion aus der Trockenkammer ist aber im allgemeinen etv:a viermal so gross wie-der Anteil der Cyclofraktion. In Fig. 2 ist die Korngrößenverteilung in den erfindungsgemässen Pulvern dargestellt, wenn man die Cyclofraktion und die Trockenkammerfraktionen vor Abtrennung der Staubanteile vermischt. Dabei zeigt sich, dass

a) der mittlere Durchmesser bei jedem Produkt für die Mikrokapseln im Bereich von 1 50/U" bis 200 Ai liegt}

b) dass 3 "bis 10 Prozent des Gesamtproduktes vor der Trennung aus staubfeinen Teilchen bestehen (Teilchen mit tatsächlichen Durchmessern unterhalb 75/u)j

309848/1014

c) eier Anteil der Feinststoffe von der Menge den vorwendeten Überzugsmittels abhängt und .ausserdem auch durch die Art des Überaugomitteis beeinflusst wird (vgl. Fig. 3);

d) die Menge an staubfeinen Teilchen auch durch die Strö-. mungageschvrindigkeit des Trocknüngsgases beeinflusst wird, da der grösste Anteil an solchen Feinstoffen bei den höchsten Strömungsgeschwindigkeiten auftritt und die kleinste Menge an Staubteilchen bei den niedrigsten Strömungsgeschwindigkeiten erzeugt wird;

e) der Durchmesser der sprühgetrockneten Mikrokapseln erhöht und der Anteil an..Reinststoffen vermindert werden kann, wenn man die Konzentration an Feststoffen in der sprühzutrocknenden Aufschlämmung erhöht, wenn man den Sprühwinköl vergrössert und den Durchmesser der Austrittsöffnung der Zerstäubungsdüse erhöht, wenn man,den Durchmesser der Trockmrags- ' kammer vergrössert und die den Trockner durchströmende Gasmenge auf ein Minimum herabsetzt.

5) Brüchigkeit · "

Von den bei den Beispielen 1 bis 14 erhaltenen Trockenkammerfraktionen werden Proben des ungetrockneten Produktes entnommen und gesiebt, um Mikrokapseln mit einem Durchmesser von mehr als 125 M abzutrennen. Diese Mikrokapseln werden anschliessend bezüglich des Ausmasses ihrer Brüchigkeit in üblicher V/eise geprüft, indem man diese Mikrokapseln einer mechanischen Beanspruchung unterwirft und dann diejenige Menge

309848/1014

an Teilchen bestimmt, welche einen Durchmesser von weniger als 125/U aufweisen. Die dabei erhaltenen Ergebnisse sind nachstehend in Tabelle II zusammengefasst und zeigen, dass die Brüchigkeit der erfindungagemäss hergestellten Mikrokapseln sehr niedrig ist. .'

Tabelle_II

Brüchigkeit der in den Beispielen 2 und 5 Ms 14 erhaltenen Mikrokapseln

Beispiel .

Hr. 2 5 "6 7 "8 9 10 11 12' 13 14

Brüchigkeit, £ 0,1 0,1 0,3 0,2 0,1 0,6 0,6 0,2 1,0 1₅2 1,4

Die Ergebnisse dieser Untersuchungen bestätigen, dass die. erfindungsgemäss erzeugten Mikrokapseln eine ausreichende Festigkeit aufweisen, so dass sie einem Zerbrechen während der Massnahmen des Vermischens, Tablettierens utid einer sonstigen Handhabung widerstehen. . .

6) Hi ess eigenschaft en :

In der nachstehenden Tabelle III sind die natürlichen Böschungswinkel (das ist der maximale Winkel, den ein statischer Pulverhaufen auf einer horizontalen Ebene bildet) der in einigen der vorstehend genannten Beispiele erhaltenen Produkte zusammengefasst. Der natürliche Böschungswinkel von Ampicillin-Trihydrat in Rohform beträgt 64°.

309848/1014

-•51 -

Tabelle III

Natürlicher Böschungswinkel der in den Beispielen 1, 4 und 6 "bis 1.4 erhaltenen Produkte

(Trockenraum-Fraktion)

Beispiel

Nr. 1 4 6 7 8 9 10 11 12 13 H

29° 32° 39° 31°. 39° 28° 27° 38° 31° 31° 38°

Die vorstehenden.Zahlenwerte "bestätigen, dass die Fliesseigenschaften der erfindungsgemässen Pulver ausgesprochen gut sind.

7) Schüttdichten ;

Die Schüttdichten der erfindungsgemässen Pulver aus Mikrokapseln liegen niedriger als diejenigen der betreffenden Wirkstoffe in Piohform, was darauf "beruht, dass" grosse Luftvolumina zwischen den einzelnen Pulver teilchen eingeschlossen sind und sich auch in den Teilchen selbst kleine Luftvolumina befinden. Die nachstehende Tabelle IV zeigt, dass die Schüttdichte ,der erflndungsgelassen Produkte häufig um etwa 20 bis 30 Prozentniedriger liegt als diejenige d'er entsprechenden Rohmaterialien, welche im vorliegenden Fall 0,67 beträgt. Die Schüttdichten der aus der Trockenkammer abgezogenen Pulverfraktionen und der entsprechenden Cyclofraktionen sind praktisch identisch.

309848/10H-

Tabelle IV

Schüttdichten der in den Beispielen 1 bis 14 erhaltenen Produkte

Beispiel' '·

Nr. 1 2 3 4 5 6" 7

Schüttdichte: 0,51 0,52 0,52 0,48 0,47 0,49 0,52

Beispiel

Nr. 8 9 10 11.12 13 H

Schüttdichte: 0,54 0,48 0,48 0,54 0,49 0,46 0,50

8) Zerfallszeit : .

Es wurde gefunden, dass die von dem Überzugsmittel gebildeten Hüllen der Mikrokapseln sich beim Inberührungbringen mit Wasser auflösen und damit die eingeschlossenen Pulverteilchen in Form einer gleichförmigen Suspension freisetzen, wobei die Pulverteilchen jeweils Teilchengrössen entsprechend Durchmessern von weniger" als 45/U aufweisen. Es wurde weiter gefunden, dass die Zerfallsgesehv/indigkeit von der Art des Überzugsmittels abhängt und auch von seiner-Konzentration. Die entsprechenden Versuchsergebnisse sind nachstehend in Tabelle V zusammengestellt.

3098 48/1014

Tabelle V

Zerfallszeit von geinäss einigen Beispielen erhaltenen Produkten

Beispiel

ITr. · 1 5 6.7. 8 9

Zerfallszeit,

Min. 10 7 5 5' 7 2

Beispiele 15 bis 56

• Entsprechend der Arbeitsweise der vorstehend geschilderten Beispiele werden aus Mikrokapseln bestehende Pulver hergestellt, v;elche zu 99 Prozent aus Ampieillin-trihydrat, und zu 1 Prozent aus einem Überzugsmittel bestehen» An Stelle einer Zerstäuberdüse wird jedoch in diesem Fall ein rotierender Zerstäuberteller verwendet. Die Feuchtigkeitsgehalte dieser Pulver werden gemäss der Methode von Karl Fischer bestimmt. Der ATctivitätsgrad des Endproduktes wurde in üblicher Weise festgestellt. Der Stabilitätstest ergab für die Produkte der Beispiele 41 bis 56 inallen Fällen einen Wert für Tq_n, welcher mindestens zweimal so gross war wie der entsprechende Wert für das unbehartdelte Material.

Die in diesen Beispielen erhaltenen Ergebnisse sind nachstehend zusammengefasst :

3D984ß/10U

	Überzugs mittel	EiTn- laß- t ein ρ» 0C	Aus laß- t emp. 0C '	F eu ch- tig- . Iceits-- gehalt,	Alctivi- täts- grad,-	2325Λ10
Beispiel Nr,	X	l80	73	13,5	84
15	K	150	64	13,1	83 ^
16	K	160	59	13,1	83 '
17	K	158	68	13,2	83
18	K	190	. 71	12,5	85.
19	K.	150	72	12r2	82
20	K	125	67	13,1	85
21	Ji ·	173	70	12,5 ·	84
22	K .	i4o	68	12,6	84
23	K	170	64	13,5	83
24	K	160	70	12,8	83	-
25	K	i4o	70	13,1	84
26	K	i4o	75	9,3 '	-
- 27	K	l40	85	5,3	•β
2ß	K	l40	90	3,8	'4P*
29	K	140	54	13,6	. 83
30	K	140	60	13,8	84
31	K	140	65	13*8	82
32	K	l'40	67	13,8	83
33	K .	140	70	13,5	83
■3ft ■	K	140	72	13,3	< 85
. 35

Beispiele 36 bis 56 siehe nächste Seite

309848/1014

Fortsetzung :

- Beispiel ITr. .	Überzugs mittel	Ein- laß- temp 0G	Aus- laß- . temp. 0C	Feuch tig- keits- gehalt,	Atctivi- täts- grad, *5t '
36	K	140	73	15,5	83
37	K	137	775	13,2	83
38	K	150	77	12S9	83
' 39	K	170	74	13S3	83.
no	K	190	75	13,2	88
41	K	145	•65	13,2	82
42	P .	145	65		. 83
43	J	145	65	13,5	83
44	O	145	65	13,1	82
45	G	145	65	14,5	84
46	A	145	65	13,1	82
47	M	145	65	13,0	83
.48	L	145 '	65	13,5	84
49	I	145	65	12,8	85
50 -	G	145	65	12,6	84
51	N	145	65	13,4	83
52	L	145	65	12,9	84
53	A	145	65	12,8	' 84
54	B	145	65	13,6	86
55	H	145	" 65	13,6	85
56	M .	145	65	12,9	84

Der Aktivitätsgrad für das als Rohmaterial eingesetzte Ampicillin-trihydrat in den Produkten der Beispiele 15 bis 29 und 41 bis 48 betrug 83.Prozent, für die Beispiele 30 bis 40 84 Prozent und für die Beispiele 49 bis 56 86 Prozent.

309848/1014

Die bei diesen Beispielen 15 bis 56 erhaltenen Ergebnisse "können wie folgt interpretiert werden :

1) Der Feuchtigkeitsgehalt der betreffenden Proben wird im allgemeinen im wesentlichen durch die Auslasstemperatur des Sprühtrockners bestimmt. Der Peuchtigkei.tsgeh.alt der sprühgetrockneten Produkte lässt sich daher sehr präzis und genau einregeln.

2) Der Aktivitätsgräd der Ampicillin-trihydrat-Proben innerhalb der Mikrokapseln wird durch die' Sprühtroeknungsmassnahme nicht ungünstig beeinflusst.

3) Bei der beschleunigten Stabilitätsprüfung der aus Mikrokapseln bestehenden Pulver ergibt sich im allgemeinen eine erhöhte Lagerbeständigkeit im Vergleich zu den nicht behandelten Ausgangsmaterialien.

4) Die Zersetzungsbeständigkeit bei hohen Temperaturen von sprühgetrockneten Pulvern, welche aus einem Nasskuchen von Ampicillin-trihydrat' hergestellt worden sind, ist im allgemeinen grosser als diejenige von nicht behandeltem Rohmaterial, welches mittels üblicher industrieller Methoden hergestellt worden ist.

5) Die lagerbeständigkeit von Ampicillin-trihydrat in sprühgetrockneter Form kann daher wesentlich verbessert werden.

309848/1014

_ ... . B e -i s ρ i e 1 . 57

Gemäss der Arbeitsweise von Beispiel 1 wird eine Aufschlämmung hergestellt, welche aus 40 leg V/asser, 32,3 kg Amoxicillintrihydrat und 0,242 kg Überzugsmittel I besteht. Als Schaumbremse werden 10 ml Octanol zugesetzt. Diese Aufschlämmung wird der Sprühdüse mit einer Geschwindigkeit von 25 kg/h zugepumpt, wobei die Düsenöffnung auf einen Y.'ert von 0,9 mm und der Sprühwinkel auf einen Wert von 45° eingestellt werden. Diese Aufschlämmung wird dann in einem im Gleichstrom, geführten.-Luft- · strom; zerstäubt,, dessen. Strömungsgeschwindigkeit auX 8_;5Qι ,kg/h eingestellt ist. Die Einlassluft-Temperatur beträgtI₁-1.6O⁰O und die Auslassluft-Temperatur liegt zwischen 65 und 67°C

Nach Abtrennung der staubfeinen Anteile besteht das. aus, dem Sprühtrockner entnommene Produkt aus Amoxicillin-trihydrat', . welches von 0,75 Prozent Polyvinylpyrrolidon .umhüllt ist. Die gebildeten Mikrokapseln hatten einen mittleren Durchmesser von etwa 170 AV. ■ : ■". ■ ' ^:

In entsprechender V/eise lassen sich-Mikrokapseln herstellen, . ■ •welche zu 93,5 Prozent aus Amoxicillin-trihydrat und jev^eils 1,5 Prozent eines. -Überzugsmittels A bis M,bestehen.

Unter Atiwendung der'Arbeitsweise von Beispiel 9 werden staubfreie freifliessende Pulver hergestellt, welche aus Mikrokapseln von Ampicillin-trihydrat und Überzugsmittel I in der fol

3 09 8 48/1014 .

genden Zusammensetzung bestehen :

Wiriest off, . Überzugsmittel I,

96,0 97,0

97,5

98,0 98,5

99,0 99,-2 99,25

3,0 2,5

1,0 0,8 0,75

.Beispiel

59

Gemäss den Bedingungen der Arbeitsweise von Beispiel 9 wird eine Aufschlämmung hergestellt, welche aus 60 leg Wasser,, 0,4 leg Überzugsmittel. L, 40 leg Acetylsalicylsäure und 30 g: PoIy,-

''Auf-

-oxyäthylenaarbitanmonooleat als Entflockungsmittel besteht. Diese/ schlämmung wird in einer Menge von 25 leg/h einer Zerstauperdüse zugeführt (Öffnung der JKise. = 0,9 nun, Sprühwinlcel =, 45°_;). -·, Mit:t;els_r,.der._tI)U&e_:wird die Suspension in einem gleichgerichteten Luftstrom zerstäubt, welcher eine Strömungsgeschwindigkeit.von 850 Kg/k aufweist.-Die Einlasstemperatur wird im Bereich ypn _:. ._r 170 Ms 190⁰C^ gehalten und die Auslasstemperatür wircT_:auf._.,,_: ._v/.-,. 80 bis 100⁰G eingeregelt* Die gebildeten .Reinststoffe prdeu ■ =.,

309848/1014

abgesiebt, und man erhält als Endprodukt ein trockenes staubfreies freifliessendes Pulνerprodukt, dessen Mikrokapseln zu 99 Prozent aus Aspirin und zu 1 Prozent aus einem hydrolysierten Protein bestehen. Diese Mikrokapseln weisen einen mittleren Durchmesser im Bereich von 170 Ai bis 200 Ai auf, und ausser dem enthält das Pulver weniger als 1 Prozent an Mikrokapseln mit einem Durchmesser von weniger als 75 Ai,

Ein entsprechendes Pulverprodukt lässt sich unter Verwendung von 4-Acetami do phenol als Wirkstoff

Ausserdem lassen sich mit Aspirin als Wirkstoff sehr gut Mikrokapseln mit dem Überzugsmittel L herstellen, welche nur 0,2 Prozent dieses Überzugsmittels enthalten. Trotzdem werden Mikrokapseln mit einem Anteil an Überzugsmittel von 1 Prozent bevorzugt. "

Beispiel- 60

Gemäss der Arbeitsweise von Beispiel 1 werden 3o kg einer Aufschlämmung hergestellt, welche 25 Prozent Kaliumsalz von Phenäthicillin, 0,25 Prozent Überzugsmittel I und 74,75 Prozent

Chloroform

/ enthält. Diese Aufschlämmung wird in einer Menge von

30 kg/h durch eine Zerstäuberdüse mit einem Durchmesser der

-.---■■ ο

Düsenöffnung von 0,9 mm gepumpt, wobei der Sprühwinkel.auf 45 eingestellt ist. Die Einlasstemperatur wird auf 100 bis 12O⁰C und die Auslasstemperatur auf 60 bis 70 C eingeregelt. Nach dem Absieben der Feinstteile wird ein staubfreies freifliessendes Pulver; erhalten, welches aus Mikrokapseln besteht, die ihrer-

309848710U

seits zu 99 Prozent aus dem Kaliumsalz von Phenäthicillin und zu 1 Prozent aus Polyvinylpyrrolidon bestehen«

Beispiel 6.1

GemäsS'der Arbeitsweise von Beispiel 15 werden die nachstehend aufgeführten Antibiotika mit ß-Lactarnstruktur zu Pulvern, verarbeitet, v/el ehe aus Mikrokapseln bestehen . Der Trockenturm

wurde in üblicher Weise mit Lösungsmitteldampf vorher ins Gleichgewicht gesetzt.

Cloxacillin (Natriumsalz) Plucloxacillin (Natriumsalz)

Cephalexin

Cephaloridin

Calcium-PhenoxymethylpenicillitL

Ampicillinphthalidester

Calcium-Flucloxacillin

Magnesium-Plucloxacillin.

Beispiele 62 bis 77

Diese Beispiele werden unter Verwendung eines Sprühtrockners des gleichen Typs durchgeführt, wie er auch für die Beispiele 15 bis 56 verwendet wurde, doch ist zusätzlich ein Wiedergewinnungssystem für das Lösungsmittel vorgesehen. Dieser Trockenturm wurde in üblicher Weise mit Lösungsmitteldampf vorher ins Gleichgewicht gesetzt.

Durch Zusetzen eines vorher einer Vermahlung unterworfenen Wirkstoffes zur Lösung des Überzugsmittels und anschliessende Homogenisierungsbehandlung werden jeweils Aufschlämmungen her-

309848/IOU ,■

ir """

gestellt, welche 53 1/3 Prozent."des betreffenden Wirkstoffes, χ Prozent des gelösten Überzugsmittels und Chloroform (Differenzmenge zu 100 Prozent) enthalten. Diese Suspension wird dem Kopf eines Sprühtrockners zugepumpt und in einem gleichgerichteten Strom des heissen Lösungsmitteldampfes mit einer Temperatur von 12o°G eihgedüst. Die Auslassteinperatür beträgt etwa _i 60°C. Auf diese Weise erhält man staubfreie freifliessende Pulver. Es v/erden die nachstehend angegebenen Komponenten verwendet ϊ

Yfirkstoff

Überzugs mittel	Überzugs mittel, fo in Mikro kapseln
C	5
D	5
• C	2
D	2
S	5
A	■ 5
A	2
α	5
F-	' ' 5..
F	2
D	5
E	2
A
A	5
I	1
B	0.75

K-Phenäthic illin
K-Phenäthicillin
K-Phenäthic ill in K-Phenäthicillin
Ha-Cl ο xäc ill in.
ÜTicotins-Diid
Kicotinamid
Thiaminhydr ο chiorid
AmxTio phy 11 in

Amrnophyl 1 in Alcofennac Alcofennac Hexoh enid,i"tL Xylamid
oi -Methyld opa oc -Me thy 1 d ο pa

B e i s ρ i e 1 78

Gemäss der Arbeitsweise von Beispiel 1 werden 30 ^g einer Aufschlämmung hergestellt, welche zu 46 Prozent aus Ampiciilintrihydrat, zu 0,46 Prozent aus dem Überzugsmittel B, zu ■ _. _:

Chloroform

2,3 Prozent aus Stärke und Restmenge . / besteht. Diese Aufschlämmung wird unter den Bedingungen des Beispiels 2 sprühgetrocknet, und man erhält ein staubfreies freifMessendes Pulver, welches zu etwa 95 Prozent aus Mikrokapseln des Ampicillintrihydrats und zu etwa 5 Prozent aus Mikrokapseln der Stärke besteht.

B e i s ρ i e 1 79

60 kg einer Aufschlämmung, welche zu'8 Prozent aus Chlordiazepoxid und zu 32 Prozent aus Stärke besteht, welche- in

einer zu einer lösung von 0,04 Prozent des Überzugsmittels in/100 Proergänzten Restmenge Chloroform

zent -/ . vorliegen, wird gemäss den Bedingungen von Beispiel 4 sprühgetrocknet. Man erhält ein pulverförmiges Produkt, welches zu 80 Prozent aus Stärke in Form von Mikrokapseln und zu 20 Prozent aus dem betreffenden Wirkstoff in Form von Mikrokapseln besteht.

Bei s ρ i e 1 80

Eine Mischung eines Pulvers aus Aspirin in Mikrokapselforai (94,5 Prozent), Magnesiumstearat (0,5 Prozent) und Stärke (5 Prozent) wird sorgfältig homogenisiert. Dieses Gemisch wird dann in einer üblichen Tablettenpresse mittels einer einstufigen Stanzmethode tablettiert, wobei Tabletten von 250 mg,

309848/1014

500 mg und 800 mg hergestellt werden« Die so erhaltenen Tabletten zeigten eine sehr^gute.Qualität. Die 250 mg-Tabletten zerfielen in Wasser innerhalb' von 30 Sekunden. Das dabei verwendete Aspirin in Mikrokapselform war gemäs-s Beispiel 59 hergestellt worden und enthielt 99 Prozent Aspirin und 1 Prozent hydrolysiertes proteine

Entsprechende Tabletten wurden unter Verwendung von T Prozent Magnesiumstearat und 1 Prozent bzw. 2 Prozent bzw. 4 Prozent bzw. 10 Prozent Stärke hergestellt. Bei der Stärke handelte es sich um ein Handeisprodukt.

Beispiel 81

■ >·

Unter Verwendung der Einstufen-Stanz-Tablettier-Method.e wurden Tabletten der folgenden Zusammensetzung hergestellt :

A/ Prozent B, Prozent C, Prozent

4-Acetamidophenol·-Mikrokapseln 93 95 98

Stärke . 6 ■ 4 0

Magnesiumstearat ·■ ■ 1 1 2

Die 250 mg-Tabletten A waren von guter Qualität und lösten sich in künstlichem Magensaft innerhalb von 40 Sekunden auf. Die Tabletten G lösten sich dagegen langsamer auf. Die Wirkstoffkapseln bestanden aus 99 Prozent Wirkstoff und 1 Prozent hydrolysiertem Protein aus dem Überzugsmittel Ii ·

309848/1014

Beispiele 82 bis 84

.Gemäss der Arbeitsweise von Beispiel 6 werden unter Verwendung von Amoxicillin-Trihydrat als Wirkstoff und Überzugsmittel K die folgenden Suspensionen hergestellt:

Beispiel, Menge des Über- Menge des Wirk- _w ' Oetanol, Nr. zugsmittels, kg Stoffs, kg wasser _ml

82	0,225	45	55 kg	0
83	0,202	40,05	50 Liter	10
84	^,33	33	41 Liter	10

Diese Suspensionen werden mittels einer Zerstäuberdüse mit einem

von 1 mm '

Ö*ffnungsdurchmesser^ bei einem Sprühwinkel von 45 und einer Luftströmungsgeschwindigkeit von 115 kfe/h unter den folgenden Bedingungen versprüht:

Beispiel, Elnlasstem- Auslasstempe- Betriebs- Feüchtigkeits· Nr. ' peratur, ⁰C ratur, ⁰C dauer gehalt, %

1 h 32 min 12,2 + 0,5 1 h 20 min 12,2 ±0,5 1 -h 7· min 13,1 +. 0,7

82	160-162	71-76
83	155-162	65-70
84	160	62-64

Infolge starker Beschädigung der als Cyklonfraktion anfallenden Mikrokapseln wird nur die Trockenkammerfraktion gesammelt. Bei einer Verringerung der Luftströmungsgeschwindigkeit auf 800 kg/h und gleichzeitiger Verringerung der öffnung der Zerstäuberdüse

309848/10U

■ . ■ . -.65 -

auf 0,9 πκπ Burehrnesser werden jedoch auch bei der Cyklonfraktion unbeschädigte Mikrokapseln erhalten. '

Beispiel 85

90 Prozent .

Eine-Mischung aun/eines gemäss Beispiel 57 gewonnenen Pulvers, dessen Mikrokapseln zu 99*25 Prozent aus Amoxiciilin-Trihydrat und zu 0,75 Prozent aus Polyvinylpyrrolidon bestehen, 8 Prozent Stärke und 2 Prozent Magnesiumstearat wird in einer üblichen . Tablettenpresse zu Tabletten von 250 mg hoher Qualität verpresst. Diese Tabletten zerfallen in Wasser innerhalb von 1,5 Minuten und setzen eine feine.Dispersion von Teilchen des Amoxicillin-Trihydrats frei.

B e i s ρ i e 1 86 -

Gemäss der Arbeitsweise von Beispiel 82 werden Tabletten hergestellt, wobei jedoch die 0,75 Prozent als Überzugsmittel dienendes Polyvinylpyrrolidon jeweils durch 1,5 Prozent Polyvinylalkohol, Hydroxymethy!cellulose, Methylcellulose bzw. hydrolysierte Gelatine ersetzt werden. .

Beispiel 87

Mittels einer Einstufen-Tablettenpresse werden aus den nachstehenden nicht-vorkompriraierten Mischungen jeweils Tabletten hergestellt:

309848/1014

Mikrokapseln 79

mikrokristalline Cellulose " 15

Kieselsäure 0,5

Magnesiumstearat 1,5

Stärke 4

Die dabei eingesetzten Mikrokapseln hatten die folgende Zusammensetzung: '

a) gemäss Beispiel 6l hergestellte Mikrokapseln, welche zu

99 Prozent aus Natrium-Cloxacillin und zu 1 Prozent aus Überzugsmittel Ί bestanden

b) gemäss Beispiel 6\ hergestellte Mikrokapseln, welche aus 99 Prozent Natrium-Plucloxacillin und 1 Prozent Überzugsmittel I bestanden

c) eine Mischung im Verhältnis 2:1 aus Natrium-Flucloxacillih in Mikrokapselform (bestehend aus 98 Prozent Natrium-Flucloxacillin und 2 Prozent Überzugsmittel L) und Amoxicillin- !Prihydrat in Mikrokapselform (bestehend aus 99 Prozent des Wirkstoffes und 1 Prozent Überzugsmittel L).

Beispiel 88

In einer Üblichen Tablettiermaschine werden gemäss dem Einstufen-Stanzverfahren 250 mg-Tabletten aus Ampicillin-Trihydrat entspre chend der nachstehenden Rezeptur hergestellt:

309848/1014

■ - 67 - -

Ampicillin-Trihydrat "" q4 fo )

Überzugsmittel . 0,5

Magnesiumstearat 0,5

Stärke ■ "" 5

(in Form von )

Es werden hierfür die Überzugsmittel I, J, L, N, K, A bzw. P angewendet.

Beispiel 89

Ein gemäss Beispiel 6 hergestelltes sprühgetrocknetes aus Mikrokapseln bestehendes Pulver wird in einer Mischvorrichtung 8 Minuten lang mit 0,5 Prozent Magnesiumstearat gut durchgemischt. Mit dieser Mischung wird eine Kapsel-Füllmäschine vom Typ Zarasi. beschickt und jeweils Einzeldosen von 250 mg werden in Kapseln der Grosse Nr. 2 eingefüllt.

In entsprechender Weise werden die sprühgetrockneten Produkte der Beispiele 7 bis 14 und 42 bis 78 in Kapseln der Grosse Nr. 2 bzw. Nr. 0 (500 mg) eingefüllt.

Die Kapseln können auch ohne Zusatz von Magnesiumstearat zu dem wirkstoffhaltigen Pulver gefüllt werden, doch bietet die Mitverwendung dieses Schmiermittels Vorteile.

Beispiel 90 ,

Das gemäss Beispiel 10 erhaltene sprühgetrocknete und aus Mikrokapseln bestehende Pulver wird in einer Mischvorrichtung 8 Minuten

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lang zusammen mit 0,5 "Prozent Magnesiumstearat gut durchgemischt. Diese Mischung wird mittels einer Zwischenleitung einem Walzenverdichter zugeführt. Die in diesen Verdichter gebildeten Flocken werden unter Bildung von Granulaten durch ein Sieb mit Öffnungsdurchmessern von 1,20 mm gegeben. Die dabei erhaltenen Granulate werden in einer Standardvorrichtung in Kapseln abgefüllt, deren Grosse so bemessen ist, dass sie jeweils Dosen von 125 mg bzw. 250 mg bzw. 500 mg Ampicillin enthalten.

In entsprechender Weise werden Kapseln mit 250 mg der Sprühtrocknungsprodukte der Beispiele 7 Ms 14 und 48 bis 79 gefüllt.

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Claims (1)

1. pat e .η t a η s ;p :r ϋ. ο "h e

   . WirkstOffhaltiges ^Pulver, d a ä' u r ;e Ii g :e k e .n η — ζ el cn η e t ., 'dass .es aus KilcroteaijsßlTL ιϊι'ΙΛ einem mit leren Durölunssser νότα Ί0Ό.Μ "bis 3GQy^. best.e'lit_;-, -vpel-eias aus einer äusseren, im allgemeinen poxössn iliillB aus einem Ijberzugsmlttsl im& eä.nem K'ern aus festen Wirtestofrteilcliön, gegebenenfalls "in RTiBGiirnng mit :.i^:e:sten leüciien .eines .pharmazeutischen Cjorrigens_v, au:fge"ba-ut -sinä, wobei &ie Henge äaa

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   -, Wiaikst&fSialtlges .Polver nach Anspruch 1_?, zelBhnet;, dass ©s ÄosBeirdÄin ieste !Eseilsfce tischen Corrigens enÄtalt,, voT:zngswe.isß gleiehlalls in

   • "von ^MikrofeapsBln;, die bks leaner Siill mittel xtnd einem Kern aaxs Äen ±;östen aufgebaut -si

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   &t^ jdass iflaer ^Antbßil "mi aiit W 3 ibis 132

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   ■5. llrfcsto:f£hartige~s Pulver nach Anspruch 1 "bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass äer mittlere Biirehmesser der ;Μ11α?χ>Tcapseln T5-ÖA1 bis 250 /α und insbesondere 150 M bis 225 ja'

   Wirkst o:EjEhaltiges :Pulve.r nach Anspruch 1 "bis "5-j geterarz;elßhnßt,, üasfe aalndastens 9ö Erossmt 55 iroZBtcb trad insb^esond^rB 99 TtozbxA .der i:ai;s^:äcüllchen Durchmesser Tran 75 ^u bis 4:5Oyii

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   natürliches oder¹·künstliches Harz oder eine gummiartige Substanz ist.

   11. Verfahren zur Herstellung eines wirkstoffhaltigen Pulvers nach Anspruch 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass eine den festen Wirkstoff und gegebenenfalls mindestens ein festes Corrigens sowie das gelöste Überzugsmittel enthaltende Aufschlämmung sprühgetrocknet wird.

   12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass die Aufschlämmung zu Tröpfchen mit Durchmessern im Bereich von 100/U bis 1000/U und vorzugsweise von 150/U bis 900/U zerstäubt wird. ·

   13. Verfahren nach Anspruch 11 und 12,'dadurch gekennzeichnet, dass eine Aufschlämmung mit einem Peststoffgehalt von 15 bis 66 Prozent, vorzugsweise von 33 bis 60 Prozent und insbesondere von 40 bis 55 Prozent verwendet wird.

   14. Verfahren nach Anspruch 11 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass eine Aufschlämmung mit einem Gehalt an festem pharmazeutischem Corrigens bis zu 5 Gewichtsprozent verwendet wird.

   15. "Verfahren nach Anspruch 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass eine Aufschlämmung mit einem Gehalt von 0,1 bis 6 Gewichtsprozent an gelöstem Überzugsmittel verwendet wird.

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   16. Verfahren nach Anspruch 11 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass die Aufschlämmung zusätzlich kleine Mengen einer Schaumbrerase und/oder eines Entflockungsmittels enthält.

   1.7« Verfahren nach Anspruch 1 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass die Aufschlämmung ein Lösungsmittel für das überzugsmittel, enthält , in welchem die Löslichkeit des Wirkstoffs bei den vorherrschenden Temperaturen weniger als 15 Prozent, vorzugsweise weniger als 10 Prozent und insbesondere weniger als 5 Prozent beträgt. " .

   18. Verfahren nach Anspruch 1 bis 17, dadurch gekennzeichnet, dass die Aufschlämmung vor der Einspeisung in den Sprühtrockner einer Uassmahlbehandlung und/oder einer Homogenisierungsbehandlung unterworfen wird.

   19· Verwendung der wirkstoffhaltigen Pulver nach Anspruch 1 bis 18 zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten in Verabreichungsform, wie Tabletten, Kapseln., Granulate, Suppositorien, Injektionsflüssigkeiten, gegebenenfalls zusammen mit pharmakologischen Hilfsstoffen üblicher Art.

   20. Ausführungsform nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass Tabletten bei Wirkstoffen geringer Aktivität einen Gehalt von mindestens 60 Gewichtsprozent an wirkstoffhal- , tigen Mikrokapseln enthalten.

   21. Ausführungsform nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass die* Tabletten bei Verwendung von halbsynthetischen

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   Penicillinen 8;ls^v Wirkstoff go^: bis 98 GrewichtsprOzent an wirkstoffhaltigen Mikrokapseln enthalten»

   22. Ausführungsform nach Anspruch;. 19 ,_; dadurch gekennzeichnet,, dass für die: Zubereitung von Sirupen verwendbare Pulver ■und/oder -Granulate Oy5^; bis: 20 Prozent und Im Fall van antxbxatischen Vfirtes-feo.ff.eii mit β-Iac tarn struktur varzugS:- weise T bis 3 Gewichtsprozent an v/irfcstoffhialtigen Milcrokapseln,· bezagen auf deo> Festatoffanteil _r entlialten.·

   •2"3"* Ä.usfuhrungsform nach iLnspruch: 'ly,, dsaarch geteennsreichnet, • dass Kapseln bei Wirkstoffen geringer ÄMviitat 9;0 bis 1Q.Q- Ecozent- an. den wirfest of fhai tigern liikrofeapseln en.t-

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