DE1088192B - Verfahren zur Herstellung von tablettierbaren oder direkt verwendbaren Arzneimittelgranulaten mit einstellbaren Freigabeeigenschaften - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von tablettierbaren oder direkt verwendbaren Arzneimittelgranulaten mit einstellbaren FreigabeeigenschaftenInfo
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- DE1088192B DE1088192B DEST14047A DEST014047A DE1088192B DE 1088192 B DE1088192 B DE 1088192B DE ST14047 A DEST14047 A DE ST14047A DE ST014047 A DEST014047 A DE ST014047A DE 1088192 B DE1088192 B DE 1088192B
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- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
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- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
Description
DEUTSCHES
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von tablettierbaren oder direkt verwendbaren
Arzneimittelgranulaten mit einstellbaren Freigabeeigenschaften.
Medikamente mit zeitlich festgelegter Freigabe oder sogenannter »protrahierter Wirkung«, »Zeitverzögerung«
oder «gesteuerter Freigabe» therapeutischer Produkte sind in den letzten Jahren zunehmend wichtiger
geworden. Diese Produkte beruhen auf dem Prinzip, daß der therapeutisch wirksame Bestandteil
über eine bestimmte Zeitdauer nach und nach freigegeben wird, im Gegensatz zu den üblichen Produkten,
bei welchen im wesentlichen der gesamte therapeutisch wirksame Bestandteil gleichzeitig abgegeben wird,
entweder praktisch sofort wie in dem Fall von Produkten, die im Magen freigegeben werden sollen, oder
nach einer Verzögerung von ungefähr 2 bis 3 Stunden,
wie im Fall von enteral überzogenen Produkten. Es ist allgemein bekannt, daß Medikamente mit protrahierter
Wirkung bisher viel zu wünschen übriglassen, ao und zwar in bezug auf das Ausmaß und die Zeitdauer
der Freigabe der wirksamen Substanz. Bei manchen Produkten ist die Geschwindigkeit der Freigabe sehr
unregelmäßig, und bei anderen ist der Widerstand gegen Zerzetzung zu groß, so daß bedeutende Anteile
der wirksamen Substanz unverändert ausgeschieden werden, ohne daß sie überhaupt freigegeben werden.
Bei manchen Produkten ist die Geschwindigkeit der Freigabe schneller als erwünscht, so daß im wesentlichen
die gesamte therapeutische Substanz in einer kurzen Zeit freigegeben wird, wodurch die Gefahr der
Überdosierung entsteht. Bei weiteren Produkten ist die Menge oder die Geschwindigkeit der Freigabe zu
gering oder zu langsam, so daß die wirksame Substanz in einer zu geringen therapeutischen Dosis verfügbar
ist. Dies ist besonders unvorteilhaft, da es nicht nur die Therapie unterbricht, sondern auch weil,
wie im Fall von Antibiotika, sich die Resistenz der Organismenstämme entwickeln kann. Bei Produkten,
die mehr als eine therapeutisch wirksame Substanz enthalten, werden weiterhin diese wirksamen Substanzen
unkontrollierbar mit verschiedenen Geschwindigkeiten und in verschiedener Zeitdauer freigegeben, woraus
sich unausgeglichene therapeutische Effekte ergeben.
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren löst man eine Aluminiumseife einer höheren Fettsäure mit 8 bis
18 Kohlenstoffatomen vor oder nach Zugabe eines Arzneimittels-in einem flüchtigen organischen Lösungsmittel,
geliert durch Erwärmen, verdampft das Lösungsmittel und granuliert in üblicher Weise.
Es ist von Vorteil 0,5 bis 5%, bezogen auf das
Gesamtgewicht des Arzneimittels und der Aluminiumseife, Lecithin oder ein Polyoxyäthylenderivat einer
höheren Fettsäure zuzugeben.
Verfahren zur Herstellung
von tablettierbaren oder direkt
verwendb ar en Arzneimittelgranulaten
mit einstellbaren Freigabeeigenschaften
Anmelder:
Strong, Cobb and Comp any , Inc.,
Cleveland, Ohio (V. St. A.)
Cleveland, Ohio (V. St. A.)
Vertreter: Dipl.-Ing. Dr.-Ing. R. Poschenrieder,
Patentanwalt, München 8, Lucile-Grahn-Str. 38
Patentanwalt, München 8, Lucile-Grahn-Str. 38
Beanspruchte Priorität:
V. St. ν. Amerika vom 22. JuU 1957, 24. April
und 11. Juni 1958
und 11. Juni 1958
Die Freigabecharakteristik der fertigen Arzneimittelzubereitung wird vorzugsweise durch die Wahl
des Verhältnisses von Aluminiumseife zu Arzneimittel eingestellt.
Bei der praktischen Durchführung des erfindungsgemäßen
Verfahrens wird zunächst das jeweils therapeutische Mittel in einem flüchtigen organischen
Lösungsmittel suspendiert und die gebildete Suspension mit einer wasserunlöslichen Aluminiumseife, z. B.
Aluminiummonostearat, versetzt. Beim Erwärmen dieser Mischung bildet sich ein Gel, das die einzelnen
Teilchen des therapeutischen Mittels einschließt. Wird als Aluminiumseife Aluminiummonostearat und als
flüchtiges Lösungsmittel Ligroin oder Petroläther verwendet, so geliert das System beim Erwärmen auf
55 bis 60° C sehr schnell. Nach dem Verdampfen des
größten Teils des Lösungsmittels wird das Gel beispielsweise durch Sieben zerkleinert, worauf das noch
vorhandene Lösungsmittel durch Trocknen an der Luft oder durch geringes Erwärmen entfernt, wer den
kann. Man erhält harte Granulate, bei denen sich das therapeutische Mittel im Inneren der Einzelteilchen
befindet. .-.-.. . ·
.Außer dem obenerwähnten Monostearat kann man jede beliebige Aluminiumseife einer höheren Fettsäure
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mit 8 bis 18 Kohlenstoffatomen verwenden, beispielsweise die Aluminiumsalze der Palmitinsäure, Caprylsäure,
Laurinsäure, Myristinsäure und Ölsäure.
Zu den bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendbaren flüchtigen organischen Lösungsmitteln gehören
unter anderem die aliphatischen Kohlenwasserstoffe, wie Pentan, Hexan und Petroläther, die aromatischen
Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol, halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe,
wie Chloroform und Tetrachlorkohlenstoff, und Ester, wie Essigsäureäthylester und Essigsäureamylester.
Beispiele für therapeutische Mittel, die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren zu tablettierbaren oder
direkt verwendbaren Arzneimittelgranulaten mit einstellbaren Freigabeeigenschaften verarbeitet werden
können, sind Sedativa, wie Phenobarbital und Acetylcarbromal, Tagessedativa und Beruhigungsmittel, wie
Methyl-n-propylpropandioldicarbamat (Meprobamat.)
und Reserpin; Appetitzügler, wie Phenylmethyltetrahydrooxazinhydrochlorid (Preludin) undAmphetamin;
Antihistaminika, wie Thonzylaminhydrochlorid; Analgetica, wie Acetylsalicylsäure und Salicylamid, Vitamine
und Hormone; antiinfektiöse Mittel, wie Antibiotica und Sulfonamide, und Spasmolytica, wie
Atropin.
Es hat sich gezeigt, daß die Geschwindigkeit, mit der das Arzneimittel aus den erfindungsgemäß erhaltenen
Produkten erfolgt, von der äußeren Form (Granulat oder Tabletten) und/oder von dem Verhältnis
von Aluminiumseife zu Arzneimittel abhängt. So wurde gefunden, daß die Freigabegeschwindigkeit mit
steigendem Anteil an Aluminiumseife abnimmt. Bei in Wasser leicht löslichen Arzneimitteln ist es in der
Regel zweckmäßig, das Verhältnis von Aluminiumseife zu Arzneimittel größer zu wählen als bei verhältnismäßig
schwer löslichen Substanzen.
Durch die oben bereits erwähnte zusätzliche Verwendung von Lecithin oder eines Polyoxyäthylenderivats
einer höheren Fettsäure wird die Freigabegeschwindigkeit erhöht. Die Zugabe erfolgt vorzugsweise
vor der Gelbildung. Als besonders geeignete Polyoxyäthylenderivate haben sich die folgenden erwiesen
: Polyoxyäthylensorbitanmonolaurat, Polyoxyäthylensorbitanmonopalmitat.Polyoxyäthylensorbitanmonooleat
und Polyoxyäthylen-(20)-sorbitanmonooleat.
Aus der schweizerischen Patentschrift 273815 ist die
Verwendung von Aluminiumstearat zusammen mit Öl als Träger für ein injizierbares Arzneimittel bekannt.
Die Aluminiumstearatmenge soll 10 Gewichtsprozent nicht übersteigen. Die fertige Zubereitung stellt ein
rahmartig aussehendes injizierbares Gel dar, das nach subcutaner oder intramuskulärer Verabreichung
zwar eine protrahierte Wirkung aufweist, wobei jedoch die Geschwindigkeit der Freigabe des Arzneimittels
nicht gesteuert werden kann. Das gleiche gilt auch für die in Journ. Amer. pharmac. Assoc. Sei. Ed.,
Bd. 42, S. 424 bis 430 (referiert in Chemisches Zentralblatt, 1954, S. 2225 und 2226), beschriebenen
Präparate mit einem äußeren Überzug, der durch die Magensäure nicht beeinflußt, aber vom alkalischen
Darminhalt verseift wird. Nach einer derartigen Zerstörung des Überzugs wird der gesamte Arzneimittelgehalt
des Präparates auf einmal freigesetzt.
Demgegenüber weisen die erfindungsgemäß erhältlichen Granulate und Tabletten den Vorteil auf, daß
die Geschwindigkeit, mit der der arzneiliche Wirkstoff nach der oralen Verabreichung freigesetzt wird, einen
durch die Wahl der Herstellungsmaßnahmen vorbestimmten Wert besitzt. Erst durch das erfindungsgemäße
Verfahren ist es möglich, eine dem jeweiligen Krankheitsfall angepaßte Dosierung einer großen Anzahl
verschiedener Arzneimittel mit einer einmaligen oralen Verabreichung zu erreichen.
Die erfindungsgemäß erhältlichen Granulate können allein oder zusammen mit Granulaten anderer therapeutischer Substanzen angewandt werden. Als Anwendungsformen kommen außer Granulat und Tabletten auch das Granulat enthaltende Gelatinekapseln ίο oder Suspensionen in Betracht.
Die erfindungsgemäß erhältlichen Granulate können allein oder zusammen mit Granulaten anderer therapeutischer Substanzen angewandt werden. Als Anwendungsformen kommen außer Granulat und Tabletten auch das Granulat enthaltende Gelatinekapseln ίο oder Suspensionen in Betracht.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
5 g Phenobarbital U. S. P. werden in 40 ml Petroläther (Kp. 55 bis 60° C) suspendiert, und 5 g AIuminiummonostearat
werden unter Rühren hinzugegeben. Das Rühren wird fortgesetzt und die Mischung langsam auf einem Wasserbad erwärmt. Bei ungefähr
59° C beginnt sich die Mischung zu verdicken und zu gelieren, und in ungefähr 3 Minuten hat die gesamte
Mischung die Form eines dicken Gels. Der größere Teil des Lösungsmittels ist aus dem so gebildeten
Gel verdampft, und das Gel wird dann durch Sieben in kleine Stücke der gewünschten Größe zerbrochen.
Darauf wird das restliche Lösungsmittel durch Trocknen an der Luft oder mit geringer Erwärmung,
z. B. in einem elektrischen Ofen, verdampft, und es werden harte Granulate erhalten, die die Teilchen
des therapeutischen Mittels enthalten.
Beim Prüfen der Granulate wurde das Äquivalent von 80 mg Phenobarbital 1 Stunde in künstlichen
Magensaft U. S. P. und anschließend in künstliche Darmflüssigkeit U. S. P. von 37° C gebracht, das
Phenobarbital wird aus den Granulaten mit der folgenden Geschwindigkeit freigegeben:
•Medium | Im Zeit | Gesamt | Gesamt | |
abschnitt | freigabe | freigabe | ||
Zeit | frei | |||
Künstlicher | gegebene | °/o | ||
Magensaft | mg | |||
1 Stunde | Künstliche | 25 | 31,5 | |
Darmflüssig | 25 | |||
2 Stunden | keit | |||
desgl. | 37 | 46,5 | ||
desgl. | 12 | 44 | 55,0 | |
3 Stunden | desgl. | 7 | 49 | 61,5 |
4 Stunden | desgl. | 5 | 53 | 66,5 |
5 Stunden | desgl. | 4 | 57 | 71,5 |
6 Stunden | desgl. | 4 | 59 | 74,0 |
7 Stunden | 2 | 71 | 89,0 | |
21 Stunden | 12 | |||
Aus dem obigen Beispiel, in welchem das therapeutische Mittel und die Metallseife im Verhältnis 1:1
verwendet werden, ist zu ersehen, daß während der ersten Stunde und bei Verwendung von künstlichem
Magensaft als Medium 31,5% Phenobarbital freigegeben werden, und daß während der folgenden
20 Stunden und bei Verwendung von Darmflüssigkeit als Medium eine vergleichsweise gleichmäßige und
regelmäßige Freigabe an weiteren Mengen von Phenobarbital stattfindet, wodurch innerhalb einer
Zeitperiode von 30 Stunden ungewöhnlich gute Freigabecharakteristika erhalten werden. Es ergibt sich
eine Gesamtfreigabe von annähernd 90% Phenobarbital während der 21 Stundenperiode.
20 g Phenobarbital U. S. P. werden in 50 ml Petroläther suspendiert, und es werden 5 g Aluminiummonostearat
unter Rühren hinzugegeben. Die Mischung wird auf dem Wasserbad erwärmt, und das erhaltene.
Gel wird getrocknet.
Die Granulate und die aus den Granulaten gepreßten Tabletten werden gegen künstlichen Magensaft und
künstliche Darmflüssigkeit mit den folgenden Ergebnissen geprüft:
saft und Darmflüssigkeit mit
nissen geprüft:
nissen geprüft:
den folgenden Ergeb-
Medium | Granulate | Tabletten | |
Zeit | Freigabe | Freigabe | |
Magensaft | o/o | °/o | |
1 Stunde | Darmflüssigkeit | 50,0 | 9,0 |
2 Stunden | desgl. | 76,0 | 16,0 |
3 Stunden | desgl. | 86,0 | 21,0 |
4 Stunden | desgl. | 93,0 | 25,0 |
5 Stunden | desgl. | 96,0 | 29,0 |
6 Stunden | desgl. | 98,0 | 31,0 |
21 Stunden | — | 68,0 | |
Beispiel III | Beispiel IV | |
Zeit | Freigabe | Freigabe 0/0 |
V2 Stunde | 20 | 37 |
1 Stunde | 27 | 49 |
1 Va Stunden | 31 | 55 |
2 Va Stunden | 38 | 65 |
3 Va Stunden | 42 | 76 |
4 V2 Stunden | 46 | 81 |
19 Va Stunden | 74 | 94 |
Medium | Beispiel III | Beispiel IV | |
5 Zeit | Magensaft | Freigabe »/0 |
Freigabe |
1 Stunde | Darmflüssigkeit | 2,7 | 3,6 |
2 Stunden | Darmflüssigkeit | 6,7 | 13,6 |
10 3 Stunden | Darmflüssigkeit | 8,0 | 17,9 |
4 Stunden | Darmflüssigkeit | 10,7 | 23,7 |
5 Stunden | Darmflüssigkeit | 13,4 | 27,9 |
6 Stunden | Darmflüssigkeit | 14,7 | 32,3 |
7 Stunden | Darmflüssigkeit | 16,0 | 35,1 |
J5 8 Stunden | Darmflüssigkeit | 17,4 | 37,9 |
24 Stunden | 25,4 | 53,7 | |
Aus dem obigen Beispiel, in welchem das therapeutische Mittel und die Metallseife im \^e*rhältnis 4:1
verwendet werden, ist ersichtlich, daß die Verwendung einer geringeren Menge Metallseife als im Beispiel I
das Freigabeverhältnis merklich erhöht ■ und die Gesamtfreigabezeit kürzt. Dieses Beispiel zeigt auch,
daß das Tablettieren, im Vergleich mit den nicht tablettierten Granulaten, den Prozentsatz der Freigabe
erniedrigt und die Freigabezeit verlängert.
5 g Phenobarbital U. S. P. werden in 20 ml Petroläther suspendiert, und es werden 2,5 g Alumintummonostearat
unter Rühren hinzugefügt. Die Mischung wird auf dem Wasserbad erwärmt und das erhaltene
Gel getrocknet.
5 g Phenobarbital U. S. P. werden in 20 ml Petroläther suspendiert, und 2,5 g Aluminiummonostearat
werden unter Rühren hinzugegeben. 0,25 g Polyoxyäthylen-(20)-sorbitanmonooleat
und 25 g Lecithin werden hinzugegeben, und die Mischung wird auf dem Wasserbad erwärmt. Das erhaltene Gel wird getrocknet.
Die Granulate aus den obigen Beispielen III und IV wurden in künstlicher Darmflüssigkeit mit den folgenden
Ergebnissen geprüft:
In den Beispielen III und IV ist das Verhältnis des therapeutischen Mittels zu Metallseife 2:1, Beispiel IV
enthält auch ein zugefügtes oberflächenaktives Mittel. Die Wirkungen dieser Faktoren zeigen sich klar in
den Prozentsätzen und Zeiten der Freigabe, und es wird der erhöhte Prozentsatz der Freigabe in einer
gegebenen Zeitperiode durch die Anwesenheit des oberflächenaktiven Mittels gezeigt.
2,5 g Phenylmethyltetrahydroxazinhydrochlorid (Preludin) werden in 75 ml Petroläther suspendiert,
und es werden unter Rühren 10 g Aluminiummonostearat hinzugegeben. Die Mischung wird auf dem
Wasserbad erwärmt und das erhaltene Gel getrocknet.
2,5 g Phenylmethyltetrahydroxazinhydrochlorid
(Preludin) werden in 75 ml Benzol suspendiert, und es werden unter Rühren 10 g Aluminiummonostearat
zugegeben. Die Mischung wird auf dem Wasserbad erwärmt und das erhaltene Gel getrocknet.
Die Granulate dieser Beispiele werden in künstlicher Darmflüssigkeit mit den folgenden Ergebnissen
geprüft:
45
45
Zeit | Kumulative Freigabe | υ Beispiel IV |
Beispiel V | 45,4 | |
15 Minuten | 39,3 | 58,8 |
30 Minuten | 53,6 | 66,5 |
1 Stunde | 69,6 | 74,6 |
1 Va Stunden | 78,6 | 86,0 |
2 Va Stunden | 89,3 | 94,2 |
3 Vz Stunden | 96,4 | 99,0 |
4 V2 Stunden | 100,0 | 100,0 |
5 V2 Stunden | 100,0 |
Die Granulate aus den obigen Beispielen wurden auch zu Tabletten gepreßt und in künstlichem Magen-
. Diese zwei Beispiele zeigen die Ähnlichkeit der Wirkung von verschiedenen flüchtigen organischen
Lösungsmitteln für die Metallseife und auch die Notwendigkeit, höhere Verhältnismengen der Metallseife
zum therapeutischen Mittel zu verwenden, wenn das letztere sehr wasserlöslich ist. Beim \^ergleich der
Ergebnisse von Beispiel V und Beispiel I sieht man, daß das Verhältnis 4; 1 von therapeutischem Mittel zu
Metallseife, das mit dem verhältnismäßig unlöslichen Phenobarbital verwendet wurde, eine geringere Freigabegeschwindigkeit
gibt als das Verhältnis 1:4 für therapeutische Mittel zu Metallseife, das mit dem
stark wasserlöslichen Phenylmethyltetrahydroxazinhydrochlorid verwendet wird.
5 g Phenylmethyltetrahydroxazinhydrochlorid (Preludin)
werden in 150 ml Petroläther suspendiert, und es werden 20 g Aluminiummonostearat und
0,5 g Lecithin unter Rühren hinzugegeben. Die Mischung wird auf dem Wasserbad erwärmt und das
erhaltene Gel getrocknet.
Beispiel VIII
5 g Phenylmethyltetrahydroxazinhydrochlorid (Preludin)
werden in 150 ml Petroläther suspendiert, und es werden 20 g Aluminiummonostearat und
1,0 g Lecithin unter Rühren hinzugegeben. Die Mischung wird auf dem Wasserbad erwärmt und das
erhaltene Gel getrocknet.
Die Granulate aus den obigen Beispielen werden zu Tabletten gepreßt und in künstlichem Magensaft und
künstlicher Darmflüssigkeit mit den folgenden Ergebnissen geprüft:
Medium | Kumulative Freigabe | 28,2 | |
Zeit | % | 64,0 | |
Magensaft | Beispiel VII [Beispiel VIII | 80,0 | |
1 Stunde | Darmflüssigkeit | 15,2 | 88,0 |
3 V2 Stunden | Darmflüssigkeit | 41,4 | 100,0 |
4 V2 Stunden | Darmflüssigkeit | 47,1 | ■—· |
6 V2 Stunden | Darmflüssigkeit | — | |
8 Stunden | Darmflüssigkeit | — | |
22 Stunden | 86,9 | ||
Medium | Kumulative | |
Zeit | Magensaft | Freigabe »/0 |
1 Stunde | Darmflüssigkeit | 48,0 |
2 1Zs Stunden | D armflüssigkeit | 63,0 |
3 V2 Stunden | Darmflüssigkeit | 69,0 |
4 V2 Stunden | Darmflüssigkeit | 74,0 |
5 V2 Stunden | Darmflüssigkeit | 78,0 |
22 Stunden | 100,0 | |
15
20
30
35
Diese Beispiele zeigen die Wirkung der Erhöhung des Anteiles von oberflächenaktivem Mittel auf den
Prozentsatz und die Zeit der Freigabe, je größer die Menge an oberflächenaktivem Mittel ist, desto größer
ist der Prozentsatz der Freigabe im gleichen Zeitintervall.
10 g Salicylsäureamid werden in 75 ml Petroläther suspendiert, und unter Rühren werden 10 g Aluminiummonostearat
hinzugegeben. Die Mischung wird erwärmt und das erhaltene Gel getrocknet. Die Granulate
wurden in künstlichem Magensaft und Darmflüssigkeit mit den folgenden Ergebnissen geprüft:
40
45
55
60
2,5 g Nikotinsäureamid werden in 120 ml Petroläther suspendiert, und unter Rühren werden 20 g
Aluminiummonostearat hinzugegeben. Die Mischung wird auf dem Wasserbad erwärmt und das erhaltene
Gel getrocknet. Die Granulate werden in künstlicher Darmflüssigkeit mit
prüft:
den folgenden Ergebnissen ge-
10
Zeit | Freigabe °/o |
1 Stunde 1 V2 Stunden 2 Va Stunden 3 V2 Stunden 4 V2 Stunden |
41,0 43,2 47,4 51,8 56,2 |
In cfiesem Beispiel ist das Verhältnis von therapeutischem Mittel zu Metallseife 1:8, was wieder
zeigt, das die Verhältnismenge an erforderlicher Metallseife um so größer ist, je löslicher das therapeutische
Mittel ist.
10 g Acetylcarbromal werden in 75 ml Petroläther (Kp. 55 bis 60° C) suspendiert. Zu der gerührten
Suspension werden 10 g Aluminiummonostearat hinzugefügt, und die Mischung wird dann auf einem
Wasserbad erwärmt. Die gelierte Mischung wird aus dem Reaktionsgefäß entnommen und bei 45° C getrocknet.
Beim Prüfen der Granulate mit künstlichem Magensaft und künstlicher Darmflüssigkeit wurden die folgenden
Ergebnisse erhalten:
Zeit | Medium | Freigabe. Vo |
Kumulative Freigabe % |
1 Stunde | Magensaft | 11,8 | 11,8 |
2 Stunden | Darmflüssigkeit | 5,0 | 16,8 |
3 Stunden | Darmflüssigkeit | 5,0 | 16,8 |
4 Stunden | Darmflüssigkeit | 5,0 | 16,8 |
5 Stunden | Darmflüssigkeit | 3,4 | 20,2 |
6 Stunden | Darmflüssigkeit | 3,4 | 20,2 |
7 Stunden | Darmflüssigkeit | 3,4 | 20,2 |
Dieses Beispiel zeigt die Freigabe bei einem 1:1-Verhältnis eines anderen und nur wenig wasserlöslichen
therapeutischen Mittels, wenn es in der oben angegebenen Zeitdauer von 7 Stunden geprüft wurde.
5 g Phenylmethyltetrahydroxazinhydrochlorid (Preludin)
werden in 120 ml Petroläther suspendiert, und es werden 20 g Aluminiumpalmitat unter Rühren
hinzugegeben. Die Mischung wird erwärmt, und das erhaltene Gel wird, wie in den vorhergehenden Beispielen
ausgeführt, weiterbehandelt, um eine Granulation zu erhalten, die zu Tabletten gepreßt wird.
Bei der Prüfung in künstlichem Magensaft und künstlicher Darmflüssigkeit wurden die folgenden Ergebnisse
erhalten:
Medium | Kumulative | |
Zeit | Magensaft | Freigabe »/0 |
1 Stunde | Darmflüssigkeit | 29,6 |
2 Stunden | D armflüssigkeit | 37,2 |
3 Stunden | Darmflüssigkeit | 44,8 |
5 Stunden | Darmflüssigkeit | 60,1 |
7 Stunden | Darmflüssigkeit | 74,8 |
9 Stunden | 91,4 | |
Es wurde gefunden, daß eine bessere und besser steuerbare Freigabegeschwindigkeit von verhältnis-
mäßig wasserunlöslichen Medikamenten erhalten wird, wenn an Stelle des Suspendierens des verhältnismäßig
wasserunlöslichen therapeutischen Mittels in dem Lösungsmittel, Zugabe der Metall- oder Aluminiumseife
und Gelierens ein Lösungsmittelgel der Metall- oder Aluminiumseife ohne jedes therapeutische Mittel hergestellt
wird und das therapeutische Mittel nach der Gelbildung dazugegeben wird, worauf das Ganze anschließend
geknetet wird, um ein glattes, teigähnliches Produkt herzustellen, welches dann gesiebt und ge- ίο
trocknet wird.
Ganz allgemein erfordert das Verfahren dieser Form der Erfindung die Bildung eines Gels aus einer Metallseife,
wie Aluminiumtristerat und einem halogenierten oder nicht halogenierten, aliphatischen oder aromatischen
Kohlenwasserstoff als Lösungsmittel, die Zugabe des Gels zu Teilchen einer verhältnismäßig wasserunlöslichen
therapeutischen Substanz und die Bildung von getrockneten Granulaten und daraus gepreßten
Tabletten. Die Metallseife kann in der Verhältnis- ao menge von 5 bis 10 Gewichtsteilen auf 50 bis 100 Volumteile
des organischen Lösungsmittels verwendet werden. Das therapeutische Mittel, zu welchem das
Gel hinzugegeben wird, kann in der Verhältnismenge von 35 bis 85 Gewichtsteilen in der Form von feinzerkleinerten
Teilchen, z. B. von 60 mesh, verwendet werden. Nach der Zugabe des Gels zu dem therapeutischen
Mittel wird die Mischung zu einem glatten Teig geknetet, bevor sie zu Granulaten geformt wird.
Diese Form der Erfindung wird in den folgenden Beispielen erläutert.
Beispiel XIII
8 g Aluminiumtristearat werden zu 80 ml Petroläther gegeben, und die Mischung wird auf dem Wasserbad
erwärmt, bis sich unter Rühren ein steifes Gel bildet. Zu dem steifen Gel werden 60 g Methylpropylpropandiolcarbamat
(60 mesh) hinzugegeben, und die Mischung wird geknetet, bis sie eine glatte, teigähnliche
Konsistenz hat. Der Teig wird dann durch ein 12-mesh-Sieb gedruckt, und die erhaltenen Granulate
werden an der Luft getrocknet. Nach dem Trocknen werden die Granulate durch ein 16-mesh-Sieb gesiebt
und zu Tabletten verpreßt.
Tabletten, die 200 mg Methylpropylpropandioldicarbamat enthalten, wurden 1 Stunde in künstlichen Magensaft
gegeben, darauf in künstliche Darmflüssigkeit, und es wurden die folgenden Ergebnisse erhalten:
Medium | Kumulative | |
Zeit | Magensaft | Freigabe »/0 |
1 Stunde | Darmflüssigkeit | 14,4 |
3 Stunden | Darmflüssigkeit | 33,8 |
5 Stunden | Darmflüssigkeit | 46,7 |
7 Stunden | Darmflüssigkeit | 59,4 |
9 Stunden | Beispiel XIV | 72,9 |
Acetylsalicylsäure (60 mesh) hinzugegeben, und die Mischung wird bis zu einer glatten, teigähnlichen
Konsistenz geknetet. Dieser Teig wird dann durch ein 12-mesh-Sieb gedruckt, die erhaltenen Granulate
werden getrocknet und durch ein 16-mesh-Sieb gesiebt. Die so erhaltenen Granulate werden zu Tabletten
verpreßt.
Es wurden Tabletten hergestellt, die 0,487 g (7V2 grains) Acetylsalicylsäure enthielten, und diese
gaben bei der Prüfung in künstlichem Magensaft während 1 Stunde mit darauffolgender Prüfung in
künstlicher Darmflüssigkeit die folgenden Ergebnisse:
Zeit | Medium | Kumulative Freigabe °/o |
1 Stunde 3 Stunden 5 Stunden 6V2 Stunden 9 Stunden |
Magensaft Darmflüssigkeit Darmflüssigkeit Darmflüssigkeit Darmflüssigkeit |
9,4 39,3 57,4 66,0 94,2 |
Durch das Verfahren und die Technik der zweiten Ausführungsform der Erfindung werden die einzelnen
Teilchen des therapeutischen Mittels gut und genügend von dem Gel gehalten, ohne daß sie darin oder
daran zu fest gebunden sind, so daß die Teilchen des therapeutischen Mittels für das Auflösen in der extrahierenden
Lösung leicht verfügbar sind und die kontinuierliche Freigabe der aktiven Substanz mit einer
gleichmäßigen Geschwindigkeit möglich ist, selbst wenn das therapeutische Mittel in Wasser sehr stark
unlöslich ist. Dies wird durch die vorhergehenden Beispiele gezeigt, in welchen zwei wasserunlösliche
therapeutische Mittel erfindungsgemäß zu protrahiert wirkenden Medikamenttabletten wurden.
Claims (3)
1. Verfahren zur Herstellung von tablettierbaren
oder auch direkt verwendbaren Arzneimittelgranulaten mit einstellbaren Freigabeeigenschaften, dadurch
gekennzeichnet, daß man eine Aluminiumseife einer höheren Fettsäure mit 8 bis 18 Kohlenstoffatomen
vor oder nach Zugabe eines Arzneimittels in einem flüchtigen organischen Lösungsmittel
löst und durch Erwärmen geliert, dann aus dem arzneimittelhaltigen Produkt das Lösungsmittel
verdampft und in üblicher Weise granuliert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 0,5 bis 5°/o, bezogen auf das
Gesamtgewicht des Arzneimittels und der Aluminiumseife, Lecithin oder ein Polyoxyäthylenderivat
einer höheren Fettsäure zugibt.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Freigabecharakteristik
durch die Wahl des Verhältnisses von Aluminiumseife zu Arzneimittel vorbestimmt.
6 g Aluminiumtristearat werden zu 80 ml Petroläther gegeben, und die Mischung wird durch Erwärmen
und Rühren geliert. Das Gel wird dann zu 70 g In Betracht gezogene Druckschriften:
Schweizerische Patentschrift Nr. 273 815; Journ. of the American Pharmaceut. Ass. Sei. Ed.-,
Bd. 42, S. 424 bis 430, 1953.
© 009 589/388 8.60
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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