DE2433285A1

DE2433285A1 - (verzoegerungs-)mikrokapseln enthaltende tabletten und verfahren zur herstellung derselben

Info

Publication number: DE2433285A1
Application number: DE2433285A
Authority: DE
Inventors: Wladimir Coulon; Yvette Estevenel; Maurice Thely
Original assignee: Choay SA
Current assignee: Choay SA
Priority date: 1973-07-12
Filing date: 1974-07-11
Publication date: 1975-01-30
Also published as: NL7409295A; CA1028622A; ES428171A1; SE7409149L; FR2236483B1; GB1469879A; JPS5036619A; DE2433285C2; JPS5736893B2; FR2236483A1; SE419161B; BE817401A; AU7117574A; IT1016413B; US3922338A

Description

(Verzögerungs-Mikrokapseln enthaltende Tabletten und Verfahren zur Herstellung derselben

Die Erfindung betrifft Preßkörper bzw. Tabletten, die (Verzögerungs-Mikrokapseln enthalten sowie ein Verfahren zur Herstellung solcher Tabletten.

Die pharmazeutische Industrie bemüht sich seit langem, das Problem der Verlängerung der Wirkungsdauer von Arznei- . mitteln bzw. -stoffen zu lösen, insbesondere wenn deren Wirkung nur relativ flüchtig bzw. von kurzer Dauer ist_o Ein weiteres Problem ist die Konditionierung von zwei miteinander nicht verträglichen Stoffen oder Stoffgemischen in ein und derselben Tablette, wenn sie gemeinsam verabreicht werden sollen.

Zur Lösung dieses doppelten Problems wurden sog. "mehrschichtige" Tabletten vorgeschlagen, d.h. Tabletten, bei denen mehrere Substanzen mit Arzneimittelwirkungen in unterschied-

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lichen Schichten verteilt sind, die durch aufeinanderfolgende Preßvorgänge (schichtweise) miteinander verbunden werden.

Die zur Bereitstellung von Präparaten mit verlängerter Wirkungsdauer entwickelten mehrschichtigen Tabletten bestehen aus mehreren übereinander angeordneten Schichten (meist drei Schichten), deren jeweilige Zusammensetzung derart ist, daß sie die enthaltenen Arzneimittel in mehr oder minder weit auseinanderliegenden Zeitintervallen freigeben.

Mehrschichtige Tabletten, die zur Trennung von miteinander unverträglichen Wirkstoffen bzw« aktiven Bestandteilen dienen sollen, besitzen im allgemeinen drei Schichten: Eine dünne mittlere Schicht von inerter Substanz trennt zwei Schichten von größerer Stärke voneinander ab, welche die miteinander unverträglichen Arzneimittel bzw. Wirkstoffe enthalten.

Die bekannten mehrschichtigen Tabletten, die "Verzögerungsformen" - d.h. Präparate mit zeitlich fortschreitender Wirkung bilden,haben jedoch den Nachteil, daß sie keine genügend regelmäßige, fortschreitende und mit der Zeit programmierte Freigabe des wirksamen Bestandteils gewährleisten.

Es wurde daher versucht, andere Formen zu entwickeln, die eine zeitlich verlängerte Wirkung sicherstellen: Zu. diesem Zweck wurden sog. Mikrokapseln vorgeschlagen.

Derartige Mikrokapseln werden durch "Elementarpartikeln" bzw. kleine Substanzteilchen von geringen Abmessungen (von einigen ^ubis einigen mm) in festem oder flüssigen Zustand gebildet, die von einer schützenden Haut umhüllt werden, welche eine "Mikroemballage¹¹ bildet und beispielsweise durch irgendeine mechanische oder biochemische Wirkung dann zerstört werden kann, wenn man die in den Mikrokapseln enthaltene Substanz zum

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Einsatz bringen will oder deren Struktur derart ist, daß sie eine Wand bildet, durch welche der Wirkstoff bzw. die aktive Substanz fortschreitend freigesetzt wird.

Die die Substanzteilchen bedeckende Schutzhaut wird entweder durch chemische oder durch mechanische Einkapselungsverfahren erhaltene Die Wände der Mikrokapseln, die eine lang anhaltende fortschreitende Wirkung ausüben sollen, werden nach diversen bekannten Verfahren erhalten und ermöglichen die kontrollierte Freisetzung des Kapselinhalts, wobei insbesondere die Diffusionsgeschwindigkeit des eingekapselten Produktes nach außen durch unterschiedliche Techniken eingestellt wird und zwar insbesondere dadurch, daß man die umhüllende Wand mehr oder minder stark macht und ihr vor allem eine bestimmte Mikroporosität verleiht.

Solche Mikrokapseln sind jedoch relativ zerbrechlich und man hat daher ihre Verarbeitung zu Tabletten bislang nicht in Betracht gezogen, obzwar Tabletten als eine Verabreichungsform von bequemer Anwendung anzusehen sind, bei der das zu schluckende Volumen vermindert werden ,.kann. Beim Vermischen mit Tablettierzusätzen oder ggf. weiteren zugeordneten Substanzen erfolgt nämlich ein Abrieb der Mikrokapseln, durch den die äußere Schicht derselben beschädigt wird, was zu einer zumindest teilweisen Zerstörung der Mikrokapsel und damit der Qualität des gesuchten Verzögerungseffekts führt. Darüber hinaus verursacht die direkte Druckeinwirkung auf die Mikrokapseln - unabhängig davon, ob es sich um eine Umhüllung mit doppelten Kern handelt oder nicht - eine Zerstörung ihrer äußeren und inneren Struktur und einen Verlust der Gesamtwirkung der erhaltenen Tablette.

Wegen dieser Unmöglichkeit einer Preßverdichtung der Mikrokapseln unter befriedigenden Bedingungen und unter Auf-

rechterhaltung ihrer "Unversehrtheit" wurden die Mikrokapseln "bisher zu Arzneikapseln bzw. gekapselten Präparaten verarbeitet· Obgleich nun die Mikrokapseln bei einer solchen Arzneimittelform unversehrt bleiben, also eine zeitlich programmierte Freigabe einer wirksamen Substanz ohne Veränderung der Mikrokapseln gewährleistet ist, haben solche Arzneimittel den Nachteil, daß ihr Format recht groß und damit schwer zu schlucken sein kann und daß sie ungeeignet sind, wenn man den Mikrokapseln einen oder mehrere Wirkstoff(e) zuordnen will. Im letzteren Falle erhält man nämlich nicht nur Arzneikapseln von sehr großem Format, sondern die dann erforderliche Operation der Mischung dieser Mikrokapseln mit anderen granulierten Wirkstoffen führt infolge von Reibung zu einem Abrieb der Mikrokapseln. Die sich dabei ergebende Erosion der Mikrokapseln hat wiederum eine abträgliche Veränderung ihres Verzögerungseffekts zur Folge.

Ziel der Erfindung sind daher neue Arzneimittelformen mit verzögerter Wirkung, die den Erfordernissen der Praxis besser entsprechen als bislang bekannte "Verzögerungsformen" und zwar insbesondere in der Weise, daß sie die Verwendung von Mikrokapseln ermöglichen, die optimale Formen mit anhaltender Wirkung in der Weise bilden, daß sie eine allmähliche Freisetzung der wirksamen Bestandteile in kontrollierter regelmäßiger und zeitlich programmierter Weise ermöglichen, wobei gleichzeitig eine bedeutende Verminderung der Abmessungen der die Mikrokapseln einschließenden pharmazeutischen Präparate möglich wird.

Die zu diesem Zweck entwickelten neuen Präparatformen werden durch Tabletten gebildet, die in ihrer Masse (Verzögerungs-)Mikrokapseln enthalten und insbesondere dadurch gekennzeichnet sind, daß sie durch eine Verbindung von mehreren über-

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einander angeordneten Schichten gebildet werden, von denen die Mittelschicht im wesentlichen durch einen Wirkstoff enthaltende Mikrokapseln gebildet wird, während die äußeren Schichten - die ggf„ ebenfalls identische oder unterschiedliche Wirkstoffe enthalten können und eine übliche Zusammensetzung für die Erzeugung von Tabletten aufweisen - Mittel zum Schutz der Mikrokapseln der mittleren Schicht bilden und zwar insbesondere im Hinblick auf die Stoß- bzw. Schockwirkung des Zerpressens bzw. Tablettiervorganges.

Die Anmelderin hat sich also über die bislang bestehenden Vorbehalte hinsichtlich der mangelnden Verpreßbarkeit von Mikrokapseln hinweggesetzt und besonders zweckmäßige Präparate entwickelt, die insbesondere auch unter Berücksichtigung der im folgenden noch mitgeteilten speziellen Merkmale eine wesentliche Bereicherung der einschlägigen Technik darstellen.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsart der Erfindung haben die neuen Tabletten eine Härte in der Gegend von 10 bis 20 kg an ihrer Oberfläche und in der Gegend von 8 bis 16 kg an den Schmalseiten.

Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsart der Erfindung liegt das Verhältnis zwischen der Summe der Dicken der äußeren Schichten und der Dicke der die Mikrokapseln enthaltenden mittleren Schicht vorzugsweise zwischen 0,8 und 4 und insbesondere zwischen 1 und 2,4.

Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der in ihrer Masse (Verzögerungs-)Mikrokapseln enthaltenden Tabletten oder Preßkörper, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in einer Tablettiermaschine eine erste äußere Schicht erzeugt - die im wesentlichen Exzipienten und ggf.

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therapeutisch wirksame Substanzen enthält - und einer leichten Verdichtung bzw. Einebnung beispielsweise durch einfaches Abgleichen unterwirft; daß man dann auf der ersten äußeren Schicht eine diese überlagernde und im wesentlichen durch einen Wirkstoff enthalten«Mikrokapseln gebildete innere Schicht erzeugt, die einer leichten Verdichtung bzw. Einebnung beispielsweise durch einfaches Abgleichen unterworfen wird; und daß man schließlich eine zweite äußere Schicht erzeugt, deren Zusammensetzung mit derjenigen der ersten äußeren Schicht identisch oder von dieser verschieden ist und die der inneren Mikrokapselschicht überlagert ist, wonach man die übereinander angeordneten Schichten einer Verdichtung in der Maschine zur Erzeugung von Tabletten unterwirft, welche eine Druckkraft ausübt, die geeignet ist, Tabletten zu ergeben, deren Zusammenhalt ausreichend ist, um ein Zerfallen der Tablette gemäß den nach dem französischen Arzneimittelbuch (8. Auflage, Seite 325) geforderten Bedingungen zu gewährleisten.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsart des erfindungsgemäßen Verfahrens wird den wirkstoffhaltigen Mikrokapseln in der Mittelschicht ein Exzipient zugeordnet, der das Fließverhalten der Mikrokapseln begünstigt.

Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens erhält man Tabletten, bei denen die in der Mittelschicht enthaltenen Mikrokapseln nicht durch den Preßvorgang beschädigt sind, was durch die Anwesenheit der äußeren Schichten von genügender Dicke erreicht wird, die die Mittelschicht beidseits schützen.

Von der Anmelderin durchgeführte Versuche haben zur Festlegung einer Dicke der Mittelschicht zwischen 0,6 und 3 mm und vorzugsweise zwischen 1 und 2 mm geführt, wobei die Dicke

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jeder der äußeren Schichten zwischen 0,8 und 2 mm und vorzugsweise zwischen 1 und 1,2 mm liegen soll.

Die gemäß der Erfindung erhaltenen Tabletten vereinigen in sich die Vorteile der Tablettenform, die eine Verabreichung der Wirkstoffe in kleinem Volumen ermöglicht, mit den Vorteilen der Mikrokapseln, d.h. einer zeitlich programmierten Freisetzung eines oder mehrerer Wirkstoffe.

Die praktische Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens umfaßt vorteilhafterweise die folgenden Schritte:

1) Es wird eine zur Bildung der äußeren Schichten der endgültigen Tablette bestimmte Zusammensetzung hergestellt. Diese Zusammensetzung bzw. Mischung wird im wesentlichen durch Exzipienten gebildet, denen ggf. Wirkstoffe beigefügt werden können. Die Exzipienten umfassen vorzugsweise einen geeigneten Füllstoff-Exzipienten - wie beispielsweise mikrokristalline oC-Cellulose, wie sie im Handel unter der Bezeichnung "AVICEL PH 102" (insbesondere von der Societe SEPIC vertrieben) bekannt ist - der mit Weizenstärke und einem Schmier- oder Gleitmittel, etwa einer Mischung von Glycerinmono-, -di- und -tripalmitinstearinsäureestern, wie sie im Handel unter der Bezeichnung ¹¹PRECIROL" (von den GATTEFOSSE-Werken) vertrieben wird, zusammen verwendet wird.

Einer solchen Zusammensetzung können Wirkstoffe beigegeben werden, die mit den in den Mikrokapseln enthaltenen unverträglich sind oder Wirkstoffe mit unmittelbarer Wirkung (im Gegensatz zu den in den Mikrokapseln enthaltenen Wirkstoffen, deren Wirkung zeitlich programmiert ist) oder auch Wirkstoffe, deren Wirkung sich in einem Bereich des Magen-Darm-Kanals entfaltet, der von demjenigen verschieden ist, in dem die in den Mikrokapseln enthaltenen Substanzen zur Wirkung kommen.

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Diese Mischung oder Zusammensetzung wird zu Körnern oder Granalien verarbeitet bzw. geformt, die auf eine Korngröße eingestellt werden, die mit derjenigen der Mikrokapseln identisch ist, so daß das Fließverhalten in der Tablettiermaschine bzw. Preßvorrichtung für beide Zusammensetzungen identisch ist.

2) Es wird eine Zusammensetzung hergestellt, welche die Mittelschicht der endgültigen Tablette bilden soll und zwar durch Vereinigung bzw. Verbindung der wirkstoffhaltigen Kapseln mit einem Füllstoff-Exzipienten, der das Fließverhalten fördert und die Desintegration und damit den Zerfall der Tabletten erleichtert.

3) Die Hälfte der gemäß (1) hergestellten Zusammensetzung wird dann in die Preßform der Tablettiermaschine gegeben und darin einer leichten Verdichtung durch den (Präge-) Stempel unterworfen, die gerade ausreicht, um diese erste äußere Schicht abzugleichen bzw. einzuebnen.

- Nach Abgleichung der ersten äußeren Schicht bringt man auf diese die gemäß (2) hergestellte Zusammensetzung, die man einer leichten Verdichtung durch den (Präge-)Stempel unterwirft, die gerade ausreicht, um eine Einebnung bzw. Abgleichung herbeizuführen.

- Eine zweite äußere Schicht, die durch die andere Hälfte der gemäß (1) hergestellten Zusammensetzung gebildet wird, wird dann auf die Mikrokapseln enthaltende Schicht aufgebracht. ·

- Die Gesamtheit der drei übereinandergelagerten Schichten wird dann in der Tablettiermaschine unter einer - insbesondere von der Natur der zu tablettierenden Produkte abhängenden -

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Druckkraft zum Zwecke der Erzielung einer Tablette verdichtet, deren Härte - gemessen mit einem Stokes-Apparat - von 8 bis 13 kg an der Oberfläche und von 4 bis 6 kg an den Schmalseiten variieren kann. Die so erhaltene Härte ist im Hinblick auf pharmazeutische Konditionierungen ausreichend, wobei gleichzeitig die Unversehrtheit der Mikrokapseln aufrechterhalten wird.

Die erhaltenen Tabletten sind vorzugsweise flache, abgeschrägte Tabletten von größenordnungsmäßig 11 mm Durchmesser, deren endgültiges Gewicht zwischen 0,360 und 0,660 g und deren endgültige Gesamtdicke zwischen 3_f3 und 5,65 mm liegen, wobei die Dicke der einzelnen äußeren Schichten bei einer größenordnungsmäßig 0,6 bis 3 mm und vorzugsweise zwischen 1 und mm dicken Mittelschicht zwischen 0,8 und 2 mm liegt.

Neben den vorstehenden Merkmalen und Anordnungen umfaßt die Erfindung weitere, die aus der nachfolgenden Beschreibung hervorgehen werden. Diese umfaßt die Beschreibung der Erfindung anhand von Beispielen, die zur Erläuterung der neuen Tabletten bzw. Preßkörper und ihrer Herstellung dienen und selbstverständlich diversen Abwandlungen zugänglich sind.

Beispiel 1

a) Es wurde eine Zusammensetzung zur Bildung der äußeren Schichten der endgültigen Tablette durch Mischen folgender Bestandteile in den angegebenen Mengenverhältnissen hergestellt:

Wirkstoffe:

Hesperidin-methylchalcon 0,065 g

Aspirin 0,100 g

4-Chlor-i-dehydro-methyltestosteron 0,00165 g

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- ίο -

Exzipienten;

Gleitmittel wie z.B. die im Handel insbesondere unter der Bezeichnung "PRECIROL" bekannte Mischung von Glycerinmono-,

-di- und -tripalmitinstearinsäureestern 0,00175 g

Weizenstärke 0,050 g

Füllstoff-Exzipient wie beispielsweise die im Handel unter der Bezeichnung "AVICEL PH 102" bekannte mikrokristalline

CX-Cellulose, q. s.p 0,260 g

Diese Mischung wurde zu Körnern mit einer eingestellten Korngröße geformt, die mit derjenigen der Mikrokapseln identisch war, so daß diese Zusammensetzung in der Tablettiermaschine bzw. Preßvorrichtung das gleiche Fließverhalten zeigte wie die Mikrokapseln. In der Praxis haben die erhaltenen Körner eine Korngröße von weniger als 1000 u_o

b) Eine Zusammensetzung für die Bildung der Mittelschicht der endgültigen Tablette wurde durch Mischen folgender Bestandteile in den angegebenen Mengenverhältnissen hergestellt:

Wirksamer Bestandteil:

Mikrokapseln mit darin enthaltenem Papaverin-hydrochlorid in einer

Menge von 0,097 g

das Fließverhalten begünstigender Füllstoff-Exzipient wie z.B.

"AVICEL PH 102", q.s.p 0,i40g

0 9 8 8 5 / 1 3 0 8

c) i: In die Prägeform einer Tablettiermaschine wurden 0,130 g der gemäß (a) hergestellten Zusammensetzung gebracht und einer Einebnung beispielsweise durch Abgleichen mit Hilfe geeigneter Mittel wie beispielsweise des Stempels der Maschine unterworfen, ohne jedoch auf diesen Druckkräfte auszuüben.

ii: Auf die in dieser Weise erzeugte äußere Schicht wurde die gemäß (b) hergestellte Zusammensetzung aufgebracht und ebenfalls einer Einebnung durch Abgleichen beispielsweise mit Hilfe geeigneter Mittel wie des Stempels der Maschine unterworfen, der dabei lediglich die durch sein Eigengewicht bedingte Druckkraft ausübte.

iii: Auf diese Mikrokapselschicht wurden 0,130 g der .bei (a) beschriebenen Zusammensetzung aufgebracht.

iv: Die in dieser Weise erhaltene mehrschichtige Zusammensetzung aus einer durch zwei äußere Schichten geschützten, Mikrokapseln aufweisenden Mittelschicht wurde in der Tablettiermaschine einer geeigneten Druckkraft zur Erzeugung von Tabletten mit einer für pharmazeutische Zwecke ausreichenden Härte ausgesetzt, die jedoch gleichzeitig ein Zerfalls- bzw₀ Auflösungsverhalten gemäß den Normen des französischen Arzneimittelbuchs aufwiesen und bei denen eine programmierte Freisetzung der wirksamen Bestandteile aufrechterhalten worden war.

Die in der soeben beschriebenen Weise erhaltene Tablette war flach, abgeschrägt, von 11 mm Durchmesser, 3,8 mm endgültiger Dicke und 0,400 g Endgewicht und zerfiel in 35 Minuten.

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Die Dicke der einzelnen äußeren Schichten lag bei 1,07 mm, während die Dicke der Mikrokapselschicht bei 1,65 mm lag.

Die mit einer Stokes-Apparatur gemessene Härte dieser Tablette lag bei 10 kg an der Oberfläche und bei 5 kg an den Schmalseiten«

Bei der soeben beschriebenen erfindungsgemäßen Tablette erfolgt eine augenblickliche Freigabe der in den äußeren Schichten enthaltenen therapeutisch wirksamen Mittel und eine programmierte Freisetzung des in den Mikrokapseln der Mittelschicht enthaltenen Papaverins über eine längere Zeitdauer hinweg, die bis zu 8 Stunden währen kann. Ein solches Verhalten ist im Falle von Arzneimitteln von besonderem Interesse, deren therapeutische Wirkung rasch abklingt, wie es beim Papaverin der Fall ist, da auf diese Weise eine fortschreitende Freigabe des Papaverins in den Organismus hinein und so die Aufrechterhaltung eines konstanten Arzneimittelgehalts in diesem ermöglicht wird. Die Anwendung der neuen pharmazeutischen Form gemäß der Erfindung für die Verabreichung anderer Arzneimittel mit rasch abklingender therapeutischer Wirkung wie Adrenalin oder Trinitrin ist von größerem Interesse.

Diese Arzneimittelform ist ebenfalls dann sehr attraktiv, wenn eine Substanz verabreicht werden soll, von der ein gleichmäßiger Gehalt im Organismus über längere Zeitdauer hinweg ohne mehrfache Einnahmen oder zu große Anfangsdosen aufrechterhalten werden soll, wie es beispielsweise bei Substanzen mit schlaffördernder oder Tranquillizerwirkung der Fall ist.

Die erfindungsgemäße Verabreichungsform verdient ferner besonderes Interesse, weil sie eine Verbindung von Mikrokapseln mit anderen therapeutischen Substanzen (in einer Einheit) er-

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möglicht, insbesondere die Vereinigung von zwei oder mehreren Substanzen, deren Wirkungen sich ergänzen oder potentialisieren bzw. verstärken, wie es beispielsweise bei der Vereinigung eines verzögerten Produktes mit einem nicht-verzögerten Produkt, der Vereinigung eines Schlafmittels mit Sofortwirkung mit einem Schlafmittel mit verzögerter Wirkung usw. der Fall ist.

Beispiel 2

Von dem in Beispiel 1 beschriebenen "AVICEL PH 102" verschiedene Exzipienten wurden in Verbindung mit den Mikrokapseln der Mittelschicht, die einen Wirkstoff wie das Papaverin-hydrochlorid wie in Beispiel 1 enthielten, angewandt und in ihrer Wirkung untersucht.

Als Wirksamkeitskriterium wurde bei dieser nachfolgend beschriebenen Untersuchung die in vitro gefundene Freigabezeit von mikrogekapseltem Papaverin-hydrοChlorid in Abhängigkeit vom mit den Mikrokapseln vereinigten Exzipienten gewählt. Diese Untersuchung läßt an erster Stelle die Rolle des Exzipienten (überhaupt) erkennen, dem eine ergänzende Schutzfunktion in Bezug auf die Mikrokapseln zukommt, die verhindert, daß letztere zusammenkleben oder -backen und während des Tablettiervorganges zermalmt werden, wodurch eine Veränderung des Verzögerungseffektes herbeigeführt würde.

An Hand dieser Untersuchung wird an zweiter Stelle die Bedeutung einer geeigneten Auswahl des Exzipienten klar, der keine zu große Klebrigkeit oder Haftfähigkeit besitzen soll, welche den Mikrokapseln eine zu starke Kohäsion während des Preßvorganges verleihen und so ein befriedigendes Auflösungs-

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bzw. Zerfallsverhalten (der fertigen Tablette) verhindern könnte. Die Auswahl des Exzipienten soll im Gegenteil auf Substanzen gerichtet sein, welche den Zerfall bzw. die Desintegration begünstigen.

Bei dem nachfolgend beschriebenen Vergleichsversuch wurde die Freigabezeit von mit unterschiedlichen Exzipienten gekoppeltem mikrogekapselten Papaverin-hydrochlorid in vitro untersucht, wobei folgende Exzipienten verwendet wurden:

I. "AVICEL" + Weizenstärke

II., Maisstärke

III. Alginat

IV. Polyoxyäthylenglykol (POEG) + "AVICEL"

Für die Untersuchung der Freisetzung von Papaverinhydrochlorid wurde die Probe in eine Auflösungs- bzw. Zerfall svorrichtung vom im amerikanischen Arzneimittelbuch 18. Auflage beschriebenen Typ gebracht und ein allmählicher Übergang vom gastrischen Milieu zum Intestinalmilieu bei 37⁰C + 1°C simuliert. Die Zusammensetzungen des gastrischen und des Intestinalmilieus entsprachen dabei den Angaben der Seiten 1026 bzw. 1027 dieses Arzneimittelbuchs. Das gastrische Milieu wurde auf pH 1,6 eingestellt und das Intestinalmilieu auf pH5,0, es enthielt jedoch kein Pankreatin, das bei diesem pH-Wert inaktiv ist. Die Probe wurde während der ersten Stunde in ein ausschließlich durch gastrisches Milieu von 37⁰C gebildetes Bad getaucht. Jede Stunde wurde die Hälfte des Badvolumens für eine Gehaltsbestimmung entnommen und durch ein gleiches Volumen an Intestinalmilieu ersetzt.

Die mit den verschiedenen Exzipienten erhaltenen Ergebnisse wurden im übrigen mit den Freigabezeiten von mit "AVICEL" in Standardtabletten vereinigtem mikrogekapselten Papaverin-hydrochlorid verglichen (d.h. unter Heranziehung von

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nach üblichen pharmakotechnischen Verfahren für die Erzielung von herkömmlichen, nicht-mehrschichtigen Tabletten hergestellten Präparaten; die Bezeichnung "Standardtabletten" wird im nachfolgenden Text jeweils in diesem Sinne benutzt).

Die bei dieser Untersuchung erhaltenen Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle I wiedergegeben und in dem angefügten Kurvenbild aufgetragen.

Tabelle I

Freigabezeit (in vitro) von mikrogekapseltem Papaverinhydrochlorid; Vergleich mit Standardtabletten und mit Mikrokapseln allein - Einfluß der Natur der Exzipienten

Papa verin	Mikro kapseln allein	Standard	mehrschichtige Tabletten gemäß der Erfindung	Mais stärke (Kurve II	Alginat (Kurve ) in)	POEG + »Avicel» (Kurve IV)
25	2Std25»	tabletten mit "AVICEL" (Kurve S)	»Avicel" und Stärke (Kurve I)	1Std15^!	1Std35^f	2Std00
50	6StdOO«	0Std30«	0Std40«	2Std25^?	1Std45*	3Std15^!
75	>10Std	IStdOO	2StdOO	3Std5O'	4StdO5'	4Std30«
90	Il	1Std40·	3StdOO	5Std15^!	5Std30»	7StdOO
100	H	2Std15'	5StdOO	8Std00	>8 Std	>8 Std
2Std30'	8Std00

Die angefügte Zeichnung zeigt die der Tabelle I entsprechenden Kurven in einem Diagramm, in dem die noch nicht freigesetzte Papaverinmenge (in %) in Abhängigkeit von der Versuchs-· zeit aufgetragen ist, und zwar zeigen im einzelnen:

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- Kurve S das Verhalten von Tabletten vom Standardtyp,

d.h. von Tabletten, die unter Verwendung von Papaverin-hydroChlorid enthaltenden Mikrokapseln, wie oben angegeben ist, nach in der Pharmakotechnik zur Erzielung von klassischen, nicht-mehrschichtigen Tabletten üblichen Verfahren hergestellt sind.

- Die Kurven I bis IV beziehen sich auf erfindungsgemäße

mehrschichtige Tabletten, bei denen:

bei Kurve I der wirksame Bestandteil der Mittelschicht in Verbindung mit "AVICEL" und Weizenstärkej bei Kurve II mit Maisstärke;
bei Kurve III mit Alginaten und

bei Kurve IV mit "AVICEL PH 102« und Polyoxyäthylenglykol verwendet wird.

Die obige Tabelle I und auch die angefügten Kurven lassen sehr deutlich die anhaltende Verzögerungswirkung und allmähliche Freigabe im Verlaufe der Zeit erkennen, die den erfindungsgemäßen Mikrokapseln enthaltenden Tabletten eigen ist. Darüber hinaus wird die Überlegenheit gewisser Exzipienten (insbesondere von "AVICEL PH 102" + Polyoxyäthylenglykol) deutlich.

Beispiel 5

Mit den in Beispiel 1 beschriebenen Zusammensetzungen und unter Durchführung des ebenfalls in diesem Beispiel beschriebenen Verfahrens wurden Tabletten mit unterschiedlichen Gewichten sowie diversen Schichtdicken hergestellt, insbesondere:

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Tabletten B

Durchmesser 11 mm

Gewicht 0,660 g

Gesamtdicke 6,20 mm

Mittelschicht (Mikrokapseln) 1,67 mm

äußere Schichten, je 2,25 mm

Tabletten Ct

Durchmesser 11 mm

Gewicht 0,270 g

Gesamtdicke 2,90 mm

Mittelschicht (Mikrokapseln) 1,68 mm

äußere Schichten, je 0,61 mm

Dann wurden die Freigabezeiten von mikrogekapseltem Papaverin-hydrochlorid in vitro in Abhängigkeit von der jeweiligen Dicke der beiden äußeren Schichten und der Mittelschicht untersucht.

Die nachfolgende Tabelle II zeigt die jeweiligen Freisetzungszeiten, und zwar für:

Tabletten, wie in Beispiel 1 beschrieben (Spalte 6);

- die obigen Tabletten B (Spalte 7);

- die obigen Tabletten C (Spalte 5);

- Papaverin-hydrochlorid enthaltende Mikrokapseln allein (Spalte 2);

- Tabletten vom Standardtyp, d.h. Tabletten, die durch Papaverin-hydrochlorid enthaltende Mikrokapseln gebildet und nach üblichen Verfahren zur Erzielung von klassischen, nicht-mehrschichtigen Tabletten hergestellt wurden (Spalte 3) und

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eine einfache Mischung der in Beispiel 1 angegebenen Bestandteile, die nicht in die erfindungsgemäße mehrschichtige Tablettenform gebracht worden war (Spalte 4).

Tabelle Il

Freigabezeit (in vitro) von mikrogekapseltem Papaverinhydrochlorid - Einfluß der Schichtdicken (und Arzneimittelform)

% freige setztes Papa- verin- HCl	Mikro kapseln allein	Standard tablet ten	nicht gepreßte Mischung	erfindungsgemäße mehrschichtige Tabletten	Außen schicht 1,07 mm	Außen schicht 2,25 mm
(D	CN?	(3)	(4)	Außen schicht 0,6 mm	(6)	(7)
25 %	2Std25^f	030'	IStdOO«	(5)	0Std40«	0Std50'
50 %	6StdOO^!	IStdOO'	2Std20«	0Std35'	2StdOO«	2Std00«
75 %	>10Std	1Std40'	5StdOO«	1Std15«	3StdOO«	3StdOO'
.90 %	It	2Std15'	8Std00«	2Std15^!	5StdOO»	5StdOO^J
100 %	It	2Std30«	lOStdOO«	3Std3O'	8Std00^f	8Std00'
4Std00^f

Aus dieser Tabelle sind folgende Eigenschaften abzulesen:

1) Spalte 2 (Mikrokapseln allein);

Bei den Mikrokapseln allein wird die Freigabe von Papaverinhydrochlorid in vitro nach 10 Stunden außerordentlich langsam.

2) Spalte 3 (Standardtabletten):

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Bei in klassischer Weise gepreßten Tabletten erleiden die Mikrokapseln der Oberflächenschicht beim Preßvorgang eine Beschädigung, die den Tabletten eine Art paraffinartigen Aussehens verleiht, was die für das Auflösen bzw. Zerfallen notwendige Benetzung behindert. Um die Papaverin-hydrochlorid-Freigabeversuche zu ermöglichen, mußten die Tabletten mit der Hand zerdrückt werden, um so einen Zerfall und die Gehaltsbestimmung in vitro zu erreichen: Die erhaltenen Ergebnisse zeigen, daß keine (bzw. keine ausgeprägte) Verzögerung der Freigabe mehr besteht und daß die gekapselten Mikrokörner durch den Preßvorgang beschädigt worden waren.

3) Spalte 4 (nicht tablettierte Mischung):

Dieser Versuch zeigt den Einfluß der Exzipienten und ggf. anderen beigegebenen Substanzen auf die Freigabezeit von Papaverin. Es konnte festgestellt werden, daß die anderen, in die spezielle Zusammensetzung eingebrachten Substanzen die Zeit für die PapaverinfreiSetzung - gegenüber Papaverinkapseln allein - verkürzen (Vergleiche Spalten 2 und 4).

Man muß also die mit den erfindungsgemäßen mehrschichtigen Tabletten erhaltenen Ergebnisse mit denjenigen vergleichen, die mit der Mischung bzw. Vereinigung der Mikrokapseln mit den anderen Exzipienten erhalten werden (d.h., die Ergebnisse der Spalten 5, 6 und 7 müssen mit Spalte 4 verglichen werden).

Die Untersuchung der obigen Einflüsse bzw. Präparate führt zu der Schlußfolgerung, daß die Dicke der Außenschichten nicht kleiner als 0,8 mm sein sollte; sie soll zwischen 0,8 und 2 und vorzugsweise zwischen 1 und 1,2 mm liegen.

Bei Kompressionskräften, wie sie verwendet wurden, d.h.

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die zu Tabletten mit einem Zerfallsverhalten gemäß den Bedingungen des französischen Arzneimittelbuchs führen, wird der Oberflächenteil der Mittelschicht, d.h. etwa 0,2 mm von jeder Seite dieser Mittelschicht im Augenblick der Kompression bei Außenschichten, die wie angegeben von 0,8 bis 1,07 mm reichen, beschädigt.

Die Mittelschicht sollte daher vorzugsweise eine Dicke zwischen 0,6 und 3 mm und insbesondere zwischen 1 und 2mm haben.

Beispiel 4

Die grundsätzlichen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Tabletten wurden untersucht, und zwar insbesondere:

ihre Härte

- ihre Zerfallsgeschwindigkeit

- die Zeitdauer, nach der der Wirkstoff von der Tablette freigegeben wird.

Für die Versuche wurden in einer industriellen Tablettiermaschine vom "LAYER-PRESS"-Typ der Societe MANESTY hergestellte Tabletten folgender Zusammensetzung verwendet:

Äußere Schichten ^s

Maisstärke "STARX 1500» 0,06 g

Cochenillefarbstoff (Coccine) 0,0005 g "AVICEL PH 102" q.s.ρ. 0,600 g

Mittelschicht

Mikrokapseln mit Papaver±n-

hydrochlorid 0,112 g

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Polyoxyäthylenglykol 4000 0,06 g "AVICEL PH 102» / Stärke _n ,_nn (granuliert) q.s.p. °'⁴⁰⁰ S

Bei dieser Untersuchung wurden verändert:

- die Rotationsgeschwindigkeit der Maschine von 600 Tabletten pro Minute bis 1400 Tabletten pro Minute;

- die Korapensatordruckkraft - d.h. der Druck,der die auf die oberen Stempel ausgeübten Druckkräfte kompensiert von 2,8 t bis 4 t.

Für die Untersuchungen wurden vier mit I bis IV bezeichnete Fraktionen oder Untergruppen einer Fabrikationscharge, und zwar der Charge 74056 PP, verwendet; diese einzelnen Fraktionen waren durch gemäß den obigen Angaben abgewandelte Fabrikationsparameter voneinander verschieden.

Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle III zusammengefaßt, aus der hervorgeht, daß die erfindungsgemäßen Tabletten eine große Härte und Kohäsion bei gleichzeitig raschem Zerfall besitzen.

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Tabelle III

(Verzögerungs-)Mikrokapseln enthaltende mehrschichtige
Tabletten gemäß der Erfindung

	Frak tionen	Einheits gewicht	Dicke in mm	Geschwin digkeit (Upm)	Kompen- sator- druckkraft	Härte an den Schmal seiten	Härte an Ober- und Un terseite	Zer fall	25 % P.A. freige setzt in:	50 % P.A. freige setzt in:	75 % P.A. freige setzt in:
Ο CO 00	I	■ 1,05 g	5,8	600	3 t	> 13 kg	14,5 kg	30»	2Std45'	5Std	t 7Std15^!
/S8	II	1,12 g	5,8	800	4 t	> 15 kg	19 kg	1'7"	2Std30'	4Std30«	>8Std
13 08	III	1,09 g	5,7	1000	4 t	>16 kg	19,5 kg	46»	2Std30»	3Std45'	5Std
IV	1,09 g		1400	2,8 t	5? 14 kg	17 kg	1»	2Std	5Std45^f	>8Std

Preßvorgang in einer "Manesty"-Maschine vom "Layer-Press-Typ;
Stempel: 16 mm, flach, abgeschrägt;

P.A. = Wirkstoff = mikrogekapseltes Papaverin-hydrochlorid

CO CO NJ) 00

Wie aus der vorstehenden Beschreibung hervorgeht, gestattet die Erfindung die Erzielung von neuen, in ihrer Masse (Verzögerungs-Mikrokapseln enthaltenden Tabletten, die gegenüber dem Stande der Technik wesentliche Vorteile besitzen und insbesondere eine Verabreichung in geringem Volumen von einem oder mehreren Wirkstoffen gestatten, dessen bzw. deren Freisetzung im Organismus "programmiert" verläuft.

Die vorstehende Beschreibung dient dabei selbstverständlich lediglich zur Erläuterung der Erfindung und ist diversen Abwandlungen zugänglich. Insbesondere ist ohne weiteres einzusehen, daß die in den Beispielen speziell beschriebene programmierte Freisetzung von Papaverin mit der Zeit selbstverständlich nur ein Ausführungsbeispiel darstellt, das optimale Ergebnisse liefert, während natürlich auch andere mikrogekapselte Arzneimittel, die nach Angaben der Erfindung zu Tabletten geformt werden, ebenso gute Ergebnisse liefern.

Ebenso ist der Anwendungsbereich der Mikrokapseln enthaltenden mehrschichtigen Tabletten bzw. die neue Präparatform nicht auf den therapeutischen Bereich beschränkt, sondern vielmehr für beliebige Zwecke einsetzbar und kann beispielsweise für die allmähliche Freisetzung von Insektiziden, Desinfektionsmitteln, Farbstoffen usw., um nur Beispiele zu nennen, ausgenutzt werden.

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Claims

Patentansprüche

1. Neue (Verzögerungs-)Mikrokapseln enthaltende Präparatformen, dadurch gekennzeichnet, daß sie durch Tabletten aus mehreren übereinander angeordneten Schichten gebildet werden, deren Mittelschicht im wesentlichen durch wirkstoffhaltige Mikrokapseln gebildet wird, während die äußeren Schichten - die ggf. selbst auch identische oder unterschiedliche Wirkstoffe enthalten können und eine für die Herstellung von Tabletten übliche Zusammensetzung aufweisen Mittel zum Schutz der Mikrokapseln der mittleren Schicht insbesondere gegenüber dem Kompressionsschock bzw. -stoß bilden.

2. Präparate nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch eine Härte in der Gegend von 10 bis 20 kg an ihrer Oberfläche und in der Gegend von 8 bis 16 kg an den Schmalseiten (gemessen in einer Stokes Apparatur).

3. Präparate nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Verhältnis zwischen der Summe der Dicken der äußeren Schichten und der Dicke der die Mikrokapseln enthaltenden Mittelschicht vorzugsweise zwischen 0,8 und 4 und insbesondere zwischen 1 und 2,4 liegt.

4. Präparate nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Dicke der einzelnen Außenschichten bei einer Mittelschichtdicke in der Gegend von 0,6 bis 3 mm, insbesondere zwischen 1 und 2 mm zwischen 0,8 und 2 mm liegt.

5. Präparate nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß den Mikrokapseln der Mittelschicht das.

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Fließverhalten begünstigende Exzipienten zugeordnet sind.

6. Verfahren zur Herstellung von in ihrer Masse (Verzögerungs-) Mikrokapseln enthaltenden Tabletten, dadurch gekennzeichnet, daß man in einer Preß- oder Tablettiermaschine eine erste äußere Schicht erzeugt - die im. wesentlichen Exzipienten und ggf. therapeutisch wirksame Substanzen aufweist - und einer leichten Verdichtung bzw. Einebnung beispielsweise durch einfaches Abgleichen unterwirft; daß man auf der ersten äußeren Schicht eine diese überlagernde innere Schicht erzeugt, die im wesentlichen durch einen Wirkstoff enthaltende Mikrokapseln gebildet wird und einer leichten Verdichtung bzw. Einebnung beispielsweise durch Abgleichen unterworfen wird; und daß man eine zweite äußere Schicht erzeugt, deren Zusammensetzung mit derjenigen der ersten äußeren Schicht identisch oder von dieser verschieden ist und die man der inneren Schicht von Mikrokapseln überlagert, wonach die übereinander angeordneten Schichten in einer Vorrichtung zur Herstellung von Tabletten bzw. Preßkörpern einem Preßvorgang ausgesetzt werden, bei dem eine Druckkraft ausgeübt wird, die in der Lage ist, Tabletten zu ergeben, deren Kohäsion ausreichend ist, um das den vom französischen Arzneimittelbuch geforderten Bedingungen entsprechende Zerfalls- bzw. Auflösungsverhalten der Tablette sicherzustellen.

7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß den einen Wirkstoff enthaltenden Mikrokapseln der Mittelschicht ein Exzipient, der das Fließverhalten der Mikrokapseln begünstigt, wie insbesondere mikrokristalline OC-Cellulose + Polyoxyäthylenglykol, beigegeben wird.

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