CA1028622A - Comprimes contenant dans leur masse des microcapsules retard et procede de fabrication de ces comprimes - Google Patents
Comprimes contenant dans leur masse des microcapsules retard et procede de fabrication de ces comprimesInfo
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Abstract
ABREGE DESCRIPTIF
L'invention est relative à de nouveaux compri-més dans lesquels sont incluses des microcapsules retard, c'est-à-dire des particules élémentaires enrobées d'une pellicule protectrice, contenant un produit encapsulé qui est diffusé progressivement, de façon contrôlés, régulière et programmée dans le temps.
Ces nouveaux comprimés sont caractérisés en ce qu'ils sont constitués par l'association de plu-sieurs couches superposées, dont la couche médiane est essentiellement constituée par des micro-capsules contenant une substance active, tandis que les couches extérieures constituent des moyens de protection des microcapsules de la couche mé-diane, notamment vis-à-vis du choc de la compres-sion lors de la réalisation du comprimé. Procédé
de fabrication de tels comprimés.
Utilisation des comprimés conformes à l'inven-tion, en particulier pour l'administration de médicaments.
L'invention est relative à de nouveaux compri-més dans lesquels sont incluses des microcapsules retard, c'est-à-dire des particules élémentaires enrobées d'une pellicule protectrice, contenant un produit encapsulé qui est diffusé progressivement, de façon contrôlés, régulière et programmée dans le temps.
Ces nouveaux comprimés sont caractérisés en ce qu'ils sont constitués par l'association de plu-sieurs couches superposées, dont la couche médiane est essentiellement constituée par des micro-capsules contenant une substance active, tandis que les couches extérieures constituent des moyens de protection des microcapsules de la couche mé-diane, notamment vis-à-vis du choc de la compres-sion lors de la réalisation du comprimé. Procédé
de fabrication de tels comprimés.
Utilisation des comprimés conformes à l'inven-tion, en particulier pour l'administration de médicaments.
Description
6~
NOWEAUX COMPRIMES CO~TENA~T DA~S lLEUR M}~55E DES MICROCA~ST~ES
- RETARD ET PROCEDE; DE FABP~ICATION DE CE:S COMPRIME:S.
La présente invention est relative ~ de nouveaux comprim~s contenant dans leur masse des mlcrocapsules retard et au proc~dé
de fabxication de tel~ comprim~s.
L'Industrie pharmaceutique a tendu depuis longtemps ~ r~sou-dre le problame de la prolongation de la dur~e d'action des m~di-ments, principalement lorsque la dur~e d'action de ceux-ci est.
brave, de mêm~ que le probl~me du conditionnement dans un même comprimé de deux substances ou de deux mélanges de substances in compatibles entre elles, dans les cas o~ il y a int~ret ~ les administrer en association.
C'est ainsi qu'il a ~té proposé de r~soudre ce double probl~
me par la réalisation de comprim~s "multi-couches", c'est-à-dire .
de com~rimés dans lesquals plusieurs substances m~dicamenteuses ~ont r~partie~ dans des couches diff~rentes, superposées par compres-sions 3ucce~sives.
~ es comprim~s multi~couches mis au point dans le but de constituer des ~ormes ~ action prolongée sont constitu~s par plu- . .
sieurs couches superposées (le plus souvent trois) dont chacune a une compo~ition telle qu'elles libèrent les médicaments à des in-~20~ tervalle3 de temps plus ou moins espacés. Lorsque les comprimés multl-couches sont destinés ~ séparer des constituants actifs incompatibles entre eux, ils poss~dent généralement trois couches une couche centrale mince de substance inerte s~parant deux cou-ches d'~pai~seur plus grande contenant les m~dicaments incompati-bles.
Toutefois, les comprim~s multi-couches connus constituant de~ ~orme~ "retard", c'est-~-dire des formes ~ action progre~sive dan8 le t~mp8, pr~entent l'inconv~nient de ne pas as3urer une .. ~ . . . .... _ . _ _ . _. . _ .
libération du constituant actif suffisamment reguliare, progres-sive et programmée dans le temps.
C 'es~ la raison pour laquelle on a cherch~ à mettre au point d'autres formes assurant une action prolongée dans le temps :
c'est ainsi qu'ont ~té proposées les microcapsules.
Les microcapsules sont constitu~es par des particules élé-mentaires de petites dimensions (de quelques microns ~ quelques millimètres) à l'état solide ou liquide, enrobées d'une pellicule protectrice qui constitue un "micro-emballage" et qui est suscepti-ble d'etre détruite, par une action mécanique ou biochimique quel-conque par exemple, au moment où l'on désire utiliser la substance "microemballée" , ou dont la structure est telle qu'elle constitue une paroi ~ travers laquelle la substance active est libérée pro-gres 9 ivement.
La pellicule protectrice de revetement des particules élé-mentaires est obtenue soit par des procédés d'encapsulation chimi-ques, soit par des procédés d'encapsulation mécaniques. Les parois de~ microcapsules destinées ~ exercer une action progressive, pro-~; longée dans le temps, obtenues par les divers procédés connus, per- I .
mettent la libération controlée du contenu de la capsule ; en par-ticulier, l'on peut régler la vitesse de diffusion vers l'extérieur, du produit encapsul~, par diff~rentes techniques et notamment en conférant à la paroi d'enrobage une epa-isseur plus ou moins impor-tante, et, surtout une microporosité déterminée.
: Toutefois, ces microcapsules sont des édifices relativement fragiles que l'on avait jusqu~à pr~sent renoncé ~ mettre sous la foxme de comprimés, qui est cependant une forme d'admuniqtration d'usage commode, qui permet de r~duire le volume ~ avaler ; en ef~et, au cours du processus de m~lange avec des adjuvants de compression ou éventuellement avec d'autres substances associ~e~, il ~e produit une abrasion des microcapsule~ qui l~se la couche
NOWEAUX COMPRIMES CO~TENA~T DA~S lLEUR M}~55E DES MICROCA~ST~ES
- RETARD ET PROCEDE; DE FABP~ICATION DE CE:S COMPRIME:S.
La présente invention est relative ~ de nouveaux comprim~s contenant dans leur masse des mlcrocapsules retard et au proc~dé
de fabxication de tel~ comprim~s.
L'Industrie pharmaceutique a tendu depuis longtemps ~ r~sou-dre le problame de la prolongation de la dur~e d'action des m~di-ments, principalement lorsque la dur~e d'action de ceux-ci est.
brave, de mêm~ que le probl~me du conditionnement dans un même comprimé de deux substances ou de deux mélanges de substances in compatibles entre elles, dans les cas o~ il y a int~ret ~ les administrer en association.
C'est ainsi qu'il a ~té proposé de r~soudre ce double probl~
me par la réalisation de comprim~s "multi-couches", c'est-à-dire .
de com~rimés dans lesquals plusieurs substances m~dicamenteuses ~ont r~partie~ dans des couches diff~rentes, superposées par compres-sions 3ucce~sives.
~ es comprim~s multi~couches mis au point dans le but de constituer des ~ormes ~ action prolongée sont constitu~s par plu- . .
sieurs couches superposées (le plus souvent trois) dont chacune a une compo~ition telle qu'elles libèrent les médicaments à des in-~20~ tervalle3 de temps plus ou moins espacés. Lorsque les comprimés multl-couches sont destinés ~ séparer des constituants actifs incompatibles entre eux, ils poss~dent généralement trois couches une couche centrale mince de substance inerte s~parant deux cou-ches d'~pai~seur plus grande contenant les m~dicaments incompati-bles.
Toutefois, les comprim~s multi-couches connus constituant de~ ~orme~ "retard", c'est-~-dire des formes ~ action progre~sive dan8 le t~mp8, pr~entent l'inconv~nient de ne pas as3urer une .. ~ . . . .... _ . _ _ . _. . _ .
libération du constituant actif suffisamment reguliare, progres-sive et programmée dans le temps.
C 'es~ la raison pour laquelle on a cherch~ à mettre au point d'autres formes assurant une action prolongée dans le temps :
c'est ainsi qu'ont ~té proposées les microcapsules.
Les microcapsules sont constitu~es par des particules élé-mentaires de petites dimensions (de quelques microns ~ quelques millimètres) à l'état solide ou liquide, enrobées d'une pellicule protectrice qui constitue un "micro-emballage" et qui est suscepti-ble d'etre détruite, par une action mécanique ou biochimique quel-conque par exemple, au moment où l'on désire utiliser la substance "microemballée" , ou dont la structure est telle qu'elle constitue une paroi ~ travers laquelle la substance active est libérée pro-gres 9 ivement.
La pellicule protectrice de revetement des particules élé-mentaires est obtenue soit par des procédés d'encapsulation chimi-ques, soit par des procédés d'encapsulation mécaniques. Les parois de~ microcapsules destinées ~ exercer une action progressive, pro-~; longée dans le temps, obtenues par les divers procédés connus, per- I .
mettent la libération controlée du contenu de la capsule ; en par-ticulier, l'on peut régler la vitesse de diffusion vers l'extérieur, du produit encapsul~, par diff~rentes techniques et notamment en conférant à la paroi d'enrobage une epa-isseur plus ou moins impor-tante, et, surtout une microporosité déterminée.
: Toutefois, ces microcapsules sont des édifices relativement fragiles que l'on avait jusqu~à pr~sent renoncé ~ mettre sous la foxme de comprimés, qui est cependant une forme d'admuniqtration d'usage commode, qui permet de r~duire le volume ~ avaler ; en ef~et, au cours du processus de m~lange avec des adjuvants de compression ou éventuellement avec d'autres substances associ~e~, il ~e produit une abrasion des microcapsule~ qui l~se la couche
2 --externe de ces derni~res et conduit ~ une destruction au moins partielle de la microcapsule, et donc de la qualité de l'effet retard recherché. De plus, la compression directe des micro~apsu-les, qu'il s'agis~e ou non d'un enrobage ~ double noyau, a pour effet de détruire leur structure externe et interne et de faire Z
perdre toute action au comprimé obtenu.
Cette impossibilité de réaliser dans des conditions satis-~aisantes la compression de microcapsules en conservant l'intégrite de ces derniares, a conduit ~ présenter les microcapsules sous 10 forme de gélules ; cette forme pharmaceutique, si elle con~erve aux microcapsules leur intégrité, c'est-~-dire si elle assure une libération programmée dans le temps d'une substance active sans alt~ration des microcapsules, présente néanmoins l'inconvénient d'etre d'un format qui peut etre important, donc diffieile ~ i avaler, et ne convient pas lorsque l'on veut associer les micro- ' capsules avec une ou plusieurs autres substances actives ; en ef- }-i fet, non seulement cela entraine l'emploi de gélules de très gros format, mais en outre l'opération qui consiste à mélanger les microcap~ules avec d'autres principes actifs granulés, a un effet ao abrasif d~ au frottement des mi.~rocapsules les unes contre les : autres : l'érosion résultante des microcapsules a pour effet de Z modifier fScheusement leur effet retard.~apr~sente invention s'est en conséquence donn~ pour but de i~
pourvoir ~ de nouveaux comprimés qui contiennent dans leur masse des microcapsules retard, qui répondent mieux aux n~ces~ités de la ~; pratique que les f~rmes retard antérieurement connues, notamment en ce quSils permettent l'utilisation de microcapsules qui constituent ~ ' des forme~ ~ action prolongée optimales en ce qu'elles permettent i la lib~ration progressive, de ~açon contr81ée, r~guli~re et program-30 m~e dans le temps, des ~on~tituants actifs, tout en permettant une r~duc~ion importante des dimension~ des prZ~sentation~ pharma- 'Z
'''''' fl !
ceu~iques incluant des microcapsules.
La présente invention a pour ~bjet de nouveaux comprimés contenant dans leur masse des microcapsules retard, caracté- f risés en ce qu'ils sont constitués par l'association de plusieur~
couches superposées, dont la couche médiane est essentiellement constituée par des microcapsules contenant une substance active, tandis ~ue les couches extérieures - qui peuvent éventueliement rontenir elles aussi des substances actives identiques ou dif- I
f~rentes et qui présentent une composition usuelle pour la réa- ¦
10 lisation de comprimés - constituent des moyens de protection de~
microcapsules de la couche médiane, notamment ViS-~-Vi5 du choc de la compression.
Suivant un mode de réalisation avantageux de l'objet de l'invention, les comprimés conformes ~ l'invention pr~sentent une dureté de l'ordre de 10~ 20 kg sur leur surface et de l'ordre de 8 à16 kg sur les chants.
Suivant un autre mode de réalisation avantageux de l'objet de l'invention, le rapport entre la somme de l'épaisseur des couches exkernes et l'épaisseur de la couche médiane contènant les 20 microcapsules, est avantageusement compris entre 0,8 et 4 et de pr~érence compris entre 1 et 2,4.
La présente invention a également pour objet un procédé de ~ fabrication de comprimés contenant dans leur masse des micro-; capsule~ retard, caractérisé en ce que l'on réalise, dans une ma-chine ~ comprimés, une première couche externe - qui comprend essentiellement des excipients, et éventuellement des substances thérapeutLquement actives- que l'on soumet à un léger tassement, par ~imple arasement, par exemple~ en ce que l'on réalise une cou-che interne superposée sur la première couche externe, et essen-tiellement constituée par des microcapsules contenant une substan-ce active, laquelle couche interne est soumise ~ un l~ger tasse-. ~ ' ' ment, par simple arasement,par exemple, et en ce que l'on r~alis~e une deuxième couche externe, dont la composition est identique ~, ou différente de, celle de la première couche externe, que l'on superpose sur la couche interne de microcapsules, après quoi l'on soumet les couches superposées ,~ une compression dans la machine ~ réaliser les comprimés, qui exerce une force de pression apte donner lieu ~ des comprimés dont la cohésion est suffisante pour assurer le délitement du comprimé conformément aux conditions re~
quises par la Pharmacopée Française (Edition ~~8,page 325).
Selon un mode de réalisation avantageux du procédé conforme ~
la présente invention, les microcapsules contenant une substance . .
active, sont ,associées , dans la couche médiane, à un excipient qui favorise l'écoulement des microcapsules.
L'on obtient, en mettant en o~uvre le procédé conforme ,,~ la présente invention, des comprimés dans lesquels les microcapsule"~, contenues dans la couche médiane, n'ont pas été lésées lors du pro~,~essus de c~,~mpression, gr,',~ce à la présence de couches externes d'une épaisseur suffisante, qui protagent de part et d'autre la couche m~diane.
' 20 hes essai,s effectu~,'s par la Demanderesse l'ont amenée à
I établir que pour une ~paisseur de la couche médiane comprise entre 0,6 et 3 mm, et de préférence comprise entre 1 et 2 mm, l'épais-seur de chacune des couches externes doit être compri,~,~,e ~,~ntre 0,8 '' et 2 mm et de préférence comprise entre 1 et 1,2 mm.
~ ' . ; Les comprimés obtenus conformément ~ la présente invention J': : associent les avantages liés à la présentation sous forme de comprim~s, qui permet 1'administration de substances actives,sous un ~aible volume, aux avantages des microcapsules, ~ savoir une ~ libération d'une ou de plusieurs substances actives, de façon t~ 30 programmee dans le temps.
La mi,~e en oeuvre du pro~d~ conforme ~ la présente in~sn-5 _ 6~;Z
tion comprend avantageusement les stades suivants:
1. L'on prépare une composition destinee à former lescouches externes du comprimé final. Cekte composition est essen-tiellement constituée par des excipients auxquels peuvent etre ajoutees eventuellement des substances actives; les excipients comprennent avantageusement un excipient de charge approprie, par exemple une a-cellulose microcristalline telle que celle qui est connue sous le nom d' "AVICEL P~ 102" marque de commerce ~vendue notamment par la Societe SEPIC), associe a de l'amidon de ble et à un lubrifiant, par exemple un melange d'esters mono-, di- et tri-palmitosteariques de glycerol tel que celui qui est vendu sous le nom de "PRECIROL" marque de commerce (par les Etablissements GATTEFOSSE) . L ' on peut introduire dans une telle composition des substances actives incompatibles avec celles contenues dans les microcapsules, ou des substances actives à
action immédiate contrairement aux substances actives contenues dans les microcapsules dont l'action est programmee dans le temps, ~ ou encore des substances actives dont l'action s'exerce a un ; niveau du transit gastro-intestinal different de celui auquel s'exerce l'action des substances contenues ~ans les microcapsu-les.
Cette composition est mise sous forme de granules qui sont calibr~s a une granulometrie identique a celle des micro-capsules, pour que l'ecoulement dans la machine a comprimes soit identique pour les deux compositions.
2. L'on prépare une composition destinée a former la couche mediane du comprimé final, par association de microcapsu-les contenant la substance active, avec un excipient de charge qui favorise l'écoulement et qui facilite la désintégration et, par suite, le délitement des comprimés.
perdre toute action au comprimé obtenu.
Cette impossibilité de réaliser dans des conditions satis-~aisantes la compression de microcapsules en conservant l'intégrite de ces derniares, a conduit ~ présenter les microcapsules sous 10 forme de gélules ; cette forme pharmaceutique, si elle con~erve aux microcapsules leur intégrité, c'est-~-dire si elle assure une libération programmée dans le temps d'une substance active sans alt~ration des microcapsules, présente néanmoins l'inconvénient d'etre d'un format qui peut etre important, donc diffieile ~ i avaler, et ne convient pas lorsque l'on veut associer les micro- ' capsules avec une ou plusieurs autres substances actives ; en ef- }-i fet, non seulement cela entraine l'emploi de gélules de très gros format, mais en outre l'opération qui consiste à mélanger les microcap~ules avec d'autres principes actifs granulés, a un effet ao abrasif d~ au frottement des mi.~rocapsules les unes contre les : autres : l'érosion résultante des microcapsules a pour effet de Z modifier fScheusement leur effet retard.~apr~sente invention s'est en conséquence donn~ pour but de i~
pourvoir ~ de nouveaux comprimés qui contiennent dans leur masse des microcapsules retard, qui répondent mieux aux n~ces~ités de la ~; pratique que les f~rmes retard antérieurement connues, notamment en ce quSils permettent l'utilisation de microcapsules qui constituent ~ ' des forme~ ~ action prolongée optimales en ce qu'elles permettent i la lib~ration progressive, de ~açon contr81ée, r~guli~re et program-30 m~e dans le temps, des ~on~tituants actifs, tout en permettant une r~duc~ion importante des dimension~ des prZ~sentation~ pharma- 'Z
'''''' fl !
ceu~iques incluant des microcapsules.
La présente invention a pour ~bjet de nouveaux comprimés contenant dans leur masse des microcapsules retard, caracté- f risés en ce qu'ils sont constitués par l'association de plusieur~
couches superposées, dont la couche médiane est essentiellement constituée par des microcapsules contenant une substance active, tandis ~ue les couches extérieures - qui peuvent éventueliement rontenir elles aussi des substances actives identiques ou dif- I
f~rentes et qui présentent une composition usuelle pour la réa- ¦
10 lisation de comprimés - constituent des moyens de protection de~
microcapsules de la couche médiane, notamment ViS-~-Vi5 du choc de la compression.
Suivant un mode de réalisation avantageux de l'objet de l'invention, les comprimés conformes ~ l'invention pr~sentent une dureté de l'ordre de 10~ 20 kg sur leur surface et de l'ordre de 8 à16 kg sur les chants.
Suivant un autre mode de réalisation avantageux de l'objet de l'invention, le rapport entre la somme de l'épaisseur des couches exkernes et l'épaisseur de la couche médiane contènant les 20 microcapsules, est avantageusement compris entre 0,8 et 4 et de pr~érence compris entre 1 et 2,4.
La présente invention a également pour objet un procédé de ~ fabrication de comprimés contenant dans leur masse des micro-; capsule~ retard, caractérisé en ce que l'on réalise, dans une ma-chine ~ comprimés, une première couche externe - qui comprend essentiellement des excipients, et éventuellement des substances thérapeutLquement actives- que l'on soumet à un léger tassement, par ~imple arasement, par exemple~ en ce que l'on réalise une cou-che interne superposée sur la première couche externe, et essen-tiellement constituée par des microcapsules contenant une substan-ce active, laquelle couche interne est soumise ~ un l~ger tasse-. ~ ' ' ment, par simple arasement,par exemple, et en ce que l'on r~alis~e une deuxième couche externe, dont la composition est identique ~, ou différente de, celle de la première couche externe, que l'on superpose sur la couche interne de microcapsules, après quoi l'on soumet les couches superposées ,~ une compression dans la machine ~ réaliser les comprimés, qui exerce une force de pression apte donner lieu ~ des comprimés dont la cohésion est suffisante pour assurer le délitement du comprimé conformément aux conditions re~
quises par la Pharmacopée Française (Edition ~~8,page 325).
Selon un mode de réalisation avantageux du procédé conforme ~
la présente invention, les microcapsules contenant une substance . .
active, sont ,associées , dans la couche médiane, à un excipient qui favorise l'écoulement des microcapsules.
L'on obtient, en mettant en o~uvre le procédé conforme ,,~ la présente invention, des comprimés dans lesquels les microcapsule"~, contenues dans la couche médiane, n'ont pas été lésées lors du pro~,~essus de c~,~mpression, gr,',~ce à la présence de couches externes d'une épaisseur suffisante, qui protagent de part et d'autre la couche m~diane.
' 20 hes essai,s effectu~,'s par la Demanderesse l'ont amenée à
I établir que pour une ~paisseur de la couche médiane comprise entre 0,6 et 3 mm, et de préférence comprise entre 1 et 2 mm, l'épais-seur de chacune des couches externes doit être compri,~,~,e ~,~ntre 0,8 '' et 2 mm et de préférence comprise entre 1 et 1,2 mm.
~ ' . ; Les comprimés obtenus conformément ~ la présente invention J': : associent les avantages liés à la présentation sous forme de comprim~s, qui permet 1'administration de substances actives,sous un ~aible volume, aux avantages des microcapsules, ~ savoir une ~ libération d'une ou de plusieurs substances actives, de façon t~ 30 programmee dans le temps.
La mi,~e en oeuvre du pro~d~ conforme ~ la présente in~sn-5 _ 6~;Z
tion comprend avantageusement les stades suivants:
1. L'on prépare une composition destinee à former lescouches externes du comprimé final. Cekte composition est essen-tiellement constituée par des excipients auxquels peuvent etre ajoutees eventuellement des substances actives; les excipients comprennent avantageusement un excipient de charge approprie, par exemple une a-cellulose microcristalline telle que celle qui est connue sous le nom d' "AVICEL P~ 102" marque de commerce ~vendue notamment par la Societe SEPIC), associe a de l'amidon de ble et à un lubrifiant, par exemple un melange d'esters mono-, di- et tri-palmitosteariques de glycerol tel que celui qui est vendu sous le nom de "PRECIROL" marque de commerce (par les Etablissements GATTEFOSSE) . L ' on peut introduire dans une telle composition des substances actives incompatibles avec celles contenues dans les microcapsules, ou des substances actives à
action immédiate contrairement aux substances actives contenues dans les microcapsules dont l'action est programmee dans le temps, ~ ou encore des substances actives dont l'action s'exerce a un ; niveau du transit gastro-intestinal different de celui auquel s'exerce l'action des substances contenues ~ans les microcapsu-les.
Cette composition est mise sous forme de granules qui sont calibr~s a une granulometrie identique a celle des micro-capsules, pour que l'ecoulement dans la machine a comprimes soit identique pour les deux compositions.
2. L'on prépare une composition destinée a former la couche mediane du comprimé final, par association de microcapsu-les contenant la substance active, avec un excipient de charge qui favorise l'écoulement et qui facilite la désintégration et, par suite, le délitement des comprimés.
3. La moitié de la quantité de la composition prépa-rée en l)est introduite dans la matrice de la machine ~ comprimés, dans la-quelle elle est soumise à une légère compression du poinçon juste suffisante pour araser cette première couche externe.
Après arasement de la premi~re couche externe, on superpose sur cette dernière la composition préparée en 2. ~ laquelle on fait subir une légère compression du poinçon juste suffisante pour réaliser l'arasement.
- Une deuxième couche externe, constituée par l'autre moitié
de la composition préparée en l. est superpos~e sur la couche de microcapsules.
- L'ensemble des trois couches superposées est alors compress~
, d~ns la machine à comprimés sous une force de compression qui ' est fonction, en particulier, de la nature des produits à
comprimer, en vue de 1'obtention d'un comprimé dont la dureté, mesur~e sur un appareil de STOKES, peut varier de 8 ~ 13 kg sur la surface et de 4 à 6 kg sur les chants ; la dureté ainsi obtenue est suffisante, dans l'optique du conditionnement phar-maceutique, tout en préservant l'intégrité des microcapsules.
~es comprimés obtenus sont avantageusement des comprimés platq et chanfreinés de 1'ordre de 11 mm de diamètre dont le poids final est compris entre 0,360 et 0,660 g et dont l'épaisseur finale totale est comprise entre 3~3 et 5,65 mm, l'~paisseur , ~ de chacune des couches externes étant comprise entre 0,8 mm et 2 mm pour une ~paisseur de la couche médiane qui est de l'ordre f~ de 0,6 ~ ~ 3 mm, et de préférence comprise entre 1 et 2 mm.
Outre les dispositions qui précèdent, l'invention comprend !
encore d'autres dispositions, qui ressortent de la description qui ' va ~uivre.
L'invention vise particuliarement le~ nouveaux comprim~s con~orme~ aux di~po~itions qui précèdent, ainsi que le~ moyen~
proprs9 ~ le~r r~ali~ation et ~ la mise en oeuvre des proc~d~ de 7 _ ~
-- fabricatio~ de ces nouveaux comprimés.
L 'invention pourra etre mieux ccmprise ~ l'aide du compl~-ment de description qui va sui~re, qui se réfère ~ des exemple~
de r~alisation de.s nouveaux comprimés cen~ormes ~ l'invention.
Il doit etre bien entendu toutefois que ces exemples sont donnés uniquement ~ titre d'illustration de l'objet de l'inven~
tion, dont ils ne constituent en aucune mani~re une limitation.
1~- L'on prépare une composition dPstinée ~ former les couches externes du comprimé final, par mélange des constituants 3ui-vants dans les proportions pr~cisées ci-après :
Constituants actifs :
Hespéridine méthyl-chalcone 0, t)65 g Aspirine 0,100 g t
Après arasement de la premi~re couche externe, on superpose sur cette dernière la composition préparée en 2. ~ laquelle on fait subir une légère compression du poinçon juste suffisante pour réaliser l'arasement.
- Une deuxième couche externe, constituée par l'autre moitié
de la composition préparée en l. est superpos~e sur la couche de microcapsules.
- L'ensemble des trois couches superposées est alors compress~
, d~ns la machine à comprimés sous une force de compression qui ' est fonction, en particulier, de la nature des produits à
comprimer, en vue de 1'obtention d'un comprimé dont la dureté, mesur~e sur un appareil de STOKES, peut varier de 8 ~ 13 kg sur la surface et de 4 à 6 kg sur les chants ; la dureté ainsi obtenue est suffisante, dans l'optique du conditionnement phar-maceutique, tout en préservant l'intégrité des microcapsules.
~es comprimés obtenus sont avantageusement des comprimés platq et chanfreinés de 1'ordre de 11 mm de diamètre dont le poids final est compris entre 0,360 et 0,660 g et dont l'épaisseur finale totale est comprise entre 3~3 et 5,65 mm, l'~paisseur , ~ de chacune des couches externes étant comprise entre 0,8 mm et 2 mm pour une ~paisseur de la couche médiane qui est de l'ordre f~ de 0,6 ~ ~ 3 mm, et de préférence comprise entre 1 et 2 mm.
Outre les dispositions qui précèdent, l'invention comprend !
encore d'autres dispositions, qui ressortent de la description qui ' va ~uivre.
L'invention vise particuliarement le~ nouveaux comprim~s con~orme~ aux di~po~itions qui précèdent, ainsi que le~ moyen~
proprs9 ~ le~r r~ali~ation et ~ la mise en oeuvre des proc~d~ de 7 _ ~
-- fabricatio~ de ces nouveaux comprimés.
L 'invention pourra etre mieux ccmprise ~ l'aide du compl~-ment de description qui va sui~re, qui se réfère ~ des exemple~
de r~alisation de.s nouveaux comprimés cen~ormes ~ l'invention.
Il doit etre bien entendu toutefois que ces exemples sont donnés uniquement ~ titre d'illustration de l'objet de l'inven~
tion, dont ils ne constituent en aucune mani~re une limitation.
1~- L'on prépare une composition dPstinée ~ former les couches externes du comprimé final, par mélange des constituants 3ui-vants dans les proportions pr~cisées ci-après :
Constituants actifs :
Hespéridine méthyl-chalcone 0, t)65 g Aspirine 0,100 g t
4-chloro-1-déhydro-m~thyltestost~rone 0,00165 g F
ExciPients :
~ubrifiant tel que, par exemple, le mélange d'esters mono-, di- et tri-palmitostéariques de glycérol, connu, en particulier, sous la dénomination commerciale de "PRECIR0~" 0,00175 g Amidon de blé 0,050 g ~xcipient de charge tel que, par ~ exemple, l'0C-cellulose microcristalline F
; connue sous la d~nomination commerciale d"'AVICEL PH 102", Q.s.p. . 0,260 g Ce mélange est mis sou5 forme de granulés calibrés ~ une granu-lométrie identique ~ celle des microcapsules, de maniare que l'ecoulement de cette composition soit identique, dan3 la machine ~ comprim~s, ~ celui des microcapsules ; dans la pra-tlque, les granul~s obtenu~ ont une granulométrie inférieure 00 p.
2~- L'on prépare une composition destinée ~ former la couche m~-diane du comprimé final, par mélange de~ constituants ~uivant~, dans les proportions pr~cisées ci-apr~s :
onstituant_actif :
Microcapsules renfermant de la papavérine chlorhydrate ~ raison de ..................... 0,097 g Excipient de charge favorisant l'écoulement, tel qu'"AVICEL PE 102" par exemple, Q.s.p...... 0,140 g 3~- a) ~'on place dans la matrice d'une machine ~ comprimés, 0,130 g de la composition décrite en 1~-, et on la soumet à
un tassement, par arasement par exemple, ~ l'aide de moyens appropriés tels que le poinçon de la machine par exemple, sans cependant conférer à ce dernier une force de compression.
b) ~'on superpose sur la couche externe realisée de la sorte, la composition décrite en 2~-, et on la soumet également ~ un tassement, par arasement par exemple,~ l'aide de moyens appro-priés tels que le poinçon de la machine, de telle sorte que le poinçon n'exerce que la force de compression exercée par ~ son poids propre.
j 20 c) ~'on superpose ~ur la couche de microcapsules, 0,130 g de la composition décrite en 1~-.
d) L'on 90umet la composition multicouches obtenue de la sor-te, constituée par une couche mediane de microcapsules proté-~:' g~e par deux couches externes, ~ une force de compression ap-~ propri~e dans la machine à comprimés, de manière ~ obtenir : des comprimés d'une duret~ suffisante pour être pharmaceuti-: quement satisfaisant~, tout en permettant un délitement ~ . conforme aux normes ~tablies dan~ la "Pharmacopee Française"
i et en pr~servant la libération programmée des constituants ' 30 actifs.
; Le com~rim~ obtsnu conformément au mode operatoire qul vient _ g _ 6~
d'etre décrit est un comprimé plat, chanfreiné, de 11 mm de dia-matre, de 3,8 mm d'épaisseur ~inale et de 0,400 g de poids final, qui se délite en 35 minutes ; l'épaisseur de chacune de~ couche3 externes est de 1,07 mm, tandis que l'~paisseur de la couche de microcapsules est de 1,65 mm.
La dureté de ce comprimé, mesurée sur l'appareil de STOK~S
est de 10 kg sur sa surface et de 5 kg sur les chants.
Le comprimé conforme ~ la présente invention qui vient d'être décrit, réalise la libération immédiate des agents th~ra-peutiques contenus dans ses couches externes et la libération pro-grammée pendant une durée prolongée, allant jusqu'à 8 heures, de la papavérine contenue dans les microcapsules de la couche media-~ ne ; une telle réalisation présente un intérêt particulier dans j le cas de m~dicaments dont l'action thérapeutique est fugace, comme c'est le cas de la papavérine, car elle permet une libéra-~1 tion progressive de la papavérine dans l'organisme, et le maintien : dans celui-ci d'un taux.constant du médicament. L'application de ¦: la nouvelle forme pharmaceutique conforme à la pr~sente inv~ntion à l'administration diautres médicaments dont l'action thérapeuti- ;
20. que est fugitive, tels l'adrénaline, la trinitrine, présente un ; ~ interêt majeur Elle présente également un grand intéret dans le cas o~ l'on : dé~ire administrer une s~bstance dont on veut maintenir un taux régulier dans l'organisme pendant une longue durée, sans avoir m~ltiplier les prises ou ~ donner des doses trop importan~es ;
' c'est Ie cas par exempl~, pour des substances hypnotiques ou action tran~uillisante.
La forme d'administration conforme ~ la présente invention '~ est également particulièrement intéresRante en ce qu'elle permet 1 3~ l'a~sociation de~ microcapsules ~ d'autres substances thérapeuti-ques, notamment en ~ qu'elle permet l'association de deux ou plu-: ~ - 10 -.. . . ..... _ . ... ., .. ... , _ .. ...
6 ~D~
sieurs substances dont les actions se compl~tent ou se potentia-lisent, comme c'est le cas par exemple de l'association d'un pro-duit-retard et d'un produit-non-retard, dP l'assoc~ tion d'un hypnotique ~ action immediate avec un hypnotique ~ action re-tard~e, etc...
D'autres excipients que l'"AVIC~L PH 102" décrit ~ xem-ple 1, ont été expérimentés en association avec les microcapsules de la couche médiane contenant un constituant actif, tel que le chlorhydrate de papavérine comme décrit à l'Exemple l.
L'efficacité de ces excipients a été étudiée. Le critère d'efficacit~ choisi dans l'étude qui sera rapportée ci-après est r constitué par le temps de libération in vitro du chlorhydrate de l ~ papavérine microencapculé, en fonction de l'excipient associé aux '. ~ ., l ' microcapsules. Cette étude a fait apparaitre en premier lieu le . . ,.
; r81e de l'excipient, qui joue un rôle complémentaire de protection ¦ des microcapsules, empechant que ces dernières ne se collant et ' ~oient ~crasées au cours du processus de réalisation des comprimés, ce qui aurait pour résultat d'alt~rer l'effet retard.
¦ 20 El~e a fait apparaitre, en second lieu, l'importance du 1 choix de l'excipient, qui ne doit pas etre doué d'une aahésivit~
I trop grande qui risquerait de conférer aux microcapsules une coh~sion trop forte lors de la compression, empechant ainsi un d~litement satisfaisant ; le choix de l'excipient doit se porter au contraire sur des substances favorisant la désintégration.
~ ~ L'~tude dont il est rendu compte ci-dessous compare le il~ te~ps de lib~ration in vitro du chlorhydra e de papav~rine micro-encapsul~ associ~ ~ diff~rents excipient5, ~ savoir :
I. "AVICEL" + amidon de blé
II. Amidon de mais III. Alginate IV. Polyoxy~thylaneglycol ~POBG) ~ "AVICEL"
16~
L'essai de libération du chlorhydrate de papav~rine consiste ; ~ placer l'échantillon dans un appareil à délitement du type décrit dans la Pharmacopé~ américaine, Edition XVIII, et à simu-ler le passaga progressif du milieu gastrique au milieu intesti-nal ~ 37~C ~ 1~ C. Les compositions des milieux gastrique et intestinal sont celles décrites aux pages 1026 et 1027, respecti-vement, de cette Pharmacopée. Le milieu gastrique est ajusté à
p~ 1,6 et le milieu intestinal est ajusté ~ pH 5,0 mais ne contient pas de pancréatine, qui est inactive ~ ce pH. ~chantillon est '10 immergé pendant la première heure dans un bain constitu~ unique-ment par le milieu gastrique à 37~C. Chaque heure, la moitié du volume du bain est prélevéQ pGur dosage et remplacée par un i volume égal de milieu intestinal.
Les résultats obtenus avec ces différents excipients sont par ailleurs comparés au temps de lib~ration du chlorhydrate de papavérine microencapsulé associé à de 1'''AVICEL" dans des compri-~! ~ més standards (c'est-~-dire fabriqu~s selon les méthodes usuelle~¦ en pharmacotechnie pour l'obtention de comprimés classiques non multicouches : dans la ~uite-du texte l'expression "comprimés ~ 20 standard" e~t toujours employ~e dans ce sens).
¦ ~e~ r~sultat~ de cette étude sont rapportés dan~ le ~ableau I
, ci-apr~3, ain~i que dan~ la Figure annexée.
!:
.
.
.
TABLEAU I
Temps de liberation in vitro du chlorhydrate de papav~rine microencapsulé. Comparai~on avec des compriméq standards et avec des microcapsules seules. Incide~lce de la nature de3 excipient~.
comprimés multicouches conformes % de Micro- Comprimés a l lnventlon papavérine capsules standards A~ICEL AMIDON ALGINATE POEG
seules "AVICEL" AMIDO~ MAIS ~VICEL
Courbe S Courbe Courbe Courbe Courbe I II III . IV
. 25 2h 25 Oh 30 Oh 40 lh 15 lh 35 2h OO
I SO 6h 00 lh OO 2h OO 2h 25 lh 45 3h 15 'i 75 + de lOh lh 40 3h OO 3h 50 4h 05 4h 30 .. 2h 15 5h OO 5h 15 5h 30 7h 00 100 .. 2h 30 8h OO ~h OO ~de 8hOO +de 8h~0 - La Figure annexée repr~sente les courbes correspondantes au ~o ~ableau I, ~ savoir :
- La courbe S correspond aux ccmprimés de type standard, c'est-~-dire aux comprimés constitués par des microcapsules contenant du chlorhydrate de papav~rine, fabriqués, comme indiqué ci-dessus, selon les m~thodes usuelles en pharmacotechnie pour 1' obtention : . de comprimés classiques non multicouches;
/
- Les courbes I ~ IV sont relatives à des comprimé~ multicouches c~nforme~ à l'invention, dans lesquels :
~1 ~ Courbe I : le constituant actif de la couche médiane est as-.
socié à de 1 "'AVICEL" et de l'amidon de blé, 30 . Courbe II: le constituant actif de la couche m~diane est ~ a~ocié ~ de 1'amidon de mai8, . Courbe III ~ le constituant actif de la couche m~diane e~t associé ~ des alginates, . Courbe rv : le cons~ituant actif de la couche m~diane est associé ~ de l "'~VICEL PH 102" et du polyoxy-éthyl~neglycol.
Le Tableau I ci-dessus, de même que les courbes de la Fi-gure annex~e, font appara~tre de façon ~rès nette l'action retard prolongée et prOgressive dans le temps des comprim~ contenant de~
microcapsules ; de plus, la supérioriké de certains excipients (notamment "AVIC~ PH 102" + polyoxyéthylaneglycol) e~t également mi~e en ~vidence.
'! EX~MPLE 3 , L'on a r~alisé avec les compositions décrites à l'~xemple 1, . et en mettant en oeuvre le proc~dé décrit dans le meme Exemple, de~ comprim~s de poids dif~~rents pr~sentant diverses ~paisseurs de couches, en particulier Comprimés B :
Diamètre ll mm Poids 0,660 g : 20 Epaisseur totale 6,20 mm Couche m~diane (microcap3ules) 1,67 mm Couches externes, chacune 2,25 mm :!' Comprim~ C :
, ~ .
- Diamatre 11 mm ~ Poids 0 ~70 g ;1~ Epaisseux totale 2,90 mm - ~ouche médiane ~microcapsules) 1,68 mm ' ~ Couche~ externes, chacune 0,61 mm L'on a ensuite ~tudi~ le temps de li~ration in vitro du chlorhydra~e de papavérine microencap3ul~, en fonction de l'épais~
aeur re~pective des deux couches externe~ et de la couche m~diane.
~.
.. . . _ . _ _ _ _ ... . .. .
~ g~%~2 ~ e Tableau II ci-apras fait apparaître le~ t~mp~ de li-b~ration :
- dans le cas de comprimés tels que ceux décrits à l'~x~mple 1, (colonne 6~, - dans le cas des comprimés B ci-dessus (colonne 7), i - dans le cas des comprimé~ C ci-dessus (colonne 5~
en les comparant au temps de lib~ation du chlorhydrat~ de papa-vérine, obtenu :
. d'une part avec des microcapsules seules, contenant du chlorhy-drate de papavérine (colonne 2), d'autre part avec des comprimés de type standard, c'est-~-dire des comprimés constitués par des microcapsules contenant du chlorhydrate de papav~rine, r~alises selon les méthodes usuelles pour l'obtention de comprimé~ classiques non multicouches (co-. ~
. e~ d'une troisième part, avec une association des constituants mentionn~ ~ l'Exemple 1, sous la forme d'un simple mélange et I non sous la forme des comprimés multicouches conformes à la il pr~8ente invention (colonne 4).
TABLEAU II
Temp~ de libération in vitro du chlorhydrate de papavérine micro-encap~ulé. Incidence de l'épaisseur des couches.
_ j . _ .
% de Cl~ ¦ Micro- Comprimé~ Associa- Comprimés multicouches , papav~rin~ capsules tion non conforme~ ~ à l'in~ _ntion libéré ; seules ~tandards comprimée Couche Couche Couche ; externe externe externe . _ _ _ _ 0,6 mm 1,07 mm2,25mm (l) (2) (3) (43 (5) (6) ~ (7) __ _. _ 3025 % 2h 25 Oh 30 lh 00 Oh 35 Oh 40 Oh 50 50 % 6h 00 lh 00 2h 20 lh 15 2h Oo 2h 00 : 75 % ~de lOh lh 40 5h 00 2h 15 3h 00 3h 00 90 % . 2h is 8h 00 3h 30 5h 00 5h 00 100 % sl 2h 30 lOh 00 4h 00 8h ~0 8h ~~
~ . . , :., .
~ ~g3'~~~
1~- c lonne rela-tive aux microcapsules seules :
Il s 'agit de l'étude du temps de libération in vitro du chlorhydrate de papavérine pour le5 microcap5ule5 telles quelles. On remarque qu'~ partir de 10 heure~, la lib~ratio~
de la papavérine ast extremement lente.
2~- Colonne relative aux comprimés standards :
Il s'agit de comprimés ayant subi une compression classique.
- Dans ce cas, au cours de la compression, les microcapsules de la couche superficielle ont subi une déterioration leur 10' ; donnant un aspect en quelque sorte "paraffiné", au cours du processus de compression, ce qui empeche le mouillagè néces-~aire au délitement.
Pour permettre d'effectuer l'essai de libération du chlorhy-drate de papavérine, les comprimés ont dû etre cassés à la main pour permettre le délitement et le dosage in vitro :
les résultats obtenus indiquent qu'il n'y a plU5 de retard de libération et que les microgranuies encapsulés ont ét~
sés par la compression.
3~- Colonne relative ~ l'association non comprimée :
, 20 Cette étude a mis en évidence l'incidence des excipients et ¦ d~autres substances associ~es éventuelles 5ur le temps de lib~ration de la papavérine. On a pu constater que les au-tres substances qui entrent dans la composition de la spé-cialité diminuent le temps de lib~ration de la papavérine comparer colonnes 2 et 4).
.
Il faudra donc comparer les résultats obtenus avec les com-primés multicouches conformes ~ l'invention à ceux obtenus avec , l'association des microcapsules et des autres excipients (compa-raison des colonnes 5, 6 et 7 à la colonne 4).
~ '~tude de~ él~ments ci-de~sus am~nè à la conclu~ion que 1 '~pai~eur des ~ouche~ externe~ ne doit pa~ être inférieure 0.8 mm; elle doit ~tre comprise entre 0,8 et 2, de préférence entre 1 et 1,2 mm.
Pour des forces de pression telles que celles utili-sées, c'est-à-dire amenant à un deli-tement du comprimé conforme aux conditions de la Pharmacopée fran~aise, la partie superfi-cielle de la couche médiane, c'est-à-dire environ 0,2 mm de chaque cote de cette couche médiane, se trouve lésée au moment de la compression, pour des couches externes allant, comme in-diqué précédemment, de 0,8 à 1,07 mm.
La ccuche médiane aura donc une épaisseur avankageuse-ment comprise entre 0,6 et 3 mm, de préference entre 1 et 2 mm.
L'on a vérifié les caractéristiques principales des comprimés conformes a l'invention et notamment:
- leur dureté
- leur vitesse de délitement - les temps au bout desquels le principe actif est libéré du comprimé
sur des comprimés fabriqués en machines industrielles de type LAYER-PRESS (marque de commerce) réalisées par la Sociéte MANESTY, la composition de ces comprimes etant la suivante:
- Couches externes Amidon de mais STARX 1500 0,06 g (marque de commerce) Colorant- Coccine 0,0005 g "AVICEL PH 102" Q.S.P. 0,600 g - Couche médiane Microcapsules de chlorhydrate de papavérine 0,112 Polyoxy~thylèneglycol 4000 0,06 g "AVICEL PH 102"/Amidon (granulés) Q.S.P. 0,400 g en faisant varier:
- la vitesse de rotation de la machine de 600 comprimés par minu-te ~ 1400 comprimés par minute, .,.~
6~
:
la pres~ion aU compensateurJ c'est-a-dire la pression qui com~
pense la pression exercée sur les poinçons supérieur~ de 2,8 to~nes à 4 -tonnes.
~ ~es essais on-t été réalisés en u-tilisan-t quatre ~rac tions - ou sous-lots - numérotées de I à IV3 d'un m~me lot de fa-.
brication, le ~ot 74G56 PP, chacune de ces ~ractions correspondant à l'un des paramètresque l'on afait varier~ et qui sont mentionnes plus haut.
~es résultats obtenus sont réunis dans le ~ableau III
qui va suivre, d'où il ressort que les comprimés conformes a la présente invention présentent une grande dureté et u~e grande ~ cohésion, tout en se délitant rapidement.
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Il .ré~ulte de la de~cription qui précède que la pxésente invention permet d'obtenir de nouveau~ comprimés contenant dans leur masse de~ microcapsules retard 9 qui présen-t~nt des avantages importants par rappor-t à l'Art antérieur~ et en particulier ce].ui de permettre l'administratlon ~ous un ~aible volu~e, d1une ou de plusieurs substances actives dont la libération dans l'organisme est programmée.
Ainsi que cela ressort de,ce gui précède, l'invention ne se limite nullement a ceux de ses modes de mise en oeuvre, de réa-lisation e-t d'application qui ~iennent d'~etre décrits de façon plu9 exPlicite dans ce qui pr'c'ède; elle e-n embra3se au con-traire -toutes les v~riantes qui peuvent venir a l'e prit du technicien en la matière sans s7écarter du cadre ni de la portée de l/inven-tion. ~n particulier, l'on comprendra aisément que bien que les Exe~ples qui on-t été donnés dans ce qui précède se réfèrent à la libération programmée'd~ns le-temps de la papavérine, il ne slagit la que d'un exemple de réalisatio~ donnant des résultats optimum, étant bien entendu que d'autres médicaments microencapsulés mis ~;
., .
sou~ la forme conforme aux dispositions de la présente~invention, ~0 don~ent des resultats tout aussi satisfaisants. De meme, l'utili-satio~ des comprimés mul-ticouches co~tenant des microcapsules dans leur masse peut s'étendre à d~autres domaines que la théra-peutique (libéxation progressive d'insecticides, de désinfectants, de matiares colorantes, etc... par exemple3.
- r . ~
~ 30' .
ExciPients :
~ubrifiant tel que, par exemple, le mélange d'esters mono-, di- et tri-palmitostéariques de glycérol, connu, en particulier, sous la dénomination commerciale de "PRECIR0~" 0,00175 g Amidon de blé 0,050 g ~xcipient de charge tel que, par ~ exemple, l'0C-cellulose microcristalline F
; connue sous la d~nomination commerciale d"'AVICEL PH 102", Q.s.p. . 0,260 g Ce mélange est mis sou5 forme de granulés calibrés ~ une granu-lométrie identique ~ celle des microcapsules, de maniare que l'ecoulement de cette composition soit identique, dan3 la machine ~ comprim~s, ~ celui des microcapsules ; dans la pra-tlque, les granul~s obtenu~ ont une granulométrie inférieure 00 p.
2~- L'on prépare une composition destinée ~ former la couche m~-diane du comprimé final, par mélange de~ constituants ~uivant~, dans les proportions pr~cisées ci-apr~s :
onstituant_actif :
Microcapsules renfermant de la papavérine chlorhydrate ~ raison de ..................... 0,097 g Excipient de charge favorisant l'écoulement, tel qu'"AVICEL PE 102" par exemple, Q.s.p...... 0,140 g 3~- a) ~'on place dans la matrice d'une machine ~ comprimés, 0,130 g de la composition décrite en 1~-, et on la soumet à
un tassement, par arasement par exemple, ~ l'aide de moyens appropriés tels que le poinçon de la machine par exemple, sans cependant conférer à ce dernier une force de compression.
b) ~'on superpose sur la couche externe realisée de la sorte, la composition décrite en 2~-, et on la soumet également ~ un tassement, par arasement par exemple,~ l'aide de moyens appro-priés tels que le poinçon de la machine, de telle sorte que le poinçon n'exerce que la force de compression exercée par ~ son poids propre.
j 20 c) ~'on superpose ~ur la couche de microcapsules, 0,130 g de la composition décrite en 1~-.
d) L'on 90umet la composition multicouches obtenue de la sor-te, constituée par une couche mediane de microcapsules proté-~:' g~e par deux couches externes, ~ une force de compression ap-~ propri~e dans la machine à comprimés, de manière ~ obtenir : des comprimés d'une duret~ suffisante pour être pharmaceuti-: quement satisfaisant~, tout en permettant un délitement ~ . conforme aux normes ~tablies dan~ la "Pharmacopee Française"
i et en pr~servant la libération programmée des constituants ' 30 actifs.
; Le com~rim~ obtsnu conformément au mode operatoire qul vient _ g _ 6~
d'etre décrit est un comprimé plat, chanfreiné, de 11 mm de dia-matre, de 3,8 mm d'épaisseur ~inale et de 0,400 g de poids final, qui se délite en 35 minutes ; l'épaisseur de chacune de~ couche3 externes est de 1,07 mm, tandis que l'~paisseur de la couche de microcapsules est de 1,65 mm.
La dureté de ce comprimé, mesurée sur l'appareil de STOK~S
est de 10 kg sur sa surface et de 5 kg sur les chants.
Le comprimé conforme ~ la présente invention qui vient d'être décrit, réalise la libération immédiate des agents th~ra-peutiques contenus dans ses couches externes et la libération pro-grammée pendant une durée prolongée, allant jusqu'à 8 heures, de la papavérine contenue dans les microcapsules de la couche media-~ ne ; une telle réalisation présente un intérêt particulier dans j le cas de m~dicaments dont l'action thérapeutique est fugace, comme c'est le cas de la papavérine, car elle permet une libéra-~1 tion progressive de la papavérine dans l'organisme, et le maintien : dans celui-ci d'un taux.constant du médicament. L'application de ¦: la nouvelle forme pharmaceutique conforme à la pr~sente inv~ntion à l'administration diautres médicaments dont l'action thérapeuti- ;
20. que est fugitive, tels l'adrénaline, la trinitrine, présente un ; ~ interêt majeur Elle présente également un grand intéret dans le cas o~ l'on : dé~ire administrer une s~bstance dont on veut maintenir un taux régulier dans l'organisme pendant une longue durée, sans avoir m~ltiplier les prises ou ~ donner des doses trop importan~es ;
' c'est Ie cas par exempl~, pour des substances hypnotiques ou action tran~uillisante.
La forme d'administration conforme ~ la présente invention '~ est également particulièrement intéresRante en ce qu'elle permet 1 3~ l'a~sociation de~ microcapsules ~ d'autres substances thérapeuti-ques, notamment en ~ qu'elle permet l'association de deux ou plu-: ~ - 10 -.. . . ..... _ . ... ., .. ... , _ .. ...
6 ~D~
sieurs substances dont les actions se compl~tent ou se potentia-lisent, comme c'est le cas par exemple de l'association d'un pro-duit-retard et d'un produit-non-retard, dP l'assoc~ tion d'un hypnotique ~ action immediate avec un hypnotique ~ action re-tard~e, etc...
D'autres excipients que l'"AVIC~L PH 102" décrit ~ xem-ple 1, ont été expérimentés en association avec les microcapsules de la couche médiane contenant un constituant actif, tel que le chlorhydrate de papavérine comme décrit à l'Exemple l.
L'efficacité de ces excipients a été étudiée. Le critère d'efficacit~ choisi dans l'étude qui sera rapportée ci-après est r constitué par le temps de libération in vitro du chlorhydrate de l ~ papavérine microencapculé, en fonction de l'excipient associé aux '. ~ ., l ' microcapsules. Cette étude a fait apparaitre en premier lieu le . . ,.
; r81e de l'excipient, qui joue un rôle complémentaire de protection ¦ des microcapsules, empechant que ces dernières ne se collant et ' ~oient ~crasées au cours du processus de réalisation des comprimés, ce qui aurait pour résultat d'alt~rer l'effet retard.
¦ 20 El~e a fait apparaitre, en second lieu, l'importance du 1 choix de l'excipient, qui ne doit pas etre doué d'une aahésivit~
I trop grande qui risquerait de conférer aux microcapsules une coh~sion trop forte lors de la compression, empechant ainsi un d~litement satisfaisant ; le choix de l'excipient doit se porter au contraire sur des substances favorisant la désintégration.
~ ~ L'~tude dont il est rendu compte ci-dessous compare le il~ te~ps de lib~ration in vitro du chlorhydra e de papav~rine micro-encapsul~ associ~ ~ diff~rents excipient5, ~ savoir :
I. "AVICEL" + amidon de blé
II. Amidon de mais III. Alginate IV. Polyoxy~thylaneglycol ~POBG) ~ "AVICEL"
16~
L'essai de libération du chlorhydrate de papav~rine consiste ; ~ placer l'échantillon dans un appareil à délitement du type décrit dans la Pharmacopé~ américaine, Edition XVIII, et à simu-ler le passaga progressif du milieu gastrique au milieu intesti-nal ~ 37~C ~ 1~ C. Les compositions des milieux gastrique et intestinal sont celles décrites aux pages 1026 et 1027, respecti-vement, de cette Pharmacopée. Le milieu gastrique est ajusté à
p~ 1,6 et le milieu intestinal est ajusté ~ pH 5,0 mais ne contient pas de pancréatine, qui est inactive ~ ce pH. ~chantillon est '10 immergé pendant la première heure dans un bain constitu~ unique-ment par le milieu gastrique à 37~C. Chaque heure, la moitié du volume du bain est prélevéQ pGur dosage et remplacée par un i volume égal de milieu intestinal.
Les résultats obtenus avec ces différents excipients sont par ailleurs comparés au temps de lib~ration du chlorhydrate de papavérine microencapsulé associé à de 1'''AVICEL" dans des compri-~! ~ més standards (c'est-~-dire fabriqu~s selon les méthodes usuelle~¦ en pharmacotechnie pour l'obtention de comprimés classiques non multicouches : dans la ~uite-du texte l'expression "comprimés ~ 20 standard" e~t toujours employ~e dans ce sens).
¦ ~e~ r~sultat~ de cette étude sont rapportés dan~ le ~ableau I
, ci-apr~3, ain~i que dan~ la Figure annexée.
!:
.
.
.
TABLEAU I
Temps de liberation in vitro du chlorhydrate de papav~rine microencapsulé. Comparai~on avec des compriméq standards et avec des microcapsules seules. Incide~lce de la nature de3 excipient~.
comprimés multicouches conformes % de Micro- Comprimés a l lnventlon papavérine capsules standards A~ICEL AMIDON ALGINATE POEG
seules "AVICEL" AMIDO~ MAIS ~VICEL
Courbe S Courbe Courbe Courbe Courbe I II III . IV
. 25 2h 25 Oh 30 Oh 40 lh 15 lh 35 2h OO
I SO 6h 00 lh OO 2h OO 2h 25 lh 45 3h 15 'i 75 + de lOh lh 40 3h OO 3h 50 4h 05 4h 30 .. 2h 15 5h OO 5h 15 5h 30 7h 00 100 .. 2h 30 8h OO ~h OO ~de 8hOO +de 8h~0 - La Figure annexée repr~sente les courbes correspondantes au ~o ~ableau I, ~ savoir :
- La courbe S correspond aux ccmprimés de type standard, c'est-~-dire aux comprimés constitués par des microcapsules contenant du chlorhydrate de papav~rine, fabriqués, comme indiqué ci-dessus, selon les m~thodes usuelles en pharmacotechnie pour 1' obtention : . de comprimés classiques non multicouches;
/
- Les courbes I ~ IV sont relatives à des comprimé~ multicouches c~nforme~ à l'invention, dans lesquels :
~1 ~ Courbe I : le constituant actif de la couche médiane est as-.
socié à de 1 "'AVICEL" et de l'amidon de blé, 30 . Courbe II: le constituant actif de la couche m~diane est ~ a~ocié ~ de 1'amidon de mai8, . Courbe III ~ le constituant actif de la couche m~diane e~t associé ~ des alginates, . Courbe rv : le cons~ituant actif de la couche m~diane est associé ~ de l "'~VICEL PH 102" et du polyoxy-éthyl~neglycol.
Le Tableau I ci-dessus, de même que les courbes de la Fi-gure annex~e, font appara~tre de façon ~rès nette l'action retard prolongée et prOgressive dans le temps des comprim~ contenant de~
microcapsules ; de plus, la supérioriké de certains excipients (notamment "AVIC~ PH 102" + polyoxyéthylaneglycol) e~t également mi~e en ~vidence.
'! EX~MPLE 3 , L'on a r~alisé avec les compositions décrites à l'~xemple 1, . et en mettant en oeuvre le proc~dé décrit dans le meme Exemple, de~ comprim~s de poids dif~~rents pr~sentant diverses ~paisseurs de couches, en particulier Comprimés B :
Diamètre ll mm Poids 0,660 g : 20 Epaisseur totale 6,20 mm Couche m~diane (microcap3ules) 1,67 mm Couches externes, chacune 2,25 mm :!' Comprim~ C :
, ~ .
- Diamatre 11 mm ~ Poids 0 ~70 g ;1~ Epaisseux totale 2,90 mm - ~ouche médiane ~microcapsules) 1,68 mm ' ~ Couche~ externes, chacune 0,61 mm L'on a ensuite ~tudi~ le temps de li~ration in vitro du chlorhydra~e de papavérine microencap3ul~, en fonction de l'épais~
aeur re~pective des deux couches externe~ et de la couche m~diane.
~.
.. . . _ . _ _ _ _ ... . .. .
~ g~%~2 ~ e Tableau II ci-apras fait apparaître le~ t~mp~ de li-b~ration :
- dans le cas de comprimés tels que ceux décrits à l'~x~mple 1, (colonne 6~, - dans le cas des comprimés B ci-dessus (colonne 7), i - dans le cas des comprimé~ C ci-dessus (colonne 5~
en les comparant au temps de lib~ation du chlorhydrat~ de papa-vérine, obtenu :
. d'une part avec des microcapsules seules, contenant du chlorhy-drate de papavérine (colonne 2), d'autre part avec des comprimés de type standard, c'est-~-dire des comprimés constitués par des microcapsules contenant du chlorhydrate de papav~rine, r~alises selon les méthodes usuelles pour l'obtention de comprimé~ classiques non multicouches (co-. ~
. e~ d'une troisième part, avec une association des constituants mentionn~ ~ l'Exemple 1, sous la forme d'un simple mélange et I non sous la forme des comprimés multicouches conformes à la il pr~8ente invention (colonne 4).
TABLEAU II
Temp~ de libération in vitro du chlorhydrate de papavérine micro-encap~ulé. Incidence de l'épaisseur des couches.
_ j . _ .
% de Cl~ ¦ Micro- Comprimé~ Associa- Comprimés multicouches , papav~rin~ capsules tion non conforme~ ~ à l'in~ _ntion libéré ; seules ~tandards comprimée Couche Couche Couche ; externe externe externe . _ _ _ _ 0,6 mm 1,07 mm2,25mm (l) (2) (3) (43 (5) (6) ~ (7) __ _. _ 3025 % 2h 25 Oh 30 lh 00 Oh 35 Oh 40 Oh 50 50 % 6h 00 lh 00 2h 20 lh 15 2h Oo 2h 00 : 75 % ~de lOh lh 40 5h 00 2h 15 3h 00 3h 00 90 % . 2h is 8h 00 3h 30 5h 00 5h 00 100 % sl 2h 30 lOh 00 4h 00 8h ~0 8h ~~
~ . . , :., .
~ ~g3'~~~
1~- c lonne rela-tive aux microcapsules seules :
Il s 'agit de l'étude du temps de libération in vitro du chlorhydrate de papavérine pour le5 microcap5ule5 telles quelles. On remarque qu'~ partir de 10 heure~, la lib~ratio~
de la papavérine ast extremement lente.
2~- Colonne relative aux comprimés standards :
Il s'agit de comprimés ayant subi une compression classique.
- Dans ce cas, au cours de la compression, les microcapsules de la couche superficielle ont subi une déterioration leur 10' ; donnant un aspect en quelque sorte "paraffiné", au cours du processus de compression, ce qui empeche le mouillagè néces-~aire au délitement.
Pour permettre d'effectuer l'essai de libération du chlorhy-drate de papavérine, les comprimés ont dû etre cassés à la main pour permettre le délitement et le dosage in vitro :
les résultats obtenus indiquent qu'il n'y a plU5 de retard de libération et que les microgranuies encapsulés ont ét~
sés par la compression.
3~- Colonne relative ~ l'association non comprimée :
, 20 Cette étude a mis en évidence l'incidence des excipients et ¦ d~autres substances associ~es éventuelles 5ur le temps de lib~ration de la papavérine. On a pu constater que les au-tres substances qui entrent dans la composition de la spé-cialité diminuent le temps de lib~ration de la papavérine comparer colonnes 2 et 4).
.
Il faudra donc comparer les résultats obtenus avec les com-primés multicouches conformes ~ l'invention à ceux obtenus avec , l'association des microcapsules et des autres excipients (compa-raison des colonnes 5, 6 et 7 à la colonne 4).
~ '~tude de~ él~ments ci-de~sus am~nè à la conclu~ion que 1 '~pai~eur des ~ouche~ externe~ ne doit pa~ être inférieure 0.8 mm; elle doit ~tre comprise entre 0,8 et 2, de préférence entre 1 et 1,2 mm.
Pour des forces de pression telles que celles utili-sées, c'est-à-dire amenant à un deli-tement du comprimé conforme aux conditions de la Pharmacopée fran~aise, la partie superfi-cielle de la couche médiane, c'est-à-dire environ 0,2 mm de chaque cote de cette couche médiane, se trouve lésée au moment de la compression, pour des couches externes allant, comme in-diqué précédemment, de 0,8 à 1,07 mm.
La ccuche médiane aura donc une épaisseur avankageuse-ment comprise entre 0,6 et 3 mm, de préference entre 1 et 2 mm.
L'on a vérifié les caractéristiques principales des comprimés conformes a l'invention et notamment:
- leur dureté
- leur vitesse de délitement - les temps au bout desquels le principe actif est libéré du comprimé
sur des comprimés fabriqués en machines industrielles de type LAYER-PRESS (marque de commerce) réalisées par la Sociéte MANESTY, la composition de ces comprimes etant la suivante:
- Couches externes Amidon de mais STARX 1500 0,06 g (marque de commerce) Colorant- Coccine 0,0005 g "AVICEL PH 102" Q.S.P. 0,600 g - Couche médiane Microcapsules de chlorhydrate de papavérine 0,112 Polyoxy~thylèneglycol 4000 0,06 g "AVICEL PH 102"/Amidon (granulés) Q.S.P. 0,400 g en faisant varier:
- la vitesse de rotation de la machine de 600 comprimés par minu-te ~ 1400 comprimés par minute, .,.~
6~
:
la pres~ion aU compensateurJ c'est-a-dire la pression qui com~
pense la pression exercée sur les poinçons supérieur~ de 2,8 to~nes à 4 -tonnes.
~ ~es essais on-t été réalisés en u-tilisan-t quatre ~rac tions - ou sous-lots - numérotées de I à IV3 d'un m~me lot de fa-.
brication, le ~ot 74G56 PP, chacune de ces ~ractions correspondant à l'un des paramètresque l'on afait varier~ et qui sont mentionnes plus haut.
~es résultats obtenus sont réunis dans le ~ableau III
qui va suivre, d'où il ressort que les comprimés conformes a la présente invention présentent une grande dureté et u~e grande ~ cohésion, tout en se délitant rapidement.
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Il .ré~ulte de la de~cription qui précède que la pxésente invention permet d'obtenir de nouveau~ comprimés contenant dans leur masse de~ microcapsules retard 9 qui présen-t~nt des avantages importants par rappor-t à l'Art antérieur~ et en particulier ce].ui de permettre l'administratlon ~ous un ~aible volu~e, d1une ou de plusieurs substances actives dont la libération dans l'organisme est programmée.
Ainsi que cela ressort de,ce gui précède, l'invention ne se limite nullement a ceux de ses modes de mise en oeuvre, de réa-lisation e-t d'application qui ~iennent d'~etre décrits de façon plu9 exPlicite dans ce qui pr'c'ède; elle e-n embra3se au con-traire -toutes les v~riantes qui peuvent venir a l'e prit du technicien en la matière sans s7écarter du cadre ni de la portée de l/inven-tion. ~n particulier, l'on comprendra aisément que bien que les Exe~ples qui on-t été donnés dans ce qui précède se réfèrent à la libération programmée'd~ns le-temps de la papavérine, il ne slagit la que d'un exemple de réalisatio~ donnant des résultats optimum, étant bien entendu que d'autres médicaments microencapsulés mis ~;
., .
sou~ la forme conforme aux dispositions de la présente~invention, ~0 don~ent des resultats tout aussi satisfaisants. De meme, l'utili-satio~ des comprimés mul-ticouches co~tenant des microcapsules dans leur masse peut s'étendre à d~autres domaines que la théra-peutique (libéxation progressive d'insecticides, de désinfectants, de matiares colorantes, etc... par exemple3.
- r . ~
~ 30' .
Claims (9)
ou un privilège est revendiqué, sont désignés comme suit :
1°/ Nouveaux comprimés contenant dans leur masse des microcapsules-retard, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par l'association de plusieurs couches superposées, dont la couche médiane est essentiellement constituée par des microcapsu-les contenant une substance active, tandis que les couches exté-rieures qui présentent une composition usuelle pour la réalisa-tion des comprimés, constituent des moyens de protection des microcapsules de la couche médiane, notamment vis-à-vis du choc de la compression.
2°/ Nouveaux comprimés selon la Revendication 1, carac-térisés en ce que les couches extérieures contiennent également des substances actives.
3°/ Nouveaux comprimés selon la Revendication 2, carac-térisés en ce que les substances actives contenues dans les cou-ches extérieures sont identiques entre elles.
4°/ Nouveaux comprimés selon la Revendication 2, caracté-risés en ce que les substances actives contenues dans chacune des couches extérieures sont différentes entre elles.
5°/ Nouveaux comprimés selon la Revendication 1, carac-térisés en ce que les comprimés conformes à l'invention présen-tent une dureté de l'ordre de 10 à 20 kg sur leur surface et de l'ordre de 8 à 16 kg sur les chants.
6°/ Nouveaux comprimés selon la r e v e n d i c a -t i o n 1 , caractérisés en ce que le rapport entre la somme de l'épaisseur des couches externes et l'épaisseur de la couche médiane contenant les microcapsules, est avantageusement compris entre 0,8 et 4.
7°/ Nouv eaux comprimés selon la Revendication 6, carac-térisés en ce que le rapport entre la somme de l'épaisseur des couches externes et l'épaisseur de la couche médiane contenant les microcapsules, est de préférence compris entre 1 et 2,4.
8°/ Procédé de fabrication de comprimés contenant dans leur masse des microcapsules-retard, caractérisé en ce que l'on réalise dans une machine à comprimés, une première couche exter-ne - qui comprend essentiellement des excipients, et éventuelle-ment des substances thérapeutiquement actives - que l'on soumet un léger tassement, en ce que l'on réalise une couche interne superposée sur la première couche externe, qui comprend essen-tiellement des microcapsules contenant une substance active, laquelle couche interne est soumise à un léger tassement, et en ce que l'on réalise une deuxième couche externe - qui comprend essentiellement des excipients, et éventuellement des substances thérapeutiquement actives - que l'on superpose sur la couche interne de microcapsules, après quoi l'on soumet les couches su-perposées à une compression dans la machine à réaliser les comprimés, qui exerce une force de pression apte à donner lieu à
des comprimés dont la cohésion est suffisante pour assurer le délitement du comprimé conformément aux conditions requises par la Pharmacopée Française.
des comprimés dont la cohésion est suffisante pour assurer le délitement du comprimé conformément aux conditions requises par la Pharmacopée Française.
9°/ Procédé selon la Revendication 8, caractérisé en ce que les microcapsules contenant une substance active, sont asso-ciées, dans la couche médiane, à un excipient qui favorise l'écoulement des microcapsules.
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