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NOWEAUX COMPRIMES CO~TENA~T DA~S lLEUR M}~55E DES MICROCA~ST~ES
- RETARD ET PROCEDE; DE FABP~ICATION DE CE:S COMPRIME:S.
La présente invention est relative ~ de nouveaux comprim~s contenant dans leur masse des mlcrocapsules retard et au proc~dé
de fabxication de tel~ comprim~s.
L'Industrie pharmaceutique a tendu depuis longtemps ~ r~sou-dre le problame de la prolongation de la dur~e d'action des m~di-ments, principalement lorsque la dur~e d'action de ceux-ci est.
brave, de mêm~ que le probl~me du conditionnement dans un même comprimé de deux substances ou de deux mélanges de substances in compatibles entre elles, dans les cas o~ il y a int~ret ~ les administrer en association.
C'est ainsi qu'il a ~té proposé de r~soudre ce double probl~
me par la réalisation de comprim~s "multi-couches", c'est-à-dire .
de com~rimés dans lesquals plusieurs substances m~dicamenteuses ~ont r~partie~ dans des couches diff~rentes, superposées par compres-sions 3ucce~sives.
~ es comprim~s multi~couches mis au point dans le but de constituer des ~ormes ~ action prolongée sont constitu~s par plu- . .
sieurs couches superposées (le plus souvent trois) dont chacune a une compo~ition telle qu'elles libèrent les médicaments à des in-~20~ tervalle3 de temps plus ou moins espacés. Lorsque les comprimés multl-couches sont destinés ~ séparer des constituants actifs incompatibles entre eux, ils poss~dent généralement trois couches une couche centrale mince de substance inerte s~parant deux cou-ches d'~pai~seur plus grande contenant les m~dicaments incompati-bles.
Toutefois, les comprim~s multi-couches connus constituant de~ ~orme~ "retard", c'est-~-dire des formes ~ action progre~sive dan8 le t~mp8, pr~entent l'inconv~nient de ne pas as3urer une .. ~ . . . .... _ . _ _ . _. . _ .
libération du constituant actif suffisamment reguliare, progres-sive et programmée dans le temps.
C 'es~ la raison pour laquelle on a cherch~ à mettre au point d'autres formes assurant une action prolongée dans le temps :
c'est ainsi qu'ont ~té proposées les microcapsules.
Les microcapsules sont constitu~es par des particules élé-mentaires de petites dimensions (de quelques microns ~ quelques millimètres) à l'état solide ou liquide, enrobées d'une pellicule protectrice qui constitue un "micro-emballage" et qui est suscepti-ble d'etre détruite, par une action mécanique ou biochimique quel-conque par exemple, au moment où l'on désire utiliser la substance "microemballée" , ou dont la structure est telle qu'elle constitue une paroi ~ travers laquelle la substance active est libérée pro-gres 9 ivement.
La pellicule protectrice de revetement des particules élé-mentaires est obtenue soit par des procédés d'encapsulation chimi-ques, soit par des procédés d'encapsulation mécaniques. Les parois de~ microcapsules destinées ~ exercer une action progressive, pro-~; longée dans le temps, obtenues par les divers procédés connus, per- I .
mettent la libération controlée du contenu de la capsule ; en par-ticulier, l'on peut régler la vitesse de diffusion vers l'extérieur, du produit encapsul~, par diff~rentes techniques et notamment en conférant à la paroi d'enrobage une epa-isseur plus ou moins impor-tante, et, surtout une microporosité déterminée.
: Toutefois, ces microcapsules sont des édifices relativement fragiles que l'on avait jusqu~à pr~sent renoncé ~ mettre sous la foxme de comprimés, qui est cependant une forme d'admuniqtration d'usage commode, qui permet de r~duire le volume ~ avaler ; en ef~et, au cours du processus de m~lange avec des adjuvants de compression ou éventuellement avec d'autres substances associ~e~, il ~e produit une abrasion des microcapsule~ qui l~se la couche 6 ~
NOWEAUX COMPRIMES CO ~ TENA ~ T DA ~ S lLEUR M} ~ 55E DES MICROCA ~ ST ~ ES
- DELAY AND PROCESS; OF FABP ~ ICATION OF THIS: S TABLET: S.
The present invention relates to new tablets ~ s containing in their mass delay and process mlcrocapsules of fabxication of such ~ tablets ~ s.
The pharmaceutical industry has tended for a long time ~ r ~ sou-dre the problem of extending the duration of action of the media ment, mainly when the duration of action of these is.
brave, same as the problem of conditioning me in the same tablet of two substances or two mixtures of substances in compatible with each other, in cases where there is int ~ ret ~
administer in association.
This is how it was proposed to solve this double problem.
me by the realization of tablets ~ s "multi-layers", that is to say.
of com ~ rimés in which several substances m ~ dicamenteuses ~ have r ~ part ~ in different layers ~ rents, superimposed by compress-sions 3ucce ~ sives.
~ tablets ~ s multi ~ layers developed for the purpose of constitute ~ elms ~ prolonged action are constituted ~ s by more. .
several overlapping layers (most often three) each of which has a composition such that they release the drugs to in-~ 20 ~ tervalle3 of more or less spaced time. When the tablets multi-layers are intended to separate active constituents incompatible with each other, they usually have three layers a thin central layer of inert substance covering two layers larger payer chunks containing incompatible drugs wheat.
However, the known multi-layer tablets ~ s constituting of ~ ~ elm ~ "delay", that is to say ~ forms ~ progressive action ~ sive dan8 le t ~ mp8, present the disadvantage of not ensuring a .. ~. . . .... _. _ _. _. . _.
release of sufficiently regular active ingredient, progress-sive and scheduled over time.
These are ~ the reason why we sought ~ to develop other forms ensuring a prolonged action over time:
this is how the microcapsules were proposed.
The microcapsules are made up of particles small dimensions (a few microns ~ a few millimeters) in solid or liquid state, coated with a film protective which constitutes a "micro-packaging" and which is susceptible to ble to be destroyed, by some mechanical or biochemical action conch for example, when you want to use the substance "micro-packaged", or the structure of which is such that it constitutes a wall ~ through which the active substance is released pro-gres 9 ively.
The protective film for coating the fine particles is obtained either by chemical encapsulation processes or by mechanical encapsulation processes. The walls of ~ microcapsules intended ~ to exert a progressive action, pro-~; over time, obtained by the various known methods, per- I.
put the controlled release of the contents of the capsule; in by-you can adjust the speed of diffusion towards the outside, of the encapsulated product, by different techniques and in particular by giving the coating wall a more or less important thicknesser aunt, and, above all, a determined microporosity.
: However, these microcapsules are relatively small buildings fragile that we had until now ~ renounced ~ put under the tablet foxme, which is a form of immunization, however convenient use, which reduces the volume to swallow; in ef ~ and during the mixing process with adjuvants compression or possibly with other substances associated ~ e ~, it ~ e produces an abrasion of the microcapsule ~ which l ~ lays
2 --externe de ces derni~res et conduit ~ une destruction au moins partielle de la microcapsule, et donc de la qualité de l'effet retard recherché. De plus, la compression directe des micro~apsu-les, qu'il s'agis~e ou non d'un enrobage ~ double noyau, a pour effet de détruire leur structure externe et interne et de faire Z
perdre toute action au comprimé obtenu.
Cette impossibilité de réaliser dans des conditions satis-~aisantes la compression de microcapsules en conservant l'intégrite de ces derniares, a conduit ~ présenter les microcapsules sous 10 forme de gélules ; cette forme pharmaceutique, si elle con~erve aux microcapsules leur intégrité, c'est-~-dire si elle assure une libération programmée dans le temps d'une substance active sans alt~ration des microcapsules, présente néanmoins l'inconvénient d'etre d'un format qui peut etre important, donc diffieile ~ i avaler, et ne convient pas lorsque l'on veut associer les micro- ' capsules avec une ou plusieurs autres substances actives ; en ef- }-i fet, non seulement cela entraine l'emploi de gélules de très gros format, mais en outre l'opération qui consiste à mélanger les microcap~ules avec d'autres principes actifs granulés, a un effet ao abrasif d~ au frottement des mi.~rocapsules les unes contre les : autres : l'érosion résultante des microcapsules a pour effet de Z modifier fScheusement leur effet retard.~apr~sente invention s'est en conséquence donn~ pour but de i~
pourvoir ~ de nouveaux comprimés qui contiennent dans leur masse des microcapsules retard, qui répondent mieux aux n~ces~ités de la ~; pratique que les f~rmes retard antérieurement connues, notamment en ce quSils permettent l'utilisation de microcapsules qui constituent ~ ' des forme~ ~ action prolongée optimales en ce qu'elles permettent i la lib~ration progressive, de ~açon contr81ée, r~guli~re et program-30 m~e dans le temps, des ~on~tituants actifs, tout en permettant une r~duc~ion importante des dimension~ des prZ~sentation~ pharma- 'Z
'''''' fl !
ceu~iques incluant des microcapsules.
La présente invention a pour ~bjet de nouveaux comprimés contenant dans leur masse des microcapsules retard, caracté- f risés en ce qu'ils sont constitués par l'association de plusieur~
couches superposées, dont la couche médiane est essentiellement constituée par des microcapsules contenant une substance active, tandis ~ue les couches extérieures - qui peuvent éventueliement rontenir elles aussi des substances actives identiques ou dif- I
f~rentes et qui présentent une composition usuelle pour la réa- ¦
10 lisation de comprimés - constituent des moyens de protection de~
microcapsules de la couche médiane, notamment ViS-~-Vi5 du choc de la compression.
Suivant un mode de réalisation avantageux de l'objet de l'invention, les comprimés conformes ~ l'invention pr~sentent une dureté de l'ordre de 10~ 20 kg sur leur surface et de l'ordre de 8 à16 kg sur les chants.
Suivant un autre mode de réalisation avantageux de l'objet de l'invention, le rapport entre la somme de l'épaisseur des couches exkernes et l'épaisseur de la couche médiane contènant les 20 microcapsules, est avantageusement compris entre 0,8 et 4 et de pr~érence compris entre 1 et 2,4.
La présente invention a également pour objet un procédé de ~ fabrication de comprimés contenant dans leur masse des micro-; capsule~ retard, caractérisé en ce que l'on réalise, dans une ma-chine ~ comprimés, une première couche externe - qui comprend essentiellement des excipients, et éventuellement des substances thérapeutLquement actives- que l'on soumet à un léger tassement, par ~imple arasement, par exemple~ en ce que l'on réalise une cou-che interne superposée sur la première couche externe, et essen-tiellement constituée par des microcapsules contenant une substan-ce active, laquelle couche interne est soumise ~ un l~ger tasse-. ~ ' ' ment, par simple arasement,par exemple, et en ce que l'on r~alis~e une deuxième couche externe, dont la composition est identique ~, ou différente de, celle de la première couche externe, que l'on superpose sur la couche interne de microcapsules, après quoi l'on soumet les couches superposées ,~ une compression dans la machine ~ réaliser les comprimés, qui exerce une force de pression apte donner lieu ~ des comprimés dont la cohésion est suffisante pour assurer le délitement du comprimé conformément aux conditions re~
quises par la Pharmacopée Française (Edition ~~8,page 325).
Selon un mode de réalisation avantageux du procédé conforme ~
la présente invention, les microcapsules contenant une substance . .
active, sont ,associées , dans la couche médiane, à un excipient qui favorise l'écoulement des microcapsules.
L'on obtient, en mettant en o~uvre le procédé conforme ,,~ la présente invention, des comprimés dans lesquels les microcapsule"~, contenues dans la couche médiane, n'ont pas été lésées lors du pro~,~essus de c~,~mpression, gr,',~ce à la présence de couches externes d'une épaisseur suffisante, qui protagent de part et d'autre la couche m~diane.
' 20 hes essai,s effectu~,'s par la Demanderesse l'ont amenée à
I établir que pour une ~paisseur de la couche médiane comprise entre 0,6 et 3 mm, et de préférence comprise entre 1 et 2 mm, l'épais-seur de chacune des couches externes doit être compri,~,~,e ~,~ntre 0,8 '' et 2 mm et de préférence comprise entre 1 et 1,2 mm.
~ ' . ; Les comprimés obtenus conformément ~ la présente invention J': : associent les avantages liés à la présentation sous forme de comprim~s, qui permet 1'administration de substances actives,sous un ~aible volume, aux avantages des microcapsules, ~ savoir une ~ libération d'une ou de plusieurs substances actives, de façon t~ 30 programmee dans le temps.
La mi,~e en oeuvre du pro~d~ conforme ~ la présente in~sn-5 _ 6~;Z
tion comprend avantageusement les stades suivants:
1. L'on prépare une composition destinee à former lescouches externes du comprimé final. Cekte composition est essen-tiellement constituée par des excipients auxquels peuvent etre ajoutees eventuellement des substances actives; les excipients comprennent avantageusement un excipient de charge approprie, par exemple une a-cellulose microcristalline telle que celle qui est connue sous le nom d' "AVICEL P~ 102" marque de commerce ~vendue notamment par la Societe SEPIC), associe a de l'amidon de ble et à un lubrifiant, par exemple un melange d'esters mono-, di- et tri-palmitosteariques de glycerol tel que celui qui est vendu sous le nom de "PRECIROL" marque de commerce (par les Etablissements GATTEFOSSE) . L ' on peut introduire dans une telle composition des substances actives incompatibles avec celles contenues dans les microcapsules, ou des substances actives à
action immédiate contrairement aux substances actives contenues dans les microcapsules dont l'action est programmee dans le temps, ~ ou encore des substances actives dont l'action s'exerce a un ; niveau du transit gastro-intestinal different de celui auquel s'exerce l'action des substances contenues ~ans les microcapsu-les.
Cette composition est mise sous forme de granules qui sont calibr~s a une granulometrie identique a celle des micro-capsules, pour que l'ecoulement dans la machine a comprimes soit identique pour les deux compositions.
2. L'on prépare une composition destinée a former la couche mediane du comprimé final, par association de microcapsu-les contenant la substance active, avec un excipient de charge qui favorise l'écoulement et qui facilite la désintégration et, par suite, le délitement des comprimés. 2 -external of the latter and leads to destruction at least partial microcapsule, and therefore the quality of the effect delay sought. In addition, direct compression of micro ~ apsu-them, whether or not it is a coating ~ double core, has for effect of destroying their external and internal structure and making Z
lose all action on the tablet obtained.
This impossibility of achieving under satisfactory conditions ~ easy compression of microcapsules while retaining integrity of these, led ~ to present the microcapsules under 10 capsule forms; this pharmaceutical form, if it con ~ erve microcapsules their integrity, that is to say ~ if it ensures a scheduled release of an active substance over time alt ~ ration of microcapsules, nevertheless has the disadvantage to be of a format which can be important, therefore diffiible ~ i swallow, and not suitable when you want to associate micro- ' capsules with one or more other active substances; Indeed- }-i fet, not only does this lead to the use of very large capsules format, but also the operation of mixing the microcap ~ ules with other granulated active ingredients, has an effect ao abrasive due to the friction of the mi. ~ rocapsules against each other : others: the resulting erosion of the microcapsules has the effect of Z fSchiously modifying their delay effect. ~ apr ~ sente invention was therefore given ~ aim of i ~
provide ~ new tablets which contain in their mass delay microcapsules, which respond better to the n ~ these ~ itities of ~; practical that the f ~ rmes delay previously known, especially in what they allow the use of microcapsules which constitute ~ 'forms ~ ~ optimal prolonged action in that they allow i progressive release, controlled, regular and program-30 m ~ e in time, ~ on ~ active tituants, while allowing a significant reduction in the size of the pharma- z presentation '''''' fl !
ceu ~ iques including microcapsules.
The present invention is for ~ bjet new tablets containing in their mass retarded microcapsules, characteristic laughed at in that they are constituted by the association of several ~
overlapping layers, the middle layer of which is essentially constituted by microcapsules containing an active substance, while ~ ue the outer layers - which may possibly will also contain identical or different active substances.
f ~ rentes and which have a usual composition for rea- a-10 reading tablets - are means of protection of ~
microcapsules of the middle layer, in particular ViS- ~ -Vi5 of the shock compression.
According to an advantageous embodiment of the object of the invention, the tablets according to ~ the invention pr ~ feel a hardness of the order of 10 ~ 20 kg on their surface and of the order of 8 to 16 kg on the edges.
According to another advantageous embodiment of the object of the invention, the ratio between the sum of the thickness of the outer layers and the thickness of the middle layer containing the 20 microcapsules, is advantageously between 0.8 and 4 and preferably between 1 and 2.4.
The present invention also relates to a method of ~ manufacture of tablets containing micro-; capsule ~ delay, characterized in that one realizes, in a ma-China ~ tablets, a first outer layer - which includes mainly excipients, and possibly substances therapeutically active - which is subjected to a slight compaction, by ~ imple leveling, for example ~ in that we realize a cou-internal che superimposed on the first external layer, and essen-partly constituted by microcapsules containing a substantial this active, which inner layer is subjected to a light cup . ~ '' ment, by simple leveling, for example, and in that one realizes ~ e a second outer layer, the composition of which is identical ~, or different from that of the first outer layer, which we superimposed on the inner layer of microcapsules, after which we subject superimposed layers, ~ compression in the machine ~ make the tablets, which exerts a suitable pressing force give rise to tablets whose cohesion is sufficient to disintegrate the tablet in accordance with the conditions re ~
quises by the French Pharmacopoeia (Edition ~~ 8, page 325).
According to an advantageous embodiment of the process according to ~
the present invention, the microcapsules containing a substance. .
active, are associated, in the middle layer, with an excipient which promotes the flow of microcapsules.
We obtain, by implementing the compliant process, the present invention, tablets in which the microcapsule "~, contained in the middle layer, were not injured during the pro ~, ~ essus de c ~, ~ mpression, gr, ', ~ ce the presence of external layers of sufficient thickness, which protect on both sides the middle layer.
'20 hes test, s performed ~,' s by the Applicant led her to I establish that for a thickness of the middle layer between 0.6 and 3 mm, and preferably between 1 and 2 mm, the thick-each of the outer layers must be included, ~, ~, e ~, ~ between 0.8 '' and 2 mm and preferably between 1 and 1.2 mm.
~ '. ; The tablets obtained in accordance with the present invention J ':: combine the advantages of presentation in the form of tablets, which allows the administration of active substances, under a ~ low volume, the advantages of microcapsules, ~ know a ~ release of one or more active substances, so t ~ 30 programmed over time.
The mid, ~ e implementation of pro ~ d ~ conforms to the present in ~ sn-5 _ 6 ~; Z
The advantageously includes the following stages:
1. A composition is prepared for forming the outer layers of the final tablet. This composition is essential partly constituted by excipients to which can be possibly added active substances; excipients advantageously comprise an excipient of suitable filler, for example a microcrystalline a-cellulose such as that which is known as the "AVICEL P ~ 102" trademark ~ sold in particular by the SEPIC Company), combined with starch wheat and a lubricant, for example a mixture of mono- esters, di- and tri-palmitostearic glycerol such as that which is sold under the name of "PRECIROL" trademark (by the GATTEFOSSE establishments). One can introduce into such composition of active substances incompatible with those contained in microcapsules, or active substances to immediate action unlike the active substances contained in microcapsules whose action is programmed over time, ~ or even active substances whose action has a ; level of gastrointestinal transit different from that at which the action of the substances contained ~ in the microcapsules is exerted the.
This composition is put into granules which are calibrated to a particle size identical to that of micro-capsules, so that the flow in the tablet machine is identical for the two compositions.
2. A composition is prepared intended to form the middle layer of the final tablet, by association of microcapsu-containing the active substance, with a loading excipient which promotes flow and which facilitates disintegration and, as a result, the disintegration of the tablets.
3. La moitié de la quantité de la composition prépa-rée en l)est introduite dans la matrice de la machine ~ comprimés, dans la-quelle elle est soumise à une légère compression du poinçon juste suffisante pour araser cette première couche externe.
Après arasement de la premi~re couche externe, on superpose sur cette dernière la composition préparée en 2. ~ laquelle on fait subir une légère compression du poinçon juste suffisante pour réaliser l'arasement.
- Une deuxième couche externe, constituée par l'autre moitié
de la composition préparée en l. est superpos~e sur la couche de microcapsules.
- L'ensemble des trois couches superposées est alors compress~
, d~ns la machine à comprimés sous une force de compression qui ' est fonction, en particulier, de la nature des produits à
comprimer, en vue de 1'obtention d'un comprimé dont la dureté, mesur~e sur un appareil de STOKES, peut varier de 8 ~ 13 kg sur la surface et de 4 à 6 kg sur les chants ; la dureté ainsi obtenue est suffisante, dans l'optique du conditionnement phar-maceutique, tout en préservant l'intégrité des microcapsules.
~es comprimés obtenus sont avantageusement des comprimés platq et chanfreinés de 1'ordre de 11 mm de diamètre dont le poids final est compris entre 0,360 et 0,660 g et dont l'épaisseur finale totale est comprise entre 3~3 et 5,65 mm, l'~paisseur , ~ de chacune des couches externes étant comprise entre 0,8 mm et 2 mm pour une ~paisseur de la couche médiane qui est de l'ordre f~ de 0,6 ~ ~ 3 mm, et de préférence comprise entre 1 et 2 mm.
Outre les dispositions qui précèdent, l'invention comprend !
encore d'autres dispositions, qui ressortent de la description qui ' va ~uivre.
L'invention vise particuliarement le~ nouveaux comprim~s con~orme~ aux di~po~itions qui précèdent, ainsi que le~ moyen~
proprs9 ~ le~r r~ali~ation et ~ la mise en oeuvre des proc~d~ de 7 _ ~
-- fabricatio~ de ces nouveaux comprimés.
L 'invention pourra etre mieux ccmprise ~ l'aide du compl~-ment de description qui va sui~re, qui se réfère ~ des exemple~
de r~alisation de.s nouveaux comprimés cen~ormes ~ l'invention.
Il doit etre bien entendu toutefois que ces exemples sont donnés uniquement ~ titre d'illustration de l'objet de l'inven~
tion, dont ils ne constituent en aucune mani~re une limitation.
1~- L'on prépare une composition dPstinée ~ former les couches externes du comprimé final, par mélange des constituants 3ui-vants dans les proportions pr~cisées ci-après :
Constituants actifs :
Hespéridine méthyl-chalcone 0, t)65 g Aspirine 0,100 g t 3. Half the amount of the preparation rée en l) est introduced into the machine matrix ~ tablets, in the-which it is subjected to a slight compression of the punch just enough to level off this first outer layer.
After leveling the first outer layer, we superimpose on the latter the composition prepared in 2. ~ which one just slightly compress the punch to achieve leveling.
- A second outer layer, made up of the other half of the composition prepared in l. is superimposed on the layer microcapsules.
- All three superimposed layers are then compress ~
, in the tablet machine under a compressive force which depends, in particular, on the nature of the products to be compress, with a view to obtaining a tablet whose hardness, measured on a STOKES device, can vary from 8 to 13 kg on the surface and from 4 to 6 kg on the edges; hardness as well obtained is sufficient, with a view to phar- conditioning maceutical, while preserving the integrity of the microcapsules.
~ es tablets obtained are advantageously platq tablets and chamfered around 11 mm in diameter, the weight of which final is between 0.360 and 0.660 g and whose thickness total final is between 3 ~ 3 and 5.65 mm, the ~ thickness , ~ of each of the outer layers being between 0.8 mm and 2 mm for a thickness of the middle layer which is of the order f ~ from 0.6 ~ ~ 3 mm, and preferably between 1 and 2 mm.
In addition to the foregoing arrangements, the invention includes !
still other provisions, which emerge from the description which 'go ~ uivre.
The invention relates particularly to the ~ new tablets ~ s con ~ elm ~ to the di ~ po ~ itions above, as well as the ~ medium ~
proprs9 ~ le ~ rr ~ ali ~ ation and ~ the implementation of ~
7 _ ~
- manufacturing of these new tablets.
The invention could be better understood using the compl ~ -ment of description which will follow ~ re, which refers ~ examples ~
de ~ realization of.s new tablets cen ~ elms ~ the invention.
It should be understood, however, that these examples are given only ~ as an illustration of the object of the invention ~
tion, which they in no way constitute a limitation.
1 ~ - We prepare a dPstinée composition ~ form the layers external of the final tablet, by mixing the constituents 3ui-in the proportions pr ~ specified below:
Active constituents:
Hesperidin methyl-chalcone 0, t) 65 g Aspirin 0.100 gt
4-chloro-1-déhydro-m~thyltestost~rone 0,00165 g F
ExciPients :
~ubrifiant tel que, par exemple, le mélange d'esters mono-, di- et tri-palmitostéariques de glycérol, connu, en particulier, sous la dénomination commerciale de "PRECIR0~" 0,00175 g Amidon de blé 0,050 g ~xcipient de charge tel que, par ~ exemple, l'0C-cellulose microcristalline F
; connue sous la d~nomination commerciale d"'AVICEL PH 102", Q.s.p. . 0,260 g Ce mélange est mis sou5 forme de granulés calibrés ~ une granu-lométrie identique ~ celle des microcapsules, de maniare que l'ecoulement de cette composition soit identique, dan3 la machine ~ comprim~s, ~ celui des microcapsules ; dans la pra-tlque, les granul~s obtenu~ ont une granulométrie inférieure 00 p.
2~- L'on prépare une composition destinée ~ former la couche m~-diane du comprimé final, par mélange de~ constituants ~uivant~, dans les proportions pr~cisées ci-apr~s :
onstituant_actif :
Microcapsules renfermant de la papavérine chlorhydrate ~ raison de ..................... 0,097 g Excipient de charge favorisant l'écoulement, tel qu'"AVICEL PE 102" par exemple, Q.s.p...... 0,140 g 3~- a) ~'on place dans la matrice d'une machine ~ comprimés, 0,130 g de la composition décrite en 1~-, et on la soumet à
un tassement, par arasement par exemple, ~ l'aide de moyens appropriés tels que le poinçon de la machine par exemple, sans cependant conférer à ce dernier une force de compression.
b) ~'on superpose sur la couche externe realisée de la sorte, la composition décrite en 2~-, et on la soumet également ~ un tassement, par arasement par exemple,~ l'aide de moyens appro-priés tels que le poinçon de la machine, de telle sorte que le poinçon n'exerce que la force de compression exercée par ~ son poids propre.
j 20 c) ~'on superpose ~ur la couche de microcapsules, 0,130 g de la composition décrite en 1~-.
d) L'on 90umet la composition multicouches obtenue de la sor-te, constituée par une couche mediane de microcapsules proté-~:' g~e par deux couches externes, ~ une force de compression ap-~ propri~e dans la machine à comprimés, de manière ~ obtenir : des comprimés d'une duret~ suffisante pour être pharmaceuti-: quement satisfaisant~, tout en permettant un délitement ~ . conforme aux normes ~tablies dan~ la "Pharmacopee Française"
i et en pr~servant la libération programmée des constituants ' 30 actifs.
; Le com~rim~ obtsnu conformément au mode operatoire qul vient _ g _ 6~
d'etre décrit est un comprimé plat, chanfreiné, de 11 mm de dia-matre, de 3,8 mm d'épaisseur ~inale et de 0,400 g de poids final, qui se délite en 35 minutes ; l'épaisseur de chacune de~ couche3 externes est de 1,07 mm, tandis que l'~paisseur de la couche de microcapsules est de 1,65 mm.
La dureté de ce comprimé, mesurée sur l'appareil de STOK~S
est de 10 kg sur sa surface et de 5 kg sur les chants.
Le comprimé conforme ~ la présente invention qui vient d'être décrit, réalise la libération immédiate des agents th~ra-peutiques contenus dans ses couches externes et la libération pro-grammée pendant une durée prolongée, allant jusqu'à 8 heures, de la papavérine contenue dans les microcapsules de la couche media-~ ne ; une telle réalisation présente un intérêt particulier dans j le cas de m~dicaments dont l'action thérapeutique est fugace, comme c'est le cas de la papavérine, car elle permet une libéra-~1 tion progressive de la papavérine dans l'organisme, et le maintien : dans celui-ci d'un taux.constant du médicament. L'application de ¦: la nouvelle forme pharmaceutique conforme à la pr~sente inv~ntion à l'administration diautres médicaments dont l'action thérapeuti- ;
20. que est fugitive, tels l'adrénaline, la trinitrine, présente un ; ~ interêt majeur Elle présente également un grand intéret dans le cas o~ l'on : dé~ire administrer une s~bstance dont on veut maintenir un taux régulier dans l'organisme pendant une longue durée, sans avoir m~ltiplier les prises ou ~ donner des doses trop importan~es ;
' c'est Ie cas par exempl~, pour des substances hypnotiques ou action tran~uillisante.
La forme d'administration conforme ~ la présente invention '~ est également particulièrement intéresRante en ce qu'elle permet 1 3~ l'a~sociation de~ microcapsules ~ d'autres substances thérapeuti-ques, notamment en ~ qu'elle permet l'association de deux ou plu-: ~ - 10 -.. . . ..... _ . ... ., .. ... , _ .. ...
6 ~D~
sieurs substances dont les actions se compl~tent ou se potentia-lisent, comme c'est le cas par exemple de l'association d'un pro-duit-retard et d'un produit-non-retard, dP l'assoc~ tion d'un hypnotique ~ action immediate avec un hypnotique ~ action re-tard~e, etc...
D'autres excipients que l'"AVIC~L PH 102" décrit ~ xem-ple 1, ont été expérimentés en association avec les microcapsules de la couche médiane contenant un constituant actif, tel que le chlorhydrate de papavérine comme décrit à l'Exemple l.
L'efficacité de ces excipients a été étudiée. Le critère d'efficacit~ choisi dans l'étude qui sera rapportée ci-après est r constitué par le temps de libération in vitro du chlorhydrate de l ~ papavérine microencapculé, en fonction de l'excipient associé aux '. ~ ., l ' microcapsules. Cette étude a fait apparaitre en premier lieu le . . ,.
; r81e de l'excipient, qui joue un rôle complémentaire de protection ¦ des microcapsules, empechant que ces dernières ne se collant et ' ~oient ~crasées au cours du processus de réalisation des comprimés, ce qui aurait pour résultat d'alt~rer l'effet retard.
¦ 20 El~e a fait apparaitre, en second lieu, l'importance du 1 choix de l'excipient, qui ne doit pas etre doué d'une aahésivit~
I trop grande qui risquerait de conférer aux microcapsules une coh~sion trop forte lors de la compression, empechant ainsi un d~litement satisfaisant ; le choix de l'excipient doit se porter au contraire sur des substances favorisant la désintégration.
~ ~ L'~tude dont il est rendu compte ci-dessous compare le il~ te~ps de lib~ration in vitro du chlorhydra e de papav~rine micro-encapsul~ associ~ ~ diff~rents excipient5, ~ savoir :
I. "AVICEL" + amidon de blé
II. Amidon de mais III. Alginate IV. Polyoxy~thylaneglycol ~POBG) ~ "AVICEL"
16~
L'essai de libération du chlorhydrate de papav~rine consiste ; ~ placer l'échantillon dans un appareil à délitement du type décrit dans la Pharmacopé~ américaine, Edition XVIII, et à simu-ler le passaga progressif du milieu gastrique au milieu intesti-nal ~ 37~C ~ 1~ C. Les compositions des milieux gastrique et intestinal sont celles décrites aux pages 1026 et 1027, respecti-vement, de cette Pharmacopée. Le milieu gastrique est ajusté à
p~ 1,6 et le milieu intestinal est ajusté ~ pH 5,0 mais ne contient pas de pancréatine, qui est inactive ~ ce pH. ~chantillon est '10 immergé pendant la première heure dans un bain constitu~ unique-ment par le milieu gastrique à 37~C. Chaque heure, la moitié du volume du bain est prélevéQ pGur dosage et remplacée par un i volume égal de milieu intestinal.
Les résultats obtenus avec ces différents excipients sont par ailleurs comparés au temps de lib~ration du chlorhydrate de papavérine microencapsulé associé à de 1'''AVICEL" dans des compri-~! ~ més standards (c'est-~-dire fabriqu~s selon les méthodes usuelle~¦ en pharmacotechnie pour l'obtention de comprimés classiques non multicouches : dans la ~uite-du texte l'expression "comprimés ~ 20 standard" e~t toujours employ~e dans ce sens).
¦ ~e~ r~sultat~ de cette étude sont rapportés dan~ le ~ableau I
, ci-apr~3, ain~i que dan~ la Figure annexée.
!:
.
.
.
TABLEAU I
Temps de liberation in vitro du chlorhydrate de papav~rine microencapsulé. Comparai~on avec des compriméq standards et avec des microcapsules seules. Incide~lce de la nature de3 excipient~.
comprimés multicouches conformes % de Micro- Comprimés a l lnventlon papavérine capsules standards A~ICEL AMIDON ALGINATE POEG
seules "AVICEL" AMIDO~ MAIS ~VICEL
Courbe S Courbe Courbe Courbe Courbe I II III . IV
. 25 2h 25 Oh 30 Oh 40 lh 15 lh 35 2h OO
I SO 6h 00 lh OO 2h OO 2h 25 lh 45 3h 15 'i 75 + de lOh lh 40 3h OO 3h 50 4h 05 4h 30 .. 2h 15 5h OO 5h 15 5h 30 7h 00 100 .. 2h 30 8h OO ~h OO ~de 8hOO +de 8h~0 - La Figure annexée repr~sente les courbes correspondantes au ~o ~ableau I, ~ savoir :
- La courbe S correspond aux ccmprimés de type standard, c'est-~-dire aux comprimés constitués par des microcapsules contenant du chlorhydrate de papav~rine, fabriqués, comme indiqué ci-dessus, selon les m~thodes usuelles en pharmacotechnie pour 1' obtention : . de comprimés classiques non multicouches;
/
- Les courbes I ~ IV sont relatives à des comprimé~ multicouches c~nforme~ à l'invention, dans lesquels :
~1 ~ Courbe I : le constituant actif de la couche médiane est as-.
socié à de 1 "'AVICEL" et de l'amidon de blé, 30 . Courbe II: le constituant actif de la couche m~diane est ~ a~ocié ~ de 1'amidon de mai8, . Courbe III ~ le constituant actif de la couche m~diane e~t associé ~ des alginates, . Courbe rv : le cons~ituant actif de la couche m~diane est associé ~ de l "'~VICEL PH 102" et du polyoxy-éthyl~neglycol.
Le Tableau I ci-dessus, de même que les courbes de la Fi-gure annex~e, font appara~tre de façon ~rès nette l'action retard prolongée et prOgressive dans le temps des comprim~ contenant de~
microcapsules ; de plus, la supérioriké de certains excipients (notamment "AVIC~ PH 102" + polyoxyéthylaneglycol) e~t également mi~e en ~vidence.
'! EX~MPLE 3 , L'on a r~alisé avec les compositions décrites à l'~xemple 1, . et en mettant en oeuvre le proc~dé décrit dans le meme Exemple, de~ comprim~s de poids dif~~rents pr~sentant diverses ~paisseurs de couches, en particulier Comprimés B :
Diamètre ll mm Poids 0,660 g : 20 Epaisseur totale 6,20 mm Couche m~diane (microcap3ules) 1,67 mm Couches externes, chacune 2,25 mm :!' Comprim~ C :
, ~ .
- Diamatre 11 mm ~ Poids 0 ~70 g ;1~ Epaisseux totale 2,90 mm - ~ouche médiane ~microcapsules) 1,68 mm ' ~ Couche~ externes, chacune 0,61 mm L'on a ensuite ~tudi~ le temps de li~ration in vitro du chlorhydra~e de papavérine microencap3ul~, en fonction de l'épais~
aeur re~pective des deux couches externe~ et de la couche m~diane.
~.
.. . . _ . _ _ _ _ ... . .. .
~ g~%~2 ~ e Tableau II ci-apras fait apparaître le~ t~mp~ de li-b~ration :
- dans le cas de comprimés tels que ceux décrits à l'~x~mple 1, (colonne 6~, - dans le cas des comprimés B ci-dessus (colonne 7), i - dans le cas des comprimé~ C ci-dessus (colonne 5~
en les comparant au temps de lib~ation du chlorhydrat~ de papa-vérine, obtenu :
. d'une part avec des microcapsules seules, contenant du chlorhy-drate de papavérine (colonne 2), d'autre part avec des comprimés de type standard, c'est-~-dire des comprimés constitués par des microcapsules contenant du chlorhydrate de papav~rine, r~alises selon les méthodes usuelles pour l'obtention de comprimé~ classiques non multicouches (co-. ~
. e~ d'une troisième part, avec une association des constituants mentionn~ ~ l'Exemple 1, sous la forme d'un simple mélange et I non sous la forme des comprimés multicouches conformes à la il pr~8ente invention (colonne 4).
TABLEAU II
Temp~ de libération in vitro du chlorhydrate de papavérine micro-encap~ulé. Incidence de l'épaisseur des couches.
_ j . _ .
% de Cl~ ¦ Micro- Comprimé~ Associa- Comprimés multicouches , papav~rin~ capsules tion non conforme~ ~ à l'in~ _ntion libéré ; seules ~tandards comprimée Couche Couche Couche ; externe externe externe . _ _ _ _ 0,6 mm 1,07 mm2,25mm (l) (2) (3) (43 (5) (6) ~ (7) __ _. _ 3025 % 2h 25 Oh 30 lh 00 Oh 35 Oh 40 Oh 50 50 % 6h 00 lh 00 2h 20 lh 15 2h Oo 2h 00 : 75 % ~de lOh lh 40 5h 00 2h 15 3h 00 3h 00 90 % . 2h is 8h 00 3h 30 5h 00 5h 00 100 % sl 2h 30 lOh 00 4h 00 8h ~0 8h ~~
~ . . , :., .
~ ~g3'~~~
1~- c lonne rela-tive aux microcapsules seules :
Il s 'agit de l'étude du temps de libération in vitro du chlorhydrate de papavérine pour le5 microcap5ule5 telles quelles. On remarque qu'~ partir de 10 heure~, la lib~ratio~
de la papavérine ast extremement lente.
2~- Colonne relative aux comprimés standards :
Il s'agit de comprimés ayant subi une compression classique.
- Dans ce cas, au cours de la compression, les microcapsules de la couche superficielle ont subi une déterioration leur 10' ; donnant un aspect en quelque sorte "paraffiné", au cours du processus de compression, ce qui empeche le mouillagè néces-~aire au délitement.
Pour permettre d'effectuer l'essai de libération du chlorhy-drate de papavérine, les comprimés ont dû etre cassés à la main pour permettre le délitement et le dosage in vitro :
les résultats obtenus indiquent qu'il n'y a plU5 de retard de libération et que les microgranuies encapsulés ont ét~
sés par la compression.
3~- Colonne relative ~ l'association non comprimée :
, 20 Cette étude a mis en évidence l'incidence des excipients et ¦ d~autres substances associ~es éventuelles 5ur le temps de lib~ration de la papavérine. On a pu constater que les au-tres substances qui entrent dans la composition de la spé-cialité diminuent le temps de lib~ration de la papavérine comparer colonnes 2 et 4).
.
Il faudra donc comparer les résultats obtenus avec les com-primés multicouches conformes ~ l'invention à ceux obtenus avec , l'association des microcapsules et des autres excipients (compa-raison des colonnes 5, 6 et 7 à la colonne 4).
~ '~tude de~ él~ments ci-de~sus am~nè à la conclu~ion que 1 '~pai~eur des ~ouche~ externe~ ne doit pa~ être inférieure 0.8 mm; elle doit ~tre comprise entre 0,8 et 2, de préférence entre 1 et 1,2 mm.
Pour des forces de pression telles que celles utili-sées, c'est-à-dire amenant à un deli-tement du comprimé conforme aux conditions de la Pharmacopée fran~aise, la partie superfi-cielle de la couche médiane, c'est-à-dire environ 0,2 mm de chaque cote de cette couche médiane, se trouve lésée au moment de la compression, pour des couches externes allant, comme in-diqué précédemment, de 0,8 à 1,07 mm.
La ccuche médiane aura donc une épaisseur avankageuse-ment comprise entre 0,6 et 3 mm, de préference entre 1 et 2 mm.
L'on a vérifié les caractéristiques principales des comprimés conformes a l'invention et notamment:
- leur dureté
- leur vitesse de délitement - les temps au bout desquels le principe actif est libéré du comprimé
sur des comprimés fabriqués en machines industrielles de type LAYER-PRESS (marque de commerce) réalisées par la Sociéte MANESTY, la composition de ces comprimes etant la suivante:
- Couches externes Amidon de mais STARX 1500 0,06 g (marque de commerce) Colorant- Coccine 0,0005 g "AVICEL PH 102" Q.S.P. 0,600 g - Couche médiane Microcapsules de chlorhydrate de papavérine 0,112 Polyoxy~thylèneglycol 4000 0,06 g "AVICEL PH 102"/Amidon (granulés) Q.S.P. 0,400 g en faisant varier:
- la vitesse de rotation de la machine de 600 comprimés par minu-te ~ 1400 comprimés par minute, .,.~
6~
:
la pres~ion aU compensateurJ c'est-a-dire la pression qui com~
pense la pression exercée sur les poinçons supérieur~ de 2,8 to~nes à 4 -tonnes.
~ ~es essais on-t été réalisés en u-tilisan-t quatre ~rac tions - ou sous-lots - numérotées de I à IV3 d'un m~me lot de fa-.
brication, le ~ot 74G56 PP, chacune de ces ~ractions correspondant à l'un des paramètresque l'on afait varier~ et qui sont mentionnes plus haut.
~es résultats obtenus sont réunis dans le ~ableau III
qui va suivre, d'où il ressort que les comprimés conformes a la présente invention présentent une grande dureté et u~e grande ~ cohésion, tout en se délitant rapidement.
, , , i , ' .
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Il .ré~ulte de la de~cription qui précède que la pxésente invention permet d'obtenir de nouveau~ comprimés contenant dans leur masse de~ microcapsules retard 9 qui présen-t~nt des avantages importants par rappor-t à l'Art antérieur~ et en particulier ce].ui de permettre l'administratlon ~ous un ~aible volu~e, d1une ou de plusieurs substances actives dont la libération dans l'organisme est programmée.
Ainsi que cela ressort de,ce gui précède, l'invention ne se limite nullement a ceux de ses modes de mise en oeuvre, de réa-lisation e-t d'application qui ~iennent d'~etre décrits de façon plu9 exPlicite dans ce qui pr'c'ède; elle e-n embra3se au con-traire -toutes les v~riantes qui peuvent venir a l'e prit du technicien en la matière sans s7écarter du cadre ni de la portée de l/inven-tion. ~n particulier, l'on comprendra aisément que bien que les Exe~ples qui on-t été donnés dans ce qui précède se réfèrent à la libération programmée'd~ns le-temps de la papavérine, il ne slagit la que d'un exemple de réalisatio~ donnant des résultats optimum, étant bien entendu que d'autres médicaments microencapsulés mis ~;
., .
sou~ la forme conforme aux dispositions de la présente~invention, ~0 don~ent des resultats tout aussi satisfaisants. De meme, l'utili-satio~ des comprimés mul-ticouches co~tenant des microcapsules dans leur masse peut s'étendre à d~autres domaines que la théra-peutique (libéxation progressive d'insecticides, de désinfectants, de matiares colorantes, etc... par exemple3.
- r . ~
~ 30' . 4-chloro-1-dehydro-m ~ thyltestost ~ rone 0.00165 g F
ExciPients:
~ ubrifying such as, for example, mixture of mono-, di- and tri- esters known palmitostearic glycerol, in particular, under the name 0.00175 g "PRECIR0 ~" commercial product Wheat starch 0.050 g ~ xcharge container such as, for ~ example, microcrystalline O-cellulose F
; known as trade name "AVICEL PH 102", Qsp. 0.260 g This mixture is put sou5 form of granules calibrated ~ a granu-Identical lometry ~ that of microcapsules, so that the flow of this composition is identical, dan3 the machine ~ tablets ~ s, ~ that of microcapsules; in the pra-tlque, the granul ~ s obtained ~ have a smaller particle size 00 p.
2 ~ - We prepare a composition intended ~ to form the layer m ~ -diane of the final tablet, by mixing ~ constituents ~ next ~, in the proportions pr ~ specified below ~ s:
active_stituent:
Microcapsules containing papaverine hydrochloride ~ due to ..................... 0.097 g Filler excipient promoting flow, such as "AVICEL PE 102" for example, Qsp ..... 0.140 g 3 ~ - a) ~ 'is placed in the matrix of a machine ~ tablets, 0.130 g of the composition described in 1 ~ -, and it is subjected to compaction, for example by leveling, using means suitable such as the punch of the machine for example, without however giving the latter a compressive force.
b) ~ 'it is superimposed on the outer layer produced in this way, the composition described in 2 ~ -, and we also submit it ~ a compaction, for example by leveling, ~ using suitable means required such as the punch of the machine, so that the punch exerts only the compressive force exerted by ~ its own weight.
j 20 c) ~ 'superimposed on the layer of microcapsules, 0.130 g of the composition described in 1 ~ -.
d) On 90umet the multilayer composition obtained from the outlet te, consisting of a middle layer of protected microcapsules ~: 'g ~ e by two external layers, ~ a compressive force ap-~ propri ~ e in the tablet machine, so ~ get : tablets of a hardness ~ sufficient to be pharmaceuti-: fairly satisfactory ~, while allowing disintegration ~. conforms to the standards established in the "French Pharmacopee"
i and by pr ~ serving the programmed release of the constituents '30 assets.
; The com ~ rim ~ obtsnu in accordance with the operating mode that comes _ g _ 6 ~
to be described is a flat, chamfered tablet, 11 mm in diameter master, 3.8 mm thick ~ inale and 0.400 g final weight, which disintegrates in 35 minutes; the thickness of each of ~ layer3 1.07 mm, while the thickness of the layer of microcapsules is 1.65mm.
The hardness of this tablet, measured on the STOK ~ S device is 10 kg on its surface and 5 kg on the edges.
The tablet according to the present invention which comes to be described, realize the immediate release of agents th ~ ra-canics contained in its outer layers and the liberation pro-grammed for an extended period, up to 8 hours, from the papaverine contained in the microcapsules of the media layer ~ ne; such an achievement is of particular interest in j the case of drugs whose therapeutic action is fleeting, as is the case with papaverine, because it allows a liberation-~ 1 progressive tion of papaverine in the body, and maintenance : in it a constant rate of the drug. The application of ¦: the new pharmaceutical form in accordance with the present inv ~ ntion the administration of other drugs including therapeutic action;
20. that is fleeting, such as adrenaline, trinitrine, has a ; ~ major interest It is also of great interest in the case where ~
: wish to administer a case for which we want to maintain a rate regular in the body for a long time, without having m ~ ltiplier taken or ~ give too large doses ~ es;
'this is the case for example ~, for hypnotic substances or tran ~ uillisante action.
The form of administration according to the present invention is also particularly interesting in that it allows 1 3 ~ a ~ association of ~ microcapsules ~ of other therapeutic substances ques, especially in ~ that it allows the association of two or more : ~ - 10 -... . ..... _. ...., .. ..., _ .. ...
6 ~ D ~
some substances whose actions complement or potentiate themselves read, as is the case for example of the association of a pro-delay-delay and non-delay product, dP the association of a hypnotic ~ immediate action with a hypnotic ~ action re-late, etc ...
Other excipients than "AVIC ~ L PH 102" described ~ xem-ple 1, have been tested in association with microcapsules of the middle layer containing an active constituent, such as papaverine hydrochloride as described in Example 1.
The efficacy of these excipients has been studied. The criterion of efficiency ~ chosen in the study which will be reported below is r consisting of the in vitro release time of the hydrochloride l ~ microencapculated papaverine, depending on the excipient associated with '. ~., the microcapsules. This study first revealed the . . ,.
; r81e of the excipient, which plays a complementary protective role ¦ microcapsules, preventing them from sticking together and '~ oient ~ crushed during the process of making the tablets, which would alter the delay effect.
¦ 20 El ~ ea brings out, secondly, the importance of 1 choice of excipient, which should not be endowed with an aahesivit ~
I too large which could give the microcapsules a coh ~ sion too strong during compression, thus preventing a satisfactory litigation; the choice of excipient must be made on the contrary, on substances promoting disintegration.
~ ~ The ~ study reported below compares the il ~ te ~ ps in vitro release of hydrochlor e papav ~ rine micro-encapsul ~ associated ~ ~ diff ~ rents excipient5, ~ namely:
I. "AVICEL" + wheat starch II. Corn starch III. Alginate IV. Polyoxy ~ thylaneglycol ~ POBG) ~ "AVICEL"
16 ~
The papav ~ rine hydrochloride release test consists of ; ~ place the sample in a disintegration device of the type described in the American Pharmacopoeia, Edition XVIII, and similarly the progressive passaga from the gastric to the intestinal medium nal ~ 37 ~ C ~ 1 ~ C. The compositions of the gastric and intestinal are those described on pages 1026 and 1027, respectively vement, of this Pharmacopoeia. The gastric environment is adjusted to p ~ 1.6 and the intestinal medium is adjusted ~ pH 5.0 but does not contain no pancreatin, which is inactive ~ this pH. ~ sample is '10 immersed during the first hour in a constitutive bath ~ unique-ment by the gastric environment at 37 ~ C. Every hour, half the volume of the bath is taken out for dosing and replaced by a i equal volume of intestinal medium.
The results obtained with these different excipients are also compared to the release time of the hydrochloride microencapsulated papaverine combined with 1 '''AVICEL"in tablets ~! ~ mes standard (that is to say ~ manufactured ~ s according to the usual methods ~ ¦ in pharmacotechnology for obtaining conventional tablets multilayer: in the ~ uite-text the expression "tablets ~ 20 standard "is always used in this sense).
¦ ~ e ~ r ~ result ~ of this study are reported dan ~ le ~ ableau I
, hereinafter ~ 3, ain ~ i that dan ~ the attached Figure.
!:
.
.
.
TABLE I
In vitro release time of papavrine hydrochloride microencapsulated. Comparison with standard tablets and with microcapsules alone. Incide ~ lce of the nature of3 excipient ~.
compliant multilayer tablets % of Micro-Tablets at lnventlon papaverine standard capsules A ~ ICEL STARCH ALGINATE POEG
only "AVICEL" AMIDO ~ BUT ~ VICEL
Curve S Curve Curve Curve Curve I II III. IV
. 25 2h 25 Oh 30 Oh 40 lh 15 lh 35 2h OO
I N / A 6:00 a.m. lh OO 2h OO 2h 25 lh 45 3h 15 'i 75 + de lOh lh 40 3h OO 3h 50 4h 05 4h 30 .. 2h 15 5h OO 5h 15 5h 30 7h 00 100 .. 2h 30 8h OO ~ h OO ~ 8hOO + 8h ~ 0 - The attached figure represents the curves corresponding to ~ o ~ ableau I, ~ know:
- The curve S corresponds to the standard type tablets, that is, ~ -tell the tablets made up of microcapsules containing papav ~ rine hydrochloride, manufactured, as indicated above, according to the usual methods in pharmacotechnology for obtaining :. conventional non-layered tablets;
/
- Curves I ~ IV relate to multi-layer tablets ~
c ~ nform ~ to the invention, in which:
~ 1 ~ Curve I: the active constituent of the middle layer is as-.
associated with 1 "AVICEL" and wheat starch, 30 . Curve II: the active constituent of the m ~ diane layer is ~ a ~ associated ~ with May8 starch, . Curve III ~ the active constituent of the layer m ~ diane e ~ t associated with alginates, . RV curve: the active constituent of the middle layer is associated ~ "VICEL PH 102" and polyoxy-ethyl ~ neglycol.
Table I above, as well as the curves of the Fi-gure annex ~ e, show ~ be very clear ~ action delay prolonged and progressive over time of tablets containing ~
microcapsules; moreover, the superiority of certain excipients (in particular "AVIC ~ PH 102" + polyoxyethylaneglycol) e ~ t also mi ~ e in ~ evidence.
'! EX ~ MPLE 3 , On ar ~ alized with the compositions described in ~ xample 1, . and by implementing the process described in the same Example, of different weight tablets presenting various thicknesses of layers, especially Tablets B:
Diameter ll mm Weight 0.660 g : 20 Total thickness 6.20 mm Medium layer (microcapsules) 1.67 mm Outer layers, each 2.25 mm :! ' Tablet ~ C:
, ~.
- Diameter 11 mm ~ Weight 0 ~ 70 g ; 1 ~ Total thickness 2.90 mm - ~ middle hatch ~ microcapsules) 1.68 mm '~ External layer ~, each 0.61 mm We then studied the in vitro binding time of the hydrochloric acid ~ papaverine microencap3ul ~, depending on the thickness ~
aeur re ~ pective of the two outer layers ~ and the m ~ diane layer.
~.
... . _. _ _ _ _ .... ...
~ g ~% ~ 2 ~ e Table II below shows the ~ t ~ mp ~ of li-b ~ ration:
- in the case of tablets such as those described in ~ x ~ mple 1, (column 6 ~, - in the case of tablets B above (column 7), i - in the case of the tablet ~ C above (column 5 ~
by comparing them to the release time of papa hydrochloride cylinder, obtained:
. on the one hand with microcapsules alone, containing chlorhy-papaverine drate (column 2), on the other hand with standard type tablets, that is to say ~
tablets made up of microcapsules containing papav ~ rine hydrochloride, made according to the usual methods for obtaining conventional ~ non-multilayer tablets (co-. ~
. e ~ thirdly, with an association of constituents mentioned ~ ~ Example 1, in the form of a simple mixture and I not in the form of multilayer tablets conforming to the it pr ~ 8ente invention (column 4).
TABLE II
Temp ~ of in vitro release of micro-papaverine hydrochloride encap ~ ulé. Effect of layer thickness.
_ j. _.
% of Cl ~ ¦ Micro- Tablet ~ Associa- Multi-layer tablets , papav ~ rin ~ non conforming capsules ~ ~ in ~ _ntion released; only ~ compressed standard Layer Layer Layer ; external external external . _ _ _ _ 0.6 mm 1.07 mm 2.25 mm (l) (2) (3) (43 (5) (6) ~ (7) __ _. _ 3025% 2h 25 Oh 30 lh 00 Oh 35 Oh 40 Oh 50 50% 6:00 a.m. 00:00 2h 20 lh 15 2h Oo 2:00 a.m.
: 75% ~ of Oh lh 40 5 h 00 2 h 15 3 h 00 3 h 00 90%. 2:00 a.m. 8:00 a.m. 3:30 a.m. 5:00 a.m. 5:00 a.m.
100% sl 2h 30 lOh 00 4h 00 8h ~ 0 8h ~~
~. . ,:.,.
~ ~ g3 '~~~
1 ~ - c lonne relating to microcapsules only:
This is the study of the in vitro release time of papaverine hydrochloride for microcap5ule5 such what. Note that from 10 am ~, the lib ~ ratio ~
papaverine ast extremely slow.
2 ~ - Column relating to standard tablets:
These are tablets which have undergone conventional compression.
- In this case, during compression, the microcapsules of the surface layer have deteriorated their 10 '; giving a sort of "waxed" appearance, during the compression process, which prevents the necessary wetting ~ disintegration area.
To allow the chlorhy- release test to be carried out papaverine drate, the tablets had to be broken hand to allow disintegration and in vitro assay:
the results obtained indicate that there is no delay release and that the encapsulated microgranées were ~
compression.
3 ~ - Relative column ~ the uncompressed association:
, 20 This study highlighted the incidence of excipients and Autres other possible associated substances at the time of release of papaverine. We have seen that the au-very substances that go into the composition of the ciality decrease the release time of papaverine compare columns 2 and 4).
.
It will therefore be necessary to compare the results obtained with the award-winning multilayer conforming ~ the invention to those obtained , the combination of microcapsules and other excipients (compa-due to columns 5, 6 and 7 in column 4).
~ '~ study of ~ elements ~ of ~ sus am ~ born at the conclusion ~ ion that 1 ~ ~ ~ eur ~ external ~ ouche ~ must not pa ~ be less 0.8 mm; it must be between 0.8 and 2, preferably between 1 and 1.2 mm.
For pressure forces such as those used sées, that is to say leading to a deli-tation of the conforming tablet under the conditions of the French Pharmacopoeia, the superficial part cielle of the middle layer, i.e. about 0.2 mm of each side of this middle layer, is injured at the time compression, for external layers ranging, as in-previously stated, from 0.8 to 1.07 mm.
The middle cuckoo will therefore have an advantageous thickness-between 0.6 and 3 mm, preferably between 1 and 2 mm.
The main characteristics of the tablets in accordance with the invention and in particular:
- their hardness - their disintegration speed - the times after which the active ingredient is released from the tablet on tablets made in industrial machines of the type LAYER-PRESS (trademark) produced by the MANESTY Company, the composition of these tablets being as follows:
- STARX 1500 corn starch outer layers 0.06 g (trademark) Colorant - Beetle 0.0005 g "AVICEL PH 102" QSP 0.600 g - Middle layer Microcapsules of hydrochloride papaverine 0.112 Polyoxy ~ thylene glycol 4000 0.06 g "AVICEL PH 102" / Starch (granules) QSP 0.400 g by varying:
- the machine rotation speed of 600 tablets per minute te ~ 1400 tablets per minute, .,. ~
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the pres ~ ion aU compensateurJ that is to say the pressure which com ~
think the pressure on the upper punches ~ 2.8 to ~ nes to 4 -tonnes.
~ ~ es tests have been performed in u-tilisan-t four ~ rac tions - or sub-lots - numbered from I to IV3 of the same lot of fa-.
brication, the ~ ot 74G56 PP, each of these ~ corresponding reactions to one of the parameters that we had to vary ~ and which are mentioned upper.
~ The results obtained are gathered in the ~ ableau III
which will follow, from which it appears that the tablets conforming to the present invention have great hardness and u ~ e great ~ cohesion, while disintegrating quickly.
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It. Re ~ ulte of the de ~ cription which precedes that the px presents invention provides again ~ tablets containing in their mass of ~ delay microcapsules 9 which have advantages important compared to the prior art ~ and in particular this] .ui to allow administration ~ ou a ~ low volu ~ e, d1une or several active substances whose release in the body is programmed.
As is clear from, this mistletoe precedes, the invention does not is in no way limited to those of its modes of implementation, reading and application which ~ have to be described so more explicit in what precedes; on the contrary -all the v ~ laughing which can come to the e ect of the technician in the matter without departing from the framework or the scope of the invention tion. ~ n particular, it will be easily understood that although the Exe ~ ples which have been given in the foregoing refer to the programmed release'd ~ ns the time of papaverine, it only slagit the that of an example of realization ~ giving optimum results, being understood that other microencapsulated drugs put ~;
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sou ~ the form according to the provisions of the present ~ invention, ~ 0 don ~ ent equally satisfactory results. Likewise, the use satio ~ multi-layer tablets co ~ holding microcapsules in their mass may extend to other areas than therapy.
canic (progressive liberation of insecticides, disinfectants, coloring matter, etc. for example 3.
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