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Verfahren zur Herstellung von medizinischen
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Pillen und so hergestellte Pillen Die Erfindung betrifft ein Verfahren
zur Herstellung von medizinischen Pillen für eine Verwendung als subkutane Implantate
zum gesteuerten Freisetzen eines Heilmittels über einen ausgedehnen Zeitraum in
einem menschlichen oder tierischen Körper; und außerdem befaßt sich die Erfindung
mit auf diese Weise hergestellten Pillen.
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Die medizinischen Pillen (unter Pillen siqd grundsätzlich kleine Presslinge
zu verstehen) dieser Erfindung sind besonders nützlich bei der Behandlung von Krankheiten,
bei denen eine kontinuierliche Langzeit-Heilmitteltherapie erforderlich ist, z.B.-bei
der Behandlung von Tuberkulose, Lepra, Fiiaria, Malaria, Arthritis und selbst bei
einer Fertilitätskontrolle.Die medizinischen Pillen enthalten das geeignete Heilmittel
und werden durch einen'Trokar (Hohlnadel) unter die Haut geführt (z.B. im Nacken
im Falle von Versuchstieren sowie in Arme oder Oberschenkel bei Menschen).
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Das Verabreichen von Heilmitteln durch den Mund oder parenteral, z.B.
als Tabletten, Kapseln, Injektionen und Zäpfchen, besitzt den Nachteil, daß es keinen
konstanten
therapeutisch wirksamen Blutspiegelwert de Heilmittels über einen verlängerten Zeitraum
sicherstellt, aufgrund der kurzen biologischen Halbwertzeit des Heilmittels. Demzufolge
muß die Verabreichung des Heilmittels oft mehr als einmal. am Tag wiederholt werden,
um den notwendigen therapeut-ischen Effekt zu erzielen. Dies bedeutet, daß zur Aufrechterhaltung
eines therapeutisch wirksamen Heilmittelblutspiegels eine gr8ßere Menge des Heilmittels
verabreicht werden muß, als tatsächlich erforderlich ist. Dies erzeugt oftmals gegenteilige
Reaktionen. Ferner kann die Verabreichung von Heilmitteln durch solche Abgbesysteme,
insbesondere über den Mundweg, mitunter zu einem Heilmittelversäumnis führen, aufgrund
einer Unterlassung oder eines Vergessens dqs Patienten, das Heilmittel regelmäßig
zu der geeigneten Zeit zu nehmen. Dies kann dann zu Komplikationen, wie z.B. einer
Heilmittelrestistenz, führen, die schwierig zu kontrollieren sind.
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Es ist bereits bekannt, daß Pillen als subRutane Implantate dadurch
hergestellt werden können,'daß sie Polyglycollate oder Polylaktate oder Polypetide,
enthaltend empfängnisverhütende Sterine1 reagieren oder sich verbinden, wobei diese
für Empfä,ngnisvsrhütungszwecke im menschlichen und tierischen Organismus verwendet
wurden.
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Die Verabreichung von Heilmitteln in der Form von solchen subkutanen
Implantaten,die durch das Vermischen von empfängnisverhütenden Sterinen mit
Polylaktaten,
Polyglycollaten und gleicharten Polymern von hydroxyaliphatischen Fettsäuren hergestellt
werden, hat sich nicht als zufriedenstellend erwiesen. Aufgrund des weiten Bereiches
der Molekulargewichte dieser Polymer hat sich die Freisetzungsrate des Heilmittels
von den Pillen, die solche Polymere enthalten, als irregulär erwiesen, was ihre
therapeutische Anwendung zur Erzielung einer gleichförmigen, kontrollierten Freisetzungsgröße
des Heilmittels im System bzw.
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Organismus einschränkt.
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Die-Anmelderìn hat bereits früher ein Verfahren zur Herstellung von
verbesserten medizinischen Pillen für eine Verwendung als subkutane Implantate für
eine kontrollierte Freisetzung eines Heilmittels im menschlichen oder tierischen
Organismus entwickelt, das dadurch gekennzeichnet war, daß das Heilmittel mit Cholesterin
geschmolzen wurde durch Erhitzen bei 1500+ 10"C, wobei das so gebildete Reaktionsprodukt
auf Raumtemperatur abgekühlt und dann in Pillen zusaminengepreßt wurde, worauf eine
Sterilisierung der Pillen folgte, indem sieGammastrahlen ausgesetzt wurden.
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Bei den auf diese Weise präparierten subkutanen Implantaten war die
anfängliche FreisetzungEgeschwindigkeit des Heilmittels jedoch sehr hoch mit dem
Ergebnis, daß der Gehalt des Heilpittels im Blut ("Blutspiegel") während der ersten
günf bis sieben Tage manchmal 15-bis 20-mal dem erforderlichen therapeutisch wirksamen
Gehalt im
Blut entsprach. Eine so hohe Anfangsfreisetzungsgeschwindigkeit
des Heilmittels hat den Nachteil, daß sie entgegengesetzte Nebeneffekte und Toxizität
im menschlichen oder tierischen Organismus hervorrufen kann.
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Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher vor allem, ein Verfahren
zur Herstellung von verbesserten medizinischen Pillen zu schaffen, wodurch die Nachteile
und Mängel behoben werden können, mit denen die medizinischen Pillen behaftet sind,
die durch die bisher bekannten Verfahren hergestellt worden sind, und wodurch einige
zusätzliche Vorteile erzielt werden können.
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Erf.indungsgemäß wird dies durch die im Kennzqichen des Anspruches
1 angegebenen Merkmale erreicht.
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Nach der vorliegenden Erfindung wird das mikroverkapselte Heilmittel
nur mit einer kleineN Menge der Mikropartikel (Feinstteilchen) des Reaktionsproduktes
desselben Heilmittels mit einem geeigneten biokompatiblen,biologisch absorbierbaven
bzw. biologisch abbaubaren natürlich vorkommenden Material in gewissen Grenzen verbunden,
wodurch das anfängliche Freisetzen des Heilmittels aus solchen medizinischen Pillen
in den Körperflüssigkeiten beträchtlich reduziert wird, aber noch gut oberhalb (drei-
bis viermal) des erforderlichen therapeutisch wirksamen Blutspiegelwertes Liegt,
Aufgrund der anfänglich hohen Freìsetzungsie-
schwindigkeit des
Heilmittels aus den subkutanen Heilmittelimplantaten,die gemäß dem von der Anmelderin
früher entwickelten Verfahren hergestellt worden sind, betrug die Dauer der Heilmittelfreisetzung
(oberhalb des therapeutisch wirksamen "Blutspiegels") einen relativ kurzen Zeitabschnitt
(60 bis 100 Tage), während nach dem erfindungsgemäßen Verfahren - durch die Verringerung
der anfänglich hohen Freisetzung des Heilmittels - es möglich geworden ist, die
Dauer der Heilmittelfreisetzung aus diesen medizinischen Pillen gut oberhalb des
therapeutisch wirksamen Blutspiegelwertes auf einen größeren Zeitabschnitt (O0 bis
t50 Tage) zu verlängern.
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Ein Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens liegt darin, daß andere
geeignete bioverträgliche, biologisch abbaubare, nicht-toxische natürlich vorkommende
Materialien, wie z.B. ß -Sitosterin, vorgeschlagen worden sind, um anstelle von
Cpolesterin bei der Herstellung der verbesserten medizinischen Pillen verwendet
zu werden. Die Verwendung von Cholesterin kann selbst in kleinen Mengen für eine
Herstellung solcher subkutaner Implantate durch den medizinischen Berufsstand nicht
begAnstigt werden.
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Außer Cholesterin und ß -Sitosterin sind auch andere biologisch verträgliche,
natürlich vorkommende Sterine vorgeschlagen worden, damit sie gemß der Erfindung
als biologisch abbaubare bzw. biologisch absorbierbare Substanzen für die Herstellung
yon
verbesserten subkutanen Implantaten verwendet werden, um die
gewünschte Geschwindigkeit der Heilmittelfreisetzung aus den Implantaten zu erreichen,
da die Verwendung solcher Trägersubstanzen vom tierischen oder menschlichen Organismus
besser akzeptiert wird und keinerlei unerwünschte Nebeneffekte, z.B. irgendwelche
allergische Reaktionen, hervorruft.
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Auf diese Weise bestehen die Ziele der Erfindung vor allem darin,
verbesserte subkutane DrogenXmplantate herzustellen mit folgenden Eigenschaften:
(i) eine einzige Verabreichung kann einen konstanten therapeutisch wirksamen Gehalt
des Heilmittels im Blut über einen verlängerten Zeitabschnitt sichstellen; (ii)
die Implantate verursachen keine Gewebereaktion oder irgenwelche anderen Nebeneffekte;
und (iii), der Heilmittelträger ist biologisch verträglich und biologisch absorbierbar
zu den.Materialien des Implantats, und das Heilmittel verschwindet nach einem bestimmten
Zeitabschnitt.
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In einer bevorzugten Ausführungsform ist die biologisch verträgliche
Substanz, die zur MikroveX-kapselung des Heilmittels benutzt wird, Zel oseäther,'
z.B. Äthylzellulose. Die MikroverkBp#lung des Heilmittels kann dadurch ausgeführt
werden, daß ein organisches Phasen-SeparationsvertAhren übernommen wird. Ein solches
organisches phasen-Separationsverfahren besteht im Auflösen der bio-
logisch
verträglichen Substanz (bzw. Substanzen) in einem organischen Lösungsmittel, z.B.
Äthylazetat, indem das Heilmittel in dem gewünschten Anteil der so gebildeten Lösung
zugegeben, dies zwecks Erzielung einer Suspension daraus bis zu vier Stunden.gerührt,
Petroläther der Suspension langsam zugegeben, damit eine Koazervation stattfindet,
und die Suspension weiterhin bis g einer Stunde umgerührt wird, damit die gebildeten
Mikrokapseln des Heilmittels sich absetzen tönen, worauf ein Abtrennen der Mikrokapseln
durch Dekantierung des Lösungsmittels folgt.
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Vorzugsweise enthält das nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellte
Implantat das Originalheilmittel, eine biologisch absorbierbare Substanz und das
mikroverkapselte Heilmittel in einem Verhältnis vo-n 1:1:2 bis 1:2:4. Das Verhältnis
des Heilmittels kann im Bereich von 1:2:1 oder 1;2:2 oder 1:2:3 liegen.
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In einem Ausführungsbeispiel der Erfindung ist das Heilmittel mit
der bioabsorbierbarenZbiodqgradierbaren Substanz dadurch zubereitet worden, daß
das Heilmittel mit biologisch verträglichen, natürlich vorkommenden Sterinen, z.B.
Cholesterin ß-Sitosterin, auf 1500C + 100C erhitzt wurde, um eine geschmolzene Masse
zu bilden, darauf wurde diese abgekühlt und die sich ergebende Masse zerpulvert
auf eine Teilchengröße mit 60 bis 120 Maschensiebgröße, um die Mikropartikel aus
derselben zu bilden.
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In einer Ausführungsform der Erfindung wird das Reaktionsprodukt
des Heilmittels mit der biologisch absorbierbaren bzw. biologisch abbaubaren Substanz
zubereitet, indem das Heilmittel mit einer gewünschten biologisch vertretbaren natürlich
vorkommenden Sterinverbindung in einem organischen Lösungsmittel aufgelöst, das
Lösungsmittel aus der so gebildeten Lösung unter reduziertem Druck bei einer Temperatur
unterhalb 400 bis 45PC entfernt-und die sich. ergebende Masse auf eine Teilchengröße
von 60 bis 120 Maschen(Siebgröße) fein zerpulvert wird, um die Mikroteilchen desselben
zu bilden. Das verwendete organische Lösungsmittel kann Alkohol, Chloroform,Azeton
oder äthyl azetat und dergleichen sein Die Hauptvorteile der vorliegenden Erfindung
sind u.a. folgende: i) Die Verwendung von natürlich vorkommendfln Sterinen mit definiertem
Molekulargewicht führt zu einer definierten, kontrollierten Freisetzungsgeschwindigkeit,
die sich von den gegenwärtig verwendeten Polylaktaten. oder PolygLykollaten unterscheidet;
ii) Die Heilmittel können kontinuierlich über lange Zeitabschnitte verabreicht werden,
weit die Mikroverkapselung der Heilmittel beim langsamen FrQisetzen der Heilmittel
über einen langen Ze,itabschnitt hilft; und
iii) die Trägersubstanz,
bei der es sich um Cholesterin oder ß -Sitosterin.oder dergleichen biologisch verträgliche
natürlich vorkommende Sterine handelt, und das Heilmittel werden in kleinen gewünschten
Mengen im Organismus über einen verlängerten Zeitabschnitt freigesetzt, wodurch
eine harmlose-Art der Absorption des Heilmittels und.der Trägersubstanz geschaffen
wird, verglichen mit der Verwendung von subkutanen Implantaten, die durch bisher
bekannte Verfahren hergestellt wurden.
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Als besondere Ausführungsform schafft diese Erfindung ein Verfahren
zur Zubereitung verbesserter .medizinisehcr Pillen zur Verwendung subkutane Implantate,
das entweder, aus dem Verschmelzen eines gewünschten Heilmittels mit einer biologisch
verträglichen, biologisch absorbierbaren bzw. biologisch abbaubaren Substanz, wie
z.B. Cholesterin oder -Sitosterin oder dergleichen natürlich vorkommendes, biologisch
verträgliches Sterin, indem diese zusammen auf 150°C 100C erhitzt und die geschmolzene
Masse schnell abgekühlt wird, oder aus einem Auflösen des Heilmittels und der biologisch
abbaubaren bzw. biologisch absorbierbaren Substanz, wie z.B.
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Cholesterin oder ß -Sitosterin oder gleichartiges biologisch verträgliches,
natürlich vorkoaqendes Sterin, in einem organischen Lösungsmittel, gefolgt von einem
Entfernen des Lösungsmittels unter reduziertem Druck, besteht, worauf die sich ergebende'Masse
fein zerpulvert wird, gefolgt von einem
Sieben durch ein 60 bis
120 Maschen-Sieb und einem innigen Vermischen des gesiebten Materiales mit einem
Anteil desselben HeiLmittels, das mikroverkapselt ist in einer Schutzschicht eines
biologisch verträglichen Materiales, z.B. aus Zelluloseäther oder Zellulosederivaten,
wie z.B. Athylzellulose im Verhältnis 1:1;2 oder 1:2:1 oder 1:2:2 oder 1:2:3 oder
1:2:4, entsprechend Originalheilmittel zu biologisch absorbierbarem bzw. biologisch
abbaubarem Material zu mikroverkapseltem Heilmittel; das Endprodukt wird dann in
winzige Pillen (Pellets) verpreßt und durch Gammastrahlung oder irgendwelche anderen
herkömmlichen Sterilisationsprozedqren sterilisiert.
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Die in der oben beschriebenen Weise zubereiteten medizinischen Pillen
ergeben, wenn sie unter die Haut von Tieren.oder Menschen geführt werden, ein kontrolliertes
Freisetzen des Heilmittels über Zeitabschnitte, die im Bereich von mehr als 100
Tagen liegen, wobei die Menge des in der Korperflüssigkeit freigesetzten Heilmittels
klar obfirhalb des erforderlichen therapeutisch wirksamen Gehalts des Heilmittels
im Blut liegt. Zum Beispiel hat man festgestellt, daß Acedapson dort, wo der erforderliche
therapeutisch wirksame Gehabt dieses Heilmittels, das aus dem nach dem erfïndungsgemäßen
Verfahren hergestellten Implantat feigesetzt wird, anfangs 0,05 bis 0,1 Sg/ml betrit,
sich nach etwa 10 Tagen auf 0,03 bis 0,05 Hgiwl einstellt und auf diesem Gehalt
bzw. Spiegel nahezu 150 Tage verbleibt.
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Eine solche gewünschte Freigaberate des Heilmittels ist bisher nicht
erzielt worden durch irgend ein anderes Heilmittel-Freigabesystem. Weiterhin wird
jegliches Risiko von Toxizität vermieden, die auf die anfängliche sehr hohe Freigaberate
des Heilmittels aus solchen medizinischen Pillen >gw.
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Implantaten zurückzuführen ist.
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Das Heilmittel, das für eine Langzeittherapie einer Krankheit benutzt
werden kann, wird für eine Verwendung als subkutane Implantate in die genannten
medizinischen Pillen eingearbeitet.
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Ein biologisch verträgliches, biologisch absorbierbares bzw. biologisch
abbaubares Material, das aus naturlichen Quellen, z.B. Cholesterin oderA-Sito sterin
und dergleichen dewonnen wird, kann für die Herstellung solcher Pillen bzw. Pellets
verwendet werden.
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Ein biologisch verträgliches, biologisch absçrbierbares bzw. biologisch
abbaubares Material' ob es synthetischen oder natürlichen Ursprunges ist, z.B.-Zelluloseäther
bzw. -ester, wie Äthylzellul,ose oder Zelluloseazetatphthalat - kann für eine Mikroverkapselung
des Heilmittels benutzt werden.
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Das Verschmelzen des Heilmittels mit dem biologisch absorbierbaren/biologisch
abbaubaren Material sollte sorgfältig und allmählich bei einer Temperatur ausgeführt
werden, bei der die beiden Bestandteile gerade schmelzen, und die geschmolzene Masse
sollte
dann schnell bzw. augenblicklich gekühlt werden.
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Im Falle von Heilmitteln, die empfindlich gegen Wärme sind, ist es
am besten, diese zusammen mit dem biologisch absorbierbaren/biologisch abbaubaren
Material in einer geeigneten organischen Lösung aufzulösen, um eine klare Lösung
zu erhalten, worauf ein vollständiges Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum unter
40 bis 450C folgt, um eine gleichförmige, homogene Mischung zu erhalten.
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Die gebildeten Pillen enthalten 25 bis 300 mg des Heilmittels, 30
bis 200 mg eines biologisch absorbierbaren oder biologisch abbaubaren Materiales
und 20 bis 400 mg eines biologisch verträglichen Schutzmateriäles für die Mikroverkapselung
des Heilmittels.
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Die ganze Mischung kann mit einem Bindemittel be-.
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handelt werden, wie z.B. Glyzerin-Mono- oder-Dioder-Tristearat in
einer Menge bis zu 1 bis 5 Gewichtsprozent der Zusammenmischung für ein Verpressen
derselben in die gewünschten Pillen.
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Das erfindungsgemäße Verfahren sei im folgenden durch einige typische
Beispiele weiter erläutert! Beispiel I: Fein zerpulvertes Acedapson (25 mg) wurde
mit Cholesterin (25 mg) innig vermischt, und die Mischung
wurde
auf 150"C + 100C unter ständigem Umrühren erwärmt, um sie auf eine vollständige
Verschmelzung dieser beiden Substanzen zu bringen, wobei darauf geachtet wurde,
daß eine Zersetzung einer der beiden Substanzen stattfand. Die-Mischung wurde dann
plötzlich oder schnell abgekühlt und zerpulvert auf 60 bis 120 Maschengröße (A).
Athylzellulose (20 mg) und Zelluloseazetatphthalat (10 mg) wurden in Azeton ( ml?
verrührt, bis sie aufgelöst waren. Fein zerpulvertes Acedapson (1XQ mg) wurde dort
hinzugegeben, und die Raktionsmischung wurde kräftig umgerührt. Das Umrühren wurde
fortgesetzt, bis die Verdampfung des Azetons vorüber war. Mikroverkapseltes Acedapson
, das so als feines Pulver erhalten wurde, wurde dann feinstzerkleinert (B). (A;
und (B) wurden dann verbunden und innig vermischt mit 5 mg Glyzerin-Tristearat.
Die ganze Masse wurde dann verpreßt in eine zylinderförmige Pille (Pellet) von 8
mm Länge und 2,5 mm Durchmesser.
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Sie wurde in ein versiegeltes Glas- oder Polyäthylenrohr hineingetan
und durch eine Gammabestrahlung von 2,5 Megarad sterilisiert.
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Beispiel II: Feinzerpulvertes Rifampicin (25 mg) und Cholesterin
(50 mg) wurden in 25 ml Chloroform aufgelöst. Das Lösungsmittel wurde dann verdampft,
und das sich ergebende amorphe Pulver wurde mikrozerkleinert auf 100 bis 120 Maschengröße
(A). Athylzellulose (0,4 g) wurde in 20 ml Athylazetat unter Umrühren auf gelöst,
und es wurden 100 mg Rifampicin zugegeben, wo-
bei die Suspension
über vier Stunden umgerührt wurde.
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Petroläther (40 bis 600C) wurde langsam in einer Rate von etwa I ml
pro Minute zugegeben, bis die Koazervation stattfand. Nach Umrühren während einer
weiteren Stunde setzten sich die Mikrokapseln aus Rifampicin ab und das überschüssige
Lösungsmittel wurde abdekantiert. Die Mikrokapseln wurden dreimal mit Petroläther
gewaschen, und die Schlämmungen wurden abdekantiert. ple verbleibenden Mikrokapseln
wurden dann getrocknet und innig vermischt mit (A) und danach in dünne Pellets mit
der Größe von etwa 10 mm Länge und 2 mm Durchmesser verpreßt. Die Pellets wurden
dann durch Gammabestrahlung sterilisiert.
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Beispiel III: Primaquinphosphat (25 mg) wurde innig vermischt mit
/ -Sitosterin (50 mg), und die Mischung wurde vorsichtig und mäßig erwärmt, bis
sich gerade eine geschmolzene Masse ergab. Sie wurde d*nn plötzlich bzw. rasch abgekühlt
und fein zepulvert auf 80 bis 120 Maschengröße (A). Äthylzellulose (100 mg) wurde
unter Umrühren bei 60°C in 20 ml Methyläthylketon aufgelöst. Primaquinphosphat (100
mg) wurde zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde zugegeben, und die Reaktionsmischung
wurde für eine weitere Stunde kräftig umgerührt.
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Elexan s75 ml> wurde dann in fünf unterteilten Portionen von Je
15 ml unter Umrühren zugegeben,
was nach zwei Stunden beendet wurde.
Mikrokapseln setzten sich ab, und die überschüssige Lösung wurde abdekantiert. Die
Mikrokapseln wurden dann gemit/ trockrt und innig vermischyvA) und 5 mg Glyzerin-Tristearat.
Die resultierende Mischung wurde zusammengepreßt in kleine Pillen mit der Größe
von 8 mm Länge und 2 mm Durchmesser. Die Pillen wurden dann sterilisiert, indem
sie Äthylenoxiddampf ausgesetzt wurden.
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Das durch die neue Kombination (eingeführt in das erfindungsyemäße
Verfahren) erzielte Resultat besteht darin, daß die anfänglich hohe Freisetzungsrate
des lieilmittels in den Körperflüssigkeiten und -geweben (nach dem Implantieren
der Pillen unter die Haut) beträchtlich reduziert worden ist und das Freisetzen
des Heilmittels in Mengen gut oberhalb des theräpeutisch wirksamen Spiegels sich
über für einen viel längeren Zeitabschnitt erstreckt als es bei subkutanen Implantaten
erreicht wird, die nach bekannten Verfahren hergestellt worden sindf