DE2545973A1

DE2545973A1 - Digoxinarzneimittel in form von einzelnen kapseln und verfahren zu seiner herstellung

Info

Publication number: DE2545973A1
Application number: DE19752545973
Authority: DE
Inventors: Libero Anthony Gardella; Geb Laniewski Helen Kesler
Original assignee: ARNAR STONE LAB
Current assignee: ARNAR STONE LAB
Priority date: 1974-10-16
Filing date: 1975-10-14
Publication date: 1976-04-29
Also published as: FR2287900A1; FR2287900B1; JPS558491B2; GB1494859A; US4002718A; DE2545973B2; CA1057660A; JPS5163928A

Description

Dipl.-Phys. O.E. Weber d-s München 71

Patentanwalt Hofbrunnstraße 47

Telefon: (089)7915050

Telegramm: monopolweber münchen

A 110

Arnar-Stone Laboratories, Inc. 601 East Kensington Road Mt. Prospect, Illinois U. S. A.

Digoxinarzneimittel in Form von einzelnen Kapseln und Verfahren zu seiner Herstellung

Die Erfindung betrifft ein Digoxinarzneimittel in Form von einzelnen Kapseln sowie ein Verfahren zu seiner Herstellung.

Digoxin ist ein Herzglykosid, das bekanntermaßen bei der Behandlung von durch Blutandrang verursachtem Herzversagen eingesetzt wird, und das bei der Applikation in dem geeigneten, therapeutischen Dosisbereich eine direkte, kardiotonische Wirkung auf den Herzmuskel ausübt, so daß die Kontraktionskraft erhöht und der Herztonus verbessert wird. Obwohl der geeignete Dosiswert beträchtlich von Patient zu Patient variieren kann, ist der therapeutische Dosisbereich dennoch sehr niedrig im Vergleich zu den meisten anderen Arzneiwirkstoffen. Darüber hinaus kann auch das Verhältnis zwischen toxischer und wirksamer Dosis relativ gering sein. So wurde beispielsweise berichtet, daß eine 50 %ige Veränderung der Dauerkonzentration von Digoxin

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in Plasma einen Patienten entweder in den Bereich, der subtherapeutischen oder toxischen Konzentration bringen kann, siehe G. Levy et al., Circulation, Vol. 49 (März 1974), S. 391-394. Hieraus ist ohne weiteres die Notwendigkeit zu ersehen, eine angemessene biologische Verfügbarkeit von Digoxinprodukten sicherzustellen.

Ein weiteres klinisches Problem rührt daher, daß eine Digoxintablette zwar die richtige Dosis des Arzneiwirkstoffe enthalten kann, jedoch nur einen Teil dieser Dosis für die Absorption durch den Patienten bereitstellt. Eine unvollständige Absorption tritt auf, falls sich eine Digoxintablette nur relativ langsam in den ga strömte st malen Flüssigkeiten auflöst, und es wurde gefunden, daß die Auflösungsgeschwindigkeit von Digoxintabletten von einer Sorte zur anderen und (innerhalb derselben Sorte) von Ansatz zu Ansatz beträchtlich variieren kann. Solche Variationen der Auflösungsgeschwindigkeit führen zu ausgeprägten Unterschieden der Digoxinplasmawerte und des klinischen Ansprechens, das während der Aufrechterhaltung der Digoxintherapie erreicht wird, siehe T. R. D. Shaw, Amercan Heart Journal, Vol. 87 (März 1974), ^r. 3, S. 399-401.

Das Problem wird weiterhin noch durch die relativ geringe Dosismenge in den Tablettenrezepturen kompliziert (eine typische Tablettendosismenge fällt in den Bereich von 0,125 bis 0,5 mg), da selbst schwache Veränderungen bei der Verteilung von Digoxin während des Tablettierungsvorganges beträchtliche Unterschiede der Dosiswerte von Digoxin bei dem gleichen Ansatz oder bei aufeinander folgenden Ansätzen der Tabletten ergeben können.

Obwohl es bekannt ist, daß bei der oralen Applikation von Digoxin in Form einer Lösung die Absorption nahezu vollständig ist, weisen die Verbraucher üblicherweise flüssige Arzneimittel zugunsten von Tabletten zurück, da das Mitsichführen, Lagern

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und Applizieren des Arzneimittels in fester Form weit bequemer ist. Daher stellen Digoxinarzneimittel in Form von Tabletten die hauptsächliche Form dar, in welcher dieses Arzneimittel auf den Markt kommt und eingenommen wird, trotz der Variationen bei der biologischen Verfügbarkeit und des therapeutischen Ansprechens von Digoxin in festem Zustand und den Anzeichen einer nur geringen Gleichförmigkeit des Gehaltes von Tablette zu Tablette und/oder Ansatz zu Ansatz.

Obwohl Digoxin in eingekapselter Form in Lösung diese zuvor beschriebenen Probleme lösen könnte, ergibt sich hierbei die Schwierigkeit, daß Digoxin in Wasser unlöslich ist und bekanntermaßen nur in Lösungsmitteln wie verdünntem Alkohol löslich ist, die Gelatinekapseln ebenfalls auflösen. Daher sind die einzig beobachteten Auswahlformen zur Herstellung von Digoxinarzneimitteln in Form von therapeutischen Dosismengen Feststoffe, d. h. Tabletten, Pulver, Kristalle, oder Flüssigkeiten, die in abgemessenen Mengen aus einer Flasche oder einem anderen Behälter abgegeben werden können.

Aufgabe der Erfindung ist es, diese Kachteile der vorbekannten Digoxinarzneimittel durch eine neue Form der Einzeldosierung zu vermeiden.

Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß es tatsächlich möglich ist, Digoxinlösungen herzustellen, die sowohl mit Gelatinekapseln verträglich sind (d. h. solche Kapseln nicht auflösen), als auch eine ausreichende Konzentration (wenigstens 0,5 mg/ml und vorzugsweise 1 mg/ml) besitzen, so daß eine therapeutische Dosismenge in einer Kapsel von mäßiger Größe vorliegt. Weiterhin wurde gefunden, daß eine Digoxinlösung mit solchen Eigenschaften hergestellt werden kann, die zusätzlich bei Zimmertemperatur halbfest ist. Daher ist eine solche halbfeste Lösung nicht in der Lage, aus einer Gelatinekapsel bei den normalen Handhabungs- und Lagertemperaturen

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auszulaufen. Das Ergebnis sind in Gelatine eingekapselte Digoxinlösungen, die die Vorteile einer Dosierungsform besitzen, welche in Lösung vorliegt, die jedoch ebenso bequem wie eine Tablette eingenommen werden können, und zwar ohne Probleme hinsichtlich der Gleichförmigkeit und der Auflösungsgeschwindigkeit, die bei Tabletten und anderen vorbekannten, festen Dosierungsformen auftreten.

Die mit Gelatine verträglichen Digoxinlösungen der Erfindung zeichnen sich durch ein Lösungsmittel aus, das überwiegend aus Polyäthylenglykol besteht. Im allgemeinen besitzt das PoIyäthylenglykol kein größeres Molekulargewicht als etwa 1000, und es kann mit einer relativ kleinen Menge von Glyzerin, Propylenglykol, Polyvinylpyrrolidon oder dergleichen vermischt werden, um die Auflösung des Digoxins zu fördern, ohne daß das Gelatinegehäuse der Kapsel erweicht oder aufgelöst wird. Obwohl der Träger bei Zimmertemperatur halbfest (oder fest) sein kann, muß er eine nicht höhere Schmelztemperatur als etwa 35 °C besitzen. Vorteilhafterweise wird das Polyathylenglykollosungsmittel mit einem kleineren Anteil von Polyäthylenglykol mit relativ hohem Molekulargewicht vermischt, um eine thixotrope Lösung herzustellen, die leicht (in Form einer Flüssigkeit geringfügig oberhalb von Zimmertemperatur) in Weichgelatinekapseln eingekapselt werden kann, und die praktisch nicht in der Lage ist, aus solchen Kapseln auszulaufen, wenn solche Kapseln später unter trockenen Bedingungen bei Zimmertemperatur oder darunter gelagert werden.

Obwohl darauf hinzuweisen ist, daß Polyäthylenglykol ein übliches Lösungsmittel bei der Herstellung von in Kapseln abgepackten Arzneimittellösungen ist, ist es für Digoxin bislang nicht bekannt, daß es in flüssigem, niedermolekularem Polyäthylenglykol löslich ist, und tatsächlich in der im Handel erhältlichen Porm in diesem Lösungsmittel^praktisch unlöslich.

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Ein weiteres Merkmal der Erfindung liegt daher darin, daß das Digoxin in einem Lösungsmittel aufgelöst werden kann, das überwiegend aus niedermolekularem Polyäthylenglykol (Molekulargewicht nicht größer als 1000) besteht, und zwar nur, falls das Digoxin zuerst mikronisiert bzw. feinst zerkleinert wurde, d. h. auf eine Durchschnittsteilchengröße von 10 Mikron oder weniger mit einer maximalen Teilchengröße nicht größer als etwa 60 Mikron reduziert wurde. Die Gründe für den wesentlichen Anstieg der Löslichkeit von Digoxin in solchen Polyäthylenglykollösungsmitteln sind derzeit nicht ganz verständlich, jedoch wird angenommen, daß die Mikronisierung bzw. Feinstzerkleinerung eine unterschiedliche, kristalline Struktur mit größerer Löslichkeit ergibt. Sonst wäre nur zu erwarten, daß die Mikronisierung bzw. leinstzerkleinerung die Auflösungsgeschwindigkeit des Digoxins ohne signifikante Veränderung seiner Löslichkeit erhöhen würde, während eine solche Mikronisierung bzw. Feinstzerkleinerung tatsächlich den Endwert der Löslichkeit in starkem Ausmaß erhöht.

Die Erfindung betrifft daher ein Digoxinarzneimittel in Einzeldosisform mit relativ hoher Konzentration und hoher biologischer Verfügbarkeit, das sich dadurch auszeichnet, daß es eine therapeutische Dosis von mikronisiertem Digoxin, aufgelöst in einem überwiegend aus Polyäthylenglykol mit einem Molekulargewicht nicht höher als 1000 bestehenden Lösungsmittel enthält, wobei eine Digoxinkonzentration von wenigstens 0,5 mg pro Milliliter des Lösungsmittels gegeben ist, und wobei diese Dosis von aufgelöstem Digoxin in einer Kapsel eingesiegelt ist, welche aus einem in Wasser löslichen, jedoch in dem Lösungsmittel unlöslichen Material gebildet wird.

Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung eines solchen Digoxinarzneimittels, wobei sich das Verfahren durch folgende Stufen auszeichnet:

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Verminderung der Größe von Digoxinteilchen auf eine Durchschnittsgröße nicht größer als etwa 10 Mikron, Auflösen der mikronisierten "bzw. feinst zerkleinerten Teilchen des Digoxins in einem überwiegend aus Polyäthylenglykol mit einem Molekulargewicht nicht höher als 1000 bestehenden Lösungsmittel bis zur Auflösung von wenigstens 0,5 mg Digoxin in 1 ml des Lösungsmittels, und

Einkapselung von therapeutischen Dosen des aufgelösten Digoxins in Kapseln, welche aus einem nicht toxischen, in Wasser löslichen, jedoch in dem Lösungsmittel unlöslichem Material gebildet werden.

Bei der weiteren Beschreibung der Erfindung wird auf die Zeichnung Bezug genommen.

In der Zeichnung stellt die Fig. 1 ein Diagramm dar, welches die biologische Verfügbarkeit einer Digoxinlösung zeigt, welche gemäß der Erfindung hergestellt wurde, und zwar in Vergleich zu einer konventionellen, festen Form von Digoxin, wobei die Dosierungsmengen in beiden Arzneimitteln bzw. Präparationen die gleichen sind, nämlich 0,5 mg Digoxin.

Die Fig. 2 zeigt ein ähnliches Diagramm wie die Fig. 1, wobei jedoch die relative biologische Verfügbarkeit von Präparationeri wiedergegeben ist, bei denen die Dosierung 0,25 mg Digoxin beträgt.

Im folgenden wird das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung des Arzneimittels näher erläutert.

Die Mikronisierung bzw. das Feinstmahlen von Digoxin (von Arzneimittelbuch-Qualität, USP bzw. DAB), d. h. die erste Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens, umfaßt eine beliebige Methode, um festes Digoxin auf eine Durchschnittsteilchengröße von 10 Mikron oder weniger zu reduzieren. Es kann ein Mahlen in der Hammermühle, in der Kugelmühle, eine Preßluftzerklexnerung oder

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beliebige der an sich, bekannten Arbeitsweisen zur Zerkleinerung hierzu angewandt werden. Um selbst einen kleinen Anteil von relativ großen Teilchen zu entfernen, d. h. Teilchen mit einer Größe größer als 50 oder 75 Mikron, sollte das feinst zerteilte Bigoxin durch ein Sieb mit einer so feinen Maschenweite wie wenigstens 0,074- nun und vorzugsweise 0,050 mm durchgeführt werden.

Das auf diese Weise mikronisierte bzw. feinst zerkleinerte Digoxin wird dann in einem flüssigen Träger aufgelöst, der überwiegend aus Polyäthylenglykol mit einem nicht größeren Molekulargewicht als etwa 1000 und mit einer nicht höheren Schmelztemperatur als etwa 35 C besteht. Polyäthylenglykol mit einem Molekulargewicht wesentlich oberhalb dieses Wertes oder Mischungen, welche ein Erhitzen auf wesentlich höhere Werte als 35 ⁰C für die Verflüssigung erfordern, können nicht in den üblichen Weichgelatinekapseln in der konventionellen Fülleinrichtung versiegelt werden, ohne daß die Kapseln erweichen oder nicht vollkommene Versiegelungen erzeugt werden, wodurch die Neigung zur Erzeugung von auslaufenden Produkten besteht. Um die Auflösung des Digoxins in dem Polyäthylenglykolträger zu beschleunigen, kann ein mäßiges Erwärmen auf Temperaturen innerhalb des Bereiches von 80 bis 90 ⁰C angewandt werden, jedoch sollten Temperaturen wesentlich oberhalb 100 ⁰C vermieden werden, da hier die Gefahr der Zersetzung des Arzneiwirkstoffes besteht. Im Anschluß an das Auflösen des mikronisierten bzw. feinst zerkleinerten Digoxins in einem Konzentrationswert von wenigstens 0,5 mg/ml und vorzugsweise bei einer Konzentration von 1,0 mg/ml oder höher wird die Lösung auf eine Temperatur von 35 °C oder geringer abgekühlt und in Weichgelatinekapseln eingesiegelt, wobei die an sich bekannten üblichen Einkapselungseinrichtungen und -arbeitsweisen angewandt werden. Hierbei wird die flüssige Digoxinlösung in eine Weichgelatinekapsel injiziert, während diese Kapsel gebildet wird, und die Endstufe dieser

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Arbeitsweise besteht darin, die Kapsel am Punkt des Flüssigkeitseintrittes zu versiegeln.

Um die Auflösung des mikronisierten bzw. feinst gemahlenen Digoxins in dem flüssigen Träger zu beschleunigen, kann der Träger kleine Mengen (nicht mehr als etwa 20 Gew.-% und vorzugsweise nicht mehr als 15 Gew.-%) an anderen Bestandteilen wie Glyzerin, Propylenglykol, Polyvinylpyrrolidon oder PoIyäthylenglykol mit relativ hohem Molekulargewicht enthalten. So haben sich Mischungen von niedermolekularem (400) Polyäthylenglykol mit 5 % Glyzerin oder 5 % Propylenglykol oder Polyvinylpyrrolidon als vorteilhaft erwiesen. Eine besonders wirksame Mischung besteht überwiegend aus Polyäthylenglykol (400) mit einer kleineren Menge (unter 5 %) an hochmolekularem (4000) Polyäthylenglykol, da eine solche Mischung im wesentlichen thixotrop ist. Bei Zimmertemperatur ist es ein halbfester Stoff, Jedoch wird sie beim Eühren oder mäßigen Erwärmen (unter 35 ⁰C) eine Flüssigkeit. Daher kann eine solche Mischung leicht in Weichgelatinekapseln mit Hilfe der üblichen Fülleinrichtung und -arbeitsweisen versiegelt werden, und nachdem die Kapseln abgekühlt sind, wird die Lösung halbfest, so daß die Kapseln wirklich auslaufsicher während der normalen Lagerung und Handhabung bei Zimmertemperatur oder darunter werden. Unter solchen Temperaturbedingungen bleibt der Inhalt an seinem Platz, selbst wenn das Gelatinegehäuse der Kapsel irgendwie beschädigt werden sollte oder eine schlechte Stelle die Entwicklung einer kleinen öffnung hervorrufen sollte.

Da die therapeutischen Eigenschaften von Digoxin an sich bekannt sind, erübrigt sich eine weitere Erläuterung dieser Eigenschaften, mit der Ausnahme, daß die verbesserte, biologische Verfügbarkeit des Arzneiwirkstoffes bei der Einkapselung in Lösung gemäß der Erfindung zu zeigen ist, im Vergleich zu handelsüblichen Digoxintabletten, die die gleiche Menge des Arzneiwirkstoffes enthalten. Hierzu wird auf die Beispiele 2 und 3

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verwiesen. Eine typische therapeutische Dosis von Digoxin fällt in den Bereich von 0,125 bis 0,5 mg. Daher ist bei der bevorzugten Konzentration von 1 mg Digoxin pro ml Lösungsmittel eine Kapsel, die eine therapeutische Dosis von Digoxin, aufgelöst gemäß der Erfindung, enthält, nicht größer als 0,5 ml· Dies bedeutet, daß durch den relativ hohen Konzentrationswert von Digoxin, der durch das erfindungsgemäße Verfahren erreicht werden kann, Kapseln von mäßiger Größe hergestellt werden können, die eine volle therapeutische Dosis in Lösung enthalten.

Die Erfindung wird im folgenden anhand der Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

Lösungen von Digoxin gemäß der Erfindung können hergestellt werden, indem zuerst Digoxin von Arzneibuchqualität (USP bzw. DAB) auf eine Durchschnittsteilchengröße nicht größer als 10 Mikron mikronisiert bzw. feinst zerkleinert wird, und daß dann der Arzneiwirkstoff durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,05 mm (275 mesh) zur Entfernung von übermäßig großen Teilchen gesiebt wird und dann abgemessene Mengen des mikronisierten bzw. feinst zerkleinerten Digoxinsin einem beliebigen der im folgenden aufgeführten Lösungsmittel, welche mit einem Wasserbad auf eine Temperatur im Bereich von 80 bis 95 ⁰C erhitzt sind, während 0,5 bis 2,0 h aufgelöst werden, bis eine Konzentration von 1 mg/ml erhalten wird:

a) Polyäthylenglykol-400 (95,5 %):Polyäthylenglykol-4000 (4,5 %)

b) Polyäthylenglykol-400 (95 ⁰Jo): Glyzerin (5 %)

c) Polyäthylenglykol-400 (95 %): Propylenglykol (5 %)

d) Polyäthylenglykol-400 (90 %): Polyvinylpyrrolidon (5 %):

Glyzerin (5 %)

e) Polyäthylenglykol-400 (95 %):Polyvinylpyrrolidon (5 %)

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f) Polyäthylenglykol-400 (90,5 %):Polyäthylenglykol-4000 (4,5 %):

Polyvinylpyrrolidon (5,0 %)

g) Polyäthylenglykol-400 (85,5 %):Polyäthylenglykol-4000 (4,5 %):■

Polyvinylpyrrolidon (5,0 %): Glyzerin (5,0 %)

Die Träger a), f) und g) sind bei Zimmertemperatur oder darunter halbfest, und daher haben sie sich als auslaufsicher bei Fehlstellen in den Kapseln bei Zimmertemperatur oder darunter herausgestellt. Lösungen von Digoxin in den Trägern b) bis einschließlich e) sind bei Zimmertemperatur Flüssigkeiten, und Lösungen von Digoxin in den Trägern a), f) und g) sind bei Temperaturen etwas oberhalb Zimmertemperatur in der Nähe von 35 ⁰C Flüssigkeiten. Daher können alle Digoxinlösungen, die unter Verwendung der zuvor angegebenen Träger hergestellt wurden, leicht in Weichgelatinekapseln unter Anwendung der üblichen Kapselherstellungseinrichtung und Kapselfülleinrichtung eingeschlossen bzw. versiegelt werden. Solche Lösungen sind mit der Gelatine solcher Kapseln vollständig verträglich, d. h. die Kapseln werden durch solche Lösungen nicht aufgelöst oder zerstört.

Beispiel 2

Die Fig. 1 ist ein Diagramm, welches die biologische Verfügbarkeit von Digoxin zeigt, das bei Hunden mit praktisch den gleichen Gewicht appliziert wurde, wobei die Dosismenge für jeden Hund die gleiche war, nämlich 0,5 nig Digoxin. Eine Dosis wurde in Form einer im Handel erhältlichen Tablette (Warenbezeichnung Lanoxin von Burroughs Wellcome & Co., USA Inc., Research Triangle Park, North Carolina) appliziert, und die Absorptionskurve wurde in Werten der Digoxinkonzentration des Plasmas in Nanogramm (ng) pro ml gegenüber der verstrichenen Zeit in Stunden (h) aufgetragen. Diese Kurve ist mit "10" bezeichnet. Demgegenüber stellt die Kurve "Ή" die Absorption von Digoxin

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dar, das in eingekapselter Form appliziert wurde, wobei die spezifische Formulierung 1 mg/ml mikronisiertes "bzw. feinst zerkleinertes Digoxin, aufgelöst in dem Träger a) von Beispiel 1 war. Die wesentlich größere, biologische Verfügbarkeit des Arzneiwirkstoffes bei der Applikation der eingekapselten Lösung anstatt in Form einer festen Tablette ist ohne weiteres ersichtlich.

Beispiel 3

Die Fig. 2 zeigt ein gleichartiges Experiment, wie es mit Bezug auf Fig. 1 beschrieben wurde, mit der Ausnahme, daß der Dosiswert, der den Hunden appliziert wurde, auf 0,25 nig Digoxin reduziert wurde. Die Kurve 12 zeigt das Ansprechen, gemessen als Digoxinkonzentration des Plasmas, im Anschluß an die Applikation des Digoxins in Tablettenform (Warenbezeichnung Lanoxin). Demgegenüber zeigt die Kurve "13" das Ansprechen, wenn die gleiche Dosismenge an Digoxin oral in Form einer eingekapselten Digoxinlösung von Digoxin in dem Träger a) des Beispiels 1 appliziert wurde.

Beispiel 4-

Die wesentlichen Unterschiede in den Löslichkeiten von mikronisiertem bzw. feinst zerkleinertem und von nicht-mikronisiertem bzw. nicht-feinst-ζerkleinertem Digoxin in Polyäthylenglykol mit niedrigem Molekulargewicht werden durch den folgenden Test gezeigt, wobei ein Lösungsmittelsystem verwendet wurde, das aus 90 % Polyäthylenglykol-4-00, 5 % Glyzerin und 5 % Polyvinylpyrrolidon bestand. Das Lösungsmittelsystem wurde für den Vergleich der Löslichkeit ausgewählt, da sowohl Polyvinylpyrrolidon als auch Glyzerin die Auflösungsgeschwindigkeit von Digoxin beschleunigen, und daher ein diese beiden Zusatzstoffe enthaltendes Lösungsmittelsystem als wirksamer als ein nur aus Polyäthylenglykol-400 bestehendes System angesehen werden

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kann. Weiterhin war zu erwarten, daß Glyzerin bei einem Gehalt von 5 % die Stabilisierung der Gelatinehülle der Kapsel wegen des weichmachenden Effektes von Glyzerin unterstützen könnte.

Das nicht-mikronisierte bzw. nicht-feinst-zerkleinerte Digoxin von Arzneibuchqualität (USP bzw. DAB) wurde in der pulverförmiger im Handel erhältlichen Form eingesetzt. Das mikronisierte bzw. feinst zerkleinerte Digoxin wurde entsprechend der Arbeitsweise von Beispiel 1 hergestellt, wobei es durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,05 mni (275 mesh) gesiebt wurde, um übermäßig große Teilchen zu entfernen. Proben des mikronisierten und nicht-mikronisierten Digoxins wurden zu gleichen Volumina des ausgewählten Trägers zugesetzt, und es wurde in einem siedenden Wasserbad für 2,0 h gerührt und erhitzt. Die Lösungen oder Suspensionen wurden dann auf Zimmertemperatur (25 ⁰C) während 96 h (4 Tagen) ruhen gelassen. Berechnungen zeigten, daß sich das mikronisierte Digoxin bis zu einem Wert von 1,25 mg Digoxin pro ml Lösungsmittel aufgelöst hatte. Nach der Erhitzungszeit von 2,0 h war die Lösung vollständig, und das Digoxin fiel nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur nicht aus.

Im Gegensatz dazu war das nicht-mikronisierte Digoxin nicht in einem wesentlichen Ausmaß löslich. Bei der Durchführung derselben Behandlung, wie sie zuvor zur Auflösung von mikronisiertem Digoxin bis zu einem Ausmaß von 1,25 mg/ml beschrieben wurde, konnte das nicht-mikronisierte Digoxin noch nicht einmal in der geringen Menge von 0,1 mg/ml aufgelöst werden.

Obwohl zuvor ein Verfahren zur Herstellung von in Gelatine eingekapselten, flüssigen (oder halbflüssigen) Lösungen von Digoxin in therapeutischen Dosiswerten einschließlich der Mikronisierung des Arzneiwirkstoffes vor dessen Auflösung in einem überwiegend aus Polyäthylenglykol mit einem Molekulargewicht

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nickt größer als 1000 bestehenden Träger und einer Schmelztempe ratur nicht oberhalb 35 C beschrieben wurde, wird angenommen, daß eine solche Methode in gleicher Weise bei der Herstellung von ähnlichen Lösungen von anderen Arzneiwirkstoffen brauchbar sein könnte, welche bislang nicht bekannt waren oder nicht in Form von in Gelatine eingekapselten Lösungen (flüssig oder halbflüssig) erhältlich waren.

In der vorangegangenen Beschreibung wurde die übliche therapeutische Dosis für Digoxin als 0,125 bis 0,5 mg angegeben. Es sei jedoch darauf hingewiesen, daß eine solche Dosis auf der Standardrezeptur für Tabletten beruht, und daß eine therapeutische Dosis von Digoxin, die in einer erfindungsgemäßen Lösung appliziert wird, geringer sein kann als die Standarddosis, und zwar im Hinblick auf die Anzeichen einer größeren biologischen Verfügbarkeit der Digoxinlösungen gemäß der Erfindung, wie dies durch die Beispiele 2 und 3 gezeigt wurde.

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Claims

Patentansprüche

1;~ Digoxinarzneimittel in Einzeldosisform mit relativ hoher Konzentration und hoher biologischer Verfügbarkeit, dadurch gekennzeichnet, daß es eine therapeutische Dosis von mikronisiertem Digoxin, aufgelöst in einem überwiegend aus Polyäthylenglykol mit einem Molekulargewicht nicht höher als 1000 bestehenden Lösungsmittel enthält, wobei eine Digoxinkonzentration von wenigstens 0,5 nig pro Milliliter des Lösungsmittels gegeben ist, und wobei diese Dosis von aufgelöstem Digoxin in einer Kapsel eingesiegelt ist, welche aus einem in Wasser löslichen, jedoch in dem Lösungsmittel unlöslichen Material gebildet wird.
2. Digoxinarzneimittel nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel eine Schmelztemperatur nicht höher als 35 ⁰C besitzt.
3· Digoxinarzneimittel nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel wenigstens 80 Gew.-% Folyäthylenglykol mit einem Molekulargewicht nicht größer als 1000 umfaßt.
4. Digoxinarzneimittel nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel weiterhin einen kleineren Anteil von Polyäthylenglykol mit einem Molekulargewicht größer als 1000 enthält, wobei das Lösungsmittel bei Zimmertemperatur halbfest ist.
5« Digoxinarzneimittel nach Anspruch 3_? dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel weiterhin einen kleineren Anteil von Glyzerin enthält.

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6. Digoxinarzneimittel nach Anspruch 3₅ dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel weiterhin einen kleineren Anteil von Propylenglykol enthält.
7· Digoxinarzneimittel nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel weiterhin einen kleineren Anteil von Polyvinylpyrrolidon enthält.
8. Digoxinarzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Digoxinkonzentration wenigstens 1 mg/ml des Lösungsmittels beträgt.
9. Digoxinarzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die therapeutische Dosis des Digoxins 0,125 bis 0,5 mg beträgt.
10. Verfahren zur Herstellung eines Digoxinarzneimittels in Form von therapeutischen Einzeldosen, dadurch gekennzeichnet, daß es folgende Stufen umfaßt:

Verminderung der Größe von Digoxinteilchen auf eine Durchschnittsteilchengröße nicht größer als etwa 10 Mikron, Auflösen der mikronisierten bzw. feinst zerkleinerten Teilchen des Digoxins in einem überwiegend aus Polyäthylenglykol mit einem Molekulargewicht nicht höher als 1000 bestehenden Lösungsmittel bis zur Auflösung von wenigstens 0,5 mg Digoxin in 1 ml des Lösungsmittels, und

Einkapselung von therapeutischen Dosen des aufgelösten Digoxins in Kapseln, welche aus einem nicht-toxischen, in Wasser löslichen, jedoch in dem Lösungsmittel unlöslichem Material gebildet werden.
11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß praktisch keines der Teilchen im Anschluß an die Stufe der Teilchenreduzierung eine Größe von 75 Mikron übersteigt.

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12. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß ein Lösungsmittel verwendet wird, welches aus wenigstens 80 Gew.-% Polyathylenglykol mit einem Molekulargewicht nicht höher als 1000 besteht.
13· Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß ein Lösungsmittel verwendet wird, welches weiterhin einen kleineren Anteil von Polyathylenglykol mit einem Molekulargewicht größer als 1000 enthält.
14-. Verfahren nach Anspruch 13i dadurch gekennzeichnet, daß ein Lösungsmittel verwendet wird, welches bei Zimmertemperatur halbfest ist.
15· Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß ein Lösungsmittel verwendet wird, welches weiterhin einen kleineren Anteil an Glyzerin enthält.
16. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß ein Lösungsmittel verwendet wird, welches weiterhin einen kleineren Anteil von Propylenglykol enthält.
17· Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß ein Lösungsmittel verwendet wird, welches weiterhin einen kleineren Anteil von Polyvinylpyrrolidon enthält.
18. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß als Material für die Kapseln Gelatine verwendet wird.
19· Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß das Digoxin in jede der Kapsel mit einem therapeutischen Dosiswert von 0,125 bis 0,5 mg eingekapselt wird.

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20. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Stufe der Auflösung fortgeführt wird, bis wenigstens 1 mg Digoxin in jeweils 1 ml des Lösungsmittels aufgelöst ist.
21. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß ein Lösungsmittel verwendet wird, welches eine Schmelztemperatur nicht höher als 35 °C besitzt.

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