DE60131863T2

DE60131863T2 - Stabilisierung von festen schilddrüsenhormonzusammensetzungen

Info

Publication number: DE60131863T2
Application number: DE60131863T
Authority: DE
Inventors: Spiridon Newtown SPIREAS
Original assignee: SIGMAPHARM Inc
Current assignee: SIGMAPHARM Inc
Priority date: 2000-10-03
Filing date: 2001-09-26
Publication date: 2008-12-11
Anticipated expiration: 2021-09-27
Also published as: PT1322294E; EP1322294B1; CA2641575A1; WO2002028364A2; CA2641581A1; US6855333B1; WO2002028364A3; CN1543341A; CA2423572A1; CA2641575C; DE60131863D1; CA2423572C; MXPA03002809A; AU2001291244B2; ES2298262T3; HK1055260A1; CY1107295T1; NZ524567A; EP1322294A2; CA2641570C

Description

BEREICH DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung stabiler Arzneimittelformulierungen. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung Verfahren zur Herstellung stabiler Formulierungen von Schilddrüsenarzneimitteln, die für einen durch Feuchtigkeit hervorgerufenen Abbau anfällig sind.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Auf dem Gebiet der Pharmazie ist es bekannt, dass viele Arzneimittel und Arzneimittelklassen eine schlechte oder mäßige Lagerstabilität haben. Eine Reihe fester Arzneimittelformulierungen weist zum Beispiel eine solche Instabilität auf, dass nach relativ kurzer Zeit wesentliche Teile der aktiven Materialien in dem Arzneimittel chemisch in andere Verbindungen transformiert werden. Zwar sind solche Verbindungen oft relativ harmlos, doch kann/können das/die Abbauprodukt(e) entweder tatsächlich einen Antagonisten für das Arzneimittel umfassen oder nachteilige Nebenwirkungen hervorrufen. In jedem Fall hat die Verringerung des gewünschten aktiven Bestandteils in einer solchen Arzneimittelformulierung einen offensichtlichen, nachteiligen Effekt, wodurch die Therapie mit solchen Arzneimitteln weniger sicher ist. Demzufolge gibt es seit langem Bedarf an Arzneimittelformulierungen und Einheitsdosierungsformen, die im Vergleich zu typischen Formulierungen einen verminderten Abbau erfahren.
Zu den Arzneimittelklassen, die bekanntlich für einen feuchtigkeitsinduzierten (z. B. hydrolytischen) Abbau und eine verminderte Lagerbeständigkeit anfällig sind, gehören die Schilddrüsenhormone. Schilddrüsenhormone sind zur therapeutischen Anwendung bei der Behandlung von Hormonstörungen geeignet. Besonders geeignet sind Schilddrüsenhormone natürlichen oder synthetischen Ursprungs, die etwa zwei bis vier Iodatome tragen. Beispiele für solche Schilddrüsenhormone sind Levothyroxin, Liothyronin, Dextrothyroxin, Triiodoessigsäure, Thyroglobulin, Diiodotyrosin sowie Analoga und Salze davon.
Levothyroxin ist das Levo-Isomer von Thyroxin, ein aktives physiologisches Schilddrüsenhormon, das von der Schildrüse von Tieren gewonnen oder synthetisch hergestellt wird. Klinisch wird Levothyroxin in der Schilddrüsensubstitutionstherapie bei einer reduzierten oder fehlenden Schilddrüsenfunktion jeder beliebigen Ätiologie verschrieben, einschließlich Zustände wie Myxödem, Kretinismus und Fettleibigkeit. Levothyroxinnatrium, das Natriumsalz von Levothyroxin, ist die bevorzugte Verabreichungform von Levothyroxin und wird durch die chemische Formel C₁₅H₁₀I₄NaO₄·xH₂O ausgedrückt. Es ist allgemein bekannt, dass die Stabilität von Levothyroxin schlecht ist, da es hygroskopisch ist und bei hoher Luftfeuchtigkeit oder in Anwesenheit anderer Feuchtigkeitsquellen schnell abbaut. Levothyroxin baut außerdem schnell in Anwesenheit von Licht, unter Hochtemperaturbedingungen oder in Anwesenheit anderer pharmazeutischer Hilfsstoffe ab, einschließlich Kohlenhydrate wie zum Beispiel Lactose, Saccharose, Dextrose und Stärke und bestimmter Farbstoffe. Demzufolge haben handelsübliche Levothyroxinnatrium-Tablettenformulierungen eine kurze Lagerbeständigkeit.
Schilddrüsenhormone kommen therapeutisch bei Schilddrüsenkrankheiten verschiedenen Ursprungs zum Einsatz, inklusive Hypothyreoidismus, Hypothyreose, Iodmangel und anderer verwandter Sekundärkrankheiten. Schilddrüsenhormone werden auch prophylaktisch verwendet. Schilddrüsenhormone werden als Medikamente verwendet und sind extrem empfindlich gegenüber Temperatur, Feuchtigkeit und Oxydation. Sie sind zudem für eine Zersetzung durch verschiedene Reaktionsmechanismen anfällig. Ferner reagieren sie mit vielen pharmazeutischen Hilfsstoffen, wodurch die Herstellung schilddrüsenhormonhaltiger pharmazeutischer Formulierungen erschwert wird, die über einen ausreichenden Zeitraum unter normalen Lagerbedingungen wirksam bleiben.
Ein beträchtlicher Aufwand wurde im Hinblick auf die Entwicklung stabiler pharmazeutischer Formulierungen betrieben, die Schilddrüsenhormone enthalten und als Therapeutika eingesetzt werden. Das US-Patent 5,225,204 (6. Juli 1993) betrifft eine Dosierungsform, die Levothyroxinnatrium enthält und einen stabilen Komplex von Levothyroxinnatrium und einer Celluloseverbindung, Polvinylpyrrolidon oder einem Poloxamer beinhaltet, wobei der Komplex auf der Oberfläche eines Celluloseverbindungsträgers adsorbiert wird.
Das US-Patent 5,635,209 (3. Juni 1997) offenbart ein Medikament, das aus der Kombination von Levothyroxinnatrium mit Kaliumiodid besteht. Dieses Patent offenbart ferner Verfahren zur Herstellung von Medikamenten, die Levothyroxinnatrium enthalten, wobei Levothyroxin, vermischt mit einem Träger, Kaliumiodid, vermischt mit einem Träger, ein Zerfallsmittel und ein Schmiermittel miteinander kombiniert werden.
Das US-Patent 5,955,105 (21. September 1999) beschreibt ein für die Behandlung von Schilddrüsenstörungen geeignetes stabiles pharmazeutisches Präparat in fester Dosierungsform, das ein Thyroxinarzneimittel, ein wasserlösliches Glucosepolymer und ein teilweise lösliches oder unlösliches Cellulosepolymer umfasst. Dieses Patent offenbart außerdem ein stabiles pharmazeutisches Präparat, das ein Thyroxinarzneimittel, ein wasserlösliches Polysaccharid und ein teilweise lösliches oder unlösliches Cellulosepolymer umfasst. Dieses Patent beschreibt ferner ein stabiles pharmazeutisches Präparat, das Natriumlevothyroxin, Maltodextrin und mikrokristalline Cellulose umfasst.
Das US-Patent 5,958,979 (28. September 1999) betrifft stabile Medikamente, die Schilddrüsenhormone enthalten, wobei das Medikament Natriumthiosulfat als Stabilisierungskomponente enthält. Dieses Patent offenbart außerdem Verfahren zur Herstellung stabiler Medikamente, die das Zugeben von Natriumthiosulfat in einem gelösten Zustand zu einem Matrixgemisch beinhalten, das Schilddrüsenhormone enthält.
Die WO 97/17951 offenbart ein Schilddrüsenarzneimittel in Kombination mit einem anorganischen Salz, einem Kohlenhydrat mit einer relativen Molekülmasse von mehr als 500 oder Glycin.
Angesichts der extremen Instabilität von Schilddrüsenhormonen wie Levothyroxin in Anwesenheit von Feuchtigkeit, Licht und Wärme besteht seit langem Bedarf an stabilen Schilddrüsenhormonformulierungen und Verfahren zur Herstellung solcher Formulierungen. Es ist die Entwicklung stabiler schilddrüsenhormonhaltiger Formulierungen, die eine ausreichend lange Lagerbeständigkeit aufweisen, als Therapeutika erwünscht. Außerdem werden Verfahren zur Herstellung solcher Formulierungen benötigt, wobei der Abbau der Schilddrüsenhormone in den Formulierungen stark reduziert wird, so dass stabile pharmazeutische Formulierungen, die Schilddrüsenhormone enthalten, zur Verwendung als Therapeutika bei der Behandlung von Störungen in Zusammenhang mit einer reduzierten oder fehlenden Schilddrüsenhormonproduktion erhalten werden.
Demzufolge ist es eine Hauptaufgabe der vorliegenden Erfindung, Einheitsdosierungsformen fester Arzneimittelformulierungen bereitzustellen, die im Vergleich zu herkömmlichen Formulierungen solcher Arzneimittel eine reduzierte Tendenz für einen Abbau im Laufe der Zeit haben. Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es, Therapieverfahren bereitzustellen, die das Verabreichen einer erfindungsgemäßen Arzneimitteldosierungsform mit einer solchen verminderten Abbautendenz an einen bedürftigen Patienten beinhalten. Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es, die amerikanische und internationale Registrierung und Zulassung im Hinblick auf die Vermarktung bestimmter Formulierungen zu ermöglichen, die ohne die erfindungsgemäße Stabilisierung aufgrund einer inakzeptabel hohen Abbaugeschwindigkeit nicht registrierfähig wären. Andere Aufgaben werden nach einer Durchsicht der vorliegenden Spezifikation und angefügten Ansprüche offensichtlich.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zur Herstellung einer stabilen Arzneimitteldosierungsform bereit, das die folgenden Schritte umfasst:
ein Schilddrüsenhormon durch Mischen von genanntem Schilddrüsenhormon mit einem pharmazeutisch verträglichen, hydrophoben, festen Pulver wesentlich wasserundurchlässig zu machen,
anschließend Beimischen von Partikeln von mindestens einem pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoff; und
Verdichten der resultierenden Zusammensetzung in Einheitsdosierungsformen unter Verwendung von Kompressionsdrücken von weniger als 34474 kPa/g (5000 psi/g), worin genanntes hydrophobes, festes Pulver Magnesiumstearat umfasst.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer Arzneimitteldosierungsform, die ein Schilddrüsenarzneimittel und wenigstens einen pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoff umfasst, die unter Bedingungen mit geringer Kompression hergestellt wird. Das Arzneimittel wird keiner Kompression von mehr als etwa 34474 kPa/g (5000 psi/g) und bevorzugter keiner Kompression von mehr als etwa 13790 kPa/g (2000 psi/g) unterzogen. Die Formulierung des Arzneimittels zu Dosierungsformen unter Bedingungen geringer Kompression erbringt vorzugsweise eingekapselte Formen wie Hydroxypropylmethylcellulose-(HPMC)-Kapseln.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer Arzneimitteldosierungsform, die ein Schilddrüsenarzneimittel und wenigstens ein pharmazeutisch verträgliches hydrophobes Pulver umfasst, wobei das hydrophobe Pulver Magnesiumstearat ist. Vorzugsweise wird das hydrophobe Pulver direkt mit dem Arzneimittel trituriert.
BESCHREIBUNG BEVORZUGTER AUSGESTALTUNGEN
Die vorliegende Erfindung wendet, sofern nicht anders angegeben, konventionelle Verfahren der Chemie, Arzneimittelsynthese und -formulierung im Rahmen des Kenntnisstandes der Fachperson an. Solche Techniken sind in der Literatur ausführlich beschrieben (siehe z. B. Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. Ausgabe (Easton, Pennsylvania: Mack Publishing Company, 1990).
Die vorliegende Erfindung ist auf jedes beliebige der festen Arzneimittel anwendbar, die in Tablettenform bekanntlich einem feuchtigkeitsinduzierten Abbau unterliegen. Folglich profitieren möglicherweise Schilddrüsenhormone wie Levothyroxin, ACE-Inhibitoren wie Quinapril, zyklische Aminosäuren wie Gabapentin, Cholesterinsenkungsmittel wie Statine (z. B. Lovastatin), nicht-steroidale entzündungshemmende Mittel wie Aspirin, Peptide und Proteine wie Insulin, Antikrebs- und Onkologie-Arzneimittel wie Methotrexat, Steroide und steroidale Ester wie Methylprednisonnatriumsuccinat, Antibiotika wie Mitomycin C, Nystatin, Rifampin und andere, andere Herzarzneimittel wie Nitroglycerin und Dioxin und andere Arzneimittelklassen von der vorliegenden Erfindung, und ihre Anwendung auf alle solche Klassen ist hierin vorgesehen. Darüber hinaus wird das Arzneimittel in einer speziellen Ausgestaltung optional vor dem Gebrauch gereinigt.
Der hierin verwendete Ausdruck „feuchtigkeitsinduzierter Abbau" schließt unter anderem den Arzneimittelabbau lediglich durch Hydrolyse ein. Im Gegensatz schließt der Ausdruck „feuchtigkeitsinduzierter Abbau" auch jede beliebige andere Art von Abbaupfad ein, wie Oxydation, Photoabbau, Zyklisierung und sogar Dehydratisierung infolge von ionischen Anziehungen, der durch Feuchtigkeit induziert oder katalysiert werden kann. Der durch Kompression initiierte und durch Feuchtigkeit erleichterte Wärmeabbau ist ebenfalls in dem obigen Ausdruck eingeschlossen.
Der hierin verwendete Begriff „Hilfsstoff" schließt unter anderem die Familie modifizierter Cellulosen (z. B. Carboxymethyl- und Ethylcellulose, Hydroxymethyl- und Ethylcellulose, mikrokristalline Cellulose und andere), amorphes Siliciumdioxid, Magnesiumstearat, Stärke, Natriumstärkeglycolat oder eine Kombination davon ein. In einer Ausgestaltung ist der Hilfsstoff mikrokristalline Cellulose, Stärke und/oder Natriumstärkeglycolat.
Mikrokristalline Cellulose ist per se bekannt und im Handel in einer Vielfalt erhältlich. Als ein Beispiel hierfür ist die Produktfamilie zu nennen, die von der FMC Corporation unter der Marke Avicel^® vertrieben wird. Alle Mitglieder dieser Familie können in Verbindung mit der praktischen Umsetzung von einer oder mehreren Ausgestaltung(en) der vorliegenden Erfindung verwendet werden und sind hiermit alle vorgesehen. Andere Celluloseprodukte, die ihrer Natur nach mikrokristalliner Cellulose ähnlich sind, können hierin Verwendung finden, wie parenchymale Zell-Cellulose.
Zusätzlich zu den bevorzugten mikrokristallinen Cellulosen und ähnlichen Materialien können auch andere Cellulosematerialien in Verbindung mit einer oder mehreren Ausgestaltung(en) der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Folglich können modifizierte Cellulosen wie Methylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Methylhydroxyethylcellulose, Methylhydroxypropylcellulose, Carboxymethylcellulosesalze und -ester (z. B. Natrium-, Kaliumsalze usw.) und andere Cellulosederivate so verwendet werden. Für die durchschnittliche Fachperson wird es verständlich sein, dass solche Cellulosematerialien mit dem Wesen der Erfindung insgesamt im Einklang stehen müssen. Folglich können solche Materialien verwendet werden, die die hierin dargelegte Verarbeitung nicht nachteilig beeinflussen und die Stabilität der resultierenden Produkte nicht beeinträchtigen.
Es wurde eine weitere Möglichkeit für eine starke Reduzierung eines unerwünschten feuchtigkeitsinduzierten Abbaus in Arzneimitteln gefunden. Mit Bezug auf Levothyroxin wurde jetzt zum Beispiel überraschenderweise entdeckt, dass ein wichtiger Faktor, der zum Erreichen stabiler Pulverformulierungen von Levothyroxin und anderen festen Arzneimitteln verwendet werden kann, die unerwünschte feuchtigkeitsinduzierte Abbauraten aufweisen können, die Vermeidung eines hohen Kompressionsgrads ist. Ohne sich durch die Theorie zu binden, wurde nun gefunden, dass, wenn eine Pulverformulierung, die Levothyroxin vermischt mit pharmazeutisch verträglichen Pulverhilfsstoffen umfasst, zu Tabletten komprimiert wird, ein Teil der Gleichgewichtsfeuchte, die solche inerten Pulverhilfsstoffe von Natur aus besitzen, aus dem Innenvolumen der Pulverpartikel zur Außenfläche der Pulverpartikel gequetscht wird; wobei solche Flächen mit den Arzneimittelpartikeln in Kontakt sind. Man geht davon aus, dass ein solcher Arzneimittel-Feuchtigkeitskontakt die Hydrolyse von Levothyroxin zu seinen Abbauprodukten mit einer relativ hohen Geschwindigkeit initialisiert.
Es wurde tatsächlich berichtet, dass der Abbau von Levothyroxin von hoch komprimierten Systemen, d. h. Tabletten, zweiphasig ist, wobei in einer ersten Stufe unmittelbar nach der Kompression zu Tabletten das Arzneimittel mit einer viel höheren Geschwindigkeit abbaut als in einer zweiten, langsameren Abbaustufe. Es wurde nun gefunden, dass die Arzneimittelabbaustufe, die unmittelbar nach der Kompression stattfindet, mit dem zuvor erwähnten Kontakt der Arzneimittelpartikel mit der inhärenten Gleichgewichtsfeuchte zusammenhängt, die auf die Partikeloberflächen der inerten Pulverhilfsstoffe, die in dem Tablettiergemisch enthalten sind, ausgedrückt wird. Verschiedene häufig verwendete und pharmazeutisch verträgliche Pulverhilfsstoffe können ein inhärentes Feuchtigkeitsniveau aufweisen, das äquivalent zu bis zu 10% ihres Gewichts ist. Es ist erwünscht, weiterhin solche Hilfsstoffe zu verwenden, allerdings vor allem solche mit einem Feuchtigkeitsgehalt von 5 Gew.-% oder sogar 10 Gew.-%. Folglich können durch die Kompression solcher Materialien wesentliche Feuchtigkeitsmengen auf die Oberfläche solcher Partikel gedrückt werden, mit dem dazugehörigen schnellen feuchtigkeitsinduzierten Abbau von Arzneimitteln in Kontakt mit solchen komprimierten Partikeln.
Demzufolge wurde nun gefunden, dass die Bereitstellung von Levothyroxin in hoch komprimierten Dosierungsformen wie Tabletten zu vermeiden ist, wenn weder das Arzneimittel noch die Hilfsstoffe wie oben beschrieben vorbehandelt werden. Vielmehr wird das Arzneimittel gemäß der Erfindung vorzugsweise in Einheitsdosierungsformen bereitgestellt, in denen das Arzneimittel nicht in Anwesenheit von feuchtigkeitshaltigen Hilfsstoffen in einem solchen Maße komprimiert wurde, dass Feuchtigkeit auf die Oberfläche der Hilfsstoffpartikel austritt. Eine Levothyroxin-Hartschalenkapsel, in der das Pulvergemisch nicht stark komprimiert ist, weist zum Beispiel eine stark verbesserte Stabilität gegen feuchtigkeitsinduzierten Abbau im Vergleich zu bisher erhältlichen, hoch komprimierten Tabletten des Arzneimittels auf.
Die durchschnittliche Fachpersonen im Bereich Pharmazeutikaformulierung wird erkennen, dass die vorliegende Erfindung zwischen hoch komprimierten Arzneimittelformen und Einheitsdosierungen und solchen Formen und Dosierungen unterscheidet, die nicht hoch komprimiert sind. Man glaubt, dass die Beziehung zwischen der Kompression fester Formen von Arzneimitteln, die für einen feuchtigkeitsinduzierten Abbau anfällig sind, und der Geschwindigkeit oder Tendenz für einen solchen Abbau solcher Arzneimittel bisher nicht erkannt wurde. Im Hinblick auf die vorliegende Erfindung kann der Kompressionsgrad funktionell definiert werden. Folglich ist eine Arzneimittelform oder Einheitsdosierung „hoch komprimiert", wenn die Menge des auf die Form oder Dosierung aufgebrachten Drucks derart ist, dass der feuchtigkeitsinduzierte Abbau des Arzneimittels, aus dem sich die Form oder Dosierung zusammensetzt, verschlimmert wird. Diese Kompressionsmenge kann mit der Identität des Arzneimittels, des Hilfsstoffs und anderen Faktoren variieren. Man glaubt jedoch, dass nicht mehr als allgemeine Kompetenz und routinemäßige Beurteilung nötig sind, um zu bestimmen, ob die vorangehenden Bedingungen mit Bezug auf jede beliebige spezielle Arzneimittelzusammensetzung, -form, -formulierung oder -einheitsdosis erfüllt wurden. Ohne von der Allgemeingültigkeit des Vorangehenden abzuweichen, geht man davon aus, dass eine Kompression von mehr als etwa 68948 kPa/g (10.000 lbs pro Quadratzoll je Gramm verdichteter Masse (psi/g)), vorzugsweise etwa 34474 kPa/g (5000 psi/g) und noch bevorzugter etwa 13790 kPa/g (2000 psi/g) in einer solchen Verarbeitung vermieden werden sollte. Im Hinblick auf die vorliegende Erfindung wird die Formulierung von Arzneimittelformen, Dosierungsformen und dergleichen, bei der eine Kompression von mehr als etwa 68948 kPa/g (10.000 psi/g) vermieden wird oder anderweitig die oben beschriebene Verschlimmerung des feuchtigkeitsinduzierten Abbaus von Arzneimitteln, die für einen solchen Abbau anfällig sind, vermieden wird, als „Bedingungen mit geringer Kompression" bezeichnet.
Die hierin verwendeten Begriffe „Dosierungsform", „pharmazeutische Dosierungsform", „pharmazeutische Formulierung" und „pharmazeutisches Präparat" beziehen sich auf das endgültige feste pharmazeutische Produkt. Diese Begriffe schließen unter anderem Tabletten wie Formtabletten, Caplets, Perlen, Plättchen und Kapseln (sowohl Hartschalenkapseln als auch weiche Gelatinekapseln) ein. Diese Begriffe beziehen sich auch auf Flüssig-fest-Systeme, die fließende und komprimierbare Pulverformen flüssiger Medikamente sind. Die Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Präparate und Dosierungsformen sind der Fachperson allgemein bekannt (siehe z. B. Theory & Practice of Industrial Pharmacy, 3. Ausgabe, Liberman, Lachman und Kanig, Hrsg. (Philadelphia, Pennsylvania: Lea & Febiger), hiermit durch Bezugnahme eingeschlossen.
Die Formulierung fester Arzneimittel zu Dosierungsformen unter Bedingungen geringer Kompression kann praktischerweise und vorzugsweise eingekapselte Formen hervorbringen. Hartschalenkapseln, die mit einer gering komprimierten pulvrigen Arzneimittelzusammensetzung gefüllt sind, sind besonders praktisch; ihre Herstellung und Verarbeitung ist allgemein bekannt und Routinesache. Ein besonders bevorzugter Kapselschalentyp ist einer, der Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) umfasst, obwohl alle Kapselformen vorteilhaft in Verbindung mit der vorliegenden Erfindung verwendet werden können. Andere Kapselschalen wie zum Beispiel solche aus Polyethylenglykolen oder anderen Cellulosederivaten können ebenfalls vorteilhaft hierin verwendet werden.
Andere Beispiele für feste Dosierungsformen, die keine Hochkompressionsbedingungen bei ihrer Herstellung benötigen, sind Pellets, Perlen, Flüssig-fest-Systeme, weiche Gelatinekapseln, die Flüssigkeit enthalten, speziell versiegelte Hartschalenkapseln, die Flüssigkeit enthalten, Formtabletten, Plättchen usw.
Ein „Flüssig-fest-System" bezieht sich auf Formulierungen, die durch die Umwandlung von flüssigen Arzneimitteln, Arzneimittelsuspensionen oder Arzneimittellösungen in nicht flüchtigen Lösungsmitteln in trockene, nicht klebende, frei fließende und komprimierbare Pulvergemische durch Vermengen der Suspension oder Lösung mit ausgewählten Trägern und Beschichtungsmaterialien gebildet werden. Auf der Basis der Art des enthaltenen flüssigen Medikaments werden Flüssig-fest-Systeme in drei Kategorien unterteilt: (i) pulvrige Arzneimittellösung (enthält eine Arzneimittellösung); (ii) pulvrige Arzneimittelsuspension (enthält eine Arzneimittelsuspension) und (iii) pulvriges flüssiges Arzneimittel (enthält ein flüssiges Arzneimittel). Flüssig-fest-Systeme sind in den US-Patenten 5,968,550 und 5,800,834 beschrieben, die jeweils hiermit durch Bezugnahme in ihrer Gesamtheit eingeschlossen sind. Es ist zu verstehen, dass solche Flüssig-fest-Systeme gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellt werden können und dass selbiges im Rahmen ihres Wesens liegt. Obschon im Allgemeinen nicht bevorzugt, so können, wenn das Arzneimittel und/oder die Hilfsstoffe mit einer nicht mit Wasser mischbaren Flüssigkeit gemäß der vorliegenden Erfindung vorbehandelt werden, Flüssig-fest-Pulversysteme auch zu Tabletten komprimiert werden. Solche Tabletten weisen Stabilitätseigenschaften auf, die besser sind als die handelsüblicher Produkte.
Wesentliche Stabilitätsverbesserungsvorteile des Vormischens des Arzneimittels mit einigen traditionell hydrophoben Pulvern wurden ebenfalls als eine Möglichkeit zur Reduzierung eines unerwünschten feuchtigkeitsinduzierten Arzneimittelabbaus entdeckt. Die hydrophoben Pulver werden vorzugsweise direkt mit dem Arzneimittel trituriert. In einer speziellen Ausgestaltung werden die hydrophoben Pulver direkt mit dem Arzneimittel vor dem Mischen des Arzneimittels mit anderen Pulverhilfsstoffen trituriert, einschließlich Pulverhilfsstoffe, die zuvor mit einem nicht flüchtigen Öl vermischt werden. Zu geeigneten hydrophoben Pulvern gehören unter anderem Schmiermittel wie Magnesiumstearat, Antioxydationsmittel, andere feste Wasserdichtmacher und Kombinationen davon. Gemäß der vorliegenden Erfindung umfasst das hydrophobe Pulver Magnesiumstearat. Für die Fachperson wird es verständlich sein, dass dieses Verfahren in verschiedenen Intensitäten und in Kombination mit einem oder mehreren der anderen hierin beschriebenen Verfahren angewendet werden kann. Es ist allerdings allgemein bekannt, dass der ausgiebige Gebrauch solcher hydrophoben Pulver (d. h. Magnesiumstearat) die Auflösung von Arzneimitteln in wässrigen Medien durch das Wasserdichtmachen der Arzneimittel auf irreversiblem Niveau nachteilig beeinflussen kann. Demzufolge muss die Verwendung hydrophober Pulver optimiert werden, um auch akzeptable Arzneimittelauflösungseigenschaften zu bewahren.
Der hierin verwendete Ausdruck „im Wesentlichen frei" bezieht sich auf Zusammensetzungen, die wesentlich reduzierte Mengen an nachweisbaren Zerfallsprodukten oder Abbauprodukten haben. Die Begriffe „Zerfallsprodukte" und „Abbauprodukte" beziehen sich auf unerwünschte Kontaminanten, die durch die Zersetzung oder den Abbau des Schilddrüsenhormons entstehen. Die Zersetzung bzw. der Abbau des Schilddrüsenhormons kann durch Kontakt des Schilddrüsenhormons mit Feuchtigkeit, Wärme oder Licht verursacht werden.
Mit „pharmazeutisch verträglich" oder „pharmakologisch verträglich" ist ein Material gemeint, das biologisch oder anderweitig nicht unerwünscht ist, d. h. das Material kann einem Individuum zusammen mit der stabilisierten Arzneimittelformulierung verabreicht werden, ohne dass es zu irgendwelchen unerwünschten biologischen Effekten oder einer nachteiligen Interaktion mit irgendeiner der Komponenten der Formulierung kommt, in der es enthalten ist.
BEISPIELE

Es wurden wesentliche Stabilitätsverbesserungsvorteile des Vormischens des Arzneimittels mit einigen traditionell hydrophoben Pulvern wie dem Schmiermittel Magnesiumstearat entdeckt. Im Allgemeinen kann die Verwendung von Antioxydationsmitteln und anderen festen Wasserdichtmachern in Kombination mit den obigen Verfahren ebenfalls von Vorteil sein. Wie in Tabelle 1 zu sehen ist, wird eine verbesserte Stabilität von Levothyroxin auch erhalten, wenn das Arzneimittel mit einem hydrophoben, festen Pulver vorbehandelt wird (das „Hydrophobpulver-Wasserdichtmachungs"-Verfahren). Demzufolge wurde das Arzneimittel zuerst mit einem hydrophoben Pulver (Magnesiumstearat) auf verschiedenen Niveaus gemischt. Die anderen Pulverhilfsstoffe wurden dann beigemengt. Mehrere Versuchschargen von jeweils 2–3 kg wurden mit dieser Methodik und skalierbaren Gerätschaften hergestellt. Tabelle 1

Beispiel Nr.		21	22	23	24
Bestandteil (mg je Einheitsdosis)*	Levothyroxinnatrium	0,025	0,025	0,025	0,025
	Hydroxypropylmethylcellulose^a	20	10	10	10
	amorphes Siliciumdioxid^b	14	15	15	15
	mikrokristalline Cellulose^c	150	150	150	150
	Magnesiumstearat	10	5	2,5	1,0
Abbau in %^d		0	5,9	3,9	9,5
* Gewogen vor der Herstellung ^a Methocel K 100M ^b Syloid 244 FP ^c Avicel PH 200 ^d Wie berichtet, der prozentuale Anteil des Arzneimittels, der nach einer 5-tägigen Lagerung bei 60°C und einer relativen Feuchte von 75% abgebaut ist.

Die Daten in Tabelle 1 zeigen, dass bessere Stabilitätseigenschaften für die Formulierungen erhalten werden, die mit dem Hydrophobpulver-Wasserdichtmachungsverfahren hergestellt wurden.
Die vorliegende Erfindung wurde zwar mit Bezug auf bestimmte ihrer bevorzugten Ausgestaltungen beschrieben, doch ist sie nicht als darauf beschränkt anzusehen.

Claims

Verfahren zur Herstellung einer stabilen Arzneimitteldosierungsform, das die folgenden Schritte umfasst: ein Schilddrüsenhormon durch Mischen von genanntem Schilddrüsenhormon mit einem pharmazeutisch verträglichen, hydrophoben, festen Pulver wesentlich wasserundurchlässig zu machen, anschließend Beimischen von Partikeln von mindestens einem pharmazeutisch verträglichen Hilfstoff; und Verdichten der resultierenden Zusammensetzung in Einheitsdosierungsformen unter Verwendung von Kompressionsdrücken von weniger als 34474 kPa/g (5000 psi/g), worin genanntes hydrophobes, festes Pulver Magnesiumstearat umfasst.
Verfahren nach Anspruch 1, worin die Dosierungsform eine Kapsel ist.
Verfahren nach Anspruch 2, worin die Kapsel aus Hydroxypropylmethylcellulose gebildet wird.
Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, worin das Hormon in fester Form in einer Kapsel enthalten ist.
Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, worin die Form keiner Kompression von mehr als 13790 kPa/g (2 000 psi/g) unterzogen wird.
Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, worin der pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoff Folgendes ist: Hydroxypropylmethylcellulose, Carboxymethylcellulose, mikrokristalline Cellulose, amorphes Siliciumdioxid, Magnesiumstearat, Stärke, Natriumstärkeglycolat oder eine Kombination davon.
Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, worin der Hilfsstoff einen verbleibenden Feuchtigkeitsgehalt von weniger als 10 Gewichts-% aufweist.
Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, worin die Arzneimitteldosierungsform eine verbesserte Stabilität gegenüber feuchtigkeitsinduziertem Abbau des Hormons zeigt, im Vergleich zu einer Tablettenform des Hormons.
Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, worin die Arzneimitteldosierungsform eine Einheitsdosierungsform ist.
Verfahren nach einem vorstehenden Anspruch, worin genanntes hydrophobes Pulver ein Antioxidationsmittel umfasst.
Verfahren nach einem vorstehenden Anspruch, worin die Abnahme der Gewichtsprozente des Schilddrüsenhormons, nachdem es 5 Tage bei 60°C und einer relativen Feuchtigkeit von 75% aufbewahrt wurde, weniger als 9,5 Prozent beträgt.
Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, worin das Schilddrüsenhormon Levothyroxin ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 12, worin die Arzneimitteldosierungsform zur Verwendung bei der Behandlung von Schilddrüsenstörungen bestimmt ist.