ITMI20110713A1 - Processo per la preparazione di un derivato solfatato di3,5-diiodo-o-[3-iodofenil]-l-tirosina - Google Patents

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Sonia Gazzetto
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Description

PROCESSO PER LA PREPARAZIONE DI UN DERIVATO SOLFATATO DI 3,5-DIIODO-O-[3-IODOFENIL]-L-TIROSINA
Campo dell’invenzione
Il campo della presente invenzione à ̈ relativo ad un processo per la preparazione di derivati solfatati di ormoni tiroidei o loro sali.
Stato dell’arte
L’ormone tiroideo tri-iodotironina (3,5-diiodo-O-[3-iodofenil]-L-tirosina o T3) à ̈ l’ormone tirodeo metabolicamente più attivo. Viene fisiologicamente prodotto come la tiroxina (T4) dalla tiroide ed immagazzinato insieme ad essa, sotto forma di tireoglobulina, una glicoproteina precursore. Una molecola di tireoglobulina contiene in media tre o quattro residui di T4 ed al massimo, un residuo di T3. La produzione di TSH attiva la proteolisi di tireoglobulina attraverso gli enzimi catepsina D, B ed L con liberazione degli ormoni tiroidei T3 e T4. La generazione di T3, tuttavia, non à ̈ limitata a questo meccanismo: infatti, nei tessuti periferici, la tiroxina viene trasformata in tri-iodotironina (80% della triiodotironina viene prodotta dalla tiroxina perifericamente e 20% viene prodotta nella ghiandola tiroide). L’importanza di T3 non à ̈ solo quella legata al fatto di essere l’ormone tiroideo più attivo. Infatti, a questo riguardo sono noti diversi stati patologici causati da una sua carenza. In particolare, ad esempio, nel tessuto nervoso durante lo sviluppo embrionale e l’infanzia, la carenza di T3 causa una riduzione della crescita delle cortecce cerebrale e cerebellare, della proliferazione degli assoni, della migrazione cellulare, della mielinizzazione, della ramificazione dei dendriti e della genesi di sinapsi. Come risultato della deficienza di T3 nelle fasi iniziali della vita, si osserva un ritardo dello sviluppo del sistema nervoso seguito da un deficit cognitivo e motore, che può generare un quadro clinico denominato cretinismo.
Anche nell’adulto à ̈ stato dimostrato mediante PET cerebrale che, quando i livelli di triiodotironina sono ridotti, anche il flusso sanguigno nel cervello e il metabolismo cerebrale di glucosio sono più bassi. Questi dati possono spiegare il deficit psicomotorio degli individui ipotiroidei.
Oltre agli effetti osservati nel tessuto nervoso, sono noti anche quelli nel tessuto osseo dove anche l’ossificazione endocondrale risulta stimolata dalla triiodotironina, rendendo l’osso più lungo linearmente tramite la maturazione dei centri ossei epifisari. Anche se non à ̈ necessaria per la crescita lineare dell’osso dopo la nascita, la triiodotironina à ̈ essenziale per il corretto sviluppo delle ossa del feto.
Documentati sono inoltre gli effetti del T3 nei tessuti dell’epidermide, dove la triiodotironina partecipa non solo alla sua maturazione ed a quella degli annessi cutanei, ma anche alla loro degradazione promuovendo la rigenerazione cellulare. Tanto l’eccesso quanto la deficienza di questo ormone, quindi, possono causare problemi dermatologici.
L’ormone tiroideo T3 quindi può essere ben a ragione considerato un ormone pleiotropico, con documentati effetti, oltre a quelli sopra ricordati, nel tessuto sanguigno, dove aumenta la produzione di eritropoietina e, quindi, l’emopoiesi; nel tessuto adiposo, dove promuove la maturazione dei pre-adipociti ad adipociti, aumenta la lipolisi degli acidi grassi nel tessuto adiposo ed infine regolando anche il metabolismo del colesterolo.
L’ipotiroidismo, molto spesso generato da patologie autoimmuni, à ̈ piuttosto comune: la prevalenza nella popolazione italiana, infatti, à ̈ circa dell’1,5% nelle femmine e dell’1% nei maschi. Viene farmacologicamente trattato in modo soddisfacente con terapie sostitutive, prevalentemente a base di levotiroxina sintetica (T4), farmaco di elezione a causa dell’emivita molto breve della forma più attiva, il T3, che, a causa di ciò, non può essere utilizzato di routine.
Anche la terapia con levotiroxina, tuttavia, presenta alcuni svantaggi legati al fatto che viene ripristinato l’eutiroidismo plasmatico, non quello tissutale. Lo studio di alternative farmacologiche, quali quelle proponibili sulla base dell’attività tiromimetica di T3S descritta in EP 1560575 B, potrebbe costituire una alternativa desiderabile ai trattamenti di elezione attuali.
Per quanto riguarda il T3S, tuttavia, il maggior ostacolo sembra essere costituito dalle difficoltà di sintesi su larga scala. Infatti ad oggi à ̈ stato possibile produrre il T3S solo su scala di laboratorio.
A questo riguardo, Ã ̈ stata descritta la preparazione di T3S da T3 con agenti solfatanti ad es. acido solforico concentrato (H2SO4) o acido clorosolfonico (CSA) in largo eccesso, ad es. in US2970165 e Biochim. Biophys. Acta, 33, 461 (1959), che descrivono la preparazione di T3S da T3 in forma solida, mediante aggiunta diretta di acido solforico concentrato, a basse temperature.
Endocrinology, Vol.117, No.1, 1-7 (1985) e Endocrinology, Vol.117, No.1, 8-12 (1985) prevedono la sintesi di T3S da T3 tramite aggiunta a freddo di una soluzione di acido clorosolfonico (CSA) in dimetilformammide (DMF), seguita da un passaggio di purificazione su Sephadex LH-20.
Attualmente però, nessuno dei processi dell’arte nota può essere utilizzato industrialmente per la preparazione del prodotto finale in forma pura, principalmente perché le procedure di purificazione riportate necessitano di volumi estremamente alti che non sono traslabili ad una scala industriale. Vantaggiosamente, à ̈ stato ora trovato che la reazione di solfatazione a partire da tri-iodotironina con acido clorosolfonico (CSA) come agente solfatante, in presenza di DMAC, ha conversioni elevate. Inoltre la purificazione può essere effettuata con volumi minori rispetto a quelli riportati nei procedimenti dell’arte nota. Finalmente, il T3S ottenuto à ̈ quindi purificabile ai livelli richiesti per l’utilizzo in clinica sia per qualità che per quantità necessarie (centinaia di grammi), anche in condizioni applicabili su scala industriale.
Sommario dell’invenzione
La presente invenzione riguarda un processo per la preparazione di un sale monocationico di 3,5-diiodo-O-[3-iodo-4-(solfoossi)fenil]-L-tirosina di formula II (T3S), a partire da 3,5-diiodo-O-[3-iodofenil]-L-tirosina di formula I o da un suo sale, secondo lo schema:
H O I COOH MO3SO I COOH
NH2NH2 IOIO
I I
<I>II
dove M Ã ̈ un metallo alcalino, preferibilmente Na o K, comprendente i passaggi di:
a) solfatazione del composto di formula I o di suoi Sali con acido clorosolfonico (CSA) in presenza di dimetilacetammide (DMAC) come solvente;
b) salificazione del derivato solfatato ottenuto in a) a dare il composto di formula II (T3S) mediante aggiunta della miscela di reazione ottenuta in a) ad una soluzione acquosa di un sale inorganico di un metallo alcalino, preferibilmente un sale monocationico di sodio o potassio, ancor più preferibilmente NaHCO3.
In accordo con una realizzazione particolarmente preferita, il composto di Formula I (T3) Ã ̈ ottenuto mediante iodurazione di un composto di formula III (T2):
H O I COOH
NH2O
I
[III]
con un agente iodurante, preferibilmente con NaI e I2, in presenza di una ammina alifatica, preferibilmente selezionata tra ammine alifatiche lineari monoalchiliche (C1-C4), tra cui, preferita, Ã ̈ etilammina.
L’aggiunta dell’agente iodurante à ̈ effettuata in presenza di un solvente acquoso, preferibilmente acqua, a temperatura preferibilmente inferiore a 25° C. Preferibilmente l’agente iodurante à ̈ presente con un rapporto molare compreso fra 0.9 e 1.1mol/mol di composto III (T2).
Pertanto il procedimento di preparazione di T3S comprende la preparazione di T3 mediante iodurazione di T2 nelle condizioni sopra descritte e quindi la sua solfatazione con acido clorosolfonico in dimetilacetammide come meglio descritto nella descrizione dettagliata.
Secondo un ulteriore aspetto, inoltre, l’invenzione comprende anche la formulazione del principio attivo, T3S, in composizioni farmaceutiche, preferibilmente solide dove T3S, preferibilmente sotto forma di polvere à ̈ miscelata con un agente diluente e quindi alla miscela sono aggiunti: un agente di scorrimento, un agente lubrificante, preferibilmente glicerolo gadobenato, ed un agente disaggregante, preferibilmente croscaramelloso o suoi derivati, il loro setacciamento e la loro successiva miscelazione con la miscela di diluente comprendente il principio attivo.
Pertanto secondo questa realizzazione, il procedimento comprende un passaggio in cui viene aggiunto il diluente ad es. cellulosa microcristallina in frazione unica o in più frazioni, la loro miscelazione, quindi preparazione di una miscela comprendente un agente di scorrimento, preferibilmente glicerolo gadobenato, un agente lubrificante, preferibilmente magnesio o zinco stearato, silice idrata colloidale, diossido di silicone colloidale e prefer ib i lmente anche un agente disgregante, preferibilmente croscaramelloso o suoi derivati; quindi il loro setacciamento e la loro successiva miscelazione con la miscela di diluente comprendente il principio attivo. Ulteriori eccipienti, stabilizzanti e diluenti (quali ad es. carbonato di calcio) possono essere aggiunti successivamente e miscelati per un tempo variabile.
Descrizione Dettagliata
La presente invenzione riguarda un processo per la preparazione di una forma sol fatata del l ’ormone tiroideo T3, 3,5-diiodo-O-[3-iodo-4-(solfoossi)fenil]-L-tirosina (T3S), di formula II, come sale monocationico, a partire da 3,5-diiodo-O-[3-iodofenil]-L-tirosina di formula I o da un suo derivato salificato:
H O I COOH MO3SO I COOH
NH2NH2 IOIO
I I
<I II>
in cui:
M à ̈ un metallo alcalino, preferibilmente Na o K; ancor più preferibilmente Na, che comprende i passaggi di:
a) solfatazione del composto di formula I (T3) con acido clorosolfonico (CSA) in presenza di dimetilacetammide (DMAC) come solvente;
b) salificazione del derivato solfatato ottenuto in a) a dare il composto di formula II. La salificazione à ̈ generalmente ottenuta mediante aggiunta della miscela di reazione ottenuta in a) ad una soluzione acquosa di un sale inorganico di un metallo alcalino, preferibilmente un sale monocationico di sodio o potassio, ancor più preferibilmente NaHCO3.
Ai fini della presente invenzione, l’abbreviazione del composto di Formula II in T3S, comprende sia la forma solfata della tri-iodotironina che i suoi sali monocationici (composto di Formula II).
Il passaggio a) può essere generalmente effettuato mediante aggiunta di CSA ad una sospensione di T3 in DMAC a freddo, mantenuta in agitazione vigorosa.
La temperatura viene mantenuta a valori inferiori a 10° C circa, più preferibilmente compresi tra -10° C e 8° C, più preferibilmente tra -8° C e 6° C, ancor più preferibilmente compresi tra -5° C e 5° C.
L’aggiunta di CSA alla sospensione viene effettuata lentamente, preferibilmente in un tempo compreso tra 30 e 60 minuti a seconda della quantità di reagenti utilizzati e preferibilmente in atmosfera inerte, ad esempio in atmosfera di azoto o argon.
Secondo una realizzazione preferita, il rapporto molare tra CSA e T3 à ̈ superiore a 4, prefer ib i lmente compreso tra 4.5 e 10, ancor p iù preferibilmente compreso tra 7 e 9. Ancor più preferibilmente compreso tra 7.5. ed 8.5 mol CSA/mol T3. La concentrazione di T3 in DMAC, espressa come mol di T3/L di DMAC, à ̈ compresa tra 0.060 e 0.090 mol/L, più preferibilmente tra 0.070 e 0.085 mol/L. Ne deriva che il rapporto tra CSA e solvente può essere compreso tra 0.35 e 0.77 mol di CSA/L di DMAC, preferibilmente tra 0.55 e 0.70 mol/L, ancor più preferibilmente tra 0.58 e 0.65 mol di CSA/L di DMAC.
Dopo l’aggiunta di CSA, la miscela viene lasciata reagire per un tempo non superiore a 4-5 ore, generalmente senza raffreddamento, lasciando aumentare la temperatura della miscela fino a temperatura ambiente.
La solfatazione prosegue fino a completamento, che in genere, nelle condizioni descritte, corrisponde ad una percentuale di conversione da T3 a T3S superiore all’85%, preferibilmente superiore al 90%, ancor più preferibilmente superiore al 95%.
Secondo un aspetto particolarmente preferito il passaggio a) del processo prevede l’aggiunta di CSA ad una soluzione di T3 in DMAC in concentrazione pari a 0.070-0.085 mol di T3/L di DMAC, secondo un rapporto preferito di circa 8 moli di CSA per moli di T3, ad una temperatura compresa tra circa 5° C e circa 5° C, in un tempo di 30-40 min. A fine aggiunta, il raffreddamento viene generalmente interrotto e la temperatura viene lasciata aumentare fino a temperatura ambiente (compresa tra 15 e 25° C circa), per non più di 4-5 ore, preferibilmente non più di 2-3.
La miscela di solfatazione viene quindi aggiunta in accordo con il passaggio b) di salificazione, ad una soluzione acquosa di un sale inorganico alcalino, preferibilmente monocationico, dove Na e K sono cationi particolarmente preferiti, in quantità tale da neutralizzare l’acido clorosolfonico presente. La salificazione à ̈ preferibilmente attuata con carbonato acido di sodio (NaHCO3), in una quantità che à ̈ funzione della quantità di acido clorosolfonico utilizzata nel passaggio precedente, come sopra descritto, e tale almeno da rendere neutro il pH della soluzione risultante. In genere, quando si utilizza NaHCO3,una quantità di sale compresa tra 3 e 4 moli per moli di CSA à ̈ sufficiente. Quando, secondo un aspetto particolarmente preferito, il sale inorganico di un metallo alcalino à ̈ NaHCO3la soluzione ha una concentrazione di circa 0.89 mol/L di acqua ed un rapporto molare di circa 3.25 mol di NaHCO3/mol CSA. In tali condizioni si raggiunge un pH della soluzione compreso tra 6.5 e 7.
Secondo questa realizzazione, il corrispondente sale monocationico del composto T3S ottenuto, ha formula II, con M preferibilmente Na.
L’aggiunta della miscela di reazione secondo il passaggio b) viene eseguita in un tempo variabile, tipicamente compreso tra 1 e 3 h, mantenendo una temperatura inferiore a 30° C.
Il prodotto T3S di formula II, ottenuto in soluzione come sale monocationico secondo il passaggio b) sopra descritto, viene poi purificato mediante cromatografia, in accordo con il passaggio c). La cromatografia à ̈ preventivamente ed opzionalmente preceduta da precipitazione e/o filtrazione, ad esempio gravimetrica o sotto vuoto, della miscela di reazione ottenuta in b), al fine di rimuovere parte dei sali inorganici che si formano come sottoprodotti.
La cromatografia (c)) à ̈ effettuata su resina adsorbente, di tipo polimerico. Preferibilmente, tale resina à ̈ costituita da una matrice polimerica aromatica macroreticolare. Esempi di resine preferite sono le Amberliti<TM>XAD<TM>, ancor più preferibilmente Amberlite<TM>XAD<TM>1600.
Come noto, prima dell’uso, la resina viene rigenerata tramite procedure note nell’arte, quali, per esempio, lavaggi con acqua, acetone o simili (per un riferimento generale, si veda Rohm and Haas in “Laboratory Column Procedures and Testing of Amberlite and Duolite Polymeric Adsorbents†, section “Preparation of Resins†). In accordo con il processo dell’invenzione la resina viene preferibilmente rigenerata con il solvente scelto per la successiva eluizione (i.e. acetone o miscela acqua/acetone).
L’eluizione di T3S dalla resina, avviene preferibilmente usando una miscela di eluizione costituita da solventi in gradiente di polarità, partendo da una miscela a polarità maggiore. Secondo una forma di realizzazione, detta miscela di eluizione à ̈ costituita inizialmente da sola acqua, seguita da successive diluizioni con un solvente organico polare appropriato, in opportuni rapporti.
Miscele di eluizione preferite sono costituite da acqua/acetonitrile e acqua/acetone in rapporti compresi tra 1:0 a 0.7:0.3. Preferibilmente la miscela di eluizione à ̈ costituita da una miscela di acqua e acetone in rapporto compreso tra 1:0 a 0.85:0.15 e la velocità di eluizione attraverso la colonna à ̈ generalmente compresa tra 0.9 e 1.1 volumi di colonna/h.
Dopo cromatografia secondo il passaggio c) il prodotto T3S viene ottenuto in soluzione come composto puro, e può essere isolato mediante evaporazione sotto vuoto del solvente o mediante liofilizzazione o altri metodi noti. Le frazioni eluite dalla colonna e contenenti il prodotto finale con un grado di purezza superiore al 95%, più preferibilmente superiore al 96%, 98%, 99% (individuate tramite metodi analitici noti nell’arte, quali per esempio rilevazione UV, ed analizzate mediante analisi HPLC) vengono riunite ed il principio attivo concentrato ad es. mediante parziale evaporazione sotto vuoto fino ad una concentrazione di circa 10 g/kg di soluzione. Raggiunta tale concentrazione, il pH della soluzione viene portato a valori inferiori a 6.5, preferibilmente compresi fra 5.5 e 6.5, mediante aggiunta di una soluzione diluita di un acido inorganico forte, preferibilmente un acido scelto tra acido solforico e cloridrico, essendo l’acido cloridrico particolarmente preferito, ed utilizzato in forma diluita a concentrazione compresa tra 0.9 e 1.1 N.
La soluzione viene ulteriormente concentrata di circa 10-50 volte e T3S può essere isolato come solido ad esempio mediante liofilizzazione, spraydrying, oppure, preferibilmente trattato con un solvente organico, preferibilmente di natura polare per essere isolato in forma solida e quindi opzionalmente ulteriormente micronizzato.
Quindi, secondo questa realizzazione preferita, il composto di Formula II Ã ̈ isolato in forma solida per trattamento con un solvente scelto tra i preferiti selezionati nel gruppo costituito da: acetone, acetonitrile, alcooli C1-C4. Altri solventi possono comunque essere utilizzati, scelti tra: alcani aromatici, eteri, solventi clorurati, esteri, dimetilformammide, nitrometano, dimetilsolfossido, 2-metossietanolo, o loro miscele) che consentono di ottenere un sale in forma solida, ed isolabile.
Nel dettaglio, quindi, dopo cromatografia e concentrazione delle frazioni contenenti T3S fino ad una concentrazione di circa 10 g/kg di soluzione, aggiustamento del pH fino a valori inferiori a 6.5, preferibilmente compresi t r a 5.5 e 6.5, e successiva ulteriore evaporazione fino ad una concentrazione del composto di formula II in acqua compresa tra 170-500 g/kg di sospensione o di gel, la soluzione à ̈ trattata con un solvente di cristallizzazione organico. Preferibilmente, detto solvente di cristallizzazione à ̈ un solvente organico polare scelto tra: acetone, alcoli inferiori, quali per esempio, etanolo, propanolo, isopropanolo, e simili, ed acetonitrile, essendo acetone particolarmente preferito.
L’aggiunta di acetone alla soluzione concentrata di T3S avviene ad una temperatura compresa tra 20-25° C, preferibilmente lasciando la miscela in agitazione per 1-3 h ad una temperatura compresa tra 0 e 25° C, in modo da permettere la completa precipitazione in forma solida del sale monocationico di T3S .
L’aggiunta del solvente alla sospensione avviene secondo proporzioni note: preferibilmente, quando à ̈ acetone, viene aggiunto in una quantità compresa tra 1 – 11 g di acetone/g di T3S, ad una temperatura di 20-25° C.
Il derivato monocationico di formula II, o più preferibilmente il suo sale sodico, à ̈ quindi ottenuto in forma solida dopo separazione della fase liquida da quella solida, ad esempio mediante filtrazione, con una purezza HPLC superiore al 95%, più preferibilmente superiore al 96%, 98% o addirittura >99%.
Quindi, nel suo insieme, il procedimento secondo l’invenzione permette di ottenere il prodotto T3S in rese elevate (resa complessiva superiore al 60%) e con un elevato grado di purezza (>99% HPLC).
Infatti già nella miscela di solfatazione a) in presenza di DMAC, la quantità di sottoprodotti à ̈ inferiore al 10%, generalmente inferiore al 7%, vantaggiosamente rispetto all’arte nota.
La alta % di conversione nella reazione di solfatazione e la successiva salificazione permettono quindi di ottenere un prodotto in forma pura con un passaggio cromatografico attuabile industrialmente e con volumi contenuti.
Il T3S viene separato dagli altri sottoprodotti in modo efficiente ed ha un’elevata purezza (> 99%) anche quando preparato nell’ordine di centinaia di grammi e rendendo pertanto attuabile l’utilizzo di questo derivato della tri-iodotironina in clinica.
Allo scopo di preparare formulazioni di uso clinico, il T3S in forma solida e pura fino al 99%, Ã ̈ preferibilmente ulteriormente micronizzato, ad es. sotto pressione di azoto, per ridurre la dimensione delle particelle.
Particolarmente preferita à ̈ una dimensione delle particele inferiore a 25 Î1⁄4m (almeno il 90%, più preferibilmente almeno il 95% delle particelle con dimensioni inferiori a 25 Î1⁄4m) che risulta stabile per almeno un mese quando sottoposta a studio di stabilità accelerata in camera climatica.
Pertanto secondo un ulteriore aspetto dell’invenzione, il processo comprende la micronizzazione del solido, preferibilmente mediante spraydrying, a dare particelle di dimensioni sopra definite ed il suo utilizzo nella preparazione di formulazioni solide, per la somministrazione orale.
In accordo con questo aspetto, dopo micronizzazione, il T3S Ã ̈ formulato con opportuni componenti aggiuntivi in miscele in polvere, eventualmente anche in forma granulare o microgranulare, preferibilmente dosate in compresse o pastiglie ottenute per compressione diretta della miscela in polvere.
La formulazione di T3S in forma solida o più preferibilmente in compresse, prevede l’aggiunta al principio attivo (o ai principi attivi, preferibilmente in combinazione con levotiroxina) micronizzato di una aliquota della quantità di diluente finale necessario, preferibilmente di almeno il 30, 40, o preferibilmente almeno il 50% del diluente, e la loro miscelazione a dare la miscela a).
Diluente preferito à ̈ la cellulosa o suoi derivati ad es cellulosa microcristallina. Altri agenti diluenti utilizzabili sono il caolino, amido o sali inorganici alcalini quali carbonato di magnesio o di calcio. Particolarmente preferito à ̈ il carbonato di calcio, più preferibilmente in associazione con cellulosa microcristallina.
La miscela a) à ̈ successivamente miscelata ad una miscela b) comprendente ulteriori componenti, in genere: un agente di scorrimento, un agente lubrificante ed un agente disaggregante, il loro setacciamento e la loro successiva miscelazione con la miscela a) comprendente il principio attivo. Tra gli agenti disgreganti, particolarmente preferita à ̈ croscaramellosa o suoi derivati. Altri agenti utilizzabili allo scopo sono crospovidone, polimetacrilati, maltodestrine, amido glicolato di sodio, amido pregelatinizzato, alginato di sodio.
Tra gli agenti di scorrimento particolarmente preferito à ̈ glicerolo gadobenato. Altri glidanti utilizzabili sono: il fosfato di calcio tribasico, il talco e amido o suoi derivati.
Tra gli agenti lubrificanti particolarmente preferiti sono il magnesio o lo zinco stearato, la silice idrata colloidale, il diossido di silicone colloidale. Ulteriori eccipienti, stabilizzanti e diluenti (quali ad es. carbonato di calcio) possono essere aggiunti successivamente e miscelati per un tempo variabile. La miscela finale viene quindi dosata e le compresse preparate preferibilmente mediante compressione diretta.
Il T3S à ̈ dosato nella miscela utilizzata per la preparazione delle compresse in quantità comprese tra 1 e 1000 g, più preferibilmente tra 2.5 e 500 g ancor più preferibilmente tra 5 e 250 g, come unico principio attivo, oppure in combinazione con altri principi attivi, in particolare con T4 (Levotiroxina). Secondo una realizzazione preferita il T4 à ̈ dosato in quantità comprese tra 1 e 800 g, tra 5-400, 10-200 g. In accordo, quindi, il procedimento di preparazione di compresse comprendenti quali principio attivo sia il T3 che il T4 sono miscelati con il diluente preferito nella miscela a) ed ulteriormente miscelati con gli altri componenti a loro volta premiscelati, come descritto sopra.
Nel procedimento secondo l’invenzione tutti i reagenti, inclusi quelli di partenza, a d e s . il T3, composto d i fo rmula I à ̈ disponibile commercialmente. Tuttav ia, in accordo con una realizzazione particolarmente preferita, i l T3 à ̈ ottenuto mediante iodurazione di un composto di formula III (3,5-diiodotironina o T2):
H O I COOH
NH2O
I
[III]
con un agente iodurante, preferibilmente NaI e I2, in presenza di una ammina alifatica, preferibilmente selezionata tra le ammine alifatiche lineari monoalchiliche (C1-C4), tra cui, preferita, Ã ̈ etilammina.
L’aggiunta dell’agente iodurante à ̈ effettuata in presenza di un solvente acquoso, preferibilmente acqua, a temperatura preferibilmente inferiore a 25° C.
Preferibilmente l’agente iodurante à ̈ presente con un rapporto molare compreso fra 0.9 e 1.1 mol/mol di composto III (T2).
I seguenti esempi sono esplicativi e non vanno intesi come limitanti della portata dell’invenzione.
PARTE SPERIMENTALE
Esempio 1. Preparazione di T3S in DMAC
Tutte le quantità di materie prime sono espresso per 100 g di T3.
3,5-diiodo-O-(4-idrossi-3-iodofenil)- L-tirosina (100.0 g; 0.154 mol) venne sospeso in DMAC (2.0 L) sotto battente di azoto ed agitato vigorosamente per evitare precipitazione del solido. Dopo raffreddamento a -5° C, il CSA (143.2 g; 1.229 mol) venne gocciolato in 40 min mantenendo la temperatura tra -5 ÷ 5° C. A fine aggiunta venne interrotto il raffreddamento e la miscela di reazione fu stata lasciata in agitazione per circa 4 h. La miscela di reazione fu gocciolata in 1.5 h, in una soluzione acquosa agitata di sodio bicarbonato (335.5 g; 3.994 mol in acqua, 4.5 L). Al termine dell’aggiunta dalla soluzione così ottenuta, si osservò nel tempo la precipitazione di un solido cristallino quale miscela di sali inorganici. Tale solido fu filtrato, quindi la soluzione ottenuta fu purificata su Amberlite XAD1600 mediante eluizione con miscele di Acqua/Acetone di polarità decrescente raccogliendo l’eluato in frazioni. Le frazioni contenenti i l prodotto aventi un grado di purezza idoneo furono evaporate sotto vuoto fino ad una concentrazione di 10 g/kg. Il pH di tale sospensione fu portato a 6.2 mediante HCl 1 N. La sospensione venne ulteriormente concentrata fino ad un rapporto di circa 1:3 fra il solido e l’acqua residua. Tale residuo fu trattato con acetone a freddo per 2 h, poi filtrato e lavato con acetone. Il prodotto fu seccato a 40° C sotto vuoto. Furono ottenuti 74 g di T3S come solido bianco. Resa su base anidra: 62%.
Esempio 2. Prove comparative con DMF
3,5-diiodo-O-(4-idrossi-3-iodofenil)-L-tirosina (3.75 g; 0.00576 mol) à ̈ stato sospeso in DMF sotto battente di azoto agitando vigorosamente e raffreddando a -5° C. Dopo raffreddamento a -5° C, CSA (5.37 g; 0.0461 mol) fu gocciolato in 30 min mantenendo la temperature tra -5 ÷ 5° C. A fine aggiunta si interruppe il raffreddamento e la miscela di reazione venne lasciata in agitazione a temperatura ambiente. Dopo 2 h e dopo 4 h furono effettuati monitoraggi della miscela di reazione mediante analisi HPLC. La conversione in T3S risultò minore ed il profilo HPLC più sporco rispetto a quella della reazione condotta in DMAC.
Esempio 3. Preparazione della compressa contenente T3S
Il principio attivo, anche in combinazione con quantità diverse di levotiroxina, fu miscelato per quindici minuti con il 50% del contenuto di cellulosa microcristallina.
A questa pre-miscela furono aggiunti nell’ordine: glicerolo dibeenato, silice colloidale idrata, croscarmellosa sodica, magnesio stearato e calcio carbonato, (preventivamente vagliati attraverso un setaccio da 0,6 mm luce netta/maglia), assieme al restante 50% di cellulosa microcristallina, miscelando per altri 20 minuti. L’omogeneità di distribuzione del principio attivo nella miscela fu verificata prelevando da sei punti del miscelatore altrettanti campioni di miscela; il test così condotto dimostrò che il principio attivo (o i principi attivi) nel caso di formulazione anche con levotiroxina, si distribuisce uniformemente nella miscela.
La miscela di polveri fu quindi compressa con comprimitrice rotativa attrezzata con punzone rotondo piatto e le compresse testate per friabilità, tempi di disaggregazione e distribuzione del o dei principi attivi.
I risultati dei test effettuati sul processo di miscelazione e di compressione confermarono la riproducibilità di entrambi, per dosi di T3S comprese tra 25 e 200 g. Inoltre dimostrarono che le compresse così ottenute hanno parametri corrispondenti ai requisiti previsti dalla farmacopea ufficiale.

Claims (16)

  1. Rivendicazioni 1. Un processo per la preparazione di una forma solfatata dell’ormone tiroideo di formula II, a partire da 3,5-diiodo-O-[3-iodofenil]-L-tirosina di formula I o da un suo derivato salificato: H O I COOH MO3SO I COOH NH2NH2 IOIO I I <I>II in cui: M à ̈ un metallo alcalino, preferibilmente Na o K; comprendente i passaggi di: a) solfatazione del composto di Formula I con acido clorosolfonico (CSA) in presenza di dimetilacetammide (DMAC); b) salificazione a dare il composto di Formula II mediante aggiunta della miscela di reazione ottenuta in a) ad una soluzione acquosa di un sale inorganico di un metallo alcalino.
  2. 2. Il processo secondo la rivendicazione 1, dove tale sale inorganico à ̈ un sale di sodio o potassio.
  3. 3. Il processo secondo ciascuna delle rivendicazioni 1-2, dove il rapporto molare tra CSA ed il composto di formula I à ̈ compreso tra 4 e 10, ancor più preferibilmente compreso tra 7 e 9.
  4. 4. Il processo secondo ciascuna delle rivendicazioni 1-3 dove in a) la concentrazione del composto di formula I in DMAC Ã ̈ compresa tra 0.060 e 0.090 mol/L di DMAC.
  5. 5. Il processo secondo ciascuna delle rivendicazioni 1-4 dove in a) l’aggiunta di CSA alla sospensione di T3 in DMAC à ̈ effettuata ad una temperatura inferiore a 10° C o più preferibilmente compresa tra -10° C e 8° C, ancor più preferibilmente compresa tra -8° C e 6° C.
  6. 6. Il processo secondo la rivendicazione 5 dove la solfatazione in a) Ã ̈ lasciata procedere per almeno 2 ore.
  7. 7. Il processo secondo ciascuna delle rivendicazioni 1-6 dove la salificazione secondo il passaggio b) Ã ̈ ottenuta mediante aggiunta della miscela ottenuta in a) ad una soluzione acquosa di NaHCO3.
  8. 8. Il processo secondo ciascuna delle rivendicazioni 1-7 che comprende un ulteriore passaggio c) di purificazione del composto di formula II, mediante cromatografia su una fase solida costituita da una matrice polimerica ed eluizione con una miscela a polarità decrescente di acqua ed un solvente organico, dove il passaggio c) à ̈ opzionalmente preceduto da un passaggio di filtrazione.
  9. 9. Il processo secondo la rivendicazione 8 dove tale miscela a polarità decrescente à ̈ una miscela di acqua ed almeno un solvente polare, in rapporti v/v compresi tra 1.0:0 e 0.7:0.3.
  10. 10. Il processo secondo ciascuna delle rivendicazioni 8-9 in cui dopo eluizione, la soluzione comprendente il composto di Formula II à ̈ concentrata fino ad almeno 10g di composto di Formula II/kg soluzione ed il pH della soluzione concentrata à ̈ portato a valori compresi fra 5.5 e 6.5.
  11. 11. Il processo secondo ciascuna delle rivendicazioni 8-10, in cui dopo eluizione, la soluzione o la soluzione concentrata comprendente il composto di formula II viene trattata con solvente organico ed ottenuto in forma solida.
  12. 12. Il processo secondo la rivendicazione 11, dove tale solvente organico polare à ̈ selezionato nel gruppo consistente di: acetone, etanolo, isopropanolo ed acetonitrile.
  13. 13. Il processo secondo ciascuna delle rivendicazioni 11-12 dove il composto di formula II in forma solida à ̈ ulteriormente micronizzato.
  14. 14. Il processo secondo ciascuna delle rivendicazioni 11-13 che comprende una ulteriore miscelazione della forma solida e/o micronizzata del composto di Formula II in combinazione o meno con levotiroxina (T4), con almeno un diluente selezionato nel gruppo consistente di: cellulosa o suoi derivati, caolino, amido o sali inorganici alcalini scelti tra: carbonato di magnesio e di calcio.
  15. 15. Il processo secondo la rivendicazione 14 dove la miscela del composto di Formula II e del diluente, dove tale diluente à ̈ cellulosa microcristallina, viene ulteriormente miscelata con almeno un agente glidante selezionato nel gruppo consistente di: glicerolo gadobenato, fosfato di calcio tribasico, talco, amido o suoi derivati, almeno un agente disaggregante selezionato nel gruppo consistente di: croscaramellosa o suoi derivati, crospovidone, polimetacrilati, maltodestrine, amido glicolato di sodio, amido pregelatinizzato, alginato di sodio, ed opzionalmente un agente lubrificante, selezionato nel gruppo consistente di: magnesio stearato, zinco stearato, silice idrata colloidale, diossido di silicone colloidale, e quindi dosata in compresse mediante compressione diretta della miscela.
  16. 16. Il processo secondo ciascuna delle rivendicazioni 1-15 dove il reagente di formula I à ̈ ottenuto mediante iodurazione di 3’,5-diiodotironina con un agente iodurante, preferibilmente una miscela comprendente I2/NaI, in un mezzo acquoso ed in presenza di un’ammina alifatica.
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