CN104725471B - 一种制备他替瑞林β晶型的方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种他替瑞林（式Ⅰ）四水合物β晶型晶体的制备方法，其特征是：将他替瑞林加入到甲醇中，加热、搅拌使其溶解。待其完全溶解后，保持该温度滴加丙酮。滴加完毕，降温，析晶，过滤、干燥得他替瑞林β晶型晶体。本发明更加容易有效地得到β晶型晶体，收率高，易于干燥，利于规模化生产。

Description

一种制备他替瑞林β晶型的方法

技术领域

本发明属于药物化学领域和药物剂型领域，特别涉及晶型的制备，具体为他替瑞林β晶型的新方法。

背景技术

他替瑞林（Taltirelin），化学名称(4S)-N-[（2S）-2-1-[（2S）-2-氨基甲酰基吡咯烷-1-基]-3-（1H-咪唑-4-基）-1-氧代丙-2-基]-1-甲基-2，6-二氧代-1，3-二氮杂己环-4-甲酰胺（如式Ⅰ所示）。他替瑞林为合成的TRH（促甲状腺素释放激素）类似物，临床用于改善脊髓小脑变性患者的运动失调。脊髓小脑共济失调(spinocerebellar ataxias，SCAs)旧称常染色体显性共济失调，是一组以共济失调、辨距不良为主要临床表现的中枢神经系统慢性变性疾病。由于该病是遗传性疾病，到目前为止还没有一种有效的治疗方法。对共济失调唯一认可的药物为TRH。然而，临床研究显示因TRH在体内快速代谢降解，半衰期仅4-5min，作用时间太短，因此，人们通过修饰或改变TRH分子结构以增强其生物活性，延长半衰期，先后有近百种TRH衍生物被人工合成，其中，他替瑞林为治疗脊髓小脑变性最为有效的TRH衍生物。他替瑞林由田边三菱制药株式会社研制开发，2000年9月首次在日本上市，上市剂型和规格为5mg片剂，其使用的晶型为他替瑞林四水合物α晶型。

α晶型（三斜晶系P1）有很好的固-液分离特性，熔点为65-70℃，但相对于他替瑞林四水合物的β晶型来说，α晶型为亚稳晶型，并且在甲醇水溶液中易转化成β晶型。然而之所以目前上市产品选用了α晶型来制备药品而未选择β晶型，其主要原因之一就在于制备β晶型的复杂性。文献Chemical Engineering Journal(Lausanne)(2001),81(1-3),1-7作为现有技术中较深入的研究，表明：高浓度的甲醇水溶液可以结晶得到他替瑞林的β晶型，但在制备过程中，往往形成的都是共晶（混合晶型），还容易产生两种假β晶型(pseudo-polymorphs of formβ)，具体地为βⅡ（2H₂O-MeOH）与βⅢ（H2O-2MeOH），此两种晶型都为甲醇-水合物，且不易分离，由于甲醇有毒，若用于制药其甲醇含量或残留明显高于药用要求，不仅给后续的制药环节带了极大的处理难题，也对安全用药引入了极大的控制风险。而相对于α晶型的亚稳态及转化特性，假β晶型的隐患更难以克服。另外，文献ChemicalEngineering Journal(Lausanne)(1999),75(3),193-200.page(198)公开了α晶型和β晶型在水和甲醇-水（含甲醇5wt%）中，不同温度下的溶解度曲线，从两种晶型的溶解度曲线图不难看出，两者的溶解度几乎一致，差别不大。故相比之下，现有技术选择了α晶型用于制药。

鉴于现有β晶型在工业生产上结晶不容易控制，非常容易制备得到混合晶型，且由于他替瑞林为三个氨基酸缩合成的三肽产品，本身极性非常大，极易容易水，在甲醇当中溶解度也较大。使用单一溶剂水或甲醇/水结晶比较难于获得较高的收率。工业生产中干燥需要使用特殊的设备及复杂的工艺控制条件进行控制。为此，寻找一种可替代现有β晶型的制备方法是很有必要的。

发明内容

本发明的目的之一是提供一种他替瑞林β晶型晶体的专用溶剂，采用该溶剂可以避免他替瑞林β晶型制备过程中出现混晶现象。

为实现上述目的，本发明的技术方案为：

制备他替瑞林β晶型的溶剂，所述溶剂可以理解为集成溶剂；所述溶剂配套有甲醇和丙酮。在本方案中，配套可以理解为两种单独的溶剂集成于一件商品中，根据使用需要进行混合或不混合。

作为优选的方案，所述溶剂配套由甲醇2～6份（V/M）和丙酮10～30份（V/M）组成。

通过具体实施方式部分表1和表2的比较可以看出，仅有甲醇和丙酮组合成的所述溶剂可以有效的防止混晶现象的发生。所述溶剂是他替瑞林β晶型晶体的专用溶剂。

本发明的目的之二是提供一种他替瑞林β晶型晶体的制备方法，该方法收率高，可工业化生产。

为实现上述目的，本发明的技术方案为：

运用所述的溶剂制备β晶型的他替瑞林的方法，具体包括以下步骤：

A溶解

将他替瑞林原料加入到所述甲醇中充分溶解，再加入所述丙酮；为了实现溶解，本领域技术人员可以在采用包括超声、加热等一切常规手段辅助他替瑞林原料的溶解。

B析晶

利用温差法析晶，固液分离，所述固体为β晶型的他替瑞林。

作为优选的方案，所述的方法步骤A中，所述他替瑞林原料为无定形粉末或晶体。例如，背景技术中按照“Chemical Engineering Journal(Lausanne)(2001),81(1-3),1-7”一文方法制备的β晶型（混合晶型），和产生的两种假β晶型(pseudo-polymorphs of formβ)，具体地为βⅡ（2H₂O-MeOH）与βⅢ（H₂O-2MeOH）均可作为本方法的原料。从另一个角度理解，本方案对现有制备β晶型的失败品提供了一种很好的补救措施。

作为优选的方案，所述的方法的步骤A中，所述甲醇（V/M）的用量为他替瑞林的2～6倍（mL/g）。

作为优选的方案，所述的方法的步骤A中，所述甲醇溶解他替瑞林原料的温度为25～60℃。

作为更进一步的优选方案，所述的方法的步骤A中，所述甲醇溶解他替瑞林原料的温度为30～45℃。

作为优选的方案，所述的方法的步骤A中，所述丙酮的添加方式为滴加，匀速滴加可作为优选的滴加方式，滴加时间不少于一小时，通常在1～4小时之间。我们通过平行的对比实现发现，滴加和普通添加方式均可以实现，但是，采用滴加的方式使固液分离特性更好。

作为优选的方案，所述的方法的步骤A中，所述丙酮添加的温度和所述甲醇的温度保持一致。例如，在甲醇的温度为25～60℃时，丙酮的温度也应保证在25～60℃；保持一致，可以理解为范围上的一致，也可以理解为温度的点值（恒温）上的一致，当然，恒温操作使整个过程更可控。

作为优选的方案，所述的方法的步骤B中，利用温差法析晶的温度为0～8℃。

作为优选的方案，所述的方法的步骤B中，析晶的时间不少于1小时。

作为优选的方案，所述的方法的步骤B中，析晶的时间为6～18小时。

作为优选的方案，所述的方法的步骤B中，还包括将固体进行干燥这一步骤，优选为在15～40℃条件下干燥。

本发明的目的之三在于提供两种有机溶剂的协同应用，该应用为制备他替瑞林β晶型提供了新的思路。

为实现上述目的，本发明的技术方案为：

甲醇和丙酮联合在制备他替瑞林β晶型作为溶剂中的应用。

进一步，所述甲醇作为第一顺序添加溶剂，所述丙酮作为第二顺序添加溶剂。

本发明提供了一种他替瑞林β晶型的制备方法，利用本发明提供的方法可得到晶型纯度较高的β晶型，极大的避免了βⅡ（2H₂O-MeOH）与βⅢ（H₂O-2MeOH）的生成，较高单纯β晶型的获得极大的提高其药用安全性，并为他替瑞林药物制剂的制备提供了另一种优化的选择。

本发明提供了一种比现有工艺更容易、有效、稳定地得到他替瑞林β晶型晶体的制备方法。本发明采用甲醇与丙酮的混合液做溶剂重结晶，由于他替瑞林在甲醇与丙酮的混合溶液中的溶解度非常小，故可以高收率地得到他替瑞林β晶型晶体，克服了现有技术用水或甲醇-水溶液重结晶低收率的问题，而且该溶剂为低沸点溶剂，干燥温度更低，既可以使产品作为四水合物这一结晶特性得到较为精准的保留，又有利于规模化生产。

综上，本发明提供了一种制备他替瑞林β晶型晶体的新方法。具有稳定性好，可操作性强，收率高等特点。

附图说明

图1是按实施例（一）制备的他替瑞林β晶型的X-ray粉末衍射图。

图2是按实施例（一）制备的他替瑞林β晶型的差示扫描量热测定及热重分析图。

图3是按实施例（四）制备的他替瑞林晶体的X-ray粉末衍射图。

图4是按实施例（四）制备的他替瑞林晶体差示扫描量热测定及热重分析图。

图5是按实施例（五）制备的他替瑞林晶体的X-ray粉末衍射图。

图6是按实施例（五）制备的他替瑞林晶体差示扫描量热测定及热重分析图。

图7是按实施例（六）制备的他替瑞林β晶型晶体的X-ray粉末衍射图

图8是按实施例（六）制备的他替瑞林β晶型晶体差示扫描量热测定及热重分析图。

图9是文献报道的他替瑞林β晶型的X-ray粉末衍射图。

具体实施方式

为了使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面对本发明的优选实施例进行详细的描述。

下述实施例中的收率均按具体各步骤的投料底物作为计算分母。实施例中的原料采用他替瑞林无定型粉末。

表1

对比实施例

表2

实施例一

将他替瑞林（5.0g）、甲醇（15.0ml）加到反应瓶中,升温至40±2℃，搅拌溶解。溶解澄清后，保持温度40±2℃，缓慢滴加丙酮（75.0ml），滴加2.5小时。滴加完毕，用冰水浴降温，期间可见有晶体析出。控温3±2℃，析晶8小时。过滤，30℃减压干燥。得白色固体4.3g。收率86.0%，熔点为64-66℃，水分含量14.6%，溶剂残留：甲醇：0.13%，丙酮：0.05%。X-ray粉末衍射和差示扫描量热测定及热重分析测试图谱分别见附图1和附图2。

实施例二

将他替瑞林（2.0g）、甲醇（8.0ml）加到反应瓶中,升温至35±2℃，搅拌溶解。溶解澄清后，保持温度35±2℃，缓慢滴加丙酮（40.0ml），滴加2.0小时。滴加完毕，用冰水浴降温，期间可见有晶体析出。控温2±2℃，析晶12小时。过滤，35℃减压干燥。得白色固体1.6g。收率80.0%，熔点为65-67℃，水分含量14.3%，溶剂残留：甲醇：0.08%，丙酮：0.10%。经X-ray粉末衍射检测晶体是β晶型。

实施例三

将他替瑞林（4.0g）、甲醇（20.0ml）加到反应瓶中,升温至35±2℃，搅拌溶解。溶解澄清后，保持温度35±2℃，缓慢滴加丙酮（120.0ml），滴加3.0小时。滴加完毕，用冰水浴降温，期间可见有晶体析出。控温0±2℃，析晶15小时。过滤，35℃减压干燥。得白色固体3.5g。收率87.5%，熔点为64-65℃，水分含量15.0%，溶剂残留：甲醇：0.15%，丙酮：0.11%。经X-ray粉末衍射检测晶体是β晶型。

对比实施例四

将他替瑞林（4.0g）、甲醇（12ml）加到反应瓶中,升温至35±2℃，搅拌溶解。溶解澄清后，保持温度35±2℃缓慢滴加四氢呋喃（72ml），滴加1.0小时，滴加完毕后，用冰水浴降温，控温-2±2℃析晶12小时。过滤，40℃减压干燥，得白色固体3.4g。收率85.0%，熔点为213-215℃，水分含量0.6%，溶剂残留：甲醇：0.10%，四氢呋喃：0.08%。X-ray粉末衍射和差示扫描量热测定及热重分析测试图谱分别见附图3和附图4。

对比实施例五

将他替瑞林（4.0g）、甲醇（32ml）加到反应瓶中,升温至35±2℃，搅拌溶解。溶解澄清后，保持温度35±2℃缓慢滴加乙腈（120ml），滴加1.5小时，滴加完毕后，用冰水浴降温，控温-6±2℃析晶19小时。过滤，40℃减压干燥，得白色固体3.4g。收率85.0%，熔点为212-215℃，水分含量0.8%，溶剂残留：甲醇：0.09%，乙腈：0.06%。X-ray粉末衍射和差示扫描量热测定及热重分析测试图谱分别见附图5和附图6。

对比实施例六

将他替瑞林（3.0g）、纯化水（6ml）、甲醇（45ml）加到反应瓶中,升温至30±2℃，搅拌溶解。溶解澄清后，保持温度30±2℃继续搅拌10分钟。用冰水浴以12℃/h的速率降温至2±2℃，然后控温2±2℃析晶16小时。过滤，40℃减压干燥，得白色固体1.8g。收率60.0%，熔点为60-62℃，水分含量7.6%，甲醇残留：6.7%。X-ray粉末衍射和差示扫描量热测定及热重分析测试图谱分别见附图7和附图8。

通过与文献报道的他替瑞林β晶型的X-ray粉末衍射图（附图9）进行比较，实施例一得到了与他替瑞林β晶型一致的X-ray粉末衍射图，而实施例四和五所得晶型的X-ray粉末衍射图与β晶型存在较大差别。说明同样作为非质子性溶剂，丙酮与甲醇对形成β晶型的作用是不可替代的。实施例六是采用现有技术制备得到的晶体经X-ray粉末衍射和差示扫描量热测定及热重分析测试。所得谱图（附图7和附图8）与实施例一制备得到的他替瑞林β晶型的谱图（附图1和附图2）基本一致。但经过水分测定及有机残留检测，对比实施例六制备得到的晶体其应为βⅡ（2H2O-MeOH）与βⅢ（H2O-2MeOH）的混合物或之一。所以不难发现，采用现有技术制备β晶型不但收率较本发明低，而且容易产生带有高甲醇残留的固体，从而使β晶型彻底失去药用价值。

最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。

Claims (4)

1.制备β晶型的他替瑞林的方法，其特征在于，具体包括以下步骤：

A溶解

将他替瑞林原料加入到甲醇中充分溶解，所述甲醇溶解所述他替瑞林原料的温度为25～60℃，再加入丙酮，所述丙酮的添加方式为滴加，所述丙酮添加的温度和所述甲醇的温度保持一致，所述甲醇的用量为所述他替瑞林的2～6倍，所述甲醇和所述丙酮的用量为2～6：10～30；

B析晶

利用温差法析晶，具体包括，通过冰水浴降温、减压干燥后，所得固体为β晶型的他替瑞林，利用温差法析晶的温度为3±2℃或2±2℃或0±2℃或-2±2℃或-6±2℃，析晶的时间为6～18小时，干燥的温度15～40℃。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤A中，所述他替瑞林原料为无定形粉末或晶体。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤A中，所述甲醇溶解他替瑞林原料的温度为30～45℃。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤B中，析晶的时间不少于1小时。