CN104736540B - 培美曲塞及其赖氨酸盐的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种培美曲塞及其盐、特别是其赖氨酸盐的合成方法，涉及所述盐本身并涉及包含它的药物组合物。此外，本公开内容也涉及合成中间体培美曲塞二乙酯的结晶形式和培美曲塞赖氨酸盐的结晶形式。

Description

培美曲塞及其赖氨酸盐的制备方法
技术领域
本发明涉及一种培美曲塞及其盐、特别是其赖氨酸盐的制备方法，涉及所述盐本身并涉及包含它的药物组合物。
背景技术
培美曲塞(Pemetrexed)通常以二钠盐形式用于药物制剂中，具体而言，二钠七水合物是礼来公司在商标下销售的产品，其描述于EP 1259513中。
培美曲塞最早描述于EP432677/US5344932中。该专利中显示的合成提供2-氨基-7H-吡咯并(2,3-d)嘧啶-4-醇作为原料，该衍生物的氨基用特戊酰氯保护，并且所获得的产物以两步转变为相应3-碘代衍生物。随后与N-(4-乙炔基苯甲酰基)-L-谷氨酸二甲酯的偶联反应产生衍生物二芳基炔，其通过催化加氢及随后的皂化转化为培美曲塞。然而该程序不适于工业应用。
培美曲塞二酸也可以通过以下其他最新合成程序获得，这些程序在U.S.5,416,211、EP 9916742和905128/WO、CJ Barnett等，Org.Proc Res&Develop.,1999,3,184-188中被报道，其利用的是需要合成中间体培美曲塞二乙酯3的工业合成(方案I)：
方案I
在引用的文献中，培美曲塞通过将4-(2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧-3H-吡咯并(2,3-d)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酸(2)与L-谷氨酸二乙酯盐酸盐在作为溶剂的N,N-二甲基甲酰胺中于缩合剂存在下反应而制备。该程序不提供培美曲塞二乙酯(3)的分离：在使用二氯甲烷的萃取后处理和使用乙醇的溶剂交换之后，上述产物被分离并纯化为对甲苯磺酸(4)的盐，其之后通过碱水解和酸化而转化为培美曲塞(5)。培美曲塞二酸(5)通过用苏打水处理而转化为相应二钠盐。
该方法涉及使用DMF(一种具有高毒性的溶剂)作为偶联反应的溶剂，此外，即使能够获得高纯度培美曲塞，该方法也需由很长的一系列分离和纯化培美曲塞二酯盐(4)的操作构成，所述操作即3次研磨和利用相对过滤的结晶，因此降低了该方法的效率。
通过形成对甲苯磺酸盐而纯化培美曲塞酯(3)的程序的另一不利方面在于对甲苯磺酸可能与醇反应而形成酯。这种对甲苯磺酸酯产物被归类为遗传毒性烷基化剂，其含量必须降低至非常低的值(“原料药和产品中的遗传毒性和致癌性杂质：推荐途径”，FDA工业指南，2008；遗传毒性杂质限制指南，EMEA/CHMP 2006)。
然而，培美曲塞二乙酯(3)在下述文献中被描述为固体化合物：在CJ Barnett等，Org.Proc Res&Develop.,1999,3,184-188中，在第188页化合物13显示具有169-171℃的pf；在E.C.Taylor和B.Liu,J.Org.Chem.,2003,68,9938-9947中，在第9945页化合物25a显示具有84-86℃的pf；在T.Miwa等，J.Org.Chem.,1993,58,1696-1701中，在第1700页化合物23a显示具有131-133℃的pf。
EP 2409978中要求保护一种制备培美曲塞二酯(3)的新方法，该方法可以消除(4)的合成和纯化的程序。具体而言，酸(2)与谷氨酸二乙酯之间的偶联反应在非质子性有机溶剂、特别是在DMF和二氯甲烷的混合物中进行；在反应结束时，使用碱水溶液洗涤该混合物，将溶液浓缩，并添加极性有机溶剂、优选乙醇，并通过结晶分离培美曲塞二酯(3)。即使在该方法中采用的也是具有高毒性(DMF和二氯甲烷)的溶剂，并且偶联后反应混合物的后处理也必然涉及大量溶剂和为除去所存在的DMF而用水溶液对有机相多次洗涤，因而限制了该方法的效率和生产率。然后通过酯(4)的皂化而获得培美曲塞二钠盐(6)。
用于药物制剂中的培美曲塞二钠盐特征在于较差的稳定性，并显示降解杂质在固态和溶液中的形成，具体而言其与氧化类型的影响有关，所述氧化类型要求适当的在受控气氛中操作和包装的条件并排除即用型液体制剂的使用。近来，在WO2012/015810中，报道了具有更高长期稳定性的培美曲塞盐与抗氧化剂和螯合剂的水性制剂，但其显示出其值高达1％～5％的降解产物增加，在未被适当准予的情况下根据医药产品ICH指南这是不可接受的杂质量。
本发明的范围在于克服本领域现状中所存在的问题，并涉及培美曲塞的合成及其二钠盐的不稳定性。
发明内容
本发明基于以下发现，即，在合成培美曲塞的偶联反应中使用水-醇混合物作为溶剂可使中间体二乙酯在无需DMF下在反应混合物中直接沉淀。由此获得的培美曲塞二乙酯已经具有高纯度，允许其直接用于合成培美曲塞的后续步骤中，而无需执行如本领域现有技术中根据使用DMF的方法描述的成盐、纯化和/或洗涤步骤。
此外，本发明的发明人已经观察到，培美曲塞(二)赖氨酸盐令人惊讶且出乎意料地比已知的二钠盐稳定。二赖氨酸盐的该较大稳定性涉及相当大的技术优势，因为其克服了活性成分培美曲塞在操作和存储步骤中的不稳定问题。
为了本发明的目的，培美曲塞二赖氨酸盐可统称为赖氨酸盐，并且二钠盐可以统称为钠盐。
因此，本申请的对象为：
-一种通式I的培美曲塞盐的制备方法
其中B+为适当的阳离子，优选为Na+或质子化赖氨酸，
所述方法包括以下步骤：
a)将4-(2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧-3H-吡咯并(2,3-d)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酸(2)与L-谷氨酸二乙酯盐酸盐在偶联剂存在下反应，以获得培美曲塞二乙酯(3)
b)将培美曲塞二乙酯(3)水解为培美曲塞酸(5)
c)使用选自NaOH或赖氨酸的碱成盐，以获得相应培美曲塞盐；
所述方法的特征在于，在步骤a)中：
1)酸(2)被预先原位转化为可分离或直接反应的相应羧酸钠或吗啉羧酸盐；
2)所使用的反应溶剂由溶剂的水醇混合物构成，其中所述醇选自下组：甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇；
3)中间体培美曲塞二乙酯(3)直接从反应混合物中沉淀，纯度>98％。
本发明的另一对象是式(1)的N-[4-[2-(2-氨基-4-氧-4,7-二氢-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰]-L-谷氨酸(培美曲塞)的(二)赖氨酸盐
其为无水或水合物形式，优选为由图7中所示的衍射X射线谱限定的晶形。
本申请的另一些对象是：用作药物、优选用作抗肿瘤药的根据以上式(1)的化合物；
一种式(1)化合物的合成方法，其包括使用赖氨酸碱使培美曲塞二酸(5)成盐的步骤；
-一种药物组合物，所述药物组合物包含如上所述的根据式(1)的化合物和/或其结晶形式，和至少一种药理学上可接受的赋形剂。
附图说明
图1显示的是从异丙醇/水中沉淀的培美曲塞二乙酯的X射线衍射谱。
图2显示的是从乙醇/水/丙酮中沉淀的培美曲塞二乙酯的X射线衍射谱。
图3显示的是从乙醇/水/丙酮中沉淀的培美曲塞二乙酯的DSC(差示扫描量热)曲线。
图4显示的是从2-甲基四氢呋喃/乙醇中结晶的培美曲塞二乙酯的X射线衍射谱。
图5显示的是从乙醇/甲基乙基酮中结晶的培美曲塞二乙酯的X射线衍射谱。
图6显示的是从乙醇/甲基乙基酮中结晶的培美曲塞二乙酯的DSC(差示扫描量热)曲线。
图7显示的是培美曲塞赖氨酸盐的X射线衍射谱。
图8显示的是培美曲塞赖氨酸盐的X射线衍射数据。
图9显示的是赖氨酸盐的DSC(差示扫描量热)曲线。
具体实施方式
本发明由以下方面构成，这些方面详细描述如下。
合成方法
本说明书的合成方法对象是一种通式I培美曲塞盐的制备方法
其中B+为适当的阳离子，优选的是选自Na+或质子化赖氨酸。
该盐通过一种具有工业适用性的新合成方法(方案II)而获得，所述新方法可以在避免使用DMF的情况下容易地获得固态合成中间体(3)，即培美曲塞二乙酯。
方案II
具体而言，使用水醇混合物(优选异丙醇/水)作为该偶联反应(偶联)的溶剂引起中间体(3)从反应混合物中沉淀。过滤后获得的培美曲塞二酯(3)已具有可在无需进一步纯化下将其直接用于后续步骤中的高纯度(≥98％)。
由此制备的培美曲塞二酯(3)可以直接转化为所期望的培美曲塞盐，例如赖氨酸二钠盐，或者无需分离游离酸形式的培美曲塞，而如本领域现有技术中所述这在使用对甲苯磺酸制备培美曲塞酯时是必不可少的。在无需分离酸形式的培美曲塞下直接形成培美曲塞盐代表了本发明的制备方法对象的另一优势。
可利用本发明的方法对象获得的药学上可接受的培美曲塞盐具体且非限制性地是二钠盐和(二)赖氨酸盐。
这些盐可以是无水形式或水合形式。优选的是，所述盐包含0重量％～22重量％的百分比水含量。下述情形必须予以考虑，例如，市售的化合物对应于七水培美曲塞二钠并含有等于21重量％的百分比水含量，而文献中公知的另一培美曲塞盐，即半五水合培美曲塞二钠，具有等于8.7重量％的百分比水含量。
根据本发明的式(1)盐的制备方法具体包括以下步骤：
a)将4-(2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧-3H-吡咯并(2,3-d)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酸(2)与L-谷氨酸二乙酯盐酸盐在偶联剂存在下反应，以获得培美曲塞二乙酯(3)；
b)将培美曲塞二乙酯(3)水解为培美曲塞酸(5)；
c)使用选自NaOH或赖氨酸的碱成盐，以获得相应培美曲塞盐。
关于4-(2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧-3H-吡咯并(2,3-d)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酸(2)的合成，文献中报道了许多合成程序，其中可以引用EP432677、EP 905128、U.S.5,416,211、EP 2301909、CJ Barnett等，Org.Proc Res&Dev.,1999,3,184-188。通常，酸2可以通过按照以下方案III中描述的一般合成程序而方便地制备：
方案III
在EP 905 128(实施例1，第10页)中，粗醛7(收率87％)未被分离和纯化，但将所获得的含有醛7的有机溶液在树脂上过滤，以除去仍存在的元素Pd，并通过干燥蒸发除去有机溶剂。然后通过使用硫氢化钠处理和形成固体结晶形式的相应衍生物磺酸钠盐(衍生也称作Bertagnini氏化合物)来纯化由此获得的粗醛7(EP905128，实施例2，第11页)。
然而，在EP 2301909中报道，通过衍生物磺酸钠盐纯化粗醛7并非必要，使用有机溶剂(优选的是溶剂混合物)萃取反应混合物、在硅胶上变色以及随后干燥蒸发有机溶剂将足以获得适合用于后续合成步骤的纯度为96％的醛(7)。
而发明人现已发现，如EP905128中实施例1所述操作，足以获得可直接用于后续溴化步骤的粗醛7的乙酸乙酯溶液，而无需如EP905128中所预期地通过磺酸钠盐衍生物纯化，也无需如EP2301909所预期地进行萃取、分离和变色。
粗醛(7)转变为相应溴醛(brome aldehyde)，所述溴醛又与2,4-二氨基-6-羟基嘧啶直接反应，从而获得4-(2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧-1H-吡咯并(2,3-d)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酸甲酯(9)(EP905128，实施例4，第11页)。
酯(9)的皂化和之后反应混合物的酸化产生的羧酸(2)(EP905128，实施例5，第11页)，其具有制备药用培美曲塞二钠所需的适当纯度。
本申请的培美曲塞合成方法对象的特征主要在于，方案I的合成步骤a)中所使用的反应溶剂由水和醇溶剂的混合物构成，其中醇选自由甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇组成的组。优选的是，溶剂混合物以异丙醇/水或水/乙醇为代表。具体而言，水和异丙醇或乙醇的体积比为3/1～1/3，优选6/4～4/6。所使用的溶剂混合物的量相对于酸前体(2)为5体积～25体积，且优选10体积～20体积，术语“体积”是指以ml溶剂/g前体为单位表达的溶剂/溶质比。
在合成步骤a)中的反应条件下，中间体培美曲塞二乙酯(3)以>98％的纯度直接从反应混合物中沉淀，并有可能不经进一步纯化而直接用于下一步骤。
此外，在合成步骤a)中，酸(2)预先原位转化为可分离的(US2008/0146799，实施例5，第13页)或者可直接反应的相应羧酸钠。作为另外一种选择，在合成步骤a)中，酸2始终可以原位转化为的相应吗啉羧酸盐，后者随后可直接反应。原位成盐可以根据本领域技术人员所知的普通方法进行。
偶联剂选自CDMT(2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪)、EDC(1-乙基-3(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺)、DMTMM(4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉氯)，且更优选为CDMT(2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪)。
反应在0℃～60℃、优选15℃～50℃发生。
培美曲塞二乙酯(3)的完全沉淀通过向反应混合物中进一步添加5体积～35体积、优选10体积～25体积水或比例为2/1～1/1的水/丙酮混合物而实现。
所获得的悬浮液可以在0℃～5℃、优选5℃～30℃搅拌下保持1小时～24小时、优选5小时～12小时。
由此获得的培美曲塞二酯(3)在过滤和使用水醇溶剂混合物洗涤之后，可以接下来在约50℃在真空下干燥直至达到恒重。该粗产物表现出>98％的高HPLC纯度，并且，出于本发明的目的可以直接用于后续水解成游离酸的反应中，而无需进一步纯化。
然后培美曲塞二酯(3)向酸(5)的转化可以根据已描述于US 5,416,211或EP905128中的方法通过在碱存在下于水溶液中水解而进行。然后在酸化之后通过从水-醇混合物中沉淀而分离培美曲塞。
反应温度为0℃～40℃，优选10℃～30℃。
在培美曲塞盐的形成中，使用优选选自NaOH或赖氨酸的适当碱使酸(5)成盐，以获得相应培美曲塞盐。
此处所述的方法也可以用于制备培美曲塞二钠盐，其可以例如类似EP 905 128中所报道地，通过在至多pH 8的水溶液中使用氢氧化钠处理和使用水混溶性溶剂沉淀而由二酸前体(5)获得。
作为另外一种选择，通过将(3)在水醇溶液中碱水解并通过添加水混溶性溶剂而沉淀二钠盐，高纯度培美曲塞二酯(3)允许在单步中直接获得二钠盐。
根据上述方法而获得的式3的培美曲塞二酯
具有主要是非晶的形式，其结晶度可能会随反应批次而变化(图1)。
粗培美曲塞二酯可以在无需进一步纯化下用于后续反应中，或者例如为了更好地表征，可以通过使用一系列溶剂结晶而进一步纯化，所述溶剂选自乙腈、乙酸乙酯/乙醇、2-甲基四氢呋喃/乙醇、甲基乙基酮/乙醇、异丙醇/水，收得纯度>99.5％(如由HPLC所示)的培美曲塞二乙酯(3)。
具体而言，本发明的发明人已经观察到：使用2-甲基四氢呋喃/乙醇结晶混合物，获得表现出图4所示X射线衍射谱的培美曲塞二酯(3)的结晶固体，而使用乙醇/甲基乙基酮结晶混合物，获得表现出图5所述X射线衍射谱的培美曲塞二酯(3)的结晶固体。
培美曲塞赖氨酸盐
本发明的对象也是酸化合物式(1)N-[4-[2-(2-氨基-4-氧-4,7-二氢-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰]-L-谷氨酸(培美曲塞)的赖氨酸盐
其为无水或水合形式。
优选的是，所述盐具有0重量％～22重量％的百分比水含量。
此外，赖氨酸盐可以作为结晶固体获得，并由图7所示且总结在图8中的X射线衍射谱表征。
赖氨酸盐也由图9所示的DSC(差示扫描量热)曲线表征，其中在分解之前的熔点为230℃。热重分析(TGA)显示重量损失为3.8％。
本发明的培美曲塞赖氨酸盐对象特征在于与下表中所示的二钠盐相比明显更高的稳定性。
表1：在25℃±5℃和40℃±5℃(未控制湿度)存储的培美曲塞半五水合物二钠盐的HPLC纯度结果(面积％)
表2：在25℃±5℃和40℃±5℃(未控制湿度)存储的培美曲塞赖氨酸盐的HPLC纯度结果(面积％)
表3：在100℃(未控制湿度)存储的培美曲塞半五水合物二钠盐、七水合物和赖氨酸盐的HPLC纯度结果(面积％)
培美曲塞二钠盐显示在40℃的加速条件下显著降解，并且已观察到3个月后在0:19、0:26和1:15的相对保留时间中形成3种主要杂质。在相同条件下，赖氨酸盐基本未变。
在100℃的应激条件保持6天的研究显示，在0:19、0:26和1:15的保留时间中杂质显著增加，并且在半五水合物二钠盐(0.4％～2％)和市售七水合物二钠盐(0.4％～1％)的情形中皆如此。
通过HPLC/MS来鉴定主要降解产物，这些结构看起来可归因于产物的氧化。通过在如10％过氧化氢等氧化剂存在下在水溶液中处理培美曲塞二钠盐，获得相似模式的杂质。
为进一步确认氧化型降解，包装在氮气下的受控气氛中的二钠盐样品在100℃的应激条件下保持6天显示出杂质含量显著降低。
赖氨酸盐在100℃的应激条件下保持6天也稳定得多，并且相同杂质不超过0.2％的值。
因此，这些数据证明了培美曲塞赖氨酸盐是如何由于较不易于发生氧化应激导致的降解/分解而比相应二钠盐显著稳定，并因此可以有利地用作活性成分培美曲塞的盐。
培美曲塞赖氨酸盐及其由图7的X射线衍射谱限定的晶形可有利地用作药物，并且优选的是，类似于培美曲塞二钠盐，用作抗肿瘤药。
培美曲塞赖氨酸盐通常需要经过使用碱赖氨酸使培美曲塞二酸(5)成盐而获得。具体而言，在所述方法的一个实施方式中，式I盐可以通过向培美曲塞酸(5)水溶液中添加2当量～4当量、优选3当量赖氨酸水合物而获得。接下来，通过添加如丙酮、乙醇、甲醇或异丙醇(优选乙醇)等水混溶性溶剂，使所形成的赖氨酸盐从反应混合物中沉淀出来。
水的体积相对于酸前体为3～8，且优选为5体积，并且有机溶剂的体积与酸前体相比为18体积～48体积，优选30体积，术语“体积”是指以ml溶剂/g前体为单位的溶剂/体积比。
药物组合物
本发明的药物组合物是组合物/制剂，其包含式1培美曲塞赖氨酸盐或其由图3的光谱所限定的晶形和一种或多种药学上可接受的赋形剂。所述组合物主要意在用作抗肿瘤剂。
根据适于实现药理学上所关注的靶位点且为本领域技术人员所知的所有施用途径，在任何情况下，本文所述的组合物优选通过口服、注射或静脉内途径而施用。
口服用组合物可以采取液体溶液或悬浮液或粉末的形式。组合物可以以单位剂型提供，以便于施用。
每一单位剂量含有经计算可产生所期望的治疗作用的预定量活性成分，和与其联合的适当的药物赋形剂。典型的单位剂型在为固体组合物时包括丸剂、片剂或胶囊等，在为液体组合物时包括小瓶或注射器。
在所述固体形式中，活性成分与至少一种惰性药学上可接受的赋形剂或载体和普通添加剂混合。
用于注射用途的组合物可以是例如溶液、水或油悬浮液或者乳液，并且可以根据已知技术使用适当的分散剂、润湿剂和悬浮剂配制。
它们也有具有防腐剂和其他添加剂，如抗微生物剂、抗氧化剂、螯合剂和惰性气体(Mack(1982)Remington's Pharmaceutical Sciences,第16版)。
包含于本发明的药物组合物中的组分也可以被冻干以存储，并在使用前在适当载体中重组。
根据本发明的药物组合物的典型实例可以这样表示：
将对应于所需药剂量的一定量溶液分配在小瓶中并冻干。
实施例
下面是本发明的非限制性实施方式。
实施例1
方案III的化合物(7)4-(4-氧丁基)苯甲酸甲酯(4-(4-羰基甲氧基苯基)丁醛)的制备。
将13.0g无水乙酸锂、14.7g氯化锂和17.1g四丁基氯化铵添加至25.0g对溴苯甲酸甲酯的285ml DMF溶液中。向该混合物中鼓入氮气，然后添加12ml 3-丁烯-1-醇和0.52g乙酸钯。使加热至75℃的该混合物反应，直至对溴苯甲酸甲酯完全转化(HPLC控制)。
在冷却至室温后，向反应混合物添加285ml水和285ml乙酸乙酯。在相分离后，使用乙酸乙酯(2×143ml)萃取水相，使用3％NaCl(3×285ml)并使用水(2×285ml)洗涤合并的有机相。产物(7)以乙酸乙酯溶液中获得，收率为约85％，将其原样不经分离或进一步纯化而用于接下来的反应。
实施例2
方案III的化合物8(RS)-4-(3-溴-4-氧丁基)苯甲酸甲酯的制备。
将125ml来自实施例1的含有3g(7)的乙酸乙酯溶液在真空下浓缩至约22ml。将所获得的溶液冷却至0℃，并添加0.126ml 33％HBr的AcOH溶液和0.97ml溴。在0℃搅拌1小时后，向反应混合物中添加2％焦亚硫酸钠(21ml)，将分离的有机相用饱和碳酸氢钠(21ml)并使用3％NaCl(21ml)洗涤。在减压下干燥蒸发该溶液，将残余物溶解在46ml乙腈中，并将所获得的溶液直接用在接下来的步骤中。
实施例3
方案III的化合物(9)4-(2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧-3H-吡咯并(2,3-d)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酸甲酯的制备。
将46ml水、6.2g 2,4-二胺-6-羟基氯嘧啶和2.72g乙酸钠添加至实施例2的溴衍生物(8)的乙腈溶液中。将混合物在40℃搅拌约3.5小时，冷却至室温并过滤。将固体用35ml乙腈/水1/1洗涤，并在50℃于真空下干燥。获得3.4g淡粉色固体形式的(9)(相对于(7)的总收率为69％)。
实施例4
方案I的化合物(2)4-(2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧-3H-吡咯并(2,3-d)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酸的制备。
将14.0g来自实施例3的(9)在162ml 2M NaOH中的悬浮液在40℃加热1小时。在室温冷却后，将反应混合物用170ml丙酮稀释，并用6N HCl将pH调节为约4.4。将所获得的悬浮液在过滤器上过滤并使用60ml丙酮/水1/1和60ml丙酮洗涤。将固体在50℃于真空下干燥，获得13:58g作为灰白色固体的产物(2)(定量收率)。
实施例5
方案I的化合物(2)的钠盐，即4-(2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧-3H-吡咯并(2,3-d)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酸的制备。
向10.0g来自实施例4的化合物(2)在60ml水中的悬浮液中添加2M NaOH(pH为约13)，直至完全溶解。然后使用1M HCl将pH调整为9，由此获得产物的充分沉淀。在室温搅拌1小时后，过滤，并在50℃于真空下干燥，获得作为白色固体的(2)的钠盐。
实施例6
方案I的化合物(3)N-(4-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧-3H-吡咯并(2,3-d)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰-L-谷氨酸二乙酯的制备。
在室温将36ml 1M NaOH、60ml水和64ml异丙醇添加至10.72g来自实施例4的酸(2)中。在室温搅拌60分钟后，向混合物中添加5.93ml N-甲基吗啉(NMM)、64ml异丙醇和9.47g2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪(CDMT)。将该混合物在室温保持搅拌20分钟，然后添加2.18ml NMM和4.74g L-谷氨酸二乙酯盐酸盐。40分钟后，进一步添加2.18ml NMM和4.74gL-谷氨酸二乙酯盐酸盐。反应6小时后，向混合物添加192ml水，并将由此获得的悬浮液在搅拌下保持过夜，过滤，并用水(3×30ml)洗涤固相并在50℃于真空下干燥，获得15.76g作为乳白色固体的培美曲塞二乙酯(3)(收率90.7％)。
分析数据：HPLC纯度98.9％
该产物具有图1所示的X射线衍射谱，并对应于部分非晶产物。
取决于反应化合物的不同批次，可以获得较低的结晶度。
实施例7
方案I的化合物(3)N-(4-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧-3H-吡咯并(2,3-d)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰-L-谷氨酸二乙酯的制备。
将10.00g来自实施例4的酸(2)在室温添加至90ml乙醇、40ml水和8.83g 2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪(CDMT)中。
先将由21.1g NaOH、20ml水和10.3ml N-甲基吗啉构成的混合物添加至所获得的悬浮液中，然后添加10,45g L-谷氨酸二乙酯盐酸盐。
将反应混合物在40℃于搅拌下保持4小时，并在由0.48活性炭和0.48硅藻土构成的层(bed)上过滤。用20ml乙醇/水混合物3/2洗涤滤料之后，将滤液加热至40℃，并添加至49ml水和55ml丙酮中。
然后将混合物冷却至室温，并在冷却至0℃1小时后，过滤所获得的悬浮液，将固体用80ml水/丙酮混合物3/1并用80ml丙酮洗涤。然后将固体在50℃于真空下干燥。获得14.25g作为奶油色固体的培美曲塞二乙酯(3)(收率93.5％)。
pf(热板)：171℃(在另一不同批次获得p.f.为138℃)
X射线衍射谱：显示在图2中
DSC显示在图3中
实施例8
方案I的化合物(3)N-(4-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧-3H-吡咯并(2,3-d)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰-L-谷氨酸二乙酯的制备。
将10.0g来自实施例4的酸(2)在室温添加至40ml异丙醇和60ml NaOH(0.50M)中。在室温搅拌10分钟后，向混合物中添加25ml异丙醇、5.15ml N-甲基吗啉(NMM)、8.83g CDMT并再次添加25ml异丙醇。5分钟后，添加4.80ml N-甲基吗啉，随后添加10.45g H-Glu(OEt)2.HCl。
然后将反应混合物在40℃加热1小时，之后添加30ml水。将该溶液冷却至室温，然后添加180ml水，并在室温于搅拌下保持1小时。将悬浮液过滤，用水/iPrOH＝3/1(3×30ml)、水(3×40ml)洗涤，并在50℃于真空下干燥固体。获得14.52g作为乳白色固体的培美曲塞二乙酯(3)(收率89.1％)。
分析数据：HPLC纯度98.4％
实施例9
方案I的化合物(3)N-(4-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧-3H-吡咯并(2,3-d)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰-L-谷氨酸二乙酯的制备。
将10.0g来自实施例4的酸(2)在室温添加至40ml异丙醇和60ml NaOH(0.50M)中。在室温搅拌10分钟后，向混合物中添加25ml异丙醇、5.15ml N-甲基吗啉(NMM)、8.83g CDMT并再次添加25ml异丙醇。5分钟后，添加4.80ml N-甲基吗啉，随后添加10.45g H-Glu(OEt)2.HCl。
然后将反应混合物在40℃加热1小时，之后添加80ml水和80ml丙酮。将溶液冷却至室温，然后在0℃保持2小时。将悬浮液过滤，用水/丙酮＝3/1(40ml)、水(3×40ml)和丙酮(2×20ml)洗涤，并将固体在50℃于真空下干燥。获得13.90g作为乳白色固体的培美曲塞二乙酯(3)(收率85.7％)。
分析数据：HPLC纯度98.5％
实施例10
方案I的化合物(3)N-(4-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧-3H-吡咯并(2,3-d)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰-L-谷氨酸二乙酯的制备。
将10.0g来自实施例4的酸(2)在室温添加至60ml异丙醇、60ml水和13.65mlNMM。将混合物加热至40℃，并在40分钟后添加8.83g CDMT、30ml异丙醇、10.45gH-Glu(OEt)2.HCl。将反应混合物加热至40℃2小时，之后添加80ml水和50ml丙酮。将混合物冷却至室温，然后在0℃保持2小时。将悬浮液过滤，用水/丙酮＝3/1(40ml)、水(3×40ml)和丙酮(2×20ml)洗涤，并将固体在50℃于真空下干燥。获得13.58g作为乳白色固体的培美曲塞二乙酯(3)(收率83.8％)。
分析数据：HPLC纯度98.7％
实施例11
利用2-甲基四氢呋喃/无水乙醇10/1使方案I的化合物(3)N-(4-(2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧-3H-吡咯并(2,3-d)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰-L-谷氨酸二乙酯粉碎/结晶。
将10.36g粗培美曲塞二乙酯(3)切碎/结晶，以在62ml 2-Me THF/无水乙醇10/1混合物中弱回流。将溶液缓缓冷却至室温，并在0℃保持5小时。然后将悬浮液过滤，并将固体用10ml冷却至0℃的2-Me THF洗涤。在40℃于真空下干燥后，获得11.8g作为乳白色固体的产物3(收率78.3％)。
分析数据：HPLC纯度99.9％
X射线衍射谱：显示在图4中
实施例12
利用甲基乙基酮/乙醇96％9/2对方案I的化合物(3)N-(4-(2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧-3H-吡咯并(2,3-d)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰-L-谷氨酸二乙酯结晶。
在与182ml混合物甲基乙基酮/EtOH 96％9/2弱回流下利用搅拌将14.00g粗培美曲塞二乙酯(3)溶解。使所获得的溶液在室温冷却，将悬浮液在0℃冷却2小时，过滤，并用84ml甲基乙基酮洗涤。在50℃于真空下干燥后，获得13.24g作为奶油色固体的产物3(收率94.5％)。
分析：HPLC纯度99.83％
p.f.(热平台)：175℃(pf随批次略微改变)
X射线衍射谱：显示在图5中
DSC显示在图6中
类似化合物可以通过由以下溶剂结晶而获得：乙醇、乙酸乙酯/乙醇、乙腈
实施例13(对照例)
方案I的化合物(4)N-(4-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧-3H-吡咯并(2,3-d)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰-L-谷氨酸二乙酯的对甲苯磺酸盐的制备。
将11.4g实施例5的产物悬浮于142ml无水乙醇中。将混合物加热至50℃，并将由此获得的溶液添加至11.2g对甲苯磺酸单水合物(pTsOH.H2O)的142ml无水乙醇溶液中。将所获得的悬浮液在80℃加热2小时，然后冷却至室温并过滤。使用242ml乙醇将湿固体在回流下粉碎1小时。
将悬浮液过滤，并将固体在50℃于真空下干燥。将浅粉色产物在65ml DMSO和260ml无水乙醇中加热回流1.5小时。在10℃冷却后，将悬浮液过滤，并使用250ml无水乙醇在5℃将湿固体粉碎30分钟。将固体在50℃于真空下干燥，获得12.2g浅粉色固体(收率79％)。
分析数据：HPLC纯度99.2％
实施例14
化合物(5)培美曲塞的制备
将9.60g由实施例6(或者作为另外一种选择为实施例7～12之一)获得的产物(3)的62ml 1M NaOH悬浮液在室温于搅拌下保持约1小时。在添加75ml乙醇之后，使用4M HCl将溶液酸化至pH 3，并将混合物加热至70℃～75℃约20分钟。将所获得的悬浮液在室温冷却，并过滤。将湿固体用93ml乙醇/水1/1在室温粉碎2小时。过滤后，将固体在50℃于真空下干燥，获得6.15g灰白色固体(98％收率)。
分析数据：HPLC纯度99.8％
实施例15
化合物(6)培美曲塞半五水合物二钠盐的制备。
向7.0g培美曲塞5的38ml水悬浮液中添加1M NaOH，直至pH为约8(pH为7.5～8.5)。将溶液加热至70℃，并添加至398ml乙醇中。使悬浮液在室温冷却，过滤，并将固体在50℃干燥。
获得7.4g作为白色固体的培美曲塞二钠半五水合物(收率88％)。
分析数据：HPLC纯度99.8％
实施例16
化合物(6)培美曲塞半五水合物二钠盐的制备。
向10.0g实施例6(或者作为另外一种选择为实施例7～12之一)中获得的培美曲塞酯(3)悬浮液中，添加100ml 1M NaOH，并将混合物在室温搅拌，直至固体完全溶解。在添加60ml乙醇之后，缓缓添加1M HCl溶液，直至pH为约8(pH为7.5～8.5)。将混合物加热至55℃，并添加至160ml乙醇中。使悬浮液在室温冷却，过滤，并将固体在50℃干燥。
获得9.6g作为白色固体的培美曲塞二钠半五水合物(收率90％)。分析数据：HPLC纯度99.8％
实施例17
化合物(1)培美曲塞赖氨酸盐的制备
将8.8g培美曲塞(5)添加至9g赖氨酸水合物的41ml水溶液中。将溶液加热至70℃，并添加至249ml乙醇中。使悬浮液冷却至室温，过滤，并将固体在50℃干燥。
获得13.8g作为白色固体的培美曲塞赖氨酸盐(收率93％)。
分析数据：HPLC纯度99.93％，赖氨酸含量(HPLC)：39.5％
重量损失(TGA)：3.8％
X射线衍射谱：显示在图7和8中
DSC，显示在图9中：p.f.230℃(dec)
1H-NMR(D2O):δ1.46(m,2H),1.52(m,2H),1.73(m,4H),1.92(m,4H),2.9(m,1H),2.22(m,1H),2.37(m,2H),2.81(s,4H),3.03(t,4H),3.78(t,2H),4:37(dd,1H),6.34(s,1H),7.19(d,2H),7.68(d,2H)
13C_NMR(D2O):δ24.2,29.2,29.6,31.2,32.7,37.1,38.2,41.8,57.3,58.8,101.5,118.3,120.9,129.8,131.3,133.4,149.5,153.5,154.8,163.9,172.8,177.4,181.8,185.0.
实施例18
培美曲塞(二)赖氨酸二钠盐的稳定性研究。
对根据实施例9、11中报道的程序获得的其盐以及根据EP 1259513中的程序制备的七水合物钠盐(对照用)在25℃±5℃、45℃±5℃和100℃进行稳定性研究。
将样品包装在玻璃容器中，所述样品处于空气中或者作为另外一种选择处于受控气氛中。
利用以下程序，通过HPLC分析，以预定时间间隔(对于存储在25℃±5℃和45℃±5℃的样品为1、3、6个月，对于存储在100℃的样品为6天)确定样品的纯度。
设备：高压液相色谱，联合具有可变波长的紫外检测器Agilent 1100或等效设备
柱：Sunfire C18，3.5μm，100×4.6mm
操作条件：
流动相A：0.1％H3PO4
流动相B＝CH3CN
梯度洗脱；t＝0，A/B 88/12，t＝10分钟，A/B 88/12，t＝30分钟，A/B 30/7
流速：1.5ml/分钟，检测器：λ＝230nm，注射体积：20l，T：35℃
空白：水
实施例19
利用培美曲塞钠盐的药物制备
向惰性气氛下的适当反应器中充入培美曲塞二钠(6)、甘露醇和水(注射用水，WFI)，以得到由25mg/ml培美曲塞酸、25mg/ml甘露醇构成的溶液。使用0.1N NaOH或0.1NHCl将所获得的溶液的pH调节为7.2±0.6。然后将溶液基于0.22μm过滤二次，以所需量添加至小瓶中，并冻干。
实施例20
利用培美曲塞钠盐的药物制备
向惰性气氛下的适当反应器中充入培美曲塞赖氨酸盐(1)、甘露醇和水(注射用水，WFI)，以获得由25mg/ml培美曲塞酸、25mg/ml甘露醇构成的溶液。使用0.1N NaOH或0.1NHCl将所获得的溶液的pH调节为7.2±0.6。然后将溶液基于0.22μm过滤二次，以所需量添加至小瓶中，并冻干。

Claims (21)

1.一种具有通式I的培美曲塞盐的制备方法
其中B+表示Na+或质子化赖氨酸，
所述方法包括以下步骤：
a)将4-(2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧-3H-吡咯并(2,3-d)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酸(2)与L-谷氨酸二乙酯盐酸盐在偶联剂存在下反应，以获得培美曲塞二乙酯(3)
b)将所述培美曲塞二乙酯(3)水解为培美曲塞酸(5)
c)使用选自NaOH或赖氨酸的碱成盐，以获得相应培美曲塞盐；
所述方法的特征在于，在步骤a)中：
i)所述酸(2)被预先原位转化为可分离或直接反应的相应羧酸钠或吗啉羧酸盐；
ii)所使用的反应溶剂由水和醇溶剂的混合物构成，其中所述醇选自下组：甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇；
iii)在加入水或水/丙酮后，中间体培美曲塞二乙酯(3)直接从反应混合物中沉淀，纯度>98％。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述水和醇溶剂的混合物由与异丙醇或乙醇混合的水表示。
3.如权利要求2所述的方法，其中所述步骤a)的反应溶剂中，水与异丙醇或乙醇的比例为3/1～1/3。
4.如权利要求1～3中的任一项所述的方法，其中所述步骤a)中的所述偶联剂选自下组：CDMT(2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪)、EDC(1-乙基-3(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺)和DMTMM(4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉氯)。
5.如权利要求1～3中的任一项所述的方法，其中所述步骤a)中的所述偶联剂为CDMT。
6.如权利要求1～3中的任一项所述的方法，其中所述步骤a)中的所述反应在0℃～50℃进行。
7.如权利要求1～3中的任一项所述的方法，其中所述步骤a)中的所述反应在15℃～50℃进行。
8.如权利要求1～3中的任一项所述的方法，其中所述赖氨酸盐通过向培美曲塞酸(5)添加含有2当量～4当量水合赖氨酸的水溶液而获得。
9.如权利要求1～3中的任一项所述的方法，其中所述赖氨酸盐通过向培美曲塞酸(5)添加含有3当量水合赖氨酸的水溶液而获得。
10.如权利要求1～3中的任一项所述的方法，其中在所述步骤c)中，通过添加可与水混溶的有机溶剂使在溶液中形成的所述赖氨酸盐沉淀，所述溶剂选自下组：丙酮、乙醇、甲醇或异丙醇。
11.如权利要求1～3中的任一项所述的方法，其中在所述步骤c)中，通过添加可与水混溶的有机溶剂使在溶液中形成的所述赖氨酸盐沉淀，所述溶剂为乙醇。
12.如权利要求1～3中的任一项所述的方法，其中，作为所述合成步骤b)和c)的另外一种选择，通过直接水解所述二酯(3)而获得所述培美曲塞二钠盐，而无需分离所述中间体培美曲塞酸(5)。
13.如权利要求1～3中的任一项所述的方法，其中所述培美曲塞二乙酯(3)被直接用于下一步骤而无需任何进一步纯化。
14.一种式(1)化合物，N-[4-[2-(2-氨基-4-氧-4,7-二氢-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰]-L-谷氨酸二赖氨酸盐
其为无水形式或水合物形式。
15.如权利要求14所述的化合物，所述化合物具有0重量％～22重量％的百分比水含量。
16.如权利要求14所述的化合物，其为如图3的X射线衍射谱所限定的晶形。
17.一种如权利要求14所述的化合物的合成方法，所述方法包括使用质子化赖氨酸使培美曲塞成盐的步骤。
18.如权利要求14～16中的任一项所述的化合物在制备药物中的应用。
19.如权利要求18所述的应用，其中，所述药物为抗癌药。
20.一种药物组合物，所述药物组合物包含如权利要求14～16中任一项所述的化合物和至少一种药理学上可接受的赋形剂。
21.如权利要求20所述的药物组合物在制备抗癌组合物中的应用。
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