CZ303772B6 - Heptahydrátová krystalická forma disodné soli N-[4-[2-(2-amino-4,7-dihydro-4-oxo-3H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)ethyl]-benzoyl]L-glutamové kyseliny a zpusob její prípravy - Google Patents
Heptahydrátová krystalická forma disodné soli N-[4-[2-(2-amino-4,7-dihydro-4-oxo-3H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)ethyl]-benzoyl]L-glutamové kyseliny a zpusob její prípravy Download PDFInfo
- Publication number
- CZ303772B6 CZ303772B6 CZ20022875A CZ20022875A CZ303772B6 CZ 303772 B6 CZ303772 B6 CZ 303772B6 CZ 20022875 A CZ20022875 A CZ 20022875A CZ 20022875 A CZ20022875 A CZ 20022875A CZ 303772 B6 CZ303772 B6 CZ 303772B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- heptahydrate
- crystalline form
- ethyl
- oxo
- pyrimidin
- Prior art date
Links
- 150000004688 heptahydrates Chemical class 0.000 title claims abstract description 52
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 title claims abstract description 17
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 title claims abstract description 15
- -1 2-amino-4, 7-dihydro-4-oxo-3Hpyrrolo [2, 3-d]-pyrimidin-5-yl Chemical group 0.000 title claims abstract description 11
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims abstract description 7
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims abstract description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical group CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 41
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 15
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 claims description 14
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 claims description 12
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 11
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 10
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 4
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 3
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 claims description 2
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 claims 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 abstract description 11
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 abstract description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 39
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 36
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 17
- 239000000463 material Substances 0.000 description 17
- 229960005079 pemetrexed Drugs 0.000 description 12
- WBXPDJSOTKVWSJ-ZDUSSCGKSA-L pemetrexed(2-) Chemical compound C=1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2C=1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC([O-])=O)C([O-])=O)C=C1 WBXPDJSOTKVWSJ-ZDUSSCGKSA-L 0.000 description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 8
- NYDXNILOWQXUOF-UHFFFAOYSA-L disodium;2-[[4-[2-(2-amino-4-oxo-1,7-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)ethyl]benzoyl]amino]pentanedioate Chemical class [Na+].[Na+].C=1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2C=1CCC1=CC=C(C(=O)NC(CCC([O-])=O)C([O-])=O)C=C1 NYDXNILOWQXUOF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 230000008859 change Effects 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 230000003432 anti-folate effect Effects 0.000 description 5
- 229940127074 antifolate Drugs 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 239000004052 folic acid antagonist Substances 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 4
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940075894 denatured ethanol Drugs 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 229960003349 pemetrexed disodium Drugs 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDQDSEVNMTYMOC-UHFFFAOYSA-N 3-methylbenzenesulfonic acid Chemical class CC1=CC=CC(S(O)(=O)=O)=C1 JDQDSEVNMTYMOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJTNLWSCFYERCK-UHFFFAOYSA-N 7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine Chemical compound N1=CN=C2NC=CC2=C1 JJTNLWSCFYERCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 101000606741 Homo sapiens Phosphoribosylglycinamide formyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 239000004201 L-cysteine Substances 0.000 description 1
- 235000013878 L-cysteine Nutrition 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- SYBIXQOCQJXCJC-UHFFFAOYSA-N N1=CN=CC=C1.NC1=NC=CC(=N1)N Chemical compound N1=CN=CC=C1.NC1=NC=CC(=N1)N SYBIXQOCQJXCJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLUGBQJQQLZZNL-UHFFFAOYSA-N O.O.O.O.O.O.O.[Na].[Na] Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.[Na].[Na] YLUGBQJQQLZZNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 102100039654 Phosphoribosylglycinamide formyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- 108010022394 Threonine synthase Proteins 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- ZVLDJSZFKQJMKD-UHFFFAOYSA-N [Li].[Si] Chemical compound [Li].[Si] ZVLDJSZFKQJMKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 229940092738 beeswax Drugs 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000002788 crimping Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical class 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 102000004419 dihydrofolate reductase Human genes 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 239000013020 final formulation Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229940014144 folate Drugs 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229940049906 glutamate Drugs 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hcl hcl Chemical compound Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000009413 insulation Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000006101 laboratory sample Substances 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N limonene Chemical compound CC(=C)C1CCC(C)=CC1 XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940042472 mineral oil Drugs 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000007968 orange flavor Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005453 pelletization Methods 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000011020 pilot scale process Methods 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229940068917 polyethylene glycols Drugs 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001144 powder X-ray diffraction data Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- YGSFNCRAZOCNDJ-UHFFFAOYSA-N propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CC(C)=O YGSFNCRAZOCNDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004943 pyrrolo[2,3-d]pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 150000004944 pyrrolopyrimidines Chemical group 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 238000012430 stability testing Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000012859 sterile filling Methods 0.000 description 1
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Heptahydrátová krystalická forma disodné soli kyseliny N-[4-[2-(2-amino-4,7-dihydro-4-oxo-3H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)ethyl]benzoyl]-L-glutamové, která má práskový rentgenový difraktogram, jenz obsahuje následující píky odpovídající vzdálenostem d: 0,778 .+-. 0,004 nm, pokud se tento difraktogram získává pri teplote 22 .+-. 2 .degree.C, pri relativní vlhkosti okolí a pomocí medeného zdroje zárení, a zpusob její prípravy.
Description
Heptahydrátová krystalická forma disodné soli jV-[4-[2-(2-amino-4,7-dihydro-4-oxo-3/7pyrrolofl^-í/lpyrimidin-S-yljethyllbenzoylJ-L-glutamové kyseliny a způsob její přípravy
Oblast techniky
Vynález poskytuje zlepšenou krystalickou formu antifolátové sloučeniny, konkrétně disodné soli ;V-|4-[2-(2amino-4,7-dihydro-4-oxo-3/7-pyrrolo[2,3-í'/|pyrimidin-5-yl)cthylJbenzo\l]-Lglutamové kyseliny, neboli disodné soli pemetrexedu, která je také známa jako vícecílový antifolát neboli MTA (dále označovaný jako pemetrexed), a způsob její přípravy.
Dosavadní stav techniky
Antifoláty na bázi pyrrolo[2,3-í/]pyrimidinu se používají již řadu let jako chemoterapeutika při léčení rakoviny. Pemetrexed je disodná sůl 5-substituovaného pyrrolo[2,3-í/|pyrimidinu. Extenzívním výzkumem a hodnocením bylo zjištěno, že pemetrexed je účinný inhibitor několika enzymů, které ke své činnosti potřebují folát, včetně thymidinsyntázy, dihydrofolátreduktázy, glycinamid-ribonukleotidformyltransferázy. Disodná sůl pemetrexedu se v současné době klinicky testuje pro léčení pacientů trpících mnoha různými druhy pevných nádorů.
Překvapivě a nečekaně bylo nyní zjištěno, že pemetrexed může existovat ve formě heptahydrátu, který je mnohem stabilnější než dosud známý 2,5-hydrát. Jedním ze způsobů, kterými uvedený heptahydrát vzniká, je rekrystalizace produktu z těkavého ředidla mísitelného s vodou, jako je aceton. Primární výhodou heptahydrátové krystalické formy oproti 2,5-hydrátové krystalické formě je stabilita, pokud jde o obsah rozpouštědla. Heptahydrátová krystalická forma je také mnohem stabilnější, pokud jde o nárůst obsahu příbuzných sloučenin. Tato zvýšení stability usnadňují přípravu finálního přípravku, který obsahuje uvedenou farmaceuticky účinnou složku (API z anglického „active pharmaceutical ingredient“), a prodlužují skladovatelnost API. Proto je předmětný vynález založen na zjištění, že je to zmíněná heptahydrátová krystalická forma, co krystalizuje ze směsi voda/aceton. Klíčem kjejí izolaci je způsob, jakým je sušena. Pokud se heptahydrát vystaví působení zvýšené teploty, nižší vlhkosti a/nebo působení vakua, dochází kjeho konverzi na 2,5-hydrátovou krystalickou formu tím, že dojde ke ztrátě krystalové vody. Nevýhodou způsobu podle dosavadního stavu techniky, při kterém se používá směs voda/ethanol, je, že nejsou známy podmínky, při kterých by se dal úspěšně odstranit ethanol nebo isopropylalkohol z vlhkého filtračního koláče, aniž by zároveň došlo ke ztrátě krystalické vody. Postup podle dosavadního stavu techniky, jak byl diskutován autory Barnettem a kol., poskytuje nejprve 7,0-ethanolický solvát a ten je následně po odpaření ethanolu převeden na 2,5-hydrát. Avšak podle předmětného vynálezu je umožněno odstranění těkavého, s vodou mísitelného rozpouštědla při současném zachování původní heptahydrátové krystalické formy. Jak je popsáno níže, tento proces již byl uskutečněn v poloprovozním měřítku.
Patenty US 5 416 211; US 5 344 932 a US 5539 113 uvádějí způsoby přípravy určitých antifolátových derivátů na bázi substituovaných pyrrolo[2,3-t/]pyrimidinů, včetně pemetrexedu. Rada antifolátů na bázi pyrrolo[2,3-c/]pyrimidinu je popsána v patentech US 4 966 206, US 5 106 974; US 4 977 838 a US 5 106 974.
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je heptahydrátová krystalická forma disodné soli kyseliny A-[4-[2(2-amino-4,7-dihydro^t-oxo-3//-pyrrolo[2,3-ó/]pyrimidin-5-yl)ethyl]benzoyl]-L-glutamové (zde dále označovaná jako „heptahydrátová krystalická forma“), která má charakteristický práškový rentgenový difraktogram, jenž obsahuje následující píky odpovídající vzdálenostem d:
- 1 CZ 303772 B6
0,778 ± 0,004 nm, pokud se tento difraktogram získává při teplotě 22 ± 2 °C, při relativní vlhkosti okolí a pomocí měděného zdroje záření.
Dále je předmětem tohoto vynálezu použití uvedené heptahydrátové krystalické formy pro výrobu léčiva pro léčení rakoviny.
Dále je předmětem tohoto vynálezu způsob přípravy léčiva, který zahrnuje smíchání heptahydrátové krystalické formy podle tohoto vynálezu s pufrem ve vodném roztoku.
Dále je předmětem tohoto vynálezu způsob přípravy farmaceutického přípravku disodné soli kyseliny ,V-[4-|2(2-amino-4.7-dihydr(>-4-oxo-37/-pyrrolo[2,3-i7|pyrimidin-5-yl)ethyl]benzoyl]-L-glutamové podle tohoto vynálezu, který zahrnuje smíchání heptahydrátu disodné soli kyseliny A''-[4-|2-(2-amino-4,7-dihydro-4-Oxo-3/7pyrrolo|2,3-ť/]pyrimidin-5-yl)eth\l]benzoyl]-L-glutamové podle předmětného vynálezu s farmaceuticky přijatelným nosičem.
Dále je předmětem tohoto vynálezu způsob přípravy heptahydrátové krystalické formy podle tohoto vynálezu, který zahrnuje krystalizací disodné soli kyseliny ÝV-[4-[2-(2-amino-4,7-dihydro-4-oxo-3/7-pyrrolo[2,3-(7]pyrimidin-5-yl)ethyl]benzoyl]-L-glutamové z roztoku obsahujícího disodnou sůl kyseliny 7V-[4-[2-(2-amino-4,7-dihydro-4-oxo-377-pyrrolo[2,3-<7]pyrimidin-5-yl)ethyl]benzoyl]-L-glutamové, vodu a s vodou mísitelné rozpouštědlo; a sušení disodné soli kyseliny Λ [4 [2 (2 amino 4,7-dihydro-4-oxo-3/7-pyrrolo[2,3-</]pyrimidin-5-yl)ethyl]benzoyl]-L-glutamové vlhkým dusíkem.
Dále je předmětem tohoto vynálezu farmaceutický výrobek, jenž zahrnuje obalový materiál a kompozici zahrnující heptahydrátovou krystalickou formu podle tohoto vynálezu, která je obsažena uvnitř obalového materiálu, přičemž uvedená krystalická sůl je účinná při léčení rakoviny a uvedený obalový materiál obsahuje štítek, na kterém se uvádí, že uvedenou krystalickou sůl je možné použít pro léčení rakoviny.
Předmětem vynálezu tedy je především heptahydrátová krystalická forma disodné soli vzorce I:
a způsob její přípravy, který byl definován výše.
Přehled obrázků na výkresech
Obr. 1 představuje reprezentativní rentgenový difraktogram heptahydrátové krystalické soli, získaný při 25 ± 2 °C a při relativní vlhkosti okolí.
Sloučenina vzorce I může existovat v tautomerní rovnováze s odpovídající 4(3//)—oxosloučeninou. Za účelem ilustrace je níže znázorněná uvedená rovnováha pro pyrrolopyrimidinový kruhový systém, jakož i číslování tohoto kruhového systému:
-2 CZ 303772 B6
Pro zjednodušení je ve vzorci I znázorněna 4(3//)-oxoforma a odpovídající nomenklatura je použita v celém popisu. Avšak rozumí se, že toto znázornění v sobě zahrnuje i odpovídající tautomerní 4-hydroxyformu.
Výhodné podmínky pro přípravu heptahydrátové krystalické formy podle předmětného vynálezu jsou následující:
1. Existuje kritická interakce mezi počtem ekvivalentů hydroxidu sodného, teplotou a dobou zmýdelňování. To je způsobeno rozkladem pemetrexedu v roztoku při vysokém pH. Zmýdelňování by mělo trvat méně než 6 hodin.
2. Hodnota pH při krystalizací pemetrexedu je mezi 2,5 a 3,5.
3. K promytí pemetrexedu během jeho izolace filtrací se používá alespoň 5-násobný objem vody.
4. K vytvoření disodné soli pemetrexedu se používá mezi 2 a 3 ekvivalenty hydroxidu sodného.
5. Po filtraci se nechá projít vodný roztok disodné soli pemetrexedu kvalitativní testem na přítomnost cizorodých látek.
6. Při krystalizací disodné soli pemetrexedu je hodnota pH mezi 7 a 9.
7. K promytí disodné soli pemetrexedu během její izolace filtrací se používá alespoň lOnásobný objem vody.
8. Sušení vlhkým dusíkem probíhá, až dokud se neodstraní všechen aceton. Úplnost odstranění veškerého acetonu je definována buď jako obsah acetonu v dusíku, který opouští sušárnu, nižší než 100 ppm, nebo ověřením podmínek sušení.
V celém tomto dokumentu jsou veškeré teploty vyjadřovány ve stupních Celsia (°C) a veškerá vyjádření poměrů, procent a podobných veličin jsou uváděna v hmotnostních jednotkách, s výjimkou rozpouštědel nebo jejich směsí, u kterých se používá objemových jednotek. Výraz „relativní vlhkost okolí“, jak je použit v tomto textu, popisuje rozmezí relativní vlhkosti od asi 20 do asi 80 %. Následující příklady dále ilustrují předmětný vynález.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava heptahydrátové krystalické formy /3-Toluensulfonová sůl diethylesteru kyseliny V-[4-[2-(2-amino-4,7-dihydro-4-oxo-3/ípyrrolo[2,3-ď]pyrimidin-5-yl)ethyl]benzoyl]-L-glutamové se smísí s vodným roztokem hydroxidu sodného (4 až 6 ekvivalentů) a vzniklá směs se míchá při teplotě 0 až 30 °C. Roztok se může přefiltrovat. Pak se přidají voda (do celkového množství mezi 10- až 16-násobkem objemu směsi) a denaturovaný ethanol (5 až 8 objemů). Pak se přidá zředěná kyselina chlorovodíková a (v případě potřeby) zředěný hydroxid sodný, aby se pH upravilo na hodnotu 2,5 až 3,5. Suspenze se zahřeje na teplotu mezi 60 °C a teplotou refluxu (přibližně 78 °C), poté se ochladí na teplotu mezi 0 a 30 °C. Pemetrexed se izoluje filtrací a promyje se vodou (přičemž se použije promývací objem, který není menší než 2,5-násobek objemu).
- J CZ 303772 B6
Smíchají se mokrý filtrační koláč pemetrexedu, voda (5 až 8 objemů) a hydroxid sodný (2 až 3 ekvivalenty). Získaný roztok se přefiltruje. Přidá se zředěná kyselina chlorovodíková a (v případě potřeby) zředěný hydroxid sodný, čímž se upraví pH na hodnotu 7 až 9. Teplota roztoku se zvýší na 40 až 60 °C. Přidá se aceton (22 až 36 objemů). Směs se ochladí na teplotu v rozmezí 0 až 30 °C. Heptahydrátová krystalická forma se oddělí filtrací, promyje acetonem (ne méně než 10 objemy, může být použit vodný aceton) a suší pod vlhkým dusíkem při teplotě nižší než 50 °C. Velikost částic nebo shluků se může zmenšit mletím nebo průchodem přes síto. Očekávaný výtěžek: větší než 80 %.
Následující tabulka ukazuje prostředky pro výrobu uvedeného heptahydrátu ve větším měřítku
| Materiály | Název | Množství | Molární množství (kmol) |
| Sloučenina IV | Pemetrexed glutamát | 40 kg | 0,06 |
| 50% roztok hydroxidu sodného | 50% roztok hydroxidu sodného | 44,0 kg | 0,22 |
| Ethanol (absolutní-typ 3A denaturovaný 5 % methanolu) | Alkohol S.D. č. 3A absolutní | 270 1 | |
| Kyselina chlorovodíková | Kyselina chlorovodíková | 19 kg | 0,19 |
| Deionizovaná voda | Čištěná voda s kontrolou na endotoxiny | 1515 1 | |
| Aceton | Aceton | 1880 1 |
Byly smíchány čištěná voda (265 1), 50% hydroxid sodný (22 kg, 4,5 ekvivalentu) a /Moluensulfonová sůl ethylesteru kyseliny AL[4-[2-(2-amino-4,7-dihydro-4-oxo-377-pyrrolo[2,3-í/]pyrimidin-5-yl)ethyl]benzoyl]-L-glutamové (40 kg) a získaná směs byla míchána při teplotě mezi 20 a 30 °C, až nebyly viditelné žádné pevné podíly. Získaný roztok byl přefiltrován a byly k němu přidány čištěná voda (270 1) a denaturovaný ethanol. pH bylo upraveno na hodnotu mezi
2,8 a 3,2, a to pomocí kyseliny chlorovodíkové (nejprve 106 1 2N roztoku, poté 0,5N HCI a/nebo 0,5N NaOH až k dosažení požadovaného pH (bylo nutno přidat 63,8 kg 0,5N HCI a 5,34 kg 0,5N NaOH). Suspenze byla zahřáta na teplotu mezi 60 a 70 °C a poté byla pomalu ochlazena na teplotu mezi 20 a 25 °C. Pemetrexed byl oddělen filtrací a promyt čištěnou vodou.
Pemetrexed, čištěná voda (271 1) a 50% roztok hydroxidu sodného (10,2 kg) byly smíchány při teplotě mezi 20 a 30 °C. Hodnota pH byla upravena na 7,5 až 8,5 pomocí 0,5N HCI (bylo nutno přidat 8,0 1). Teplota výsledné suspenze byla upravena na 45 až 55 °C a byl přidán aceton. Poté byla směs ochlazena na teplotu 20 až 25 °C. Disodná sůl pemetrexedu byla oddělena filtrací a promyta acetonem. Zbytky acetonu byly odstraněny při teplotě pod 35 °C, a to s použitím proudu dusíku nasyceného vodou.
Následující příklad ilustruje přípravu v malém měřítku
Do Erlenmeyerovy baňky o objemu 500 ml bylo umístěno 10,76 g (16,4 mmol) /?-toluensulfonové soli diethylesteru kyseliny /V-[4-[2-(2-amino-4,7-dihydro-4-oxo-3//-pyrrolo[2,3</]pyrimidin-5-yl)ethyl]benzoyl]-L-glutamové a 72 ml IN roztoku NaOH. Veškeré pevné podíly se rozpustily zhruba za 15 minut. Poté byly přidány deionizovaná voda (72 ml) a 3A EtOH (72 ml). pH směsi bylo upraveno na hodnotu asi 3 pomocí zředěné HCI. Suspenze byla zahřáta na
-4CZ 303772 B6 °C a poté byla ponechána ochladit na teplotu místnosti. Suspenze byla přefiltrována a mokrý filtrační koláč byl převeden do 11 Erlenmeyerovy baňky. Mokrý filtrační koláč byl rozmíchán s 84 ml 0,5N roztoku NaOH a pH bylo upraveno na hodnotu kolem 8 pomocí zředěné kyseliny. Výsledný roztok byl zahřát na teplotu 45 až 50 °C a bylo přidáno 400 ml acetonu. Krystalizace nastala po přidání asi 250 ml. Reakční směs byla ochlazena na teplotu místnosti a přefiltrována. Pevné podíly byly promyty acetonem a sušeny ve vakuové sušárně při 25 °C, přičemž bylo použito jen mírného vakua (~93 kPa (~700 mm Hg)). Sušárnou procházel 2 hodiny proud vlhkého vzduchu. Výtěžek: 9,38 g (97 %). Obsah látek bez těkavých složek: 92,3 %. Teoretický obsah vody pro heptahydrátovou krystalickou formu je 21,1 %. Výhodně by měl být obsah vody v heptahydrátové krystalické formě od asi 19,5 do asi 22,1 %.
Prášková rentgenová difrakční analýza se může snadno provést následujícím postupem. Po mírném rozetření vzorku v achátové třecí misce s tloučkem se vzorek umístí do držáku vzorků pro měření práškové rentgenové difrakce. Práškové rentgenové difraktogramy byly měřeny s použitím práškového rentgenového difraktometru Siemens D5000, který byl vybaven zdrojem CuKa (a = 1,54056 Á 0,154056 nm)) a který pracoval při napětí 50 kV a proudu 40 mA a používal křemíko-lithiový detektor v pevné fázi Kevex. Mezirovinné vzdálenosti a píky intenzit pro většinu významných znaků byly měřeny metodou vyhledání píku pomocí dvojí derivace. Typický rentgenový difraktogram (XRD) mezirovinných vzdáleností (d) v Ángstrómech atypické relativní intenzity (I/Io) pro hydrátovou formu 1 disodné soli MTA jsou uvedeny v následujících tabulkách I a II. Chyba měření je ± 0,04 Á (0,004 nm). Píky s hodnotou I/Io 10 % nebo větší jsou uvedeny v následujících tabulkách. Výseky byly voleny subjektivně. Intenzity jsou vyneseny v relativních hodnotách vůči nejvyšší intenzitě. Vliv přednostní orientace se dá velmi omezit použitím vzorku, který je připraven metodou, která tento efekt minimalizuje, jako je například použití dobře rozetřeného vzorku.
Tabulka I
2.5- moIový hydrát
2.5- molová hydrátová krystalická forma je charakteristická rentgenovým difraktogramem, který zahrnuje intenzity odpovídající následujícím vzdálenostem (d): 18,66 a/nebo 9,33 ± 0,04 Á (1 Á = 0,1 nm), a to při měření při teplotě 22 ± 2 °C a relativní vlhkosti okolí, a to při použití měděného zdroje záření. Výhodně lze dobře připravený vzorek 2,5-hydrátové krystalické formy charakterizovat rentgenovým difraktogramem, který zahrnuje další ostré charakteristické píky, které odpovídají následujícím vzdálenostem (d): 18,66, 9,33 a/nebo 4,92 +/- 0,04 A (1 Á = 0,1 nm), pokud je tento difraktogram naměřený při 22 ± 2 °C a 31 ± 10% relativní vlhkosti z měděného zdroje záření.
-5 CZ 303772 B6
| d-vzdálenost | I/Io | ||
| 18,66 | 100 | 4,66 | 22 |
| 11,38 | 18 | 4,59 | 16 |
| 9, 33 | 69 | 4,26 | 12 |
| 8,71 | 11 | 3,87 | 52 |
| 8,44 | 24 | 3,80 | 12 |
| 6,22 | 28 | 3,72 | 38 |
| 5, 92 | 17 | 3,43 | 19 |
| 5,69 | 55 | 3,29 | 25 |
| 5,59 | 10 | 3,13 | 10 |
| 5,14 | 11 | 3,11 | 16 |
| 4,92 | 49 | 3,08 | 18 |
| 4,75 | 24 | 2,95 | 11 |
7-molová hydrátová forma
Heptahydrátová krystalická forma je charakteristická rentgenovým difraktogramem, který zahr5 nuje intenzity odpovídající následujícím vzdálenostem (d): 7,78 ±0,04 Á (1 Á = 0,l nm), a to pokud je tento difraktogram získán při teplotě 22 ± 2 °C a při relativní vlhkosti okolí pomocí měděného zdroje záření. Výhodně lze dobře připravený vzorek heptahydrátové krystalické formy charakterizovat tak, že má rentgenový difraktogram, který obsahuje další ostré charakteristické píky, které odpovídají následujícím vzdálenostem (d): 21,60, 7,78, 5,26 a 3,22 +/- 0,04 Á io (1 Á = 0,1 nm), a to pokud je tento difraktogram získán při teplotě 22 ± 2 °C a relativní vlhkosti ± 10% pomocí měděného zdroje záření.
| d-vzdálenost | I/Io | ||
| 21,60 | 34 | 3,83 | 10 |
| 11,71 | 15 | 3,71 | 69 |
| 7,78 | 100 | 3, 62 | 31 |
| 7,22 | 15 | 3,41 | 24 |
| 6,29 | 31 | 3,24 | 14 |
| 5,86 | 21 | 3,22 | 36 |
| 5, 60 | 44 | 3,12 | 38 |
| 5, 42 | 34 | 3,09 | 47 |
| 5,26 | 37 | 2,97 | 26 |
| 5,10 | 43 | 2,97 | 21 |
| 4,79 | 10 | 2,91 | 19 |
| 4,66 | 84 | 2,91 | 16 |
| 3,91 | 44 | 2,69 | 11 |
| 3,87 | 14 | 2,67 | 11 |
-6CZ 303772 B6
Příklad 2
Výsledky testů stability pro 2,5-hydrátovou krystalickou formu a heptahydrátovou krystalickou formu
Několik vzorků 2,5-hydrátové krystalické formy bylo použito pro testování stability. Výsledky testu na obsah vody a na celkový obsah příbuzných látek jsou uvedený níže. Obsah rozpouštědel ve vzorcích A, B a C zahrnuje vodu a ethanol. Obsah vody ve 2,5-hydrátové krystalické formě je teoreticky 8,7 %; nicméně obsah ethanolu je u těchto vzorků pouze 0,06 %, 0,08 %, respektive 0,1 % a nepředstavuje významný příspěvek k celkovému obsahu rozpouštědel. Obsah rozpouštědel ve vzorku D představuje pouze obsah vody. Obsah ethanolu ve vzorku D je 0,08 % a nepředstavuje významný příspěvek k celkovému obsahu rozpouštědel.
Výsledky pro 2,5-hydrátovou krystalickou formu
Obsah rozpouštědel (hlavně vody) se u všech vzorků skladovaných při 5 °C zvýšil za dobu skladování na přibližně 21 %, což je známkou toho, že materiál je v heptahydrátové formě. Avšak pouze u vzorku C ukazuje časově poslední měření, že tento materiál byl v heptahydrátové formě.
Podmínky urychleného stárnutí jsou pro vzorky A, B a C představovány teplotou 30 °C a pro vzorek D teplotou 25 °C, přičemž relativní vlhkost byla vždy 60 %. Pouze vzorek D vykázal zvýšení obsahu vody na heptahydrátovou formu. U ostatních vzorků byl v průběhu testu obsah vody proměnlivý.
Změna celkového procentuálního obsahu příbuzných sloučenin u vzorků A, B a D, které byly skladovány při 5 °C, nebyla v průběhu celé doby testu významná. Celkový obsah příbuzných sloučenin pro vzorek C se v průběhu této doby mírně zvýšil.
Změna celkového obsahu příbuzných sloučenin u vzorků A, B a C, které byly skladovány za podmínek urychleného stárnutí, nebyla v průběhu celé doby testu významná. Určitá změna celkového procentuálního obsahu příbuzných sloučenin nastala u vzorku D, kde došlo k mírnému zvýšení.
Výsledky měření obsahu rozpouštědel (v procentech z celkového množství) pro 2,5-hydrátovou krystalickou formu u vzorků skladovaných při teplotě 5 °C.
| Doba v měsících | Vzorek A | Vzorek B | Vzorek C | Vzorek D |
| 0 | 10,2 | 11, 0 | 8,8 | 8,5 |
| 3 | 22, 0 | 21, 0 | 16,7 | 14,0 |
| 6 | 21, 1 | 21, 1 | CO co | 18,2 |
| 9 | N/A | N/A | N/A | 21,1 |
| 12 | 21,5 | 21, 0 | 21,0 | 21,7 |
| 18 | 22,3 | 20, 8 | ||
| 24 | 21,1 | 20,4 |
Výsledky měření obsahu rozpouštědel (v procentech z celkového množství), pro 2,5-hydrátovou krystalickou formu u vzorků, skladovaných za podmínek urychleného stárnutí.
-7CZ 303772 B6
| Doba v měsících | Vzorek A | Vzorek B | Vzorek C | Vzorek D |
| 0 | 10,2 | 11, 0 | 8,8 | 8,5 |
| 1 | 10,9 | 15, 5 | 20,6 | 14,0 |
| 2 | 10, 6 | 12,9 | 19, 3 | 20, 5 |
| 3 | 10,7 | 11, 5 | 17,2 | 20,8 |
| 6 | 9,3 | 11,2 | 8, 9 | 21,2 |
Výsledky měření obsahu příbuzných látek (v procentech z celkového množství) pro 2,5-hydrátovou krystalickou formu u vzorků skladovaných při teplotě 5 °C.
| Doba v měsících | Vzorek A | Vzorek B | Vzorek C | Vzorek D |
| 0 | 0,24 | 0,4 | 0, 38 | 0,31 |
| 3 | 0,26 | 0,3 | 0,79 | 0,35 |
| 6 | 0,27 | 0,5 | 0,79 | 0, 33 |
| 9 | N/A | N/A | N/A | 0,42 |
| 12 | 0,28 | 0,4 | 0,51 | 0,24 |
| 18 | 0,4 | 0, 43 | ||
| 24 | 0,4 | 0, 44 |
Výsledky měření obsahu příbuzných látek (v procentech z celkového množství) pro 2,5—hydrátovou krystalickou formu u vzorků skladovaných za podmínek urychleného stárnutí.
| Doba v měsících | Vzorek A | Vzorek B | Vzorek C | Vzorek D |
| 0 | 0,24 | 0,4 | 0, 38 | 0,31 |
| 1 | 0,35 | 0,4 | 0, 6 | 0,31 |
| 2 | 0,41 | 0,7 | 0,76 | 0,45 |
| 3 | 0, 6 | 0,6 | 0,79 | 0,40 |
| 6 | 1,1 | 1,2 | 1, 33 | 0,32 |
Výsledky pro heptahydrátovou krystalickou formu io
Data pro 2,5-hydrátovou krystalickou formu indikují, že materiál, který je v heptahydrátové formě, vykazuje v průběhu testu menší degradaci oproti materiálu, který v této heptahydrátové formě není. Aby se mohla tato hypotéza potvrdit, byl laboratorní vzorek 2,5—hydrátové krystalické formy převeden na heptahydrátovou formu tak, že byl materiál na 3 dny umístěn v komoře, ve které byla relativní vlhkost 85 %. Data získaná práškovou rentgenovou difrakční analýzou pak byla použita k potvrzení, že materiál byl opravdu před začátkem testu stability v heptahydrátové formě. Tento materiál byl použit k laboratornímu testu stability a výsledky jsou uvedeny dále.
Obsah vody pro tento vzorek skladovaný při 5 °C je přibližně 21 %, což indikuje, že tento mate20 riál je v heptahydrátové formě. Tato hodnota se v průběhu doby výrazně nemění, a to indikuje, že haptahydrátový materiál je po stránce obsahu vody stabilní při 5 °C.
Podmínky urychleného stárnutí pro tento vzorek jsou reprezentovány kombinací 25 °C/60% relativní vlhkost a teplota místnosti/nekontrolovaná vlhkost. Obsah vody byl u tohoto materiálu skladovaného za těchto podmínek 21 %, což indikuje, že tento materiál byl v heptahydrátové formě. Tato hodnota se v průběhu testu výrazně nemění, a to indikuje, že heptahydrátový materiál je po stránce obsahu vody stabilní za podmínek urychleného stárnutí.
-8CZ 303772 B6
Změna celkového procentuálního obsahu příbuzných látek pro tento vzorek, který byl skladován při 5 °C, nebyla v průběhu doby testu významná. To je známkou toho, že heptahydrátový materiál je stabilní a významně při 5 °C nedegraduje.
Změna celkového procentuálního obsahu příbuzných látek pro tento vzorek, který byl skladován za podmínek urychleného stárnutí, nebyla v průběhu doby testu významná. Ta naznačuje, že heptahydrátový materiál je stabilní a výrazně za podmínek urychleného stárnutí nedegraduje.
io Výsledky obsahu rozpouštědel (vody) pro heptahydrátový vzorek skladovaný při 5 °C, při 25 °C/60% relativní vlhkosti a 30 °C/nekontrolované relativní vlhkosti.
| Doba | 5 °C | 25 °C/ 60% rel. vlhkost | Teplota místnosti/ nekontrolovaná rel. vlhkost |
| 0 | 21,0 | 21,0 | 21, 0 |
| 0,25 | N/A | 21,1 | 21,3 |
| 0,5 | 21,0 | 21,1 | 20,8 |
| 0,75 | N/A | 20,1 | 20,6 |
| 1 | 20,6 | 20,1 | 20, 6 |
| 2 | 21,1 | N/A | 21,1 |
| 3 | 2^3 | 20,7 | 21,1 |
| 6 | 21,1 | 21,3 | |
| 9 | 21,1 | N/A | |
| 12 | 21,9 | 21,7 |
Výsledky stanovení celkového obsahu příbuzných látek pro heptahydrátový vzorek skladovaný při 5 °C, 25 °C/60% relativní vlhkosti a 30 °C/nekontrolované relativní vlhkosti.
| Doba v měsících | 5 °C | 25 °C/ 60% rel. vlhkost | Teplota místnosti/ nekontrolovaná rel. vlhkost |
| 0 | 0,41 | 0,41 | 0,41 |
| 0,25 | N/A | 0, 40 | 0, 40 |
| 0, 5 | 0,42 | 0,44 | 0,43 |
| 0,75 | N/A | 0,39 | 0,41 |
| 1 | 0,43 | 0, 43 | 0,43 |
| 2 | 0,45 | N/A | 0,44 |
| 3 | 0,42 | 0,42 | 0,42 |
| 6 | 0, 42 | 0,42 | |
| 9 | 0, 40 | N/A | |
| 12 | 0,42 | 0,39 |
Vynález se také týká způsobů využití farmaceutických přípravků, které obsahují jako účinnou složku heptahydrátovou krystalickou formu podle tohoto vynálezu v kombinaci s farmaceutickými nosiči. Odborník bude formu takovýchto přípravků a způsob jejich výroby znát, viz např. REMINGTONE PHARMACEUTICAL SCIENCES (16. vydání 1980).
Uvedené přípravky se výhodně formulují v jednotkové dávkové formě, přičemž každá dávka obsahuje od asi 5 do asi 100 mg, obvykleji asi 10 až asi 30 mg, účinné složky. Výraz Jednotková dávková forma“ označuje fyzicky oddělenou jednotku vhodnou pro použití jako jednotková
-9CZ 303772 B6 dávka pro lidské jedince a ostatní savce, přičemž každá jednotka obsahuje předem stanovené množství aktivní látky, které je vypočteno tak, aby vyvolalo požadovaný terapeutický účinek, v kombinaci s vhodným farmaceutickým excipientem.
Krystaly podle tohoto vynálezu jsou účinné ve velkém rozsahu dávek. Tak například velikost denní dávky normálně spadá do rozmezí od asi 0,5 do asi 30 mg/kg tělesné hmotnosti. Nicméně těmto údajům je třeba rozumět tak, že skutečnou dávku stanoví lékař podle okolností, které jsou důležité a mezi které patří léčený stav, zvolený způsob aplikace, konkrétní podávaná krystalická sloučenina, věk, hmotnost a reakce konkrétního pacienta a závažnost jeho symptomů, a proto není shora uvedené dávkování míněno v žádném směru jako omezení rozsahu vynálezu. V některých případech mohou být vhodné dávky pod dolní hranicí shora uvedeného rozmezí, zatímco v jiných případech se může používat dávka vyšší, než je výše definovaná horní hranice, aniž by došlo k vyvolání nežádoucích vedlejších účinků, a to za předpokladu, že tato vyšší dávka je nejprve rozdělena do několika dílčích dávek aplikovaných během celého dne.
Krystaly podle tohoto vynálezu se mohou aplikovat samostatně nebo ve formě farmaceutického přípravku v kombinaci s farmaceuticky přijatelnými nosiči nebo excipíenty, jejichž povaha a množství se stanoví podle rozpustnosti a chemických vlastností konkrétní zvolené sloučeniny, způsobu aplikace a standardní farmaceutické praxe.
Vjiném provedení se tento vynález týká farmaceutických přípravků obsahujících terapeuticky účinné množství krystalů podle předmětného vynálezu ve směsi nebo v jiné kombinaci s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými nosiči nebo excipíenty.
Farmaceutické přípravky podle vynálezu se připravují způsobem, který je obecně ve farmaceutickém oboru známý. Uvedený nosič nebo excipient může být pevný, polopevný nebo kapalný a slouží jako vehikulum nebo jako médium pro účinnou složku. Vhodné nosiče nebo excipíenty jsou v oboru známé. Farmaceutické přípravky mohou být upraveny pro perorální, inhalační, parenterální nebo místní aplikaci a mohou se pacientovi aplikovat ve formě tablet, tobolek, aerosolů, inhalačních přípravků, čípků, roztoků, suspenzí apod.
Krystaly podle vynálezu se mohou aplikovat perorálně, například s inertním ředidlem nebo s jedlým nosičem. Mohou být enkapsulovány do želatinových tobolek nebo lisovány do tablet. Pro účely perorální terapeutické aplikace mohou být krystaly zapracovány do směsi s excipíenty a použity ve formě tablet, pastilek, kapslí, elixírů, suspenzí, sirupů, oplatek, žvýkacích gum apod. Tyto přípravky by měly obsahovat alespoň 4 % sloučeniny podle předmětného vynálezu, tj. účinnou složku, ale tento obsah se může měnit podle konkrétní formy a může obvykle představovat podíl jednotky mezi 4 a asi 70 % hmotn. Množství krystalické sloučeniny přítomné v přípravku je třeba volit tak, aby se získala vhodná dávka. Výhodné kompozice a přípravky podle vynálezu může stanovit odborník v oboru.
Tablety, pilulky, kapsle, pastilky a podobně mohou také obsahovat jednu či více následujících přísad: pojivá, jako je mikrokrystalická celulóza, tragant nebo želatina; excipíenty, jako je škrob nebo laktóza, dezintegrační přísady, jako je kyselina alginová, Primogel, kukuřičný škrob a podobně; lubrikanty, jako je stearát horečnatý nebo Sterotex; kluzné přísady, jako je koloidní oxid křemičitý, a sladidla, jako je sacharóza nebo sacharin, nebo ochucovadla, jako je peprmint, methylsalicylát nebo pomerančová příchuť. Pokud je jednotkovou dávkovou formou kapsle, může kromě přísad shora zmíněných typů dále obsahovat kapalný nosič, jako je polyethylenglykol nebo mastný olej. Jiné jednotkové dávkové formy mohou obsahovat různé další materiály, které modifikují fyzikální formu dané dávkové jednotky, jako jsou například potahy. Tabletky nebo pilulky tak mohou být potaženy cukrem, šelakem nebo jinými enterosolventními potahovými látkami. Sirup může kromě sloučenin podle předmětného vynálezu obsahovat sacharózu jako sladidlo a určité konzervační přísady, barviva a barvicí přísady a příchutě. Materiály, které se používají při přípravě těchto různých přípravků, by měly mít farmaceutickou čistotu a v použitých množstvích by měly být netoxické.
- 10 CZ 303772 B6
Pro účely parenterální terapeutické aplikace mohou být krystaly podle vynálezu inkorporovány přímo do roztoku nebo suspenze. Tyto přípravky by měly obsahovat alespoň 0,1 % krystalů podle tohoto vynálezu, ale toto množství může být proměnlivé a může se proto pohybovat v rozsahu od 0,1 do asi 50 % hmotnosti prostředku. Množství heptahydrátové krystalické formy přítomné v takovýchto přípravcích je takové, aby se dosáhlo vhodné dávky. Složení a formu výhodných prostředků a přípravků může stanovit odborník v oboru.
Krystaly podle vynálezu se také mohou aplikovat pomocí inhalace, jako například ve formě aerosolu nebo suchého prášku. Může se použít aplikace pomocí zkapalněného nebo stlačeného plynu nebo pomocí vhodného pumpičkového systému, který dávkuje sloučeniny podle předmětného vynálezu nebo přípravek z těchto sloučenin. Přípravky vhodné pro aplikaci sloučenin vzorce (I) inhalací se mohou dodávat v jedné fázi, ale též jako dvoufázové nebo třífázové systémy. Pro aplikaci sloučenin vzorce (1) formou aerosolu je dostupná řada systémů. Suché práškové přípravky se připravují buď peletizaci, nebo mletím sloučeniny vzorce (1) na částice o vhodné velikosti nebo smícháváním peletizované nebo mleté sloučeniny vzorce (1) s vhodným nosným materiálem, jako je laktóza apod. Při aplikaci inhalací jsou nezbytnými prostředky zásobník, aktivátory, ventily, dílčí zásobníky apod. Výhodné složení aerosolů a suchých prášků pro aplikaci pomocí inhalace může navrhnout odborník v oboru.
Krystaly podle vynálezu se mohou rovněž aplikovat místně. V takovém případě může nosič vhodně zahrnovat roztok, mast nebo gelový základ. Uvedený základ může zahrnovat například jednu nebo více z následujících látek: petrolatum, lanolin, polyethylenglykoly, včelí vosk, minerální olej, ředidla, jako je voda a alkohol, emulgátory a stabilizační přísady. Místní přípravky mohou sloučeninu vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl obsahovat v koncentraci od asi 0,1 do asi 10 mg/100 ml.
Roztoky nebo suspenze mohou také obsahovat jednu nebo více následujících přísad: sterilní ředidlo, jako je voda pro injekce, solný roztok, jako je roztok chloridu sodného a mannitolu, nevysýchavé oleje, polyethylenglykoly, glycerin, propylenglykol nebo jiná syntetická rozpouštědla; antibakteriální přísady, jako je benzylalkohol nebo methylparaben; antioxidanty, jako je kyselina askorbová nebo hydrogensiřičitan sodný; chelatační přísady, jako je kyselina ethylendiamintetraoctová; pufry, jako jsou octany, citráty nebo fosfáty, a přísady upravující tonicitu roztoku, jako je chlorid sodný nebo dextróza. Přípravky pro parenterální aplikaci se mohou dodávat v ampulkách, jednorázových injekčních stříkačkách nebo ve vícedávkových lékovkách vyrobených ze skla nebo z plastu.
Následující příklad složení přípravku je jen ilustrativní a není určen pro jakékoli omezení rozsahu tohoto vynálezu. „Účinnou složkou“ se rozumí heptahydrátová krystalická forma podle tohoto vynálezu.
Příklad složení přípravku 1
Účinná složka 4,00 % (v celém rozsahu)
L-cystein 0,03 % (v celém rozsahu)
Farmaceuticky přijatelný excipient voda
Hodnota pH roztoku byla upravena na 8,5 pomocí hydroxidu sodného. Roztok s upraveným pH byl chráněn před světlem. Roztok byl dvacet minut probubláván dusíkem a přefiltrován za sterilních podmínek. Přípravek byl plněn do předem vymytých, pyrogenních látek zbavených lékovek, které byly následně uzavřeny předem umytými sterilizovanými, teflonem povlečenými uzávěry. Uzávěry byly zajištěny kovovými páskami, které byly připevněny pomocí krimpovacích kleští. Filtrace za sterilních podmínek a kroky plnění byly prováděny s použitím izolační dusíkové atmosféry (5 % obj. kyslíku).
Claims (11)
- Lékovky naplněné roztokem byly tepelně sterilizovány.PATENTOVÉ NÁROKY1. Heptahydrátová krystalická forma disodné soli kyseliny A-[4-[2-(2-amino-4,7-dihydro-4oxo-3 Z/py rrolo[ 2,3z/] py ri m id i n5y 1 )ethyl |benzoy IjLgl utamové.
- 2. Heptahydrátová krystalická forma podle nároku 1, vyznačující se tím, že má práškový rentgenový difraktogram, jenž obsahuje následující píky odpovídající vzdálenostem d: 0,778 ± 0,004 nm, pokud se tento difraktogram získává při teplotě 22 ± 2 °C, při relativní vlhkosti okolí a pomocí měděného zdroje záření.
- 3. Heptahydrátová krystalická forma podle nároku 2 pro použití při terapii.
- 4. Způsob přípravy léčiva, vyznačující se tím, že zahrnuje smíchání heptahydrátové krystalické formy podle nároku 2 s pufrem ve vodném roztoku.
- 5. Způsob přípravy farmaceutického přípravku disodné soli kyseliny A-[4-[2-(2-amino-4,7dihydro-4-oxo-3/7-pyrrolo|2,3-<:/]pyrimidin-5-yl)eth\ljbenzo\l]-L-glutamové definované v nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje smíchání heptahydrátu disodné soli kyseliny A-[4-[2-(2-amino-4,7-dihydro-4-oxo-3//-pyrrolo[2,3-ď]pyrimidin-5-yl)ethyl]benzoyl]-L-glutamové definované v nároku 1 s farmaceuticky přijatelným nosičem.
- 6. Farmaceutický výrobek, vyznačující se tím, že zahrnuje obalový materiál a kompozici zahrnující heptahydrátovou krystalickou formu podle nároku 2, která je obsažena uvnitř obalového materiálu, přičemž uvedená krystalická sůl je účinná při léčení rakoviny a uvedený obalový materiál obsahuje štítek, na kterém se uvádí, že uvedenou krystalickou sůl je možné použít pro léčení rakoviny.
- 7. Výrobek podle nároku 6, vy z n a č uj í c í se tím, že rakovinou je mesotheliom.
- 8. Použití heptahydrátové krystalické formy podle nároku 2 pro výrobu léčiva pro léčení rakoviny.
- 9. Použití podle nároku 8, při kterém rakovinou je mesotheliom.
- 10. Způsob přípravy heptahydrátu podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje krystalizaci ,V-|4-|2-(2-amino—4,7-dihydro-4-oxo-3//-pyrrolo[2,3-7]pyrimidin-5-yl)ethyl]benzoyl]-L-glutamové z roztoku obsahujícího disodnou sůl kyseliny TV-[4-[2-(2-amino—4,7-dihydro-4-oxo-3//-pyrrolo[2,3-7]pyrimidin-5-yl)ethyl]benzoyl]-L-glutamové, vodu a s vodou mísitelné rozpouštědlo; a sušení disodné soli kyseliny A-[4-[2-(2-amino-4,7-dihydro—4-oxo377-pyrrolo[2,3-í/]pyrimidin-5-yl)ethyl]benzoyl]-L-glutamové vlhkým dusíkem.
- 11. Způsob podle nároku 10, v y z n a č uj í c í se tím, že rozpouštědlem je aceton.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US18496400P | 2000-02-25 | 2000-02-25 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20022875A3 CZ20022875A3 (cs) | 2003-02-12 |
| CZ303772B6 true CZ303772B6 (cs) | 2013-05-02 |
Family
ID=22679017
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20022875A CZ303772B6 (cs) | 2000-02-25 | 2001-02-12 | Heptahydrátová krystalická forma disodné soli N-[4-[2-(2-amino-4,7-dihydro-4-oxo-3H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)ethyl]-benzoyl]L-glutamové kyseliny a zpusob její prípravy |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7138521B2 (cs) |
| EP (1) | EP1259513B1 (cs) |
| JP (1) | JP4846158B2 (cs) |
| KR (1) | KR100744917B1 (cs) |
| CN (1) | CN1183135C (cs) |
| AR (1) | AR029471A1 (cs) |
| AT (1) | ATE249462T1 (cs) |
| AU (1) | AU777047B2 (cs) |
| BR (1) | BR0108604A (cs) |
| CA (1) | CA2400155C (cs) |
| CO (1) | CO5261585A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ303772B6 (cs) |
| DE (1) | DE60100750T2 (cs) |
| DK (1) | DK1259513T3 (cs) |
| DZ (1) | DZ3283A1 (cs) |
| EA (1) | EA004684B1 (cs) |
| EG (1) | EG24073A (cs) |
| ES (1) | ES2206403T3 (cs) |
| HR (1) | HRP20020701B1 (cs) |
| HU (1) | HU229704B1 (cs) |
| IL (2) | IL150480A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA02008242A (cs) |
| MY (1) | MY124784A (cs) |
| NO (1) | NO323422B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ519796A (cs) |
| PE (1) | PE20011082A1 (cs) |
| PL (1) | PL208061B1 (cs) |
| PT (1) | PT1259513E (cs) |
| SI (1) | SI1259513T1 (cs) |
| SK (1) | SK287375B6 (cs) |
| SV (1) | SV2002000321A (cs) |
| TW (1) | TWI237024B (cs) |
| UA (1) | UA72791C2 (cs) |
| WO (1) | WO2001062760A2 (cs) |
| ZA (1) | ZA200205265B (cs) |
Families Citing this family (36)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN100364993C (zh) * | 2003-05-30 | 2008-01-30 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 培美曲噻盐及其制备方法 |
| CN100364994C (zh) * | 2004-11-25 | 2008-01-30 | 重庆医药工业研究院有限责任公司 | 培美曲塞二钠的一种新晶型及其制备方法 |
| AU2006311808A1 (en) * | 2005-11-04 | 2007-05-18 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Methods of using SAHA and bortezomib for treating cancer |
| CA2622136A1 (en) * | 2005-11-04 | 2007-05-18 | Merck & Co., Inc. | Methods of using saha and erlotinib for treating cancer |
| ES2356792T3 (es) | 2006-08-14 | 2011-04-13 | Sicor, Inc. | Procedimientos para la preparación de sales farmacéuticamente aceptables liofilizadas de pemetrexed diácido. |
| EP1934226A2 (en) * | 2006-08-14 | 2008-06-25 | Sicor, Inc. | Highly pure pemetrexed diacid and processes for the preparation thereof |
| EP2305681A1 (en) * | 2006-08-14 | 2011-04-06 | Sicor, Inc. | Crystalline form of pemetrexed diacid and process for the preparation thereof |
| JP2008543973A (ja) * | 2006-08-14 | 2008-12-04 | シコール インコーポレイティド | ペメトレキセドの中間体の調製方法 |
| CA2667348A1 (en) * | 2006-11-03 | 2008-05-15 | University Of Maryland, Baltimore | Methods of using saha and bortezomib for treating multiple myeloma |
| KR20100014854A (ko) | 2007-04-03 | 2010-02-11 | 닥터 레디스 레보러터리즈 리미티드 | 페메트렉세드의 고체 형태 |
| CN101417998B (zh) | 2007-10-24 | 2012-10-24 | 重庆医药工业研究院有限责任公司 | 一种培美曲塞盐的纯化方法 |
| EP2072518A1 (en) * | 2007-12-23 | 2009-06-24 | Sun Pharma Advanced Research Company Limited | Stable Amorphous Form of Pemextred Disodium |
| WO2010028105A2 (en) * | 2008-09-08 | 2010-03-11 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Amorphous pemetrexed disodium |
| WO2010030598A2 (en) * | 2008-09-11 | 2010-03-18 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Pharmaceutical formulations comprising pemetrexed |
| CN101684121B (zh) * | 2008-09-22 | 2013-04-03 | 重庆医药工业研究院有限责任公司 | 培美曲塞二酸的新晶型及其制备方法 |
| CN102050825B (zh) * | 2009-11-05 | 2014-12-17 | 上海创诺制药有限公司 | 制备培美曲塞二钠2.5水结晶的方法 |
| US9174991B2 (en) | 2009-11-24 | 2015-11-03 | Azad Pharmaceutical Ingredients Ag | Crystalline form of pemetrexed disodium |
| CN102372719B (zh) * | 2010-08-26 | 2013-10-30 | 齐鲁制药有限公司 | 培美曲塞二甲酯对甲苯磺酸盐晶型及其制备方法 |
| KR101069128B1 (ko) * | 2011-03-10 | 2011-09-30 | 건일제약 주식회사 | 페메트렉시드 또는 그의 염을 포함하는 항산화제-비함유 주사용 용액 형태의 약학적 제제의 제조방법 |
| US9051322B2 (en) | 2011-03-23 | 2015-06-09 | Scinopharm Taiwan, Ltd. | Process for the production of a pemetrexed salt |
| KR101767713B1 (ko) | 2011-03-25 | 2017-08-11 | 시노팜 타이완 리미티드 | 페메트렉세드 염의 제조 방법 |
| ITRM20120398A1 (it) | 2012-08-08 | 2014-02-09 | Berlin Chemie Ag | Procedimento di sintesi pemetrexed e suo sale di lisina. |
| CN102911176B (zh) * | 2012-10-10 | 2015-07-22 | 德州德药制药有限公司 | 一种培美曲塞二钠的制备方法 |
| WO2014060959A1 (en) * | 2012-10-17 | 2014-04-24 | Shilpa Medicare Limited | Crystalline pemetrexed dipotassium process |
| WO2014122460A2 (en) | 2013-02-06 | 2014-08-14 | Cipla House | Pemetrexed complexes and pharmaceutical compositions containing pemetrexed complexes |
| WO2014167585A1 (en) | 2013-04-12 | 2014-10-16 | Actavis Group Ptc Ehf. | Pemetrexed formulation |
| KR101485243B1 (ko) | 2013-05-08 | 2015-01-21 | 씨제이헬스케어 주식회사 | 안정화된 페메트렉시드 제제 |
| JP6094388B2 (ja) * | 2013-06-07 | 2017-03-15 | ニプロ株式会社 | ペメトレキセドを含む注射用組成物 |
| WO2014198338A1 (en) | 2013-06-14 | 2014-12-18 | Synthon B.V. | Stable pemetrexed arginine salt and compositions comprising it |
| JP2016527227A (ja) | 2013-07-16 | 2016-09-08 | ドクター レディズ ラボラトリーズ リミテッド | ペメトレキセドトロメタミン塩の新規な結晶形 |
| EP3040074B1 (en) | 2013-10-03 | 2018-07-25 | Fujifilm Corporation | Injection preparation and method for producing same |
| NZ630292A (en) * | 2013-11-25 | 2015-02-27 | Shilpa Medicare Ltd | Process for crystalline pemetrexed dipotassium salt |
| NZ630299A (en) | 2014-06-30 | 2014-11-28 | Shilpa Medicare Ltd | Pemetrexed dipotassium formulations |
| CA2962383C (en) | 2014-10-30 | 2019-10-08 | Scinopharm Taiwan, Ltd. | Crystalline forms of pemetrexed diacid and manufacturing processes therefor |
| CN105566328B (zh) * | 2014-11-06 | 2018-04-24 | 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 | 培美曲塞二酸多晶型的制备方法 |
| US20190105262A1 (en) * | 2017-10-10 | 2019-04-11 | Sun Pharmaceutical Industries Ltd. | Intravenous infusion dosage form for pemetrexed |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0334636A2 (en) * | 1988-03-24 | 1989-09-27 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Pyrrolopyrimidine derivatives, their production and use |
| WO1998008382A1 (en) * | 1996-08-30 | 1998-03-05 | Eli Lilly And Company | Nonclassical pyrrolo[2,3-d]pyrimidine antifolates |
| WO2001014379A2 (en) * | 1999-08-23 | 2001-03-01 | Eli Lilly And Company | A novel crystalline form of disodium n-[4-[2-(2-amino-4,7-dihydro-4-oxo-3h-pyrrolo[2,3-d]-pyrimidin-5-yl)ethyl]benzoyl]-l-glutamic acid salt and processes therefor |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR0162654B1 (ko) * | 1989-12-11 | 1998-11-16 | 알렌 제이. 시니스갤리 | N-(피롤로[2,3-d]피리미딘-3-일아크릴)-글루타민산 유도체 |
| US5416211A (en) * | 1992-09-25 | 1995-05-16 | Eli Lilly And Company | Process for preparing 5-substituted pyrrolo-[2,3-d]pyrimidines |
| ZA987550B (en) * | 1997-09-26 | 2000-02-21 | Lilly Co Eli | Processes and intermediates useful to make antifolates. |
| PL196216B1 (pl) * | 1997-09-26 | 2007-12-31 | Lilly Co Eli | Sposób wytwarzania 5-podstawionych związków pirolo[2,3-d]pirymidyny |
-
2001
- 2001-02-12 KR KR1020027011122A patent/KR100744917B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-12 HR HR20020701A patent/HRP20020701B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-02-12 ES ES01906554T patent/ES2206403T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-12 HU HU0204232A patent/HU229704B1/hu unknown
- 2001-02-12 CZ CZ20022875A patent/CZ303772B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-02-12 DE DE60100750T patent/DE60100750T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-12 EA EA200200905A patent/EA004684B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-02-12 SI SI200130032T patent/SI1259513T1/xx unknown
- 2001-02-12 US US10/182,991 patent/US7138521B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-12 CN CNB01805627XA patent/CN1183135C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-12 BR BR0108604-9A patent/BR0108604A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-02-12 PL PL356423A patent/PL208061B1/pl unknown
- 2001-02-12 EP EP01906554A patent/EP1259513B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-12 CA CA002400155A patent/CA2400155C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-12 DK DK01906554T patent/DK1259513T3/da active
- 2001-02-12 AU AU34451/01A patent/AU777047B2/en not_active Ceased
- 2001-02-12 JP JP2001562542A patent/JP4846158B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-12 NZ NZ519796A patent/NZ519796A/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-02-12 WO PCT/US2001/001229 patent/WO2001062760A2/en active IP Right Grant
- 2001-02-12 DZ DZ013283A patent/DZ3283A1/fr active
- 2001-02-12 MX MXPA02008242A patent/MXPA02008242A/es active IP Right Grant
- 2001-02-12 SK SK1186-2002A patent/SK287375B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-02-12 IL IL15048001A patent/IL150480A0/xx active IP Right Grant
- 2001-02-12 PT PT01906554T patent/PT1259513E/pt unknown
- 2001-02-12 AT AT01906554T patent/ATE249462T1/de active
- 2001-02-21 EG EG20010167A patent/EG24073A/xx active
- 2001-02-23 PE PE2001000194A patent/PE20011082A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-02-23 AR ARP010100844A patent/AR029471A1/es unknown
- 2001-02-23 TW TW090104119A patent/TWI237024B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-02-23 MY MYPI20010823A patent/MY124784A/en unknown
- 2001-02-23 CO CO01014634A patent/CO5261585A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-02-23 SV SV2001000321A patent/SV2002000321A/es unknown
- 2001-12-02 UA UA2002086886A patent/UA72791C2/uk unknown
-
2002
- 2002-06-27 IL IL150480A patent/IL150480A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-07-01 ZA ZA200205265A patent/ZA200205265B/xx unknown
- 2002-08-21 NO NO20023974A patent/NO323422B1/no not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0334636A2 (en) * | 1988-03-24 | 1989-09-27 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Pyrrolopyrimidine derivatives, their production and use |
| WO1998008382A1 (en) * | 1996-08-30 | 1998-03-05 | Eli Lilly And Company | Nonclassical pyrrolo[2,3-d]pyrimidine antifolates |
| WO2001014379A2 (en) * | 1999-08-23 | 2001-03-01 | Eli Lilly And Company | A novel crystalline form of disodium n-[4-[2-(2-amino-4,7-dihydro-4-oxo-3h-pyrrolo[2,3-d]-pyrimidin-5-yl)ethyl]benzoyl]-l-glutamic acid salt and processes therefor |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| CALVERT A. H. ET AL.:"Clinical studies with MTA" BR. J. CANCER, vol. 78, 1998, suppl. 3, pages 335-340 * |
| GANGJEE A. ET AL.:"Design, synthesis and X-ray crystal structure of a potent dual inhibitor of thymidylate synthase and dihydrofolate reductase as an antitumor agent" J. MED. CHEM., vol. 43, no. 21, 2000, pages 3837-3851 * |
| SHIH C. ET AL.:"LY231514, a pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-based antifolate that inhibits multiple folate-requiring enzymes" CANCER RES., vol. 57, 1997, pages 1116-1123 * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ303772B6 (cs) | Heptahydrátová krystalická forma disodné soli N-[4-[2-(2-amino-4,7-dihydro-4-oxo-3H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)ethyl]-benzoyl]L-glutamové kyseliny a zpusob její prípravy | |
| RU2397985C2 (ru) | Новые полиморфные формы рифаксимина, способы их получения и их применение в лекарственных препаратах | |
| EP2548879B1 (en) | Crystal of diamine derivative and method of producing same | |
| KR101963946B1 (ko) | 카로테노이드 유도체, 그 약학상 허용되는 염 또는 그 약학상 허용되는 에스테르류 혹은 아미드류 | |
| EP3183253B1 (en) | Salt of (r)-3-(4-(7h-pyrrolo [2,3-d]pyrimidin-4-yl)-lh-pyrazol-l-yl)-3-cyclopentylpropanenitrile with benzenesulfonic acid | |
| EP1212325A2 (en) | A novel crystalline form of disodium n-[4-[2-(2-amino-4,7-dihydro-4-oxo-3h-pyrrolo[2,3-d]-pyrimidin-5-yl)ethyl]benzoyl]-l-glutamic acid salt and processes therefor | |
| HRP20040321A2 (en) | Crystalline forms of valacyclovir hydrochloride | |
| JP2008543975A (ja) | 高度に純粋なペメトレキセド二酸およびその調製方法 | |
| NO330528B1 (no) | Nye salter av benzazepinforbindelser, fremgangsmater for fremstilling derav, og anvendelse av slike i farmasoytiske sammensetninger | |
| US4897392A (en) | 4H-indolo(1,2-d)(1,2,4)triazolo(4,3-A)(1,4)benzodiazepines | |
| KR102170422B1 (ko) | 토파시티닙의 신규 염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학 조성물 | |
| NL1014634C1 (nl) | Zolpidemzouten. | |
| WO2006023676A1 (en) | Clopidogrel napsylate salt | |
| HK1051856B (en) | A novel crystalline form of n-[4-[2-(2-amino-4,7-dihydro-4-oxo-3h-pyrrolo [2,3-d]pyrimidin-5-yl)ethyl]benzoyl]-l-glutamic acid and process therefor | |
| US20020040140A1 (en) | Crystalline therapeutic agent | |
| KR20240134372A (ko) | 키나아제 억제제의 염 결정형 및 유리 염기 결정형 | |
| HK1228392A1 (en) | Crystalline forms of rifaximin and their preparation in the presence of amino acids | |
| HK1180341A (en) | Crystal of diamine derivative and method of producing same |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20190212 |