MX2011009395A - Formas cristalinas de pemetrexed y proceso de obtencion. - Google Patents

Abstract

La presente invención describe una nueva forma cristalina del compuesto denominado Pemetrexed, y métodos para su preparación.

Description

FORMAS CRISTALINAS DE PEMETREXED Y PROCESO DE OBTENCIÓN.

DESCRIPCIÓN.

Campo de la Invención La presente invención proporciona una forma cristalina estable del compuesto denominado Pemetrexed, particularmente de su sal disódica, también conocido como antifolato de múltiples objetivos o MTA, así como del proceso de preparación.

Antecedentes El Pemetrexed ha sido utilizado durante años como agente quimioterapéutico en el tratamiento del cáncer. Pemetrexed es una sal disódica de la pirrol(2,3)-dipirimida sustituida en la posición 5. La investigación y evaluación extensiva ha revelado que el pemetrexed es un inhibidor potente de varias enzimas que requieren folato, inclusive la tímida sintasa, dihidrofolato reuctasa y la glicinamida ribonucleótido formiltransferasa. La sal disódica del pemetrexed ha sido probado con una amplia variedad de tumores sólidos.

Se ha identificado que la sal disódica del pemetrexed puede existir en la forma de un heptahidrato, el cual es una forma mucho más estable que el hemipentahidrato previamente conocido. Uno de los métodos conocidos es cuando el producto mediante el cual se forma el heptahidrato.es la recristalización de un solvente inmiscible en agua, volátil, tal como acetona. La ventaja principal de la forma cristalina del heptahidrato sobre la forma cristalina del hemipentahidrato es la estabilidad con respecto al contenido del solvente. La forma cristalina del heptahidrato también es más estable con respecto al desarrollo de sustancias relacionadas. Estos aumentos de la estabilidad hacen más fácil preparar la formulación final del ingrediente farmacéutico, activo (API) y extienden el periodo de vida útil del API. Así, el desarrollo de la presente invención es que la forma cristalina del heptahidrato de la sal disódica del pemetrexed es lo que se cristaliza selectivamente de la mezcla agua/acetona. La etapa crítica del método para la obtención de la forma cristalina del heptahidrato es el secado. Cuando el heptahidrato se somete a temperaturas altas, baja humedad y/o a vacío, se convierte a la forma cristalina hemipentahidratada por pérdida de agua. Una desventaja de los procedimientos anteriores es la de utilizar una mezcla de agua/etanol, de la cual no se conocen técnicas que permitan eliminar completamente el etanol o en su caso el alcohol isopropílico de la torta húmeda sin perder agua también. El procedimiento de cristalización de agua etanol, descrito por Barnett y colaboradores, primero produce el etanolato 7.0 y luego este se convierte al hidrato 2.5 con la evaporación del etanol. Sin embargo, en la presente invención es posible eliminar el solvente volátil miscible con el agua, mientras se conserva la forma cristalina del heptahidrato de la sal de disodio.

Las patentes estadounidenses números 5416211 , 5344932, y 5539113 describen procedimientos para preparar derivados de antifolato en base a la pirrol (2,3-dipirimidina) sustituida que incluyen pemetrexed. Un número de antifolatos en basea a la pirrol (2,3-dipirimidina), que incluyen pemetrexed, se describen en las patentes estadounidenses números 4966206, 5106974, 4997838 y 5106974.

Objeto de la invención: La presente invención proporciona una forma cristalina del heptahidrato de la sal disódica del ácido N- (4- (2- (2-amino- 4,7- dihidro- 4- oxo- 3H- pirrólo (2,3-d) pirimidin- 5- il) etil) benzoil)- L- glutámico, que tiene un patrón de refracción de Rayos X característico, el cual comprende la siguiente intensidad que corresponde a la separación d: 7.78+/- 0.04 amstrongs cuando se obtiene a 22+/-2°C y un % de humedad relativa ambiental utilizando una fuente de radiación de cobre.

La invención además proporciona un método para el uso de la forma cristalina de heptahidrato para la preparación de un medicamento para el tratamiento del cáncer, particularmente cuando el cáncer es mesotelioma.

La invención además proporciona un procedimiento para preparar un medicamento que comprende combinar la forma cristalina del heptahidrato en una solución acuosa.

La invención además proporciona una formulación que comprende la forma cristalina del heptahidrato en asociación con un portador farmacéuticamente aceptable.

La invención además proporciona un procedimiento para la preparación de la forma de la sal disódica del ácido N- (4- (2- (2-amino-4,7-dihidro-4-oxo-3H-pirrolo (2,3-d)pirimid¡n-5-il) etil) benzoil)-l-glutámico de un solvente apropiado.

La invención además proporciona un artículo para la preparación la de la forma de la sal disódica del ácido N- (4- (2- (2- amino- 4,7- dihidro- 4- oxo- 3H- pirrólo (2,3- d) pirimidin-5-il) etil) benzoil)-L-glutámico que comprende un material de empaque y una composición que comprende la forma cristalina del heptahidrato contenida dentro del material de empaque, en donde la sal cristalina del heptahidrato es efectiva en el tratamiento del cáncer y en donde el material de empaque comprende una etiqueta la cual indica que la sal cristalina puede ser utilizada en el tratamiento del cáncer.

La invención además proporciona la sal cristalina del heptahidrato de un compuesto de la formula I: La invención también proporciona un método para preparar estos compuestos mediante la recristalización de un compuesto de la formula I de un solvente 5 miscible con el agua.

Breve descripción de la figura.

La figura 1 , muestra el difactrograma de polvo de Rayos X, de la forma cristalina l o objeto de la presente invención Especificación de la invención El compuesto de la formula I puede existir en un equilibrio tautomérico con el 15 compuesto 4(3H)-oxo correspondiente. Por conveniencia, la forma 4(3H)-oxo se representa en la formula I, y la nomenclatura correspondiente es utilizada en la presente descripción. Sin embargo, se entiende que estas representaciones incluyen la forma 4-hidroxi tautomérica correspondiente. 0 Las condiciones preferidas del procedimiento para preparar la forma cristalina del heptahidrato de la presente invención son las siguientes: 1.- El tiempo de saponificación debe ser menor a 6 horas, debido a que el pemetrexed sufre una descomposición lenta en soluciones a pH alto. Es decir, 5 existe una interacción crítica entre los equivalentes de hidróxido desodio, la temperatura y el tiempo durante la saponificación. 2 - El pH de cristalización del pemetrexed es de 2.5 a 3.5. 30 3.- Se utilizan al menos 5 volúmenes de agua de lavado durante la filtración de recolección del pemetrexed. 4. - Se utilizan de 2 a 3 equivalentes de hidróxido de sodio para formar la sal disódica de pemetrexed. 35 5. - Se lleva a cabo una prueba cualitativa para materiales extraños después delafiltración del a solución acuosa de la sal disódica de pemetrexed. 6.- El pH de cristalización de las sal disódica de pemetrexed es de 7 a 9. 7.- Se utilizan al menos 10 volúmenes de acetona como un lavado durante la filtración para colectar la sal disódica de pemetrexed. 8.- El secado con nitrógeno humidificado continúa hasta que se completa la remoción de acetona. El termino se identifica cuando se detectan menos de 100 ppm de acetona en el nitrógeno que sale del desecador.

A continuación se ejemplifica la presente invención: Ejemplo 1.

Preparación de ácido N- (4- (2- (2-amino-4,7-dihidro-4-oxo-3H-pirrolo (2,3-d)p¡rimid¡n-5-il) etil) benzo¡l)-l-glutámico.

A 1.00 gramo de ácido N- (4- (2- (2-amino-4,7-d¡hidro-4-oxo-3H-pirrolo (2,3-d)pirimidin-5-il) etil) benzoil)-l-glutámico, sal del ácido p-toluensulfónico dietil ester en un matraz Erlenmeyer de 50 mi se le añadió hidróxido de sodio acuoso 1 N, de 6 a 7 mi, y se agito la mezcla resultante hasta la disolución de los sólidos , aproximadamente 20 minutos. La solución se vuelve de un color verde claro. Se adicionan de 6 a 7 mi de agua desionizada y se ajusta el pH entre 2.8 y 3.1 con ácido clorhídrico diluido. Se calienta la suspensión a 70°C , de tal manera que se produzcan partículas grandes del sólido. El sólido se filtra. El rendimiento es de aproximadamente 80% en peso.

Ejemplo 2.

Preparación de la sal disódica del ácido N- (4- (2- (2-amino-4,7-dihidro-4-oxo-3H-pirrolo (2,3-d)pirim¡din-5-il) etil) benzoil)-l-glutámico heptahidratado.

El ácido ácido N- (4- (2- (2-amino-4,7-dihidro-4-oxo-3H-pirrolo (2,3-d)pirimidin-5-il) etil) benzoil)-L-glutámico, obtenido en el Ejemplo 1 se disolvió en 3.8 mi de agua y 2.2 mi de hidróxido de sodio N. Se ajusta el pH de la mezcla a entre 7.5 y 8.5 usando ácido clorhídrico diluido e hidróxido de sodio 1 N. La solución se calienta a 70°C y se agregan 40 mi de alcohol desnaturalizado al 95%. Se deja enfriar la solución a temperatura ambiente, tiempo durante el cual se forma un precipitado. El solido se filtra y se lava con etanohagua, 4:1. El sólido se seca al vacío a 50°C en homo. Se recuperaron 640 mg del sólido.

Ejemplo 3.

Preparación de la sal disódica del ácido N- (4- (2- (2-amino-4,7-dihidro-4-oxo-3H-pirrólo (2,3-d)pirimidin-5-il) etil) benzoil)-l-glutámico heptahidratado.

El ácido ácido N- (4- (2- (2-amino-4,7-dihidro-4-oxo-3H-pirrolo (2,3-d)pirimidin-5-il) etil) benzoil)-L-glutámico, obtenido en el Ejemplo 1 se disolvió en 3.8 mi de agua y 2.2 mi de hidróxido de sodio 1 N. Se ajusta el pH de la mezcla a entre 7.5 y 8.5 usando ácido clorhídrico diluido e hidróxido de sodio 1 N. La solución se calienta a 60°C, se adiciona acetona y se enfría hasta 0°C, el sólido se filtra y se lava con acetona, se seca bajo nitrógeno húmedo a menos de 50°C. El rendimiento en peso es mayor al 80%.

Datos Analíticos: NMR 1 H (300 Mhz, DMSO-d6/D20) d 7.67 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.30 (s, 1 H), 4.09 (m1 H), 2.88 (m, 2H), 2.05-1.71 (m,4H).

NMR 13C (75 Mhz, DMSO-d6/D20) d 179.9, 176.9, 167.1 , 160.8, 152.9, 151.7, 146.7, 132.6, 129.4, 127.9, 118.7, 115.2, 99.5, 56.1 , 36.8, 35.3, 30.1 y 28.4.

Análisis del espectro de NMR.

Los espectros de NMR de Hidrógeno y Carbono de las muestras fueron registrados usando un espectrómetro Varían 300 Mhz NMR. Los solventes usados fueron DMSO-d6/D20. Par la NMR protónica se tomaron aproximadamente 2 mg y el espectro fue registrado por encima de 12 ppm del valor d, mientras que para la NMR de carbono se tomaron aproximadamente 30 mg y el espectro fue registrado por encima de 200 ppm del valor d.

Análisis de la Difracción de Rayos X El perfil de la difracción de polvo de Rayos X fue obtenido usando un Difractómetro de Rayos X (Philips X'Pert Pro, PANalytical). Las mediciones fueron llevadas a acabo con un modulo programable Pre FIX de incisión de divergencia anti-dispersión Slit(Offset 0.00°); blanco, Cu; filro, Ni; detector X'Celerator (1 ); Modo de Escaneo, longitud activa (2Theta) = 2.12°; generador 45KV; corriente del tubo 40 mA, Angulo de inicio, 2o, Angulo final, 50° y con un tiempo por etapa de 50 segundos; Temperatura de 25°C con humedad ambiental. Se tomaron muestras de aproximadamente 30 mg de la sal disódica de pemetrexed y se usaron para llenar el recipiente de muestreo usando la técnica de carga en reversa. El recipiente de muestreo fue colocado en el camino óptico de los Rayos X y se escanearon usando los parámetros arriba indicados. Para la obtención de los perfiles de difracción de los rayos X fueron integrados usando HighScore Software.

Determinación del Contenido de agua por Karl-Fischer (KF) El contenido de agua fue hecho usando un instrumento de titulación KF de Metrohm, modelo Titrino. Muestras de aproximadamente 80 mg de la sal disódica de pemetrexed fueron adecuadamente pesadas en un recipiente de titulación KF conteniendo aproximadamente 25 mi de metanol. Después de la completa disolución del material, la misma fue titulada con el reactivo KF para determinar el contenido de agua. La fuerza del reactivo KF fue determinado por separado.

Resultados y Discusión. 5 El valor d experimental de las NMR de hidrógeno y carbono de la muestras se muestran en las tablas 1 y 2, cada medición se tomo por triplicado.

Tabla 1.

Valores de NMR 1 H, de la sal disódica de pemetrexed. i o Tabla 2.

Valores de NMR 13C, de la sal disódica de pemetrexed. 15 Los datos de difracción de polvo de Rayos X, de las muestras muestran un pico característico en la separación d 7.76 angstroms con una intensidad relativa de 100%. El difractograma de Rayos X se muestra en las figura 1. En la Tabla 3 se detallan la separación d de los picos y su intensidad relativa, los resultados se obtuvieron de tres muestras distintas.

Tabla 3.

Datos de la Difracción de Rayos X de la sal disódica d pemetrexed.

En los resultados se detecta la presencia de cuatro picos a 21.60, 7.78, 5.26 y 3.22 +/- 0.04 angstroms, los cuales confirman la formación de del heptahidrato de la sal disódica de pemetrexed.

El contenido de agua determinado por triplicado mediante el método KF fue del 21.9%, 20.2% y 19.9%. El contenido de humedad obtenido experimental es correspondiente con al valor teórico calculado de 21.9 % de humedad para el heptahidrato de la sal disódica de pemetrexed.

La presente invención también incluye métodos que emplean formulaciones farmacéuticas las cuales contienen como ingrediente activo, la forma cristalina del heptahidrato de la sal disódica de pemetrexed con portadores farmacéuticamente aceptables, dichas formulaciones incluyen formas farmacéuticas sólidas y liquidas en las modalidades que un técnico en la materia conoce y puede efectuar seleccionando los excipientes adecuados, véase Remington's Pharmaceutical Sciences, (16a de. 1980), Las formulaciones son elaboradas preferiblemente en forma de dosificación unitaria, cada dosificación contiene aproximadamente de 5 a aproximadamente 100 mg, más usualmente aproximadamente de 10 a aproximadamente 30 mg, del ingrediente activo.

Los cristales son efectivos sobre una amplia gama de dosificaciones, ya sea por día aproximadamente entre 0.5 y 30 mg/kg de peso corporal. Aunque pueden ser menores o mayores, considerando únicamente que si la dosis es mayor al intervalo anteriormente mencionado, con la condición de que si la dosis es mayor a 30 mg/kg de peso corporal, la misa sea dividida en dosis más pequeñas para su administración durante todo el día.

La presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que se preparan de una manera bien conocida en la técnica farmacéutica. El portador o excipiente puede ser un material sólido, semisólido o líquido, el cual puede servir como un vehículo o un medio para el ingrediente activo. Los portadores o excipientes adecuados son bien conocidos en la técnica. También es dado emplear en las formas líquidas acuosas soluciones conteniendo un amortiguador o buffer adecuado. La composición farmacéutica se puede adoptar para el uso oral, mediante la inhalación, parenteral o tópico y se puede administrar al paciente en la forma de tabletas, cápsulas, aerosoles, inhaladores, supositorios, soluciones, suspensiones o similares. Los excipientes empleados en la preparación farmacéutica son aquellos conocidos en el estado de la técnica y que cualquier profesional en farmacia podría seleccionar de acuerdo a la forma farmacéutica elegida.

Estas preparaciones deben contener al menos 4% del heptahidrato de la sal disódica de pemetrexed, pero puede variar dependiendo de la forma particular y puede encontrarse entre el 4% y el 70% del peso de la unidad. Para los propósitos de la administración terapéutica parenteral, los cristales de la presente invención se pueden incorporar en una solución o suspensión. Estas preparaciones deben contener al menos 0.1 % del heptahidrato objeto de la presente invención, preferentemente aproximadamente entre 0.1 y 50% del peso del mismo.

El heptahidrato objeto de la presente invención también se puede administrar tópicamente, en donde el portador puede comprender de manera adecuada una solución, ungüento o base gel. La base, puede comprender uno o más de los siguientes excipientes: petrolato, lanolina, polietilenglicoles, cera de abeja, aceite mineral, diluyentes tales como agua, alcohol y similares, y emulsificantes y estabilizadores. Las formulaciones tópicas pueden contener una concentración del heptahidrato de aproximadamente entre 0.1 y 0% p/v.

En base a la descripción de la presente invención, un profesional del área farmacéutica le podrá desarrollar de manera evidente un gran número las variantes que se derivan de la misma y que en consecuencia deben ser consideradas como incluidas en la presente descripción y comprendidas en el alcance del siguiente capítulo reivindicatorío.

Claims (11)

REIVINDICACIONES

1. - Una forma cristalina de heptahidrato de la sal de disodio del ácido N- (4- (2- (2-amino- 4,7- dihidro- 4- oxo- 3H-pirrolo (2,3-d) pirimidin-5-il) etil) benzoil)-L-glutámico, caracterizado porque tiene un patrón de difracción de rayos X en donde se aprecia la presencia de cuatro picos a 21.60, 7.78, 5.26 y 3.22 +/- 0.04 angstroms.

2. - La forma cristalina de la reivindicación 1 , caracterizada porque el patrón de difracción de Rayos X tiene un pico que característico que corresponde a la separación d: 7.78 +/- 0.04 Amgstoms cuando se obtiene a una temperatura de 22 +1-2 °C y un % de humedad relativa ambiental de una fuente de radiación de cobre.

3.- La forma cristalina según la reivindicación 1 , caracterizada porque es para uso en terapia.

4. - Un procedimiento para preparar un medicamento, caracterizado porque comprende combinar la forma cristalina del heptahidrato de la reivindicación 1 con un amortiguador en una solución acuosa.

5. - Un procedimiento para la preparación de una formulación farmacéutica de N-(4- (2- (2-amino-4,7-dihidro-4-oxo-3H-pirrolo (2,3-d)pirimidin-5-il) etil) benzoil)-L-glutamato de disodio, caracterizado porque comprende poner en asociación el heptahidrato de N- (4- (2- (2- amino- 4,7- dihidro- 4- oxo- 3H-pirrolo (2,3-d) pirimidin-5-il) etil) benzoil)-L-glutamato de disodio con un portador farmacéuticamente aceptable.

6. - Un artículo para la preparación de la solución farmacéutica de la reivindicación 5, caracterizado porque que comprende un material de empaque y una composición que comprende la forma cristalina del heptahidrato contenida dentro del material de empaque, en donde la sal cristalina del heptahidrato es efectiva en el tratamiento del cáncer y en donde el material de empaque comprende una etiqueta la cual indica que la sal cristalina puede ser utilizada en el tratamiento del cáncer.

7. - El artículo de la reivindicación 6, caracterizado porque el cáncer es mesotelioma.

8.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque es para la preparación de un medicamento para el tratamiento del cáncer.

9.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque el cáncer es mesotelioma.

10. - Un procedimiento para la preparación de la forma cristalina del heptahidrato según la reivindicación 1 , caracterizado porque comprende las siguientes etapas: a) preparar el ácido N- (4- (2- (2-amino-4,7-dihidro-4-oxo-3H-pirrolo (2,3-d)pirimidin-5-il) etil) benzoil)-l-glutámico. b) disolver el ácido del paso a) en agua e hidóxido de sodio; c) ajustar el pH de la mezcla a entre 7.5 y 8.5 usando ácido clorhídrico diluido e hidróxido de sodio 1 N¡ d) calentar a 70°C y agregar 40 mi de alcohol desnaturalizado al 95%; e) dejar enfriar la solución a temperatura ambiente, filtrar y lavar con etanol: agua, 4:1 f) secar al vacío a 50°C en horno.

11. - El procedimiento según la reivindicación 10, caracterizado porque después del paso e), la solución se calienta a 60°C, se adiciona acetona y se enfría hasta 0°C, el sólido se filtra, se lava con acetona y se seca bajo nitrógeno húmedo a menos de 50°C.