ES2206403T3 - Nueva forma cristalina de acido n-(4-(2-(2-amino-4,7dihidro-4.oxo-3h-pirrolo(2,3-d)pirimidin-5-il)etil(benzoil)-l-glutamico y procedimiento de preparacion. - Google Patents
Nueva forma cristalina de acido n-(4-(2-(2-amino-4,7dihidro-4.oxo-3h-pirrolo(2,3-d)pirimidin-5-il)etil(benzoil)-l-glutamico y procedimiento de preparacion.Info
- Publication number
- ES2206403T3 ES2206403T3 ES01906554T ES01906554T ES2206403T3 ES 2206403 T3 ES2206403 T3 ES 2206403T3 ES 01906554 T ES01906554 T ES 01906554T ES 01906554 T ES01906554 T ES 01906554T ES 2206403 T3 ES2206403 T3 ES 2206403T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- heptahydrate
- oxo
- amino
- pyrrolo
- pyrimidin
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Una forma de cristal hidrato de sal disódica del ácido N-[4-[2-(2-amino-4, 7-dihidro-4-oxo-3H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-5-il)etil]benzoil]-L-glutámico (forma cristalina heptahidrato), que tiene un diagrama de difracción de rayos X, que comprende los siguientes picos que corresponden a distancia de 7, 78 +-0, 04, cuando se obtiene a 22 +-2ºC y % de humedad relativa ambiental a partir de una fuente de radiación de cobre.
Description
Nueva forma cristalina de ácido
N-[4-[2-(2-amino-4,7-dihidro-4-oxo-3H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)etil]benzoil]-L-glutámico
y procedimiento de preparación.
La presente invención proporciona una forma
cristalina mejorada del compuesto antifolato ácido
N-[4-[2-(2-amino-4,7-dihidro-4-oxo-3H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)etil]benzoil]-L-glutámico,
o pemetrexed disódico, también conocido como antifolato de
múltiples blancos o MTA (denominado en lo sucesivo pemetrexed), así
como el procedimiento para su preparación.
Los antifolatos basados en
pirrolo[2,3-d]pirimidina se han usado
durante varios años como agentes quimioterapéuticos en el
tratamiento de cáncer. Pemetrexed es una sal disódica de
pirrolo[2,3-d]pirimidina
5-sustituida. Una investigación y evaluación
exhaustivas han revelado que pemetrexed es un potente inhibidor de
varias enzimas que requieren folato, incluyendo timidina sintasa,
dihidrofolato reductasa y glicinamida ribonucleótido
formiltransferasa. Pemetrexed disódico está actualmente en ensayos
clínicos para el tratamiento de pacientes con una gran variedad de
tumores sólidos.
Sorprendente e inesperadamente, se ha descubierto
que pemetrexed puede existir en la forma de un heptahidrato que es
mucho más estable que el 2,5 hidrato previamente conocido. Un
procedimiento mediante el cual se forma el heptahidrato, es cuando
el producto se recristaliza en un disolvente volátil miscible en
agua, como acetona. La ventaja principal de la forma cristalina
heptahidrato sobre la forma de cristal 2,5 hidrato es la
estabilidad con respecto al contenido de disolvente. La forma
cristalina heptahidrato también es más estable con respecto al
crecimiento de sustancias relacionadas. Estas mejoras de estabilidad
hacen más fácil la preparación de la formulación final del
ingrediente farmacéutico activo (IFA) y ampliará la propia vida del
IFA. De este modo, el descubrimiento de la presente invención es que
la forma cristalina heptahidrato es la que cristaliza en
agua/acetona. La clave para aislarla está en cómo se seca. Cuando
el heptahidrato se somete a elevadas temperaturas, baja humedad, y/o
vacío, se convierte en la forma de cristal de 2,5 hidrato por
pérdida de agua. Una desventaja del procedimiento de agua/etanol de
la técnica anterior es que no hay condiciones conocidas que eliminen
con éxito etanol o alcohol isopropílico de la torta húmeda sin
perder también agua. El procedimiento de agua/etanol de la técnica
anterior, como se trató por Barnett, y col., produce primero el 7,0
etanolato y luego éste se convierte en el 2,5 hidrato tras la
evaporación del etanol. Sin embargo, en la presente invención, uno
es capaz de eliminar el disolvente volátil miscible en agua
mientras se preserva la forma de cristal heptahidrato original.
Este procedimiento se ha demostrado en la planta piloto, como se
describe a continuación.
Las Patentes de Estados Unidos 5.416.211,
5.344.932 y 5.539.113 describen procedimientos para preparar ciertos
derivados de antifolato basado en
pirrolo[2,3-d]pirimidina sustituido,
incluyendo pemetrexed. Varios antifolatos basados en
pirrolo[2,3-d]pirimidina, incluyendo
pemetrexed, se describen en las Patentes de Estados Unidos
4.966.206; 5.106.974; 4.997.838; y 5.106.974.
La presente invención proporciona una nueva forma
de cristal hidrato de sal disódica del ácido
N-[4-[2-(2-amino-4,7-dihidro-4-oxo-3H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)etil]benzoil]-L-glutámico
(denominada en lo sucesivo "forma cristalina heptahidrato"),
que tiene un espectro de difracción de rayos X característico, que
comprende la siguiente intensidad que corresponde a una distancia d:
7,78 +/- 0,04 \ring{A} cuando se obtiene a 22 +/- 2ºC y a un % de
humedad relativa ambiental usando una fuente de radiación de
cobre.
La invención proporciona además un procedimiento
de uso de la forma cristalina heptahidrato para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de cáncer.
La invención proporciona además un procedimiento
para preparar un medicamento que comprende la combinación de la
forma cristalina heptahidrato en una solución acuosa.
La invención proporciona además una formulación
que comprende la forma cristalina heptahidrato conjuntamente con un
vehículo farmacéuticamente aceptable.
La invención proporciona además un procedimiento
para la preparación de la forma cristalina heptahidrato que
comprende la cristalización de la sal disódica del ácido
N-[4-[2-(2-amino-4,7-dihidro-4-oxo-3H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)etil]benzoil]-L-glutámico
en un disolvente apropiado.
La invención proporciona además un artículo de
fabricación que comprende un material de envasado y una composición
que comprende la forma cristalina heptahidrato contenida dentro de
dicho material de envasado, en la que dicha sal cristalina es eficaz
en el tratamiento de cáncer y un marcador que indica que dicha sal
cristalina se puede usar en el tratamiento de cáncer.
\newpage
La presente invención proporciona además la sal
cristalina heptahidrato de un compuesto de fórmula I:
La presente invención también proporciona un
procedimiento para preparar tales compuestos mediante la
recristalización de un compuesto de la fórmula I en un disolvente
miscible en agua.
El compuesto de fórmula I puede existir en
equilibrio tautomérico con el correspondiente compuesto
4-(3H)-oxo. Con fines ilustrativos, el equilibrio
del sistema del anillo de pirrolopirimidina y la numeración de éste,
se muestran a continuación:
Por comodidad, la forma
4-(3H)-oxo se representa en la fórmula I, y se usa
la correspondiente nomenclatura durante toda esta memoria
descriptiva. Sin embargo, se comprende que tales representaciones
incluyen la correspondiente forma 4-hidroxi
tautomérica.
Las condiciones del procedimiento preferidas para
preparar la forma cristalina heptahidrato son las siguientes:
1. Hay una interacción crítica entre los
equivalentes de hidróxido sódico, temperatura, y tiempo durante la
saponificación. Esto es debido a una descomposición lenta de
pemetrexed en solución a pH alto. La saponificación debe mantenerse
menos de 6 horas.
2. El pH de la cristalización de pemetrexed está
entre 2,5 y 3,5.
3. Se usan al menos 5 volúmenes de agua como
lavado durante la filtración para recolectar pemetrexed.
4. Se usan entre 2 y 3 equivalentes de hidróxido
sódico para formar pemetrexed \cdot 2Na.
5. Después de la filtración, la solución acuosa
de pemetrexed \cdot 2Na pasa una prueba cualitativa de materiales
extraños.
6. El pH de la cristalización de pemetrexed
\cdot 2Na está entre 7 y 9.
7. Se usan al menos 10 volúmenes de acetona como
lavado durante la filtración para recolectar pemetrexed \cdot
2Na.
8. Se continúa el secado con nitrógeno húmedo
hasta que se completa la eliminación de acetona. La finalización se
define como menos de 100 ppm de acetona en el nitrógeno que existe
en el secador, o validación de las condiciones de secado.
A lo largo de todo el documento, todas las
temperaturas están en grados Celsius (ºC) y todas las expresiones de
proporción, porcentaje, y similares, están en unidades de peso,
excepto en los disolventes o mezclas de éstos que están en unidades
de volumen. El término "% de humedad relativa ambiental", tal
como se usa en la presente invención, describe un intervalo de
humedad relativa entre aproximadamente 20% y aproximadamente 80%.
Los siguientes Ejemplos ilustran más la presente invención.
Se combinan sal del ácido
p-toluensulfónico éster dietílico de ácido
N-[4-[2-(2-amino-4,7-dihidro-4-oxo-3H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)etil]benzoil]-L-glutámico
e hidróxido sódico acuoso (de 4 a 6 equivalentes) y se agitan entre
0 y 30ºC. La solución se puede filtrar. Se añaden agua (hasta un
total de entre 10 y 16 volúmenes) y etanol desnaturalizado (entre 5
y 8 volúmenes). Se añade una solución de ácido clorhídrico diluido e
hidróxido sódico diluido (si se necesita) para ajustar el pH entre
2,5 y 3,5. La mezcla se calienta entre 60ºC y reflujo
(aproximadamente 78ºC), entonces se enfría entre 0 y 30ºC. Se
recolecta pemetrexed mediante filtración, y se lava con agua (no
menos de 2,5 volúmenes).
Se combinan la torta húmeda de pemetrexed, agua
(entre 5 y 8 volúmenes), e hidróxido sódico (entre 2 y 3
equivalentes). La solución resultante se filtra. Se añade una
solución de ácido clorhídrico diluido e hidróxido sódico diluido (si
se necesita) para ajustar el pH entre 7 y 9. La solución se calienta
hasta entre 40 y 60ºC. Se añade acetona (entre 22 y 36 volúmenes).
La mezcla se enfría entre 0 y 30ºC. Se recolecta la forma cristalina
heptahidrato mediante filtración, se lava con acetona (no menos de
10 volúmenes, puede ser acetona acuosa), y se seca bajo nitrógeno
húmedo a menos de 50ºC. Se pueden reducir el tamaño de partícula o
la aglutinación mediante molienda o cribado. Rendimiento esperado:
mayor de 80%.
Materiales | Nombre | Cantidad | Kmoles |
Compuesto IV | Glutamato de Pemetrexed | 40 kg | 0,06 |
Solución de hidróxido | Solución de hidróxido | 44,0 kg | 0,22 |
sódico al 50% | sódico al 50% | ||
Etanol (Absoluto-tipo | Alcohol S.D. Núm. 3A | 270 l | |
3A-desnaturalizado con | absoluto | ||
metanol al 5%) | |||
Ácido clorhídrico | Ácido clorhídrico | 19 kg | 0,19 |
Agua desionizada | Agua purificada con | 1515 l | |
control de endotoxina | |||
Acetona | Acetona | 1880 l |
Se combinaron agua purificada (265 l), hidróxido
sódico al 50% (22 kg, 4,5 equivalentes), y sal de ácido
p-toluensulfónico éster dietílico del ácido
N-[4-[2-(2-amino-4,7-dihidro-4-oxo-3H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)etil]benzoil]-L-glutámico
y se agitó a entre 20 y 30ºC hasta que no hubo sólidos visibles. Se
filtró la solución resultante. Se añadieron agua purificada (270 l)
y etanol desnaturalizado (270 l). El pH se ajustó entre 2,8 y 3,2
usando ácido clorhídrico diluido (106 l de 2 N primero, luego HCl
0,5 N y/o NaOH 0,5 N para alcanzar el pH (se requirieron 63,8 kg de
HCl 0,5 N y 5,34 kg de NaOH 0,5 N)). La mezcla se ajustó hasta entre
60 y 70ºC, entonces se enfrío lentamente hasta entre 20 y 25ºC. Se
recolectó pemetrexed mediante filtración, y se lavó con agua
purificada.
Se combinaron pemetrexed, agua purificada (271
l), e hidróxido sódico al 50% (10,2 kg) a entre 20 y 30ºC. Se ajustó
el pH entre 7,5 y 8,5 usando HCl 0,5 N (se requirieron 8,0 l). La
mezcla resultante se ajustó a entre 45 y 55ºC y se añadió acetona
(1300 l). Se enfrío la mezcla hasta entre 20 y 25ºC. Se recolectó
pemetrexed \cdot 2Na mediante filtración, y se lavó con acetona.
Se eliminó la acetona residual a menos de 35ºC usando una corriente
de nitrógeno saturado con agua.
En un matraz Erlenmeyer de 500 ml se colocaron
10,76 g (16,4 mmol) de sal de ácido
p-toluensulfónico éster dietílico del ácido
N-[4-[2-(2-amino-4,7-dihidro-4-oxo-3H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)etil]benzoil]-L-glutámico
y 72 ml de NaOH 1 N. Todos los sólidos se disolvieron en 15 minutos.
Se añadieron agua desionizada (72 ml) y EtOH 3A (72 ml). El pH de la
mezcla se ajustó a aproximadamente 3 usando HCl diluido. La mezcla
se calentó hasta 65ºC y entonces se dejó enfriar a temperatura
ambiente. La mezcla se filtró y la torta húmeda se transfirió a un
Erlenmeyer de 1 l. La torta húmeda se disolvió en 84 ml de NaOH 0,5
N y el pH se ajustó a aproximadamente 8 usando ácido diluido. La
solución resultante se calentó a 45 - 50ºC y entonces se añadieron
400 ml de acetona. La cristalización comenzó después de que se
hubieran añadido 250 ml. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente
y se filtró. Los sólidos se lavaron con acetona y se secaron en un
horno de vacío a 25ºC bajo un ligero vacío (\sim700 mmHg). Una
corriente de aire húmedo se pasó a través del horno durante las 2
horas del tiempo de secado. Rendimiento = 9,38 g (97%). Potencia
libre de volátiles: 92,3%. Sus. relacionadas totales: 0,20%. Agua
21,2%. El nivel de agua teórico de la forma cristalina heptahidrato
es 21,1%. Preferiblemente, el agua debe estar presente entre
aproximadamente 19,5 y aproximadamente 22,1%.
El análisis por difracción de polvo de rayos X se
puede llevar a cabo fácilmente de la manera siguiente. Después de
una molienda ligera de la muestra con un mortero de ágata y una mano
de mortero, la muestra se carga en un soporte para muestra para la
medida de difracción de polvo de rayos X. Los espectros de
difracción de polvo de rayos X se miden usando un difractómetro de
polvo de rayos X Siemens D5000 equipado con una fuente de
CuK\alpha (\alpha= 1,54056 \ring{A}) que opera a 50 kV y 40 mA
usando un detector de litio de silicio en estado sólido Kevex. Se
midieron las distancias interplanares y las intensidades de pico
para la mayoría de los aspectos importantes usando un método de
selección de picos de doble derivada. La Forma I hidrato de MTA
disódico tiene un espectro de DRX típico con unas distancias
interplanares (d) en Angstroms e intensidades relativas típicas
(I/I_{o}) como se muestran en las tablas I y II. El error de la
medida es +/- 0,04 \ring{A}. Los picos de rayos X con I/I_{0}
de 10% o mayor se indicaron en las Tablas siguientes. El corte se
eligió arbitrariamente. Las intensidades se indican normalizadas con
la línea más intensa. Los efectos de la orientación preferida se
pueden reducir en gran medida usando una muestra que se prepara de
una manera que minimiza estos efectos, como el uso de una muestra
bien molida.
La forma cristalina 2,5 hidrato se caracteriza
por un espectro de difracción de rayos X que comprende intensidades
que corresponden a las siguientes distancias d: 16,66 y/o 9,33 +/-
0,04 \ring{A} cuando se obtienen a 22 \pm 2ºC y un % de humedad
relativa ambiental usando una fuente de radiación de cobre.
Preferiblemente, una mezcla preparada apropiadamente de la forma
cristalina 2,5 hidrato se puede caracterizar por tener un espectro
de difracción de rayos X que comprende otros picos intensos y
característicos que corresponden a las siguientes distancias d:
18,66, 9,33 y/o 4,92 +/- 0,04 \ring{A} cuando se obtienen a 22
\pm 2ºC y 31 \pm 10% de humedad relativa a partir de una fuente
de radicación de cobre.
distancia-d
I/I_{0}
18,66 | 100 | 4,66 | 22 | |
11,38 | 18 | 4,59 | 16 | |
9,33 | 69 | 4,26 | 12 | |
8,71 | 11 | 3,87 | 52 | |
8,44 | 24 | 3,80 | 12 | |
6,22 | 28 | 3,72 | 38 | |
5,92 | 17 | 3,43 | 19 | |
5,69 | 55 | 3,29 | 25 | |
5,59 | 10 | 3,13 | 10 | |
5,14 | 11 | 3,11 | 16 | |
4,92 | 49 | 3,08 | 18 | |
4,75 | 24 | 2,95 | 11 |
La forma cristalina heptahidrato se caracteriza
por un espectro de difracción de rayos X que comprende intensidades
que corresponden a la siguiente distancia d: 7,78 +/- 0,04
\ring{A} cuando se obtienen a 22 \pm 2ºC y a un % de humedad
relativa ambiental usando una fuente de radiación de cobre.
Preferiblemente, una muestra preparada apropiadamente de la forma
cristalina heptahidrato se puede caracterizar por tener un espectro
de difracción de rayos X que comprende otros picos intensos y
característicos que corresponden a las siguientes distancias d:
21,60, 7,78, 5,26 y 3,22 +/- 0,04 \ring{A} cuando se obtienen a 22
\pm 2ºC y 31 \pm 10% de humedad relativa a partir de una fuente
de radiación de cobre.
distancia-d
I/I_{0}
21,60 | 34 | 3,83 | 10 | |
11,71 | 15 | 3,72 | 69 | |
7,78 | 100 | 3,62 | 31 | |
7,22 | 15 | 3,41 | 24 | |
6,29 | 31 | 3,24 | 14 | |
5,86 | 21 | 3,22 | 36 | |
5,60 | 44 | 3,12 | 38 | |
5,42 | 34 | 3,09 | 47 | |
5,26 | 37 | 2,97 | 26 | |
5,10 | 43 | 2,97 | 21 | |
4,79 | 10 | 2,91 | 19 | |
4,66 | 84 | 2,91 | 16 | |
3,91 | 44 | 2,69 | 11 | |
3,87 | 14 | 2,67 | 11 |
Se ha realizado un estudio de estabilidad en
varios lotes de la forma cristalina 2,5 hidrato. Los resultados para
agua y sustancias relacionadas totales se muestran a continuación.
El contenido de disolventes en los lotes A, B y C incluye agua y
etanol. El contenido de agua en la forma cristalina 2,5 hidrato es
teóricamente 8,7%; el contenido de etanol, sin embargo, es sólo
0,06%, 0,08%, y 0,1% respectivamente para estos lotes y no es una
contribución significativa para los disolventes totales. El
contenido de disolventes para el lote D es sólo para agua. El nivel
de etanol en el lote D es 0,08%, y no es una contribución
significativa para los disolventes totales.
El contenido de disolventes (principalmente agua)
para todos los lotes almacenados a 5ºC aumenta frente al tiempo
hasta aproximadamente 21% que indica que el material está en la
forma heptahidrato. Sin embargo, para el lote C, sólo el último
punto de tiempo mostró que el material estaba en la forma
heptahidrato.
Las condiciones aceleradas para los lotes A, B y
C son 30ºC, y para el lote D es 25ºC, 60% de humedad relativa. Sólo
el lote D muestra un incremento en el contenido de agua de la forma
heptahidrato. Los otros lotes varían en contenido de agua frente al
tiempo del estudio.
El cambio en el porcentaje de sustancias
relacionadas totales para los lotes A, B y D que se almacenaron a
5ºC no cambió significativamente frente al tiempo. El porcentaje de
sustancias relacionadas totales para el lote C aumentó algo frente
al tiempo.
El cambio en el porcentaje de sustancias
relacionadas totales para los lotes A, B y C que se almacenaron en
condiciones aceleradas cambió significativamente frente al
tiempo.
\newpage
Resultados de los disolventes (en porcentaje
del total) para los lotes de forma cristalina 2,5 hidrato
almacenados a
5ºC
tiempo en meses | Lote A | Lote B | Lote C | Lote D |
0 | 10,2 | 11,0 | 8,8 | 8,5 |
3 | 22,0 | 21,0 | 16,7 | 14,0 |
6 | 21,1 | 21,1 | 8,8 | 18,2 |
9 | N/D | N/D | N/D | 21,1 |
12 | 21,5 | 21,0 | 21,0 | 21,7 |
18 | 22,3 | 20,8 | ||
24 | 21,1 | 20,4 |
Resultados de los disolventes (en porcentaje
del total) para los lotes de forma cristalina 2,5 hidrato
almacenados en condiciones
aceleradas
tiempo en meses | Lote A | Lote B | Lote C | Lote D |
0 | 10,2 | 11,0 | 8,8 | 8,5 |
1 | 10,9 | 15,5 | 20,6 | 14,0 |
2 | 10,6 | 12,9 | 19,3 | 20,5 |
3 | 10,7 | 11,5 | 17,2 | 20,8 |
6 | 9,3 | 12,2 | 8,9 | 21,2 |
Resultados de las sustancias relacionadas
totales (en porcentaje del total) para los lotes de forma cristalina
2,5 hidrato almacenados a
5ºC
tiempo en meses | Lote A | Lote B | Lote C | Lote D |
0 | 0,24 | 0,4 | 0,38 | 0,31 |
3 | 0,26 | 0,3 | 0,79 | 0,35 |
6 | 0,27 | 0,5 | 0,79 | 0,33 |
9 | N/D | N/D | N/D | 0,42 |
12 | 0,28 | 0,4 | 0,51 | 0,24 |
18 | 0,4 | 0,43 | ||
24 | 0,4 | 0,44 |
Resultados de las sustancias relacionadas
totales (en porcentaje del total) para los lotes de forma cristalina
2,5 hidrato almacenados en condiciones
aceleradas
tiempo en meses | Lote A | Lote B | Lote C | Lote D |
0 | 0,24 | 0,4 | 0,38 | 0,31 |
1 | 0,35 | 0,4 | 0,6 | 0,31 |
(Continuación)
tiempo en meses | Lote A | Lote B | Lote C | Lote D |
2 | 0,41 | 0,7 | 0,76 | 0,45 |
3 | 0,6 | 0,6 | 0,79 | 0,40 |
6 | 1,1 | 1,2 | 1,33 | 0,32 |
Los datos de la forma cristalina 2,5 hidrato dan
una indicación de que el material que está en la forma heptahidrato
muestra menos degradación frente al tiempo en comparación con el
material que no está en la forma heptahidrato. Para probar esta
hipótesis, un lote de laboratorio de la forma cristalina 2,5 hidrato
se convirtió en la forma heptahidrato al colocar el material en una
cámara de 85% de humedad relativa durante 3 días. Se usaron datos de
difracción de polvo de rayos X para confirmar que el material estaba
en la forma heptahidrato antes de que se iniciase el estudio de
estabilidad. Se realizó un estudio de estabilidad en laboratorio
para este material y los resultados se muestran a continuación.
El contenido de agua para este lote almacenado a
5ºC es aproximadamente 21%, que indica que el material está en forma
heptahidrato. El valor no cambia significativamente frente al tiempo
e indica que el material heptahidratado es estable con respecto al
contenido de agua a 5ºC.
Las condiciones aceleradas para este lote son
25ºC/60% de humedad relativa y temperatura ambiente/humedad no
controlada. El contenido de agua para el material almacenado en
estas condiciones es aproximadamente 21%, lo que indica que el
material está en la forma heptahidrato. Este valor no cambia
significativamente frente al tiempo e indica que el material
heptahidratado es estable con respecto al contenido de agua en estas
dos condiciones aceleradas.
El cambio en el porcentaje de sustancias
relacionadas totales para este lote, que se ha almacenado a 5ºC no
cambió significativamente frente al tiempo. Esto indica que el
material heptahidratado es estable y no se degrada
significativamente a 5ºC.
El cambio en el porcentaje de sustancias
relacionadas totales para este lote, que se almacenó en condiciones
aceleradas no cambió significativamente frente al tiempo. Esto
indica que el material heptahidratado es estable incluso en las
condiciones aceleradas y no se degrada significativamente.
Resultados de los disolventes (agua) para el
lote heptahidratado almacenado a 5ºC, 25ºC/60% de humedad relativa,
y 30ºC/humedad relativa no
controlada
Tiempo | 5ºC | 25ºC/60% de HR | TA/HR no controlada |
0 | 21 | 21,0 | 21,0 |
0,25 | N/D | 21,1 | 21,3 |
0,5 | 21,0 | 21,1 | 20,8 |
0,75 | N/D | 20,1 | 20,6 |
1 | 20,6 | 20,1 | 20,6 |
2 | 21,1 | N/D | 21,1 |
3 | 21,3 | 20,7 | 21,1 |
6 | 21,1 | 21,3 | |
9 | 21,1 | N/D | |
12 | 21,9 | 21,7 |
\newpage
Resultados de las sustancias relacionadas
totales para el lote heptahidratado almacenado a 5ºC, 25ºC/60% de
humedad relativa, y 30ºC/humedad relativa no
controlada
Tiempo | 5ºC | 25ºC/60% de HR | TA/HR no controlada |
0 | 0,41 | 0,41 | 0,41 |
0,25 | N/D | 0,40 | 0,40 |
0,5 | 0,42 | 0,44 | 0,43 |
0,75 | N/D | 0,39 | 0,41 |
1 | 0,43 | 0,43 | 0,43 |
2 | 0,45 | N/D | 0,44 |
3 | 0,42 | 0,42 | 0,42 |
6 | 0,42 | 0,42 | |
9 | 0,40 | N/D | |
12 | 0,42 | 0,39 |
La presente invención también incluye
procedimientos que emplean formulaciones farmacéuticas que
contienen, como ingrediente activo, la forma cristalina
heptahidrato, conjuntamente con vehículos farmacéuticos. Un artesano
experto conocería tales formulaciones y su fabricación, véase,
por ejemplo, REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES, (16ª ed.
1980).
Las formulaciones se formulan preferiblemente en
una forma de dosificación unitaria, conteniendo cada dosificación
entre aproximadamente 5 y aproximadamente 100 mg, más por lo general
entre aproximadamente 10 y aproximadamente 30 mg, del ingrediente
activo. El término "forma de dosificación unitaria" hace
referencia a unidades físicamente discretas adecuadas como
dosificaciones unitarias para individuos humanos y otros mamíferos,
conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de material
activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado,
conjuntamente con un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Los cristales son eficaces en un amplio intervalo
de dosificación. Por ejemplo, las dosificaciones por día caerán
normalmente dentro del intervalo entre aproximadamente 0,5 y
aproximadamente 30 mg/kg de peso corporal. Sin embargo, se
comprenderá que la cantidad de cristal administrada en realidad
estará determinada por un médico, en vista de las circunstancias
relevantes, incluyendo la dolencia a tratar, la ruta de
administración elegida, el cristal actual administrado, la edad,
peso, y respuesta del paciente individual, y la gravedad de los
síntomas del paciente, y por lo tanto los intervalos de dosificación
anteriores no pretenden limitar el alcance de la invención de ningún
modo. En algunos ejemplos los niveles de dosificación por debajo del
límite inferior del intervalo mencionado anteriormente pueden ser
más que adecuados, mientras que en otros casos se pueden emplear
dosis aun más grandes sin provocar ningún efecto secundario dañino,
con tal de que tales dosis mayores se dividan primero en varias
dosis más pequeñas para administración durante todo el día.
Los cristales de la presente invención se pueden
administrar solos o en la forma de una composición farmacéutica en
combinación con vehículos o excipientes farmacéuticamente
aceptables, cuya proporción y naturaleza se determinan mediante la
solubilidad y las propiedades químicas del compuesto seleccionado,
la ruta de administración elegida, y la práctica farmacéutica
convencional.
En otra realización, la presente invención
proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad
terapéuticamente eficaz del cristal en mezcla o conjuntamente con
uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables.
Las composiciones farmacéuticas se preparan de
una manera muy conocida en la técnica farmacéutica. El vehículo o
excipiente puede ser un material sólido, semisólido, o líquido, que
puede servir como vehículo o medio para el ingrediente activo. Los
vehículos o excipientes adecuados son muy conocidos en la técnica.
La composición farmacéutica se puede adaptar para uso oral, por
inhalación, parenteral, o local y puede administrarse al paciente en
forma de comprimidos, cápsulas, aerosoles, inhalantes, supositorios,
solución, suspensiones, o similares.
Los cristales de la presente invención se pueden
administrar por vía oral, por ejemplo, con un diluyente inerte o con
un vehículo comestible. Se pueden incluir en cápsulas de gelatina o
en comprimidos. Con el fin de una administración terapéutica por vía
oral, los cristales se pueden incorporar con excipientes y usar en
forma de comprimidos, pastillas, cápsulas, obleas, elixires,
suspensiones, jarabes, gomas de mascar y similares. Estas
preparaciones deben contener al menos 4% del compuesto de la
presente invención, el ingrediente activo, pero pueden variarse
dependiendo de la forma particular y pueden ser convenientemente
entre 4% y aproximadamente 70% del peso de la unidad. La cantidad de
cristal presente en las composiciones es tal que se obtendrá una
dosificación adecuada. Las composiciones preferidas y las
preparaciones según la presente invención pueden ser determinadas
por alguien experto en la técnica.
Los comprimidos, píldoras, cápsulas, pastillas y
similares deben contener también uno o más de los siguientes
adyuvantes: aglutinantes como celulosa microcristalina, goma
tragacanto o gelatina; excipientes como almidón o lactosa, agentes
desintegrantes como ácido algínico, Primogel, almidón de maíz, y
similares; lubricantes como estearato de magnesio o Sterotex;
anti-adherente como dióxido de silicio coloidal; y
agentes edulcorantes como sacarosa o sacarina pueden añadirse o un
agente aromático como menta, salicilato de metilo o aroma de
naranja. Cuando la forma unitaria de dosificación es una cápsula,
puede contener, además de materiales del tipo anterior, un vehículo
líquido como polietilen glicol o un aceite graso. Otras formas de
unidades de dosificación pueden contener otros materiales distintos,
que modifican la forma física de la unidad de dosificación, por
ejemplo, como revestimientos. De este modo, los comprimidos o
píldoras pueden recubrirse con azúcar, goma laca, u otros agentes de
revestimiento entéricos. Un jarabe puede contener, además de los
compuestos presentes, sacarosa como agente edulcorante y ciertos
conservantes, tintes y colorantes y aromas. Los materiales usados en
la preparación de estas composiciones distintas deben ser
farmacéuticamente puros y no tóxicos en las cantidades usadas.
Con fines de administración terapéutica por vía
parenteral, los cristales de la presente invención se pueden
incorporar en una solución o suspensión. Estas preparaciones deben
contener al menos 0,1% de un cristal de la invención, pero pueden
variarse para estar entre 0,1 y aproximadamente 50% del peso de
ésta. La cantidad de la forma cristalina heptahidrato presente en
tales composiciones es tal que se obtendrá una dosificación
adecuada. Las composiciones y preparaciones preferidas pueden ser
determinadas por alguien experto en la técnica.
Los cristales de la presente invención también se
pueden administrar mediante inhalación, como por aerosol o polvo
seco. El suministro puede ser mediante un gas licuado o comprimido o
mediante un sistema de bombeo adecuado, que administra los
compuestos de la presente invención o una formulación de ésta. Las
formulaciones para la administración mediante inhalación de
compuestos de la fórmula (I) se pueden suministrar en sistemas de
una única fase, bifásicos o trifásicos. Están disponibles diversos
sistemas para la administración mediante aerosol del compuesto de
fórmula (I). Las formulaciones de polvo seco se preparan mediante
granulización o molienda del compuesto de fórmula (I) hasta un
tamaño de partícula adecuado o mediante la administración del
compuesto granulado o molido de fórmula (I) con un material de un
vehículo adecuado, como lactosa y similares. El suministro mediante
inhalación incluye el envase, activadores, válvulas, subenvases, y
similares necesarios. Las formulaciones en polvo seco y de aerosol
preferidas para la administración mediante inhalación pueden ser
determinadas por alguien experto en la técnica.
Los cristales de la presente invención también se
pueden administrar por vía local, y cuando se hace eso el vehículo
puede comprender adecuadamente una solución, ungüento o base de gel.
La base, por ejemplo, puede comprender uno o más de los siguientes:
vaselina, lanolina, polietilen glicoles, cera de abeja, aceite
mineral, diluyentes como agua y alcohol, y emulsionantes y
estabilizadores. Las formulaciones locales pueden contener una
concentración de la fórmula (I) o su sal farmacéutica entre
aproximadamente 0,1 y aproximadamente 10% p/v (peso por volumen de
la unidad).
Las soluciones o suspensiones también pueden
incluir uno o más de los siguientes adyuvantes: diluyentes
esterilizados como agua para inyección, solución salina, como
cloruro sódico y manitol, aceites fijos, polietilen glicoles,
glicerina, propilen glicol u otros disolventes sintéticos; agentes
antibacterianos como alcohol bencílico o metil parabeno;
antioxidantes como ácido ascórbico o bisulfito sódico, agentes
quelantes como ácido etilen diaminotetraacético; tampones como
acetatos, citratos o fosfatos y agentes para la regulación de la
tonicidad como cloruro sódico o dextrosa. La preparación parenteral
puede estar incluida en ampollas, jeringuillas desechables o viales
de dosis múltiples hechos de vidrio o plástico.
El siguiente ejemplo de formulación es sólo
ilustrativo y no pretende limitar el alcance de la invención de
ningún modo. "Ingrediente activo" quiere decir la forma
cristalina heptahidrato.
Ingrediente activo | 4% (solución total) |
L-cisteína | 0,03% (solución total) |
un excipiente farmacéuticamente aceptable | agua |
El pH de la solución se ajustó a 8,5 usando
hidróxido sódico. La solución de pH ajustado se protegió de la luz.
La solución se purgó con nitrógeno durante veinte minutos y entonces
se filtró esterilizadamente. La formulación se dispensó en viales
prelavados y despirogenados y se taponaron con un tapón recubierto
de teflón prelavado y pre-esterilizado. Los tapones
se unieron usando un plegador de cápsulas. Las etapas de filtración
esterilizada y reparto se llevaron a cabo usando un aislador de
nitrógeno (5% v/v de oxígeno).
La solución rellenó los viales donde se
esterilizó térmicamente.
Claims (11)
1. Una forma de cristal hidrato de sal disódica
del ácido
N-[4-[2-(2-amino-4,7-dihidro-4-oxo-3H-pirrolo[2,3-d]
pirimidin-5-il)etil]benzoil]-L-glutámico
("forma cristalina heptahidrato"), que tiene un diagrama de
difracción de rayos X, que comprende los siguientes picos que
corresponden a distancia d: 7,78 \pm 0,04 \ring{A} cuando se
obtiene a 22 \pm 2ºC y % de humedad relativa ambiental a partir de
una fuente de radiación de cobre.
2. El compuesto que es
N-[4-[2-(2-amino-4,7-dihidro-4-oxo-3H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)etil]benzoil]-L-glutamato
disódico, heptahidratado.
3. La forma cristalina heptahidrato según la
reivindicación 1, para uso en terapia.
4. Un procedimiento para preparar un medicamento
que comprende la combinación de la forma cristalina heptahidrato
según la reivindicación 1 con un tampón en una solución acuosa.
5. Un procedimiento para la preparación de una
formulación farmacéutica de
N-[4-[2-(2-amino-4,7-dihidro-4-oxo-3H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)etil]benzoil]-L-glutamato
disódico, que comprende la asociación de
N-[4-[2-(2-amino-4,7-dihidro-4-oxo-3H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)etil]benzoil]-L-glutamato
disódico heptahidratado con un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
6. Un artículo manufacturado que comprende un
material de envasado y una composición que comprende la forma
cristalina heptahidrato contenida dentro de dicho material de
envasado, en el que dicha sal cristalina es eficaz en el tratamiento
de cáncer y en el que dicho material de envasado comprende un
marcador que indica que dicha sal cristalina se puede usar para
tratar el cáncer.
7. El artículo manufacturado de la reivindicación
6 en el que el cáncer es mesotelioma.
8. Un compuesto según la reivindicación 1 para la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de cáncer.
9. Un compuesto según la reivindicación 8 en el
que el cáncer es mesotelioma.
10. Un procedimiento para preparar el
heptahidrato de la reivindicación 1, que comprende la cristalización
de la sal disódica del ácido
N-[4-[2-(2-amino-4,7-dihidro-4-oxo-3H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)etil]benzoil]-L-glutámico
a partir de una solución que comprende ácido
N-[4-[2-(2-amino-4,7-dihidro-4-oxo-3H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)etil]benzoil]-L-glutámico
disódico, agua, y un disolvente miscible en agua; y el secado de la
sal disódica cristalina del
N-[4-2-(2-amino-4,7-dihidro-4-oxo-3H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)etil]benzoil]-L-glutámico
con nitrógeno húmedo.
11. El procedimiento de la reivindicación 10, en
el que el disolvente es acetona.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US18496400P | 2000-02-25 | 2000-02-25 | |
US184964P | 2000-02-25 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2206403T3 true ES2206403T3 (es) | 2004-05-16 |
Family
ID=22679017
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES01906554T Expired - Lifetime ES2206403T3 (es) | 2000-02-25 | 2001-02-12 | Nueva forma cristalina de acido n-(4-(2-(2-amino-4,7dihidro-4.oxo-3h-pirrolo(2,3-d)pirimidin-5-il)etil(benzoil)-l-glutamico y procedimiento de preparacion. |
Country Status (36)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7138521B2 (es) |
EP (1) | EP1259513B1 (es) |
JP (1) | JP4846158B2 (es) |
KR (1) | KR100744917B1 (es) |
CN (1) | CN1183135C (es) |
AR (1) | AR029471A1 (es) |
AT (1) | ATE249462T1 (es) |
AU (1) | AU777047B2 (es) |
BR (1) | BR0108604A (es) |
CA (1) | CA2400155C (es) |
CO (1) | CO5261585A1 (es) |
CZ (1) | CZ303772B6 (es) |
DE (1) | DE60100750T2 (es) |
DK (1) | DK1259513T3 (es) |
DZ (1) | DZ3283A1 (es) |
EA (1) | EA004684B1 (es) |
EG (1) | EG24073A (es) |
ES (1) | ES2206403T3 (es) |
HK (1) | HK1051856A1 (es) |
HR (1) | HRP20020701B1 (es) |
HU (1) | HU229704B1 (es) |
IL (2) | IL150480A0 (es) |
MX (1) | MXPA02008242A (es) |
MY (1) | MY124784A (es) |
NO (1) | NO323422B1 (es) |
NZ (1) | NZ519796A (es) |
PE (1) | PE20011082A1 (es) |
PL (1) | PL208061B1 (es) |
PT (1) | PT1259513E (es) |
SI (1) | SI1259513T1 (es) |
SK (1) | SK287375B6 (es) |
SV (1) | SV2002000321A (es) |
TW (1) | TWI237024B (es) |
UA (1) | UA72791C2 (es) |
WO (1) | WO2001062760A2 (es) |
ZA (1) | ZA200205265B (es) |
Families Citing this family (36)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN100364993C (zh) * | 2003-05-30 | 2008-01-30 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 培美曲噻盐及其制备方法 |
CN100364994C (zh) * | 2004-11-25 | 2008-01-30 | 重庆医药工业研究院有限责任公司 | 培美曲塞二钠的一种新晶型及其制备方法 |
JP2009514889A (ja) * | 2005-11-04 | 2009-04-09 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 癌を治療するためにsaha及びボルテゾミブを用いる方法 |
CA2622136A1 (en) * | 2005-11-04 | 2007-05-18 | Merck & Co., Inc. | Methods of using saha and erlotinib for treating cancer |
US7994180B2 (en) * | 2006-08-14 | 2011-08-09 | Sicor Inc. | Processes for preparing intermediates of pemetrexed |
JP2008543975A (ja) * | 2006-08-14 | 2008-12-04 | シコール インコーポレイティド | 高度に純粋なペメトレキセド二酸およびその調製方法 |
US8088919B2 (en) * | 2006-08-14 | 2012-01-03 | Sicor Inc. | Crystalline forms of pemetrexed diacid and processes for the preparation thereof |
KR101083230B1 (ko) | 2006-08-14 | 2011-11-11 | 시코르, 인크. | 페메트렉세드 이산의 동결 건조된 약학적 허용염의 제조 방법 |
EP2086323A4 (en) * | 2006-11-03 | 2010-01-06 | Univ Maryland | METHOD OF USE OF SAHA AND BORTEZOMIB FOR THE TREATMENT OF MULTIPLE MYELOMA |
EP2129674A2 (en) * | 2007-04-03 | 2009-12-09 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Solid forms of pemetrexed |
CN101417998B (zh) | 2007-10-24 | 2012-10-24 | 重庆医药工业研究院有限责任公司 | 一种培美曲塞盐的纯化方法 |
EP2072518A1 (en) * | 2007-12-23 | 2009-06-24 | Sun Pharma Advanced Research Company Limited | Stable Amorphous Form of Pemextred Disodium |
EP2334685A4 (en) * | 2008-09-08 | 2011-10-26 | Reddys Lab Ltd Dr | AMORPHOUS PEMETREXED DISODIUM |
WO2010030598A2 (en) * | 2008-09-11 | 2010-03-18 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Pharmaceutical formulations comprising pemetrexed |
CN101684121B (zh) | 2008-09-22 | 2013-04-03 | 重庆医药工业研究院有限责任公司 | 培美曲塞二酸的新晶型及其制备方法 |
CN102050825B (zh) * | 2009-11-05 | 2014-12-17 | 上海创诺制药有限公司 | 制备培美曲塞二钠2.5水结晶的方法 |
US9174991B2 (en) | 2009-11-24 | 2015-11-03 | Azad Pharmaceutical Ingredients Ag | Crystalline form of pemetrexed disodium |
CN102372719B (zh) * | 2010-08-26 | 2013-10-30 | 齐鲁制药有限公司 | 培美曲塞二甲酯对甲苯磺酸盐晶型及其制备方法 |
KR101069128B1 (ko) * | 2011-03-10 | 2011-09-30 | 건일제약 주식회사 | 페메트렉시드 또는 그의 염을 포함하는 항산화제-비함유 주사용 용액 형태의 약학적 제제의 제조방법 |
US9051322B2 (en) | 2011-03-23 | 2015-06-09 | Scinopharm Taiwan, Ltd. | Process for the production of a pemetrexed salt |
JP5826371B2 (ja) * | 2011-03-25 | 2015-12-02 | サイノファーム タイワン リミテッド | ペメトレキセド塩の製造方法 |
ITRM20120398A1 (it) | 2012-08-08 | 2014-02-09 | Berlin Chemie Ag | Procedimento di sintesi pemetrexed e suo sale di lisina. |
CN102911176B (zh) * | 2012-10-10 | 2015-07-22 | 德州德药制药有限公司 | 一种培美曲塞二钠的制备方法 |
WO2014060959A1 (en) * | 2012-10-17 | 2014-04-24 | Shilpa Medicare Limited | Crystalline pemetrexed dipotassium process |
EP2953616A2 (en) | 2013-02-06 | 2015-12-16 | Cipla House | Pemetrexed complexes and pharmaceutical compositions containing pemetrexed complexes |
EP3308770A1 (en) | 2013-04-12 | 2018-04-18 | Actavis Group PTC EHF | Pemetrexed formulation |
KR101485243B1 (ko) | 2013-05-08 | 2015-01-21 | 씨제이헬스케어 주식회사 | 안정화된 페메트렉시드 제제 |
JP6094388B2 (ja) * | 2013-06-07 | 2017-03-15 | ニプロ株式会社 | ペメトレキセドを含む注射用組成物 |
JP6248189B2 (ja) | 2013-06-14 | 2017-12-13 | シントン・ベスローテン・フェンノートシャップ | 安定な抗がん剤のアルギニン塩とそれを含む組成物 |
WO2015008221A1 (en) | 2013-07-16 | 2015-01-22 | Dr. Reddy’S Laboratories Limited | Novel crystalline forms of pemetrexed tromethamine salts |
PL3040074T3 (pl) | 2013-10-03 | 2019-03-29 | Fujifilm Corporation | Preparat iniekcyjny i sposób jego wytwarzania |
NZ630292A (en) * | 2013-11-25 | 2015-02-27 | Shilpa Medicare Ltd | Process for crystalline pemetrexed dipotassium salt |
NZ630299A (en) | 2014-06-30 | 2014-11-28 | Shilpa Medicare Ltd | Pemetrexed dipotassium formulations |
CA2962383C (en) | 2014-10-30 | 2019-10-08 | Scinopharm Taiwan, Ltd. | Crystalline forms of pemetrexed diacid and manufacturing processes therefor |
CN105566328B (zh) * | 2014-11-06 | 2018-04-24 | 博瑞生物医药(苏州)股份有限公司 | 培美曲塞二酸多晶型的制备方法 |
CN109906071A (zh) * | 2017-10-10 | 2019-06-18 | 太阳制药工业公司 | 培美曲塞的静脉输注剂型 |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NO169490C (no) * | 1988-03-24 | 1992-07-01 | Takeda Chemical Industries Ltd | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrrolopyrimidinderivater |
KR0162654B1 (ko) * | 1989-12-11 | 1998-11-16 | 알렌 제이. 시니스갤리 | N-(피롤로[2,3-d]피리미딘-3-일아크릴)-글루타민산 유도체 |
US5416211A (en) * | 1992-09-25 | 1995-05-16 | Eli Lilly And Company | Process for preparing 5-substituted pyrrolo-[2,3-d]pyrimidines |
AU4163197A (en) * | 1996-08-30 | 1998-03-19 | Eli Lilly And Company | Nonclassical pyrrolo{2,3-d}pyrimidine antifolates |
ZA987550B (en) * | 1997-09-26 | 2000-02-21 | Lilly Co Eli | Processes and intermediates useful to make antifolates. |
IL135190A (en) * | 1997-09-26 | 2005-03-20 | Lilly Co Eli | Processes and intermediates useful to make antifolates |
WO2001014379A2 (en) * | 1999-08-23 | 2001-03-01 | Eli Lilly And Company | A novel crystalline form of disodium n-[4-[2-(2-amino-4,7-dihydro-4-oxo-3h-pyrrolo[2,3-d]-pyrimidin-5-yl)ethyl]benzoyl]-l-glutamic acid salt and processes therefor |
-
2001
- 2001-02-12 PT PT01906554T patent/PT1259513E/pt unknown
- 2001-02-12 EP EP01906554A patent/EP1259513B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-12 PL PL356423A patent/PL208061B1/pl unknown
- 2001-02-12 BR BR0108604-9A patent/BR0108604A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-02-12 ES ES01906554T patent/ES2206403T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-12 DZ DZ013283A patent/DZ3283A1/fr active
- 2001-02-12 DK DK01906554T patent/DK1259513T3/da active
- 2001-02-12 CA CA002400155A patent/CA2400155C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-12 KR KR1020027011122A patent/KR100744917B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-02-12 CZ CZ20022875A patent/CZ303772B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-02-12 NZ NZ519796A patent/NZ519796A/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-02-12 MX MXPA02008242A patent/MXPA02008242A/es active IP Right Grant
- 2001-02-12 SK SK1186-2002A patent/SK287375B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-02-12 DE DE60100750T patent/DE60100750T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-12 AT AT01906554T patent/ATE249462T1/de active
- 2001-02-12 AU AU34451/01A patent/AU777047B2/en not_active Ceased
- 2001-02-12 JP JP2001562542A patent/JP4846158B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-12 CN CNB01805627XA patent/CN1183135C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-12 IL IL15048001A patent/IL150480A0/xx active IP Right Grant
- 2001-02-12 EA EA200200905A patent/EA004684B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-02-12 HU HU0204232A patent/HU229704B1/hu unknown
- 2001-02-12 SI SI200130032T patent/SI1259513T1/xx unknown
- 2001-02-12 US US10/182,991 patent/US7138521B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-12 WO PCT/US2001/001229 patent/WO2001062760A2/en active IP Right Grant
- 2001-02-21 EG EG20010167A patent/EG24073A/xx active
- 2001-02-23 TW TW090104119A patent/TWI237024B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-02-23 AR ARP010100844A patent/AR029471A1/es unknown
- 2001-02-23 SV SV2001000321A patent/SV2002000321A/es unknown
- 2001-02-23 CO CO01014634A patent/CO5261585A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-02-23 PE PE2001000194A patent/PE20011082A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-02-23 MY MYPI20010823A patent/MY124784A/en unknown
- 2001-12-02 UA UA2002086886A patent/UA72791C2/uk unknown
-
2002
- 2002-06-27 IL IL150480A patent/IL150480A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-07-01 ZA ZA200205265A patent/ZA200205265B/xx unknown
- 2002-08-21 NO NO20023974A patent/NO323422B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-08-26 HR HR20020701A patent/HRP20020701B1/xx not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-04-09 HK HK03102573A patent/HK1051856A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2206403T3 (es) | Nueva forma cristalina de acido n-(4-(2-(2-amino-4,7dihidro-4.oxo-3h-pirrolo(2,3-d)pirimidin-5-il)etil(benzoil)-l-glutamico y procedimiento de preparacion. | |
ES2248806T3 (es) | Derivado de la guanina. | |
ES2613180T3 (es) | Forma amorfa de la sal sódica dolutegravir | |
ES2259031T3 (es) | Nueva forma cristalina de un compuesto de triazolo(4,5-d)pirimidina. | |
RU2317296C2 (ru) | Изетионатная соль селективного ингибитора cdk4 | |
ES2560955T3 (es) | Cristal de derivado de diamina y procedimiento de producción del mismo | |
UA59385C2 (uk) | Інтраназальна композиція для лікування сексуальних розладів | |
ES2796358T3 (es) | Compuestos de indolinonas y su uso en el tratamiento de enfermedades fibróticas | |
CN112851666B (zh) | 阿哌沙班与槲皮素共晶物及制备方法和其组合物与用途 | |
AU2021201251A1 (en) | Antimicrobial compounds, compositions, and uses thereof | |
PT90972B (pt) | Processo para a preparacao de inibidores de ribonucleotido-redutase, nomeadamente, de tiocarbono-hidrazonas e/ou hidrazinas substituidas e seus derivados e de composicoes farmaceuticas que os contem em associacao com outros compostos antivirais | |
ES2236734T3 (es) | Metodos para combatir la neumonia pneumocystis carinii y compuestos utiles para ello. | |
KR101838764B1 (ko) | (e)-4-카복시스티릴-4-클로로벤질설폰의 개선된 안정한 수성 제형 | |
CN110041325A (zh) | 盐酸小檗碱与布洛芬共晶物及制备方法和其组合物与用途 | |
WO2006076318A1 (en) | Monopotassium salt of an ikb kinase inhibitor | |
KR100475385B1 (ko) | 동결건조된티오크산테논항종양제 | |
US3767674A (en) | Cyclohexeno thioxanthones | |
EP0944612B1 (en) | N-(4-acetyl-1-piperazinyl)-4-fluorobenzamide hydrate | |
AU2001272690B2 (en) | Crystalline therapeutic agent | |
WO2000001693A1 (es) | Polimorfo de maleato de paroxetina y formulaciones farmaceuticas que lo contienen | |
US20210332056A1 (en) | Crystal of pyrazolo[3,4-d]pyrimidine |