ES2236734T3 - Metodos para combatir la neumonia pneumocystis carinii y compuestos utiles para ello. - Google Patents

Metodos para combatir la neumonia pneumocystis carinii y compuestos utiles para ello.

Info

Publication number
ES2236734T3
ES2236734T3 ES96919040T ES96919040T ES2236734T3 ES 2236734 T3 ES2236734 T3 ES 2236734T3 ES 96919040 T ES96919040 T ES 96919040T ES 96919040 T ES96919040 T ES 96919040T ES 2236734 T3 ES2236734 T3 ES 2236734T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
alkyl
cycloalkyl
dihydrochloride
compound
alkylene
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES96919040T
Other languages
English (en)
Inventor
Richard R. Tidwell
James E. Hall
David W. Boykin
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
University of North Carolina at Chapel Hill
Georgia State University Research Foundation Inc
Original Assignee
University of North Carolina at Chapel Hill
Georgia State University Research Foundation Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by University of North Carolina at Chapel Hill, Georgia State University Research Foundation Inc filed Critical University of North Carolina at Chapel Hill
Application granted granted Critical
Publication of ES2236734T3 publication Critical patent/ES2236734T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
    • C07D209/82—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles
    • C07D209/88—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

LA PRESENTE INVENCION DESCRIBE PROCEDIMIENTOS PARA TRATAR LA NEUMONIA POR PNEUMOCYSTIS CARINII. EL PROCEDIMIENTO INCLUYE LA ADMINISTRACION A UN SUJETO DE UN COMPUESTO DE FORMULA (I), EN LA CUAL X ESTA COLOCADO EN LAS POSICIONES PARA O META, Y ES ALQUILO INFERIOR, ALCOXI INFERIOR, ALCOXIALQUILO, HIDROXIALQUILO, AMINOALQUILO, ALQUILAMINOALQUILO, CICLOALQUILO, ARILO, ALQUILARILO, HALOGENO, O (II) EN LA CUAL CADA R SUB,2} SE SELECCIONA INDEPENDIENTEMENTE ENTRE EL GRUPO FORMADO POR H, ALQUILO INFERIOR, ALCOXIALQUILO, HIDROXIALQUILO, AMINOALQUILO, ALQUILAMINOALQUILO, CICLOALQUILO, ARILO O ALQUILARILO, O DOS GRUPOS R SUB,2} JUNTOS REPRESENTAN ALQUILENO C SUB,2} C SUB,10}, O DOS GRUPOS R SUB,2} JUNTOS REPRESENTAN (III), EN LA CUAL M ES DESDE 1 EN LA CUAL R SUB,5}ES ALQUILO INFERIOR, R SUB,6} Y R SUB,7} SE SELECCIONAN CADA UNO INDEPENDIENTEMENTE ENTRE EL GRUPO FORMADO POR H Y ALQUILO INFERIOR; CADA R SUB,8} SE SELECCIONA INDEPENDIENTEMENTE ENTRE EL GRUPO FORMADO POR H, ALQUILO INFERIOR, ALCOXIALQUILO, HIDROXIALQUILO, AMINOALQUILO, ALQUILAMINOALQUILO, CICLOALQUILO, ARILO O ALQUILARILO, O DOS GRUPOS R SUB,8} JUNTOS REPRESENTAN ALQUILENO C SUB,2} DROXI, ALQUILO INFERIOR, ALCOXIALQUILO, HIDROXIALQUILO, AMINOALQUILO, ALQUILAMINOALQUILO, CICLOALQUILO, ARILO O ALQUILARILO; R SUB,3} ES H, HIDROXI, ALQUILO INFERIOR, ALCOXIALQUILO, HIDROXIALQUILO, AMINOALQUILO, ALQUILAMINOALQUILO, CICLOALQUILO, ARILO O ALQUILARILO; R SUB,1} ES H, ALQUILO INFERIOR, ALCOXIALQUILO, HIDROXIALQUILO, AMINOALQUILO, ALQUILAMINOALQUILO, CICLOALQUILO, ARILO, ALQUILARILO O HALOGENO; O UNA SAL FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLE DEL MISMO.

Description

Métodos para combatir la neumonía Pneunmocystis carinii y compuestos útiles para ello.
La presente invención se realizó con financiación del National Institutes of Health, proyecto número 5-UO1-AI33365-03. El gobierno tiene ciertos derechos en esta invención.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a métodos útiles para combatir la neumonía Pheumocystis carinii y compuestos útiles para ello.
Antecedentes de la invención
La pentamidina se utiliza para el tratamiento de la neumonía Pneumocystis carinii, o "PCP". Recientemente, la importancia de la pentamidina ha aumentado en gran medida debido al aumento importante de pacientes que sufren a causa de PCP. El aumento de la población de pacientes afectados es una consecuencia desafortunada del aumento de la presencia del Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida ("SIDA"). En la actualidad, se estima que aproximadamente 70 por ciento de los pacientes con SIDA contraen PCP. Debido a la alta incidencia de PCP en pacientes con SIDA, la pentamidina ha encontrado utilidad no sólo en el tratamiento de PCP sino también como profilaxis, previniendo o retrasando la aparición inicial o recurrencia de PCP, especialmente en pacientes con SIDA. Actualmente, la pentamidina es administrada más comúnmente como agente terapéutico mediante infusión intravenosa, y como agente profiláctico mediante administración de aerosol.
Sin embargo, uno de los efectos laterales desafortunados de la pentamidina es su toxicidad. Algunas víctimas mortales se han atribuido a hipotensión severa, hipoglucemia, y arritmias cardiacas en pacientes tratados con pentamidina. Por el contrario, una dosis insuficiente puede dar como resultado la diseminación de la enfermedad más allá del pulmón, hecho que se asocia a un pronóstico pobre.
Actualmente el uso de pentamidina está limitado debido a su coste y toxicidad. No se utiliza un seguimiento del medicamento debido al coste y complejidad de las técnicas de ensayo disponibles en la actualidad, que requieren la extracción de plasma y análisis por Cromatografía Líquida de Alta Resolución. Como resultado, la toxicidad de la pentamicina es un problema importante que está conduciendo el mercado hacia el desarrollo de sustitutos de pentamicina capaces de evitar y minimizar los efectos laterales indeseables asociados con el uso de pentamidina. En consecuencia, uno de los objetivos de la presente invención es proporcionar nuevos compuestos útiles en el tratamiento de la neumonía P. carinii.
La patente US-A-4.061.655 se refiere a sales farmacéuticamente aceptables que tienen propiedades anti-inflamatorias útiles.
Tidwell et al. (J. Med. Chem. 1990, 33, 1252-1257) se refiere a compuestos adecuados para el tratamiento de neumonía en ratas.
Donkor et. al. (J. Med. Chem. 1994, 37, 4554-4557) se refiere a isómeros geométricos cis y trans que tienen actividad en la supresión de neumonía.
Jones et al. (Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Junio 1990, página 1026-1030) se refiere a análogos de pentamidina en el tratamiento de neumonía.
Resumen de la invención
Como primer aspecto, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de acuerdo con la Fórmula I para la fabricación de un medicamento para tratar la neumonía P. carinii. El uso incluye administrar a un sujeto que necesita tal tratamiento una cantidad efectiva para tratar la neumonía P. carinii un compuesto de Fórmula I:
1
en la que:
X está localizado en las posiciones para o meta y es un alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, alcoxialquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, cicloalquilo, arilo, alquilarilo, halógeno, o
2
en la que:
cada R_{2} se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxialquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, cicloalquilo, arilo, o alquilarilo, o dos grupos R_{2} juntos representan alquileno C_{1}-C_{10}, o dos grupos R_{2} juntos representan
3
en la que m es de 1-3 y R_{4} es H,
4
o -CONHR_{5}NR_{6}R_{7}, en el que R_{5} es alquilo C_{1}-C_{4}, R_{6} y R_{7} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C_{1}-C_{4}; cada R_{8} se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilalcoxialquilo C_{1}-C_{4}, hidroxialquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, cicloalquilo, arilo, o alquilarilo, o dos grupos R_{8} juntos representan alquileno C_{2}-C_{10}; R_{9} es H, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxialquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, cicloalquilo, arilo, o alquilarilo;
R_{3} es H, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxialquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, cicloalquilo, arilo, o alquilarilo;
R_{1} es H, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxialquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, cicloalquilo, arilo, alquilarilo o halógeno; o una de sus sales farmaceúticamente aceptables.
Como segundo aspecto, la presente invención proporciona compuestos útiles para el tratamiento de la neumonía P. carinii. Los compuestos tienen la Fórmula estructural (I), descrita anteriormente. Actualmente, los compuestos preferidos de Fórmula I incluyen, pero no se limitan a, dihidrocloruro de 2,7-diamidinocarbazol, dihidrocloruro de 3,6-diisopropilamidinocarbazol, dihidrocloruro de 3,6-bis(2-imidazolinil)-9-metilcarbazol, dihidrocloruro de 3,6-bis(1,4,5,6-tetrahidropirimidinil)-9-metilcarbazol, y sus sales farmaceúticamente aceptables.
Los anteriores y otros objetivos y aspectos de la presente invención se explican en detalle en la parte de especificaciones que sigue a continuación.
Descripción detallada de la invención
Tal como se utiliza aquí, el término "alquilo inferior" se refiere a grupos alquilo C1 a C4 lineales o ramificados, tales como metilo, etilo, propilo, butilo, isopropilo, sec-butilo, y terc-butilo. Comúnmente se prefiere metilo. El término "cicloalquilo", tal como se utiliza aquí se refiere a grupos alquilo C3 a C6 cícliclos, tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, y ciclohexilo. Comúnmente se prefiere ciclohexilo. El término "arilo" tal como se utiliza aquí se refiere a grupos aromáticos cíclicos C3 a C10 tales como fenilo, naftilo, y similares, e incluye grupos arilo sustituidos tales como tolilo. El término "hidroxialquilo" tal como se utiliza aquí se refiere a grupos alquilo C1 a C4 lineales o ramificados sustituidos con grupos hidroxilo, i.e., -CH_{2}OH, -(CH_{2})_{2}OH, etc. El término "aminoalquilo" tal como se utiliza aquí se refiere a grupos alquilo C1 a C4 lineales o ramificados sustituidos con grupos amino, donde el término "amino" se refiere a un grupo NR'R'', donde R' y R'' se seleccionan independientemente de H o un grupo alquilo inferior tal como se ha definido antes, i.e. -NH_{2}, -NHCH_{3}, -N(CH_{3})_{2}, etc. El término "oxialquilo" tal como se utiliza aquí se refiere a grupos alquilo C1 a C4 sustituidos con oxígeno, i.e., -OCH_{3}, y el término "oxiarilo" tal como se utiliza aquí se refiere a grupos cíclicos aromáticos C3 a C10 sustituidos con oxígeno.
Tal como se ha indicado anteriormente, los métodos de la presente invención son útiles para el tratamiento de neumonía P. carinni, e infecciones causada por C. Neoformans, C. Parvum, y C. Albicans. Los métodos de la presente invención son útiles para tratar estas afecciones inhibiendo la aparición, el crecimiento, o propagación de la afección, produciendo una regresión de la afección, curando la afección, o de cualquier manera mejorando el bienestar general de un individuo que está afectado de esta afección, o con un riego de contraerlo.
Los sujetos que deben ser tratados con los métodos de la presente invención son típicamente sujetos humanos, aunque los métodos de la presente invención también pueden ser útiles para cualquier sujeto adecuado conocido por los expertos en la materia.
Tal como se ha mencionado anteriormente, la presente invención proporciona formulaciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de Fórmula I mencionados anteriormente, o cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables, en vehículos farmacéuticamente aceptables para administración oral, parenteral o mediante aerosoles, tal como se discute en más detalle a continuación. También, la presente invención proporciona tales compuestos nuevos o cualquiera de sus sales, que han sido liofilizados y que pueden ser reconstituidos para formar formulaciones farmacéuticamente aceptables para administración, tales como inyección intravenosa o intramuscular.
Las dosis terapéuticamente efectivas de cualquier compuesto específico cuyo uso está incluido en el alcance de la presente invención variará en alguna medida para cada compuesto, para cada paciente, y dependerá de la afección del paciente y del modo de administración. Como propuesta general, será terapéuticamente eficaz una dosis de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 50 mg/kg, pudiéndose emplear potencialmente dosis todavía más altas en el caso de administración oral y/o aerosol. La toxicidad que afecta a los niveles más altos puede restringir las dosis intravenosas a un nivel más bajo tal como aproximadamente 10 mg/kg como máximo, siendo calculados todos los pesos basados en el peso de la base activa, incluyendo los casos donde se emplea una sal. Típicamente, se empleará una dosis de aproximadamente 0,5 mg/kg a aproximadamente 5 mg/kg para administración intravenosa o intramuscular. Se puede emplear una dosis de aproximadamente 10 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg para administración oral. La duración del tratamiento es normalmente una vez al día durante un periodo de dos a tres semanas o hasta que la neumonía P. Carinii esté esencialmente controlada. Pueden emplearse dosis más bajas suministradas menos frecuentemente para prevenir o reducir la incidencia o recurrencia de la infección.
De acuerdo con el presente método, un compuesto de Fórmula I, o cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptable puede ser administrado oralmente o a través de inhalación como sólido, o puede ser administrado intramuscularmente o intravenosamente como una solución, suspensión o emulsión. Alternativamente, el compuesto o sal puede también administrarse por inhalación, intravenosamente o intramuscularmente, como una suspensión liposómica. Cuando se administra vía inhalación, el compuesto o sal debería estar en la forma de una pluralidad de partículas sólidas o gotas que tienen un tamaño de partícula de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 5 micras, preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 2 micras.
Aparte de proporcionar un método para tratar la neumonía P. Carinii, los compuestos de Fórmula I también proporcionan un método de profilaxis contra la neumonía P. carinii en un paciente inmuno-comprometido, tal como uno que padece SIDA, que ha tenido al menos un episodio de neumonía P. carinii, pero el cual, en el momento del tratamiento no presenta signos de neumonía. Como la neumonía P. carinii es una enfermedad especialmente potencialmente devastadora para pacientes inmuno-comprometidos, es preferible evitar la aparición de la neumonía P. carinii en comparación con tratar la enfermedad después de que se haya convertido en sintomática.
En consecuencia, la presente invención proporciona un método de profilaxis contra la neumonía P. carinii que comprende administrar al paciente una cantidad profilácticamente efectiva de un compuesto de Fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptable. Las formas de administración del compuesto o sal de acuerdo con este método pueden ser las mismas utilizadas con el propósito de tratar a un paciente que padece neumonía P. carinii.
Un aspecto útil adicional de la presente invención es un método de profilaxis contra incluso un episodio inicial de neumonía P. carinii en un paciente inmunocomprometido que nunca ha experimentado un episodio de neumonía P. carinii. A este respecto, un paciente que ha sido diagnosticado como inmunocomprometido, tal como uno que padece SIDA o ARC (complejo relacionado con el SIDA), incluso antes de que aparezca un episodio inicial de neumonía P. carinii puede evitar o retrasar padecer esta infección mediante administración de una cantidad profiláctica efectiva de un compuesto de Fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptable. El compuesto o sal puede administrarse de la misma manera que en el tratamiento de pacientes que padecen neumonía P. carinii.
La presente invención también proporciona nuevas composiciones farmacéuticamente adecuadas para inyección intravenosa o intramuscular. Las composiciones farmacéuticas comprenden un compuesto de Fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en un vehículo farmacéuticamente aceptable. Si se desea una solución, el vehículo a elegir es agua, cuando se utilizan compuestos o sales solubles en agua. Con respecto a compuestos o sales insolubles en agua, pueden ser adecuados vehículos orgánicos tales como glicerol, propilenglicol, polietilenglicol, o mezclas de ellos. En última instancia, el vehículo orgánico puede contener una cantidad sustancial de agua. En cualquier caso, la solución puede entonces esterilizarse de cualquier manera, preferiblemente mediante filtración a través de un filtro de 0,22 micras. Después de la esterilización, la solución puede colocarse en receptáculos apropiados, tales como viales de vidrio despirogenado. Por supuesto, el llenado debería hacerse mediante un método aséptico. Entonces, deben colocarse cierres esterilizados sobre los viales y, si se desea, los contenidos de los viales pueden liofilizarse.
Además de compuestos de Fórmula I o sus sales, las composiciones farmacéuticas pueden contener otros aditivos tales como aditivos para ajustar el pH. En particular, agentes para ajustar el pH útiles incluyen ácidos, tales como ácido clorhídrico, bases o tampones, tales como lactato sódico, acetato sódico, fosfato sódico, citrato sódico, borato sódico, o gluconato sódico. Además, las composiciones pueden contener conservantes microbianos. Conservantes microbianos útiles incluyen metilparaben, propilparaben, y alcohol bencílico. El conservante microbiano típicamente se emplea cuando la formulación se coloca en un vial diseñado para uso en multidosis. Por supuesto, como se ha indicado, las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden liofilizarse utilizando técnicas bien conocidas en el campo.
En otro aspecto de la presente invención, se proporciona una composición inyectable, estable, estéril que comprende un compuesto de Fórmula I, o una de sus sales, en forma de monodosis en un contenedor sellado. El compuesto o sal se proporciona en forma de un liofilizado que se puede reconstituir con un vehículo farmacéuticamente aceptable adecuado para formar un composición líquida adecuada para su inyección en un humano. La forma de monodosis típicamente comprende de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 10 gramos del compuesto o sal. Cuando el compuesto o sal es prácticamente insoluble en agua, se puede emplear una cantidad suficiente de agente emulsionante que sea fisiológicamente aceptable, en cantidad suficiente para emulsionar el compuesto o sal en un vehículo acuoso. Uno de tales agentes emulsionantes útiles es fosfatidil colina.
Pueden prepararse otras composiciones farmacéuticas a partir de compuestos insolubles en agua de Fórmula I, o alguna de sus sales, tales como emulsiones acuosas. En tal caso, la composición contendrá una cantidad suficiente de agente emulsionante farmacéuticamente aceptable para emulsionar la cantidad deseada del compuesto de Fórmula I o alguna de sus sales. Agentes emulsionantes particularmente útiles incluyen fosfatidil colinas y lecitina.
Además, la presente invención proporciona formulaciones liposómicas de compuestos de Fórmula I y sus sales. La tecnología para formar suspensiones liposómicas es bien conocida en el campo. Cuando el compuesto de Fórmula I o alguna de sus sales es una sal soluble en agua, puede ser incorporado en vesículas lipídicas utilizando la tecnología de liposomas convencional. En tal caso, debido a la solubilidad en agua del compuesto o sal, el compuesto o sal será prácticamente arrastrado dentro del centro hidrofílico o núcleo de los liposomas. La capa lipídica empleada puede tener cualquier composición convencional y puede bien contener colesterol o puede ser sin colesterol. Cuando el compuesto o sal de interés es insoluble en agua, de nuevo, empleado la tecnología de formación de liposomas convencional, la sal puede prácticamente ser arrastrada dentro de la bicapa lipídica hidrofófica que forma la estructura del liposoma. En cualquier caso, los liposomas fabricados pueden reducirse de tamaño utilizando la sonicación estándar y técnicas de homogeneización.
Por supuesto, la formulaciones liposómicas que contienen compuestos de Fórmula I o alguna de sus sales, pueden liofilizarse para producir un liofilizado que puede reconstituirse con un vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como agua, para regenerar la suspensión liposómica.
También se proporcionan formulaciones farmacéuticas que son adecuadas para administración como aerosoles mediante inhalación. Estas formulaciones comprenden una solución o suspensión del compuesto deseado de Fórmula I o una de sus sales. La formulación deseada puede colocarse en una pequeña cámara y nebulizarse. La nebulización puede llevarse a cabo mediante aire comprimido o mediante energía ultrasónica para formar una gran cantidad de gotas líquidas o partículas sólidas que comprenden los compuestos o sales. Las gotas líquidas o partículas sólidas deberían tener un tamaño de partícula en el intervalo de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 5 micras. Las partículas sólidas pueden obtenerse mediante procesado del compuesto sólido de Fórmula I, o una de sus sales, de cualquier manera apropiada conocida en el campo, tales como mediante micronización. Más preferiblemente, el tamaño de las partículas o gotas serán de aproximadamente 1 a aproximadamente 2 micras. A este respecto, para conseguir este propósito existen nebulizadores comerciales.
Preferiblemente, cuando la formulación farmacéutica adecuada para administración como un aerosol está en forma de un líquido, la formulación comprenderá un compuesto de Fórmula I soluble en agua o una de sus sales, en un vehículo que comprende agua. También puede estar presente un tensioactivo que disminuye la tensión superficial de la formulación suficientemente para dar como resultado la formación de gotas dentro del intervalo de tamaño deseado cuando se someten a nebulización.
Tal como se ha indicado, la presente invención proporciona tanto compuestos y sales solubles en agua como insolubles en agua. Tal como se utiliza en la presente especificación, el término "soluble en agua" significa definir cualquier composición que sea soluble en agua en una cantidad de aproximadamente 50 mg/mL, o más. También, tal como se utiliza en la presente especificación, el término "insoluble en agua" significa definir cualquier composición que tiene una solubilidad en agua menor que aproximadamente 20 mg/mL. Para ciertas aplicaciones, los compuestos solubles en agua o sales pueden ser deseables, mientras que para otras aplicaciones, por el contrario los compuestos o sales insolubles en agua pueden ser deseables.
Los siguientes ejemplos de compuestos ejemplarizan la Fórmula (I) incluida anteriormente, pero no se limitan a:
(1)
dihidrocloruro de 3,6-diamidinocarbazol
(2)
dihidrocloruro de 3,6-diisopropilamidinocabazol
(3)
dihidrocloruro de 3,6-bis(2-imidazolinil)carbazol
(4)
dihidrocloruro de 3,6-bis(2-imidazolinil)-9-metilcarbazol
(5)
dihidrocloruro de 9-ciclohexilmetil-3,6-bis(2-imidazolinil)carbazol
(6)
dihidrocloruro de 3,6-bis[2-(1,4,5,6-tetrahidropirimidinil)]-9-metilcarbazol
(7)
dihidrocloruro de 3,6-bis[2-(1,4,5,6-tetrahidropirimidinil)]-9-ciclohexilmetilcarbazol
(8)
tetrahidrocloruro de 3,6-bis(2-imidazolinil)-2-benzimidazoil)carbazol
(9)
dihidrocloruro de 2,7-diamidinocarbazol
(10)
dihidrocloruro de 2,7-bis(2-imidazolinil)carbazol
Los compuestos empleados para llevar a cabo la presente invención pueden prepararse de acuerdo con las técnicas conocidas por los expertos en el área, particularmente a la luz de los descripciones y ejemplos presentados a continuación.
Tal como se ha indicado, los compuestos utilizados en la presente invención pueden estar presentes como sales farmacéuticamente aceptables. Tales sales incluyen sales de gluconato, lactato, acetato, tartrato, citrato, fosfato, borato, nitrato, sulfato, y hidrocloruro.
Las sales de la presente invención pueden prepararse, en general, haciendo reaccionar en solución dos equivalentes del compuesto base pirimidínica con el ácido deseado. Después de completar la reacción, las sales cristalizan de la solución mediante adición de una cantidad apropiada de disolvente en el que la sal es insoluble.
Los métodos para combatir P. carinii con los compuestos de Fórmula I anteriores se llevan a cabo esencialmente de la misma manera mencionada anteriormente, y las formulaciones farmacéuticas de los compuestos de Fórmula I para combatir P. carinii se preparan esencialmente de la misma manera mencionada anteriormente.
Los métodos para combatir C. neoformans, C. parvum, y C. albicans con los compuestos de Fórmula I anteriores se llevan a cabo esencialmente de la misma manera mencionada anteriormente, y las formulaciones farmacéuticas de los compuestos de Fórmula I para combatir neoformans, C. parvum, y C. albicans se preparan esencialmente de la misma manera mencionada anteriormente.
Tal como se ha mencionado anteriormente, los compuestos de la presente invención pueden prepararse mediante los métodos conocidos en el área. Por ejemplo, los compuestos de Fórmula I anteriores pueden prepararse mediante primeramente preparar un intermedio apropiado, tal como 2,4-bis(4-bromofenil)pirimidina. El intermedio se prepara mediante una condensación iniciada por base de 4-bromobenzamidina y 1-dimetilamino-3-dimetilimonio-1-(4-bromofenil)-1-propeno, de acuerdo con el método de R. Wagner et al., Chem. Ber. 104:2975 (1971). El bis- nitrilo se obtiene fácilmente haciendo reaccionar cianuro de cobre (I) con el intermedio preparado en DMF a reflujo, de acuerdo con las técnicas estándar. Ver, J. Spychala, et al., European J. Med. Chem. 29:363 (1994). El bis-nitrilo se convierte al ester imidato mediante la metodología de Pinner, de acuerdo con B. Das et al., J. Med. Chem. 20:1219 (1977). Los compuestos de Fórmula I se obtienen a partir de los ésteres imidato de acuerdo con la técnicas conocidas. Ver, Das et al., supra. El esquema 1 siguiente, resume el procedimiento anterior para preparar compuestos de Fórmula I.
Los siguientes ejemplos se proporcionan para ilustrar la presente invención, y no deberían se interpretados como limitativos. En estos ejemplos, mM significa milimolar, mL significa mililitros, mm significa milímetros, cm significa centímetros, ºC significa grados Celsius, g significa gramas, kg significa kilogramos, m.p. significa punto de fusión, MHz significa megaherzios, M significa molar, h significa horas, eV significa electrón voltios, mA significa miliamperioss, IR significa infrarrojo, FTIR significa infrarrojo por transformada de Fourier, NMR significa resonancia magnética nuclear, FAB significa bombardeo con átomos rápidos, EIMS significa espectrometría de masas por impacto electrónico, DMF significa dimetilformamida, EtOH significa alcohol etílico, DMSO significa dimetilsulfóxido, TLC significa cromatografía en placa fina, HPLC significa cromatografía líquida de alta presión, UV significa ultravioleta, sat. Significa saturada, dec significa punto de descomposición.
En los siguientes ejemplos, los puntos de fusión no corregidos se midieron en un aparato de punto de fusión capilar Thomas Hoover o en un aparato Mel-Tem II. Los espectros IR se registraron en celdas de Nujol o pastillas de KBr en un espectrofotómetro Perkin-Elmer 1320 o un Michelson 100 FTIR (Bomen, Inc.). Los espectros de ^{1}H RMN y ^{13}C RMN se registraron en espectrómetros Jeol GX-270, Bruker 300, Varian Gemini 300 y XL 400. Los desplazamientos químicos se expresaron en partes por millón, relativos a tetrametilsilano o 3-(trimetilsilil)propionato sódico. El etanol anhidro se destiló sobre Mg inmediatamente antes de usarlo. Los productos de reacción se secaron sobre P_{2}O_{5} a 77 o 110ºC a 0,2 mm Hg. Al no ser que se diga lo contrario, las reacciones se siguieron mediante TLC sobre sílica o mediante HPLC utilizando fase reversa. Los cromatogramas de HPLC se registraron en un cromatógrafo Hewlett-Packard 1090 utilizando una columna Dupont Zorbax Rx C8 (4,6 mm x 25 cm) y detección UV (230 nm). Las fases móviles consistieron en mezclas de acetonitrilo (5-67,5% v/v) en agua que contiene cloruro de tetrametilamonio 10 mM, heptanosulfonato sódico 10 mM, y ácido fosfórico 2,2 mM.
Los datos cromatográficos se registraron y analizaron con un integrador Hewlett-Packard 3396. Los espectros de masas de impacto electrónico se registraron en un espectrómetro VG 70-SE, un VG 70-SEQ Híbrido, o un JMS 0-100 de doble focalización. Los espectros de masas se registraron en un espectrómetro VG 70-SEQ Híbrido (cañón de iones cesio, 30 KV). Los microanálisis se llevaron a cabo en Atlantic Microlab, Norcross, GA.
A lo largo de todos los Ejemplos 1-9, se utilizan las siguientes designaciones de compuestos.
Compuesto # Nombre
1 Dihidrocloruro de 3,6-diamidinocarbazol
2 Dihidrocloruro de 3,6-diisopropilamidinocarbazol
3 Dihidrocloruro de 3,6-bis-(2-imidazolinil)carbazol
4 Dihidrocloruro de 3,6-bis-(2-imidazolinil)-9-metilcarbazol
5 Dihidrocloruro de 9-ciclohexilmetil-3,6-bis-(2-imidazolinil)carbazol
6 Dihidrocloruro de 3,6-bis[2-(1,4,5,6-tetrahidropirimidinil)]-9-metilcarbazol
7 Dihidrocloruro de 3,6-bis[2-(1,4,5,6-tetrahidropirimidinil)]-9-ciclohexilmetil-carbazol
8 Tetrahidrocloruro de 3,6-bis(2-imidazolinil)-2-benzimidazoil)carbazol
9 Dihidrocloruro de 2,7-diamidinocarbazol
10 Dihidrocloruro de 2,7-bis(2-imidazolinil)carbazol
11 3,6-dibromocarbazol
12 3,6-dibromo-9-(metil)carbazol
13 3,6-dibromo-9-(ciclohexilmetil)carbazol
14 3,6-dicianocarbazol
15 3,6-diciano-9-(metil)carbazol
16 3,6-diciano-9-(ciclohexilmetil)carbazol
17 3,6-diformilcarbazol
18 Hidrocloruro de 4-(2-imidazolinil)-1,2-fenilendiamina
19 2,5-dibromonitrobenceno
20 2,2'-dinitro-4,4'-dibromobifenilo
21 3,8-dibromobenzo[c]cinolina
22 2,2'-diamino-4,4'-dibromobifenilo
23 2,7-dibromocarbazol
24 2,7-dicianocarbazol
Ejemplo 1 Síntesis del compuesto nuevo 1
Las síntesis y estructuras químicas de los compuestos nuevos 1-8 se muestran en el Esquema 1.
Una suspensión agitada de 2,48 g (11,4 mmol) de 3,6-dibromocarbazol en 3,0 mL (51,2 mmol) de EtOH anhidro y 150 mL de 1,4-dioxano seco se enfría en un baño de hielo-sal y se satura con HCl gas a una velocidad tal que la temperatura de la reacción se mantenga por debajo de 5ºC. Entonces, el matraz se sella fuertemente y la mezcla se mantiene a temperatura ambiente durante 21 días, hasta que por análisis IR sólo se detecta una banda pequeña de nitrilo (2200 cm^{-1}). La mezcla de reacción se purga con N_{2} gas y se diluye con éter (200 mL). El diimidato crudo se filtra bajo N_{2} y se suspende inmediatamente en 100 mL de etanol anhidro. La suspensión se diluye con una solución de 3,97 g de NH_{3} (233 mmol) en 100 mL de etanol. La solución resultante se agita durante una noche a 35-50ºC en un matraz con un tapón bien ajustado. La mezcla de reacción se filtra a través de Celita 545 y se evapora. El residuo se disuelve en una mezcla de agua caliente y etanol, se filtra, y se diluye con acetona para dar un precipitado. El precipitado se recoge y se recristaliza varias veces de agua-acetona para dar 0,393 g (10,6%) de cristales blancos. Los datos espectroscópicos y analíticos resultantes obtenidos son los siguientes: m.p. > 360ºC, ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) d 12,61 (br s, 1H), 9,44 (br s, 4H), 9,16 (br s, 4H), 8,82 (d, J=1,2 Hz, 2H), 7,99 (dd, J=8,6 y 1,2 Hz, 2H), 7,79 (d, J=8,6 Hz, 2H); FAB-MS m/z 252 (MH^{+} de la base libre). Anal. (C_{14}H_{13}N_{5}.2HCl.H_{2}O) C, H, N
Esquema 1
5
a: CuCN, DMF, \Delta, 71 h
b: (i) EtOH, HCl, 1,4-dioxano -5-25ºC, 17-21 d, (ii) amina adecuada, EtOH, \Delta
c: NaH, alquilo, halógeno, DMF, \Delta
d: NH_{2}(CH_{2})_{2}NH_{2}.2HCl, 310-320ºC, 15 min
e: CuCN, quinolina, \Delta, 2 h
f: NH_{2}(CH_{2})_{2}NH_{2}, NH_{2}(CH_{2})_{2}NH_{2}.2HCl 300-310ºC, 15-30 min
g: NH_{2}(CH_{2})_{2}NH_{2}, NH_{2}(CH_{2})_{2}NH_{2}.2HCl 300-310ºC, 15-30 min
h: (i) KH, THF, 0ºC, (ii) t-BuLi, -78-25ºC, (iii) DMF, -78-25ºC, (iv) 1 M H_{3}PO_{4};
i: 1,4-benzoquinona, EtOH, \Delta, 3,5 h.
Ejemplo 2 Síntesis del compuesto nuevo 2
Una suspensión agitada de 1,645 g (7,59 mmol) de 3,6-dicianocarbazol (compuesto 14 en Esquema 1) en 3,0 mL (51,4 mmol) de EtOH anhidro y 130 mL de dioxano se satura con HCl gas como se ha descrito antes. El diimidato crudo se recoge después de 17 días y se suspende en 30 mL de etanol anhidro y 15 mL de isopropilamina. La mezcla se refluye bajo nitrógeno durante 4,5 horas antes de añadir más etanol e isopropilamina (10 mL de cada uno). Esta mezcla se refluye durante un total de 20,5 horas. El disolvente se elimina en un rotavapor para dar un residuo aceitoso, a partir del cual se obtiene un sólido después de alcalinización, acidificación, y evaporaciones múltiples. El material se recristaliza varias veces de etanol-agua-acetona para dar 0,368 g (11,7%) de un polvo blanco. Los datos espectroscópicos y analíticos obtenidos son los siguientes: m.p. 317-318ºC, ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) d 12,59 (br s, 1H), 9,61 (br s, 2H), 9,49 (br s, 2H), 9,11 (br s, 2H), 8,70 (d, J=1,5 Hz, 2H), 7,84 (dd, J=8,6 y 1,5 Hz, 2H), 7,75 (d, J=8,6 Hz, 2H) 4,14 (m, 2H); FAB-MS m/z 336 (MH^{+} de la base libre). Anal. (C_{20}H_{25}N_{5}.2HCl) C, H, N
Ejemplo 3 Síntesis del compuesto nuevo 3
Una mezcla de 2,01 g (9,27 mmol) de 3,6-dicianocarbazol y 8,36 g (62,9 mmol) de dichlorhidrato de etilendiamina se pulveriza en un mortero de ágata y se calienta durante 15 minutos a 310-320ºC en un baño de arena. La mezcla de reacción se disuelve casi completamente en 150 mL de agua hirviendo. Los sólidos insolubles se filtran a través de Celita 545. El filtrado se concentra hasta aproximadamente 25 mL, y el producto crudo se precipita mediante dilución con 75 mL de etanol. El material se recristaliza varias veces de mezclas de etanol y metanol o de mezclas de los mismos diluidas con éter para dar 0,310 g (8,9%) de un polvo amarillo pálido. Los datos espectroscópicos y analíticos son los siguientes: m.p. > 320ºC, ^{1}H RMN (300 MHz, TFA-d) d 8,44 (s, 2H), 7,93 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,75 (d, J=8,6 Hz, 2H), 4,26 (s, 8H); FAB-MS m/z 304 (MH^{+} de la base libre). Anal. (C_{18}H_{17}N_{5}.2HCl.0,5H_{2}O) C, H, N
Ejemplo 4 Síntesis de los compuestos nuevos 4-7
Las reacciones de 6 mmol de los compuestos diciano aromáticos 3,6-diciano-9-(metil)carbazol y 3,6-diciano-9-(ciclohexilmetil)carbazol (compuestos 15 y 16 en el Esquema 1) y diaminoalcanos (75 mmol de la base y 80 mmol del dihidrocloruro apropiado) para dar las amidinas cíclicas 4-7 se efectuaron en un baño de arena a 300-310ºC (15-30 min). Cuando la reacción se completó mediante TLC, el dinitrilo sin reaccionar se extrajo con cloroformo o acetona. El producto se recristalizó de agua hirviendo. Los hidrocloruros de los derivados metílicos son más solubles en agua que las amidinas ciclohexilmetílicas. Es preferible eliminar el material sin reaccionar o descompuesto mediante filtración. La base se precipitó mediante una solución de hidróxido sódico 2M y el hidrocloruro se preparó entonces utilizando cloruro de hidrógeno etanólico. Los datos espectroscópicos y analíticos son los siguientes:
Compuesto (4): m.p. > 300ºC; IR (KBr) 3496, 3433, 3103, 2984, 1599, 1491, 1406, 1355, 1317, 1285 cm^{-1}; ^{1}H RMN (D_{2}O) d 7,25 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,16 (2, 2H), 6,98 (d, 2H,J=8,3 Hz), 3,95 (s, 8H), 3,30 (s, 3H); ^{13}C RMN (D_{2}O) d 166,5, 145,9, 127,9, 123,2, 122,7, 114,1, 112,3, 47,0, 31,8; EIMS (75 eV, 0,3 mA) m/z 317 (M^{+} de la base libre). Anal. (C_{19}H_{19}N_{5}.2HCl.H_{2}O) C, H, N
Compuesto (5): 2,16 g (71%) de cristales blancos: m.p. > 300ºC; IR (KBr) 3096, 2925, 2844, 1603, 1493, 1418, 1361, 1319, 1288, 1251 cm^{-1}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) d 10, 79 (br s, 4H), 8,97 (s, 2H), 8,19 (d, 2H, J=8,8 Hz), 8,09 (d, 2H, J=8,8 Hz), 4,40 (d, 2H,J=7,0 Hz), 4,06 (s, 8H), 1,93 (m, 1H), 1,62 (m, 3H), 1,47 (m, 2H), 1,13 (m, 5H); ^{13}C RMN (75 MHz, DMSO-d_{6}) d 166, 1, 145,0, 126,7, 122,3, 121,8, 113,3, 111.7, 50.3, 45.4, 38.4, 31.3, 26,6, 26,1; EIMS (75 eV, 0,3 mA) m/z 399 (M^{+} de la base libre). Anal. (C_{25}H_{29}N_{5}.2HCl.2H_{2}O) C, H, N
Compuesto (6): m.p. > 300ºC; IR (KBr) 3403, 3161, 3020, 1631, 1599, 1493, 1443, 1370, 1316, 1263 cm^{-1}; ^{1}H RMN (D_{2}O) d 8,04 (s, 2H), 7,56 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,31 (d, 2H, J=8,3 Hz), 3,72 (br s, 8H), 3,52 (s, 3H), 2,24 (br s, 4H); ^{13}C RMN (D_{2}O) d 162,0, 146,1, 127,0, 124,0, 121,9, 121,1, 112,7, 42,1, 31,8, 21,0; EIMS (75 eV, 0,3 mA) m/z 345 (M^{+} de la base libre). Anal. (C_{21}H_{23}N_{5}.2HCl.1,75H_{2}O) C, H, N
Compuesto (7): 1,89 g (61%) de cristales blancos: m.p. > 300ºC; IR (KBr) 3146, 3016, 2919, 2849, 1631, 1598, 1445, 1375, 1320 cm^{-1}; ^{1}H RMN (270 MHz, DMSO-d_{6}) d 10, 20 (br s, 4H), 8,79 (s, 2H), 7,99 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,85 (d, 2H, J=8,8 Hz), 4,37 (m, 2H), 3,54 (m, 8H), 2,02 (m, 5H), 1,65 (m, 5H), 1,14 (m, 5H); ^{13}C RMN (67,5 MHz, DMSO-d_{6}) d 159,1, 143,6, 125,8, 121,7, 120,7, 120,5, 110,6, 48,9, 39,2, 37,7, 30,3, 25,8, 25,2, 18,4; EIMS (75 eV, 0,3 mA) m/z 427 (M^{+} de la base libre). Anal. (C_{27}H_{33}N_{5}.2HCl.H_{2}O) C, H, N
Ejemplo 5 Síntesis del compuesto nuevo 8
Una mezcla de 0,2354 g (1,503 mmol) de 3,6-diformilcarbazol (compuesto 17 en Esquema 1), 0,6380 g (3,000 mmol) de hidrocloruro de 4-(2-imidazolinil)-1,2-fenilendiamina (compuesto 18 en Figura 1), y 0,3882 g (3,5911 mmol) de 1,4-benzoquinona en 100 mL de etanol se agitó a reflujo durante 3,5 horas, a la vez que se expuso a la atmósfera. La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo, y el producto precipitado (como la sal dihidrocloruro) se filtró. Este material se disolvió en 30 mL de agua caliente, y la sal tetrahidrocloruro se precipitó mediante dilución con 15 mL de una disolución de HCl 4 N para dar 0,498 g (48,9%) de un polvo gris ceniza con las siguientes características espectrales y analíticas: m.p. > 360ºC; ^{1}H RMN (300 MHz, TFA-d) d 9,25 (s, 2H), 8,74 (s, 2H), 8,40 (d, J=8,3 Hz), 8,11 (s, 4H), 7,89 (d, J=8,3 Hz, 2H), 4,32 (s, 8H); FAB-MS m/z 536 (MH^{+} de la base libre). Anal. C_{32}H_{25}N_{9}\cdot4HCl\cdot3,25H_{2}O C, H, N.
Ejemplo 6 Síntesis de los compuestos nuevos 9 y 10
La preparación y estructuras químicas de los compuestos 2,7-disustituidos 9 y 10 se muestran en el Esquema 2. Los compuestos numerados a los que nos referimos a continuación se refieren a sus correspondientes números en el Esquema 2. La preparación de los compuestos 9 y 10 implica primeramente la preparación de 2,7-dibromocarbazol (compuesto 23). Una síntesis en tres etapas publicada de este compuesto implica una reacción de Ullmann de 2,5-dibromonitrobenceno (compuesto 19) para dar el compuesto bifenílico 20, reducción de los grupos nitro de 20 con estaño/ácido clorhídrico para dar el compuesto diamina 22, y un cierre de anillo desaminativo con Nafion-H para formar el compuesto carbazol 23. Ver Yamato, T. et al., J. Org. Chem. 56, 6248-6250 (1991).
La reducción de 20 con cloruro de estaño dihidrato en etanol a reflujo dio la diamina 22 de una alta pureza, con un punto de fusión aproximadamente 20ºC superior que el valor de la bibliografía, en un rendimiento de 63%, solamente ligeramente inferior al obtenido en la reducción con estaño/HCl en la bibliografía. Ver Yamato, et al., supra. Se aisló 3,8-dibromobenzo[c]cinolina (compuesto 21) como producto minoritario tanto en la reducción con cloruro de estaño o estaño/HCl (rendimientos de 17 y 3%, respectivamente). La reducción de 20 utilizando 5% de rutenio sobre carbono e hidrato de hidracina en etanol a reflujo dio cantidades menores de 22 y mayores cantidades de 21. Este compuesto también se preparó mediante reducción de 20 con hidruro de litio y aluminio. Benzo[c]cinolinas tales como 21 también se prepararon mediante la reducción de 2,2'-dinitrobifenilos con disulfuro sódico (ver Corbett, J.F. et al., J. Chem. Soc. 5029-5037 (1961)), hidracina-Nickel Raney (ver Barton, J. W. y D.J. Lapham, J.C.S. Perkin Trans. I 1503-1505 (1979)), hidracina con un catalizador preparado mediante reducción de nitrato de níquel con zinc (ver Yun, T.H. et al., J. Chem. Res. Synop. 10, 336-337 (1992)), o electroquímicamente utilizando oxisulfato de titanio (ver Martre, A.-M. et al., Can. J. Chem. 71, 1136-1146 (1993)).
La reacción de ciclación catalizada por Nafión de 21 a 23 se consiguió utilizando ácido fosfórico al 85% a 200ºC. El punto de fusión del producto 23 es aproximadamente 25ºC mayor que el valor de la bibliografía. Cf. Yamamoto, et al., supra. La reacción del dibromuro 23 con cianuro de cobre (I) en DMF a reflujo para dar el compuesto dinitrilo 24 se completa después de 9 horas (comparado con las 70 horas para el regioisómero 3,6-). El dinitrilo 24 es mucho más reactivo con las condiciones de la síntesis de Pinner que el regioisómero 14; la formación del derivado diimidato de 24 se completa después de 5 días. La reacción del derivado diimidato de 24 con amoniaco da el compuesto diamidina nuevo 9. La fusión del sólido puro 24 con el dihidrocloruro de etilendiamina dio la diimidazolina 10.
Para obtener el compuesto 9, una suspensión agitada de 1,68 g (7,74 mmol) de 2,7-dicianocarbazol (compuesto 22 en la Figura 2) en 3,0 mL (51,12 mmol) etanol anhidro y 100 mL de 1,4-dioxano seco se saturó con HCl gas tal como se describió en la síntesis del compuesto 1, anteriormente. El diimidato curdo se colectó después de 5 días de reacción. Una suspensión del diimidato en 15 mL de etanol anhidro se diluyó con una solución de 7,26 g de amoniaco en 85 mL de etanol y se agitó durante toda la noche a 40ºC en un matraz con un tapón. La mezcla de reacción enfriada se vertió sobre 125 mL de éter frío, y el precipitado resultante se filtró. El material se recristalizó una vez de agua-etanol-acetona y cuatro veces de agua-acetona para dar 0,4820 g (19,2%) de un polvo amarillo claro, con las siguientes características espectroscópicas y analíticas: m.p. >360ºC; ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) d 12,53 (s, 1H), 9,52 (s, 4H), 9,27 (s, 4H), 8,49 (d, J=8,8 Hz, 2H), 8,08 (s, 2H), 7,65 (d, J=8,8 Hz, 2H); FAB-MS m/z 252 (MH^{+} de la base libre). Anal. (C_{14}H_{13}N_{5}\cdot2HCl) C, H, N.
Para obtener el compuesto 10, se pulverizó en un mortero de ágata una mezcla de 0,9886 g (4,5511 mmol) de 2,7-dicianocarbazol (compuesto 22 en el Esquema 2) y 3,00 g (22,6 mmol) del dihidrocloruro de etilendiamina y se calentó a 320ºC durante 30 min. Después de permitir que se enfríe, la mezcla de reacción se disolvió en 100 mL de agua caliente y se filtró a través de Celita 545. El filtrado se concentró mediante ebullición hasta aproximadamente 5 mL, y al enfriarse precipitó un sólido de la solución. El precipitado se recogió y se disolvió en metanol, y la solución se filtró a través de Norit-A (capa de 3 mm). Del filtrado concentrado precipitó un sólido amarillo mediante dilución con éter, después se recristalizó de agua caliente-EtOH (20 mL de cada uno) para dar 0,3878 g (22,6%) de microcristales amarillos con las siguientes características: m.p.> 360ºC; ^{1}H RMN (300 MHz, CF_{3}COOH-d) d 8,36 (d, J=8,2 Hz, 2H), 8,19 (s, 2H), 7,67 (d, J=8,2 Hz, 2H), 4,27 (s, 8H); FAB-MS m/z 304 (MH^{+} de la base libre). Anal. (C_{18}H_{17}N_{5}\cdot2HCl\cdot0,9H_{2}O) C, H, N.
\newpage
Esquema 2
6
a: Cu, DMF, 120ºC, 2 h;
b: Sn, HCl conc., EtOH, \Delta, 1 h;
c: 85% H_{3}PO_{4}, 200ºC, 44 h;
d: CuCN, DMF, \Delta, 9 h;
e: (i) EtOH, HCl, 1,4-dioxano -5-25ºC, 5 d, (ii) EtOH/NH_{3}, 40ºC, 16 h;
f: NH_{2}(CH_{2})_{2}NH_{2}.2HCl, 310-320ºC, 30 min.
Ejemplo 7 Actividad de los compuestos nuevos contra Pneumocystis carinii
La actividad de los compuestos contra P. carinii se llevó a cabo de acuerdo con un método establecido. Ver Tidwell, R.R., et al., J. Med. Chem. 33, 1252-1257 (1990)); Jones, S.K., et al., Antimicrob. Agents Chemother. 34, 1026-1030 (1990); Tidwell, R.R., et al., Antimicrob. Agents Chemother. 37, 1713-1716 (1993). La inducción y tratamiento de la neumonía P. carinii (PCP) se llevó a cabo con alteraciones sólo muy pequeñas de los métodos publicados. Ver Frenkel, J.K. et al., Lab. Invest. 15, 1559 (1966); Hughes, W.T. et al., Antimicrob. Agents Chemother. 5, 289 (1974). Brevemente, se obtuvieron ratas macho Sprague-Dawley (barrera levantada, no certificado que no tienen virus) que pesan 150-200 g cada una (Laboratorios Hilltop, Scottdale, PA). Inmediatamente después de llegar, los animales se enjaularon individualmente y comenzaron una dieta baja en proteínas (8%) y a beber agua que contiene tetraciclina (0,5 mg/mL) y dexametasona (1,0 \mu/mL). Este régimen se continuó durante ocho semanas. Al comienzo de la séptima semana, los animales se dividieron en grupos de 8 o más, y los compuestos prueba se administraron durante 14 días mediante una única inyección IV diaria. Generalmente, la dosis diaria fue 5 mg/kg de peso corporal y se disolvió en 0,4 mL de agua salina. Los grupos tratados con salina y pentamidina se incluyeron como controles.
Los animales se sacrificaron al final de la octava semana mediante inhalación de cloroformo. El pulmón izquierdo se infló in situ con formalina al 10% y se fijó para su examinación histológica. El tejido pulmonar se seccionó en el eje longitudinal y se expuso a tinte GMS, que identificó selectivamente las paredes de los quistes de P. carinii.
El pulmón izquierdo se pesó, se pulverizó a través de un tamiz de malla metálica 60, y se suspendió 1:10 (peso/volumen) en una solución sales balanceada de \beta-mercaptoetanol-Hanks (HBSS) 10 mM sin cationes. Se prepararon láminas mediante aplicación de 5 \mul de homogenado diluido 1:10 en HBSS con \beta-mercaptoetanol y secado al aire. Las láminas se tiñeron con violeta de cresilo, y los quistes se contaron mediante un protocolo ciego. Se calculó el número de quistes por gramo de tejido pulmonar original, y los grupos se reportaron como los porcentajes de controles tratados con salina.
Tal como se ve en la Tabla 1, la mayoría de los compuestos nuevos probados mostraron una actividad excelente en la rata modelo de neumonía P. carinii. La actividad anti-P. carinii se midió mediante la reducción en el número de quistes por gramo de tejido pulmonar para los animales tratados comparados con los controles no tratados. El valor anti-P. carinii para cada compuesto se expresa como el porcentaje de quistes en el grupo tratado comparado con el grupo control. Sólo los compuestos 5, 7, y 8 no presentaron anti-P. carinii significativamente más potente que el medicamento control, pentamidina. El compuesto 3 mostró sobre un registro una mayor actividad cuando se comparó con pentamidina. Debería destacarse que el compuesto 3 se probó a una dosis mitad de la dosis de pentamidina, tal como todos los otros carbazoles.
Como series, los carbazoles probados contienen algunos de los agentes anti-P. carinii más potentes probados durante varios años de pruebas contra neumonía P. carinii Cf. Jones, S.K. et al., Antimicrob. Agents Chemother. 34, 1026-1030 (1990); Tidwell, R.R. et al., Pneumocystis carinii (Walzer, P., ed.; Marcel Decker: New York) pp. 561-583 (1993); Tidwell, R.R. et al., J. Protozool. 36, 74S-76S (1989); Donkor, I.O., et al., J. Med. Chem. 37, 4554-4557 (1994); Tidwell, R.R. et al., Antimicrob. Agents Chemother. 37, 1713-1716 (1993). El compuesto 3 dio el porcentaje más bajo de quistes que cualquiera de los compuestos probados anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página siguiente)
7
Ejemplo 8 Asociación de los compuestos nuevos al ADN
Se determinó la potencia de la asociación al ADN para cada compuesto porque en trabajos previos se había determinado que la asociación de moléculas dicatiónicas al ADN es un pre-requisito para su actividad antimicrobiana. Ver e.g., Tidwell, R.R., et al., Antimicrob. Agents Chemother. 37, 1713-1716 (1993); Bell, C.A., et al., Antimicrob. Agents Chemother. 35, 1099-1107 (1991). La asociación del ADN a los compuestos nuevos se determinó mediante el cambio en la fusión del ADN asociado a los compuestos experimentales. Este método está bien documentado y se considera como un método estándar para determinar la fortaleza de la asociación al ADN. Ver Cory, M., et al., J. Med. Chem. 25, 431-438 (1992). Brevemente, se conectó un espectrofotómetro de luz UV-visible con un cambiador de cubeta a un microordenador que registraba la temperatura de la cubeta y los datos de absorbancia de ADN a 259 nm, a la vez que la muestra se calentaba a una velocidad de 18ºC/h. Como absorbancia inicial se utilizó la del ADN de timo de ternera de 0,3A_{259}. El punto medio de cada curva de desnaturalización se determinó después de una selección gráfica en el ordenador de la absorbancia temperatura inicial y final para cada curva de cada experimento. En cada experimento se midió ADN o ADN asociado al compuesto experimental, y los \DeltaT_{m} se determinaron a partir de la T_{m} del polinucleótido para cada experimento. Cuanto mayor es el cambio en el punto de fusión, la potencia de asociación al ADN es mayor. Los datos reflejados en la Tabla 1 representan el promedio de al menos dos determinaciones de \DeltaT_{m}.
La Tabla 1 ilustra que la fortaleza de la asociación al ADN no se correlaciona con la potencia anti-P. Carinii. Sin embargo, anteriormente se ha descrito que mientras que la asociación fuerte al ADN es un prerrequisito para la actividad bacteriana, la fortaleza de la asociación al ADN no refleja necesariamente el grado de acción microbiana. Ver Cory, M., et al., J. Med. Chem. 25, 431-438 (1992); Fairley, T. et al., J. Med. Chem. 36, 1846-1753 (1993).
Interesantemente, el compuesto 8 mostró sólo una actividad moderada en el modelo animal P. carinii pero fue muy potente como agente de asociación al ADN. La actividad anti-P. carinii inferior se pudo atribuir a las pobres solubilidad y distribución de esta molécula mas grande.
Ejemplo 9 Actividad del compuesto 9 contra otros patógenos oportunistas
En la Tabla 2 se muestra la actividad del compuesto 9 contra tres patógenos oportunistas asociados con el SIDA adicionales. Además de la potencia mostrada por este compuesto contra la infección de P. Carinii en la rata modelo, el compuesto también fue efectivo en un modelo de ratón neonato de infección de Cryptosoporidium parvum. Este modelo se ha descrito en detalle en informes anteriores. Ver Blagburn, B.L., et al., Antimicrob. Agents Chemother. 35, 1520-1523 (1991). La actividad del compuesto frente C. Parvum se midió mediante una reducción en el número de oocitos detectados en el intestino de los ratones tratados, comparado con los controles no tratados.
El compuesto 9 también fue muy activo in vitro contra Cryptococcus neoformans y Candida albumins. La actividad del compuesto se evaluó utilizando un ensayo estándar in vitro de inhibición del crecimiento de células fúngicas (la prueba de susceptibilidad antifúngica del almidón de la dilución de caldo de cultivo, documento estándar propuesto M27-P, validado por el National Comité for Clinical Laboratory Standards, 1992). Brevemente, este procedimiento de dilución de caldo de cultivo utiliza un medio PMI, y un inoculado de 104 tubos control con medio solamente. Después de determinar la concentración de inhibidor mínima mediante el procedimiento anterior, los tubos sin un crecimiento visible se subcultivaron para determinar la concentración de fungicida mínima utilizando el criterio de menos de un 0,01% de superviviencia del inoculado original. Se probaron dos organismos: (1) H99, un aislado clínico de C.neoformans que es completamente susceptible a los azoles y polienos in vitro y in vivo; y (2) A39, un aislado clínico de C. albicans que es completamente susceptible a los azoles y polienos.
Las MFCs (concentración de fungicida mínima) para el compuesto 9 contra estas dos infecciones fúngicas asociadas al SIDA se muestran en la Tabla 2.
Los datos en la Tabla 2 ilustran el potencial de estas series de compuestos para tener una actividad antimicrobiana de amplio espectro.
TABLA 2 Amplio espectro de la actividad del Compuesto 9
Dosis Ruta Eficacia
P. carinii 15,4 \mumol/kg Iv 0,19% control
C. parvum 58,6 \mumol/kg oral 0,89% control
29,3 \mumol/kg oral 0,30% control
14,6 \mumol/kg oral 6,1% control
C. neoformans In vitro MIC = 6,25 \mug/mL
MFC = 50,0 \mug/mL
C. albican in vitro MIC = 0,78 \mug/mL
MFC = 1,56 \mug/mL 
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  \begin{minipage}[t]{155mm} MFC = dosis fungicida mínima. MIC =
concentración inhibitoria mínima. Determinaciones de MIC y MFC para
 C. neoformans  y  C. albicans . Las determinaciones de
MIC se llevaron a cabo de acuerdo con el NCCLS estándar propuesto
M27-P (1992). Las concentraciones funguicidas
mínimas (MFCs) se determinaron siguiendo el método de
McGinnis.\end{minipage} \cr}

Claims (10)

1. La utilización de un compuesto de acuerdo con la Fórmula I para la fabricación de un medicamento para tratar la neumonía Pneumocystis carinii en un sujeto, cuando la Fórmula I se define de la siguiente manera:
10
en la que:
X está localizado en las posiciones para o meta y es un alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, alcoxialquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, cicloalquilo, arilo, alquilarilo, halógeno, o
11
en la que:
cada R_{2} se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxialquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, cicloalquilo, arilo, o alquilarilo, o dos grupos R_{2} juntos representan alquileno C_{2}-C_{10}, o dos grupos R_{2} juntos representan
12
en la que m es de 1-3 y R_{4} es H,
\vskip1.000000\baselineskip
13
o -CONHR_{5}NR_{6}R_{7}, en el que R_{5} es alquilo C_{1}-C_{4}, R_{6} y R_{7} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C_{1}-C_{4}; cada R_{8} se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxialquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, cicloalquilo, arilo, o alquilarilo, o dos grupos R_{8} juntos representan alquileno C_{2}-C_{10}; R_{9} es H, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxialquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, cicloalquilo, arilo, o alquilarilo;
R_{3} es H, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxialquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, cicloalquilo, arilo, o alquilarilo;
R_{1} es H, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxialquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, cicloalquilo, arilo, alquilarilo o halógeno;
o una de sus sales farmaceúticamente aceptables, en una cantidad efectiva para tratar la neumonía Pneumocystis carinii.
2. El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el mencionado sujeto padece neumonía Pneumocystis carinii.
3. El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el mencionado sujeto tiene riesgo de desarrollar neumonía Pneumocystis carinii y el mencionado compuesto se administra en una cantidad efectiva profilácticamente.
4. El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que X está en la posición para.
5. El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que X está en la posición meta.
6. El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que X es
14
y en el que el mencionado compuesto de Fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste en compuestos en los que
(a) R_{1} es H, cada R_{2} es H, y R_{3} es H;
(b) R_{1} es H, un R_{2} es alquilo C_{1}-C_{4}, un R_{2} es H, y R_{3} es H;
(c) R_{1} es H, cada R_{2} es alquilo C_{1}-C_{4}, y R_{3} es H;
(d) R_{1} es H, dos grupos R_{2} juntos representan alquileno C_{2}, y R_{3} es H;
(e) R_{1} es H, dos grupos R_{2} juntos representan alquileno C_{3}, y R_{3} es H;
(f) R_{1} es alquilo C_{1}-C_{4}, cada R_{2} es H, y R_{3} es H;
(g) R_{1} es alquilo C_{1}-C_{4}, un R_{2} es alquilo C_{1}-C_{4}, un R_{2} es H, y R_{3} es H;
(h) R_{1} es alquilo C_{1}-C_{4}, cada R_{2} es alquilo C_{1}-C_{4}, y R_{3} es H;
(i) R_{1} es alquilo C_{1}-C_{4}, dos grupos R_{2} juntos representan alquileno C_{2}, y R_{3} es H;
(j) R_{1} es alquilo C_{1}-C_{4}, dos grupos R_{2} juntos representan alquileno C_{3}, y R_{3} es H;
(k) R_{1} es cicloalquilo, cada R_{2} es H, y R_{3} es H;
(l) R_{1} es cicloalquilo, un R_{2} es alquilo C_{1}-C_{4}, un R_{2} es H, y R_{3} es H;
(m) R_{1} es cicloalquilo, cada R_{2} es alquilo C_{1}-C_{4}, y R_{3} es H;
(n) R_{1} es cicloalquilo, dos grupos R_{2} juntos representan alquileno C_{2}, y R_{3} es H;
(o) R_{1} es cicloalquilo, dos grupos R_{2} juntos representan alquileno C_{3}, y R_{3} es H.
7. El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el mencionado compuesto de Fórmula I se selecciona del grupo que consiste en
dihidrocloruro de 3,6-diamidinocarbazol
dihidrocloruro de 3,6-diisopropilamidinocarbazol
dihidrocloruro de 3,6-bis(2-imidazolinil)carbazol
dihidrocloruro de 3,6-bis(2-imidazolinil)-9-metilcarbazol
dihidrocloruro de 3,6-bis[2-(1,4,5,6-tetrahidro-pirimidinil)]-9-metilcarbazol
dihidrocloruro de 3,6-bis[2-(1,4,5,6-tetrahidro-pirimidinil)]-9-ciclohexilmetilcarbazol
dihidrocloruro de 3,6-bis(2-imidazolinil)-2-benzimidazoil)carbazol
dihidrocloruro de 2,7-diamidinocarbazol
dihidrocloruro de 2,7-bis(2-imidazolinil)carbazol
8. Un compuesto de Fórmula I:
15
en la que:
X está localizado en las posiciones para o meta y es un alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, alcoxialquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, cicloalquilo, arilo, alquilarilo, halógeno, o
16
en la que:
cada R_{2} se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxialquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, cicloalquilo, arilo, o alquilarilo, o dos grupos R_{2} juntos representan alquileno C_{2}-C_{10}, o dos grupos R_{2} juntos representan
17
en la que m es de 1-3 y R_{4} es H,
18
o -CONHR_{5}NR_{6}R_{7}, en el que R_{5} es alquilo C_{1}-C_{4}, R_{6} y R_{7} se seleccionan independientemente cada uno del grupo que consiste en H, alquilo C_{1}-C_{4}; cada R_{8} se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxialquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, cicloalquilo, arilo, o alquilarilo, o dos grupos R_{8} juntos representan alquileno C_{2}-C_{10}; R_{9} es H, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxialquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, cicloalquilo, arilo, o alquilarilo;
R_{3} es H, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxialquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, cicloalquilo, arilo, o alquilarilo sujeto a la condición que cuando X es -C(=NH)NH-R_{3}, R_{3} no es fenilo;
R_{1} es H, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxialquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, cicloalquilo, arilo, alquilarilo o halógeno;
o una de sus sales farmaceúticamente aceptables.
9. El compuesto de la reivindicación 8, en el que X es
19
y en el que el mencionado compuesto de Fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste en compuestos en los que
(a) R_{1} es H, cada R_{2} es H, y R_{3} es H;
(b) R_{1} es H, un R_{2} es alquilo C_{1}-C_{4}, un R_{2} es H, y R_{3} es H;
(c) R_{1} es H, cada R_{2} es alquilo C_{1}-C_{4}, y R_{3} es H;
(d) R_{1} es H, dos grupos R_{2} juntos representan alquileno C_{2}, y R_{3} es H;
(e) R_{1} es H, dos grupos R_{2} juntos representan alquileno C_{3}, y R_{3} es H;
(f) R_{1} es H, dos grupos R_{2} juntos representan
20
R_{3} es H; R_{4} es
21
dos grupos R_{8}representan alquileno C_{2}, y R_{9} es H;
(g) R_{1} es alquilo C_{1}-C_{4}, cada R_{2} es H, y R_{3} es H;
(h) R_{1} es alquilo C_{1}-C_{4}, un R_{2} es alquilo C_{1}-C_{4}, un R_{2} es H, y R_{3} es H;
(i) R_{1} es alquilo C_{1}-C_{4}, cada R_{2} es alquilo C_{1}-C_{4}, y R_{3} es H;
(j) R_{1} es alquilo C_{1}-C_{4}, dos grupos R_{2} juntos representan alquileno C_{2}, y R_{3} es H;
(k) R_{1} es alquilo C_{1}-C_{4}, dos grupos R_{2} juntos representan alquileno C_{3}, y R_{3} es H;
(l) R_{1} es cicloalquilo, cada R_{2} es H, y R_{3} es H;
(m) R_{1} es cicloalquilo, un R_{2} es alquilo C_{1}-C_{4}, un R_{2} es H, y R_{3} es H;
(n) R_{1} es cicloalquilo, cada R_{2} es alquilo C_{1}-C_{4}, y R_{3} es H;
(o) R_{1} es cicloalquilo, dos grupos R_{2} juntos representan alquileno C_{2}, y R_{3} es H;
(p) R_{1} es cicloalquilo, dos grupos R_{2} juntos representan alquileno C_{3}, y R_{3} es H.
10. El compuesto de la reivindicación 8, en el que el mencionado compuesto se selecciona del grupo que consiste en
dihidrocloruro de 3,6-diamidinocarbazol
dihidrocloruro de 3,6-diisopropilamidinocarbazol
dihidrocloruro de 3,6-bis(2-imidazolinil)carbazol
dihidrocloruro de 3,6-bis(2-imidazolinil)-9-metilcarbazol
dihidrocloruro de 3,6-bis[2-(1,4,5,6-tetrahidro-pirimidinil)]-9-metilcarbazol
dihidrocloruro de 3,6-bis[2-(1,4,5,6-tetrahidro-pirimidinil)]-9-ciclohexilmetilcarbazol
tetrahidrocloruro de 3,6-bis(2-imidazolinil)-2-benzimidazoil)carbazol
dihidrocloruro de 2,7-diamidinocarbazol, y
dihidrocloruro de 2,7-bis(2-imidazolinil)carbazol.
ES96919040T 1995-06-07 1996-06-03 Metodos para combatir la neumonia pneumocystis carinii y compuestos utiles para ello. Expired - Lifetime ES2236734T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US474440 1995-06-07
US08/474,440 US5668166A (en) 1995-06-07 1995-06-07 Methods of inhibiting pneumocystis carinii pneumonia and compounds useful therefor

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2236734T3 true ES2236734T3 (es) 2005-07-16

Family

ID=23883544

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES96919040T Expired - Lifetime ES2236734T3 (es) 1995-06-07 1996-06-03 Metodos para combatir la neumonia pneumocystis carinii y compuestos utiles para ello.

Country Status (8)

Country Link
US (2) US5668167A (es)
EP (1) EP0831813B1 (es)
JP (1) JPH11506763A (es)
AT (1) ATE287263T1 (es)
AU (1) AU6148696A (es)
DE (1) DE69634200T2 (es)
ES (1) ES2236734T3 (es)
WO (1) WO1996040114A1 (es)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5935982A (en) * 1997-02-28 1999-08-10 The University Of North Carolina At Chapel Hill Methods of treating retroviral infection and compounds useful therefor
US6635668B1 (en) 1998-07-22 2003-10-21 The University Of North Carolina At Chapel Hill Imidazoline receptor binding compounds
AU758563B2 (en) 1998-08-20 2003-03-27 University Of North Carolina At Chapel Hill, The Dicationic dibenzofuran and dibenzothiophene compounds and methods of use thereof
US6326395B1 (en) 1998-09-17 2001-12-04 Duke University Antifungal activity of dicationic molecules
ES2282127T3 (es) 1999-07-08 2007-10-16 University Of North Carolina At Chapel Hill Nuevos profarmacos para amidinas anticrobianas.
MY125942A (en) 1999-09-07 2006-09-29 Upjohn Co Aminoalkoxy carbazoles for the treatment of cns diseases
WO2001032159A2 (en) * 1999-11-01 2001-05-10 The University Of North Carolina At Chapel Hill Methods and formulations for the treatment of infectious bursal disease in avian subjects
US6774144B1 (en) 1999-11-01 2004-08-10 The University Of North Carolina At Chapel Hill Methods and formulations for the treatment of infectious bursal disease in avian subjects
MXPA04001153A (es) * 2001-08-31 2005-02-17 Neurochem Int Ltd Derivados de amidina para tratar la amiloidosis.
AU2004292992A1 (en) * 2003-11-24 2005-06-09 Georgia State University Research Foundation, Inc Fused ring dicationic anti-protozoan agents and their prodrugs
US7262223B2 (en) * 2004-01-23 2007-08-28 Neurochem (International) Limited Amidine derivatives for treating amyloidosis
US7994225B2 (en) * 2004-03-17 2011-08-09 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Bacterial efflux pump inhibitors for the treatment of ophthalmic and otic infections
WO2005089738A2 (en) * 2004-03-17 2005-09-29 Mpex Pharmaceuticals, Inc. Use and administration of bacterial efflux pump inhibitors
KR101233378B1 (ko) * 2009-05-08 2013-02-15 제일모직주식회사 유기광전소자용 화합물 및 이를 포함하는 유기광전소자
GB201506660D0 (en) 2015-04-20 2015-06-03 Cellcentric Ltd Pharmaceutical compounds
GB201506658D0 (en) 2015-04-20 2015-06-03 Cellcentric Ltd Pharmaceutical compounds

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4061655A (en) * 1976-12-30 1977-12-06 E. R. Squibb & Sons, Inc. 3,6-Dicarboximidamidecarbazoles
US4933347A (en) * 1988-10-25 1990-06-12 University Of North Carolina At Chapel Hill Diamidines and bis(imidazolines) for the treatment of and prophylaxis against pneumocystis carinii pneumonia
US4963589A (en) * 1988-10-25 1990-10-16 The University Of North Carolina At Chapel Hill Methods for treating Giardia lamblia

Also Published As

Publication number Publication date
EP0831813B1 (en) 2005-01-19
JPH11506763A (ja) 1999-06-15
AU6148696A (en) 1996-12-30
US5668167A (en) 1997-09-16
DE69634200D1 (de) 2005-02-24
ATE287263T1 (de) 2005-02-15
WO1996040114A1 (en) 1996-12-19
US5668166A (en) 1997-09-16
EP0831813A4 (en) 2001-09-19
EP0831813A1 (en) 1998-04-01
DE69634200T2 (de) 2005-11-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2236734T3 (es) Metodos para combatir la neumonia pneumocystis carinii y compuestos utiles para ello.
US5723495A (en) Benzamidoxime prodrugs as antipneumocystic agents
ES2213775T3 (es) Metodos de lucha contra las enfermedades infecciosas utilizando bis-benzimidazol dicationicos.
US5606058A (en) Compounds for the treatment of pneumocystis carinii Pneumonia, Giardia Lamblia, and Cryptospordium parnum
ES2198139T3 (es) Compuestos de dibenzotiofeno y procedimientos de uso de los mismos.
AU2021201251B2 (en) Antimicrobial compounds, compositions, and uses thereof
PT1373215E (pt) Derivado de geldanamicina e metodo de tratamento de cancro utilizando o mesmo
US7994210B2 (en) Method of treating Down Syndrome
CN100361975C (zh) 5－羟基－3－羧酸酯吲哚类衍生物及其制备方法
HU197842B (en) Process for producing pharmaceutical compositions comprising 2-alkoxy-n-(1-azabicyclo/2.2.2/oct-3-yl)-benzamide derivatives
CN103889420A (zh) 新盐及医药用途
ES2211958T3 (es) Carbazoles para tratar infecciones microbianas.
US20010056112A1 (en) Synthetic compounds for treatment of inflammation
JP4023753B2 (ja) Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ ｃａｒｉｎｉｉ肺炎、Ｇｉａｒｄｉａ ｌａｍｂｌｉａおよびＣｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ ｐａｒｖｕｍを阻止する方法およびそれらに有用な化合物
ES2844425T3 (es) Forma polimórfica cristalina de 3-hidroxi-4,5-bis-benciloxi-6-benciloximetil-2-fenil-2-oxo-2lambda5-[1,2]oxafosfinano
US20240033234A1 (en) Therapeutic compounds, formulations, and use thereof
KR100859609B1 (ko) 테르비나핀의 말산 부가염
JP2875061B2 (ja) ６，７−ジ置換−２−アミノテトラリン類免疫調節剤
UA72631C2 (uk) Кристалічний терапевтичний агент
CN117736193B (zh) 一种氘代稠环化合物及其制备方法与用途
US20090012058A1 (en) Prophylactic or Therapeutic Agents For Allergic Ophthalmic Diseases or Allergic Nasal Diseases, Comprising Tricyclic Triazolobenzazepine Derivative
HU211226A9 (en) Tri(lower alkoxy)benzene derivatives
WO2002055506A1 (en) Preventive or remedial agent for allergic disease and medical water-based liquid preparation, eye drop, and nasal drop
HK1195907B (en) Substituted 2,3-dihydroimidazo[1,2-c]quinazoline salts
WO1994028892A1 (en) Inhibitor for rejection accompanying organ transplantation