JP2875061B2 - 6,7−ジ置換−2−アミノテトラリン類免疫調節剤 - Google Patents
6,7−ジ置換−2−アミノテトラリン類免疫調節剤Info
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Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は一般式(1):
【化3】 (式中、XおよびYは同一または異なって、メトキシ、
アセトキシおよびフルオロからなる群から選ばれ、Rお
よびR1は同一または異なって、水素、エチル、プロピ
ル、シクロプロピルメチル、2−ヒドロキシ−2−フェ
ニルエチル、2−ヒドロキシ−2−(4−メチルフェニ
ル)エチルおよび−2−ヒドロキシ−3−(4−メトキ
シフェノキシ)プロピルからなる群から選ばれるもので
ある)を有する、6,7−二置換−2−アミノテトラリ
ン類およびそれらの医薬的に許容される塩に関する。
アセトキシおよびフルオロからなる群から選ばれ、Rお
よびR1は同一または異なって、水素、エチル、プロピ
ル、シクロプロピルメチル、2−ヒドロキシ−2−フェ
ニルエチル、2−ヒドロキシ−2−(4−メチルフェニ
ル)エチルおよび−2−ヒドロキシ−3−(4−メトキ
シフェノキシ)プロピルからなる群から選ばれるもので
ある)を有する、6,7−二置換−2−アミノテトラリ
ン類およびそれらの医薬的に許容される塩に関する。
【0002】本発明はまた、免疫調整活性を有する医薬
組成物の製造のための使用および製造された医薬組成物
に関する。
組成物の製造のための使用および製造された医薬組成物
に関する。
【0003】
【発明の構成】式(1)を有する化合物のうち、特に好
ましいのは式中、 (1)X=Y=メトキシ;R=水素;R1=2−ヒドロキ
シ−(4−メチルフェニル)エチル;2−[(N−2−ヒド
ロキシ−2−(4−メチルフェニル)エチル)アミノ]−
6,7−ジメトキシテトラリン。(以下:ST563とい
う); (2)X=Y=メトキシ;R=エチル,R1=2−ヒドロ
キシ−2−フェニルエチル;2−[(N−エチル,N−2−
ヒドロキシ−2−フェニルエチル)アミノ]−6,7−ジ
メトキシテトラリン。(以下:ST570という); (3)X=Y=メトキシ;R=R1=シクロプロピルメチ
ル:2−[(N,N−ジシクロプロピルメチル)アミノ]−
6,7−ジメトキシテトラリン。(以下:ST557と
いう); (4)X=Y=メトキシ;R=水素,R1=2−ヒドロキ
シ−3−(4−メトキシフェノキシ)プロピル;2−[(N
−2−ヒドロキシ−3−(4−メトキシフェノキシ)プロ
ピル)アミノ]−6,7−ジメトキシテトラリン。(以
下:ST564という); (5)X=フルオロ,Y=メトキシ;R=R1=水素:2−
アミノ−6−フルオロ−7−メトキシテトラリン。(以
下:ST626という); (6)X=Y=アセトキシ;R=水素,R1=プロピル:2
−N−プロピルアミノ−6,7−ジアセトキシテトラリ
ン。(以下:ST608という);
ましいのは式中、 (1)X=Y=メトキシ;R=水素;R1=2−ヒドロキ
シ−(4−メチルフェニル)エチル;2−[(N−2−ヒド
ロキシ−2−(4−メチルフェニル)エチル)アミノ]−
6,7−ジメトキシテトラリン。(以下:ST563とい
う); (2)X=Y=メトキシ;R=エチル,R1=2−ヒドロ
キシ−2−フェニルエチル;2−[(N−エチル,N−2−
ヒドロキシ−2−フェニルエチル)アミノ]−6,7−ジ
メトキシテトラリン。(以下:ST570という); (3)X=Y=メトキシ;R=R1=シクロプロピルメチ
ル:2−[(N,N−ジシクロプロピルメチル)アミノ]−
6,7−ジメトキシテトラリン。(以下:ST557と
いう); (4)X=Y=メトキシ;R=水素,R1=2−ヒドロキ
シ−3−(4−メトキシフェノキシ)プロピル;2−[(N
−2−ヒドロキシ−3−(4−メトキシフェノキシ)プロ
ピル)アミノ]−6,7−ジメトキシテトラリン。(以
下:ST564という); (5)X=フルオロ,Y=メトキシ;R=R1=水素:2−
アミノ−6−フルオロ−7−メトキシテトラリン。(以
下:ST626という); (6)X=Y=アセトキシ;R=水素,R1=プロピル:2
−N−プロピルアミノ−6,7−ジアセトキシテトラリ
ン。(以下:ST608という);
【0004】
【従来の技術】化合物(1)−(6)のうち、化合物
(1)−(5)はすでに公知である。具体的には化合物
ST563およびST570はヨーロッパ特許公開27
3017に開示されている。化合物ST557はイタリ
ア特許出願47609A/88に記載されている。化合
物ST564はイタリア特許出願第47652A/88
に記載されている。化合物ST626はジャーナル・オ
ブ・メデシナル・ケミストリー(J.Med.Chem.)29
巻1615頁(1986年)に記載されている。これら
すべての化合物の唯一既知の薬理学的活性は抗高血圧剤
としてのものである。他方、化合物608は過去に全く
開示されておらず、下記の反応式に概括するように塩酸
塩として製造することができる。
(1)−(5)はすでに公知である。具体的には化合物
ST563およびST570はヨーロッパ特許公開27
3017に開示されている。化合物ST557はイタリ
ア特許出願47609A/88に記載されている。化合
物ST564はイタリア特許出願第47652A/88
に記載されている。化合物ST626はジャーナル・オ
ブ・メデシナル・ケミストリー(J.Med.Chem.)29
巻1615頁(1986年)に記載されている。これら
すべての化合物の唯一既知の薬理学的活性は抗高血圧剤
としてのものである。他方、化合物608は過去に全く
開示されておらず、下記の反応式に概括するように塩酸
塩として製造することができる。
【0005】
【課題を解決するための手段および実施例】2−(N−
プロピル)アミノ−6,7−ジアセトキシテトラリン塩酸
塩(ST608)の製造
プロピル)アミノ−6,7−ジアセトキシテトラリン塩酸
塩(ST608)の製造
【化4】
【0006】段階A 2−(N−プロピル)アミノ−6,7−ジヒドロキシテト
ラリン塩酸塩の製造 2−(N−プロピル)アミノ−6,7−ジメトキシテトラ
リン(イタリア特許48779A/86−23/12/
1986の実施例2に記載と同様にして製造)(6.6
g:0.026モル)を47%HBr33ml中に溶解し、得
られた溶液を一夜還流温度に保つ。ついで溶液を真空下
濃縮し、残渣を繰り返しアセトンで洗浄し、過剰の臭素
酸を除く。固体残渣8gを得、これをそのまま次の工程
で用いる。
ラリン塩酸塩の製造 2−(N−プロピル)アミノ−6,7−ジメトキシテトラ
リン(イタリア特許48779A/86−23/12/
1986の実施例2に記載と同様にして製造)(6.6
g:0.026モル)を47%HBr33ml中に溶解し、得
られた溶液を一夜還流温度に保つ。ついで溶液を真空下
濃縮し、残渣を繰り返しアセトンで洗浄し、過剰の臭素
酸を除く。固体残渣8gを得、これをそのまま次の工程
で用いる。
【0007】段階B 2−(N−プロピル)アミノ−6,7−ジアセトキシテト
ラリン塩酸塩(ST608)の製造 前の段階の固体(8g:0.026モル)をCF3COOH
50ml中に溶解し、塩化アセチル(40ml:0.56モ
ル)をこの溶液に添加した。この溶液を攪拌下48時間
室温に保ち、ついで真空下濃縮した。得られた油状残渣
を塩化メチレンに溶解した。有機層を数回5%NaHC
O3溶液およびH2Oで洗浄した。ついでNaSO4にて乾
燥後、真空下濃縮した。得られた油状残渣を酢酸エチル
に溶解した。この溶液を0℃に保ちつつ、HClガスを
飽和させた。白色固体析出物を濾取し、エチルエーテル
で洗浄した。生成物7.1gを得た。収率81%。 融点:207−211℃ 元素分析値:C17H24ClNO4 C H N Cl 計算値 57.88 6.8 3.91 10.07 測定値 58.00 7.2 3.72 10.39
ラリン塩酸塩(ST608)の製造 前の段階の固体(8g:0.026モル)をCF3COOH
50ml中に溶解し、塩化アセチル(40ml:0.56モ
ル)をこの溶液に添加した。この溶液を攪拌下48時間
室温に保ち、ついで真空下濃縮した。得られた油状残渣
を塩化メチレンに溶解した。有機層を数回5%NaHC
O3溶液およびH2Oで洗浄した。ついでNaSO4にて乾
燥後、真空下濃縮した。得られた油状残渣を酢酸エチル
に溶解した。この溶液を0℃に保ちつつ、HClガスを
飽和させた。白色固体析出物を濾取し、エチルエーテル
で洗浄した。生成物7.1gを得た。収率81%。 融点:207−211℃ 元素分析値:C17H24ClNO4 C H N Cl 計算値 57.88 6.8 3.91 10.07 測定値 58.00 7.2 3.72 10.39
【化5】
【0008】本発明の化合物の生物学的活性を数種の薬
理学的試験により評価した。これらの試験の概要を以下
に示す。 試験1:腹膜マクロファージ(Mφ)の細胞毒活性に対
するST557、ST563、ST570およびST6
26のインビトロ−エクスビボ作用の評価7−9週令の
雄雑種B6D2F1および8週令近親交配マウスC57B
16を用いた(4匹/1群)。化合物はすべて腹腔内投
与した(25mg/kg/日)。ST557は−5日から−
1日まで経口でも投与した(0日に腹膜滲出細胞[PE
C]を採取)。PECは処理終了24時間後に動物を殺
し、腹膜を繰り返し洗浄して得た。各群動物から得られ
た腹膜滲出物を集めた。マクロファージの百分率はバー
カー計数板により計数して算出した。細胞懸濁液(濃度
=2×106Mφ/mL)を調製した。マクロファージ
細胞毒活性は標的として下記の2種の腫瘍セルラインを
用いて評価した。ひとリンパ芽球腫由来のダウディ(D
audi)およびひとリンパ芽球白血病由来のCEM−CM
3(この両ラインはATCC−アメリカンタイプカルチ
ャーコレクション−ハイブリドーマのセルライン第5版
(1985年)に記載されている)を用いて評価した。
理学的試験により評価した。これらの試験の概要を以下
に示す。 試験1:腹膜マクロファージ(Mφ)の細胞毒活性に対
するST557、ST563、ST570およびST6
26のインビトロ−エクスビボ作用の評価7−9週令の
雄雑種B6D2F1および8週令近親交配マウスC57B
16を用いた(4匹/1群)。化合物はすべて腹腔内投
与した(25mg/kg/日)。ST557は−5日から−
1日まで経口でも投与した(0日に腹膜滲出細胞[PE
C]を採取)。PECは処理終了24時間後に動物を殺
し、腹膜を繰り返し洗浄して得た。各群動物から得られ
た腹膜滲出物を集めた。マクロファージの百分率はバー
カー計数板により計数して算出した。細胞懸濁液(濃度
=2×106Mφ/mL)を調製した。マクロファージ
細胞毒活性は標的として下記の2種の腫瘍セルラインを
用いて評価した。ひとリンパ芽球腫由来のダウディ(D
audi)およびひとリンパ芽球白血病由来のCEM−CM
3(この両ラインはATCC−アメリカンタイプカルチ
ャーコレクション−ハイブリドーマのセルライン第5版
(1985年)に記載されている)を用いて評価した。
【0009】実験操作は、実質的にヘルスコビツ、H.
B.(1981年)−マクロファージ−方法論の手引、
デッカー、M.編に記載と同様である。具体的には、セ
ルラインの試料は3H−TdR(トリチウム化チミジン)
でラベルし、濃度を5×104細胞/mLに調製した。つ
いで、マクロファージ調製液に添加し(96−ウェルミ
クロタイタープレートを使用)、容量をエフェクター
(マクロファージ)/標的(腫瘍細胞)比が全容量0.
3mL/ウェル中20:1、40:1および80:1にな
るように調製した。5%CO2中37℃にてインキュベ
ーション、48時間、72時間後、各試料当たり3個ず
つを調製した。上清の1部0.1mLを各ウェルから採取
し、β−計数管中で計数した。
B.(1981年)−マクロファージ−方法論の手引、
デッカー、M.編に記載と同様である。具体的には、セ
ルラインの試料は3H−TdR(トリチウム化チミジン)
でラベルし、濃度を5×104細胞/mLに調製した。つ
いで、マクロファージ調製液に添加し(96−ウェルミ
クロタイタープレートを使用)、容量をエフェクター
(マクロファージ)/標的(腫瘍細胞)比が全容量0.
3mL/ウェル中20:1、40:1および80:1にな
るように調製した。5%CO2中37℃にてインキュベ
ーション、48時間、72時間後、各試料当たり3個ず
つを調製した。上清の1部0.1mLを各ウェルから採取
し、β−計数管中で計数した。
【0010】マクロファージ細胞毒活性は、細胞によっ
て取り込まれた放射能の上清液への放出を起こさせる腫
瘍細胞融解をもたらす。β−計数器のデータ(cpm)に
基づいて、この活性を腫瘍細胞により取り込まれた放射
能に対する溶解後放出放射能の百分率として表した。関
係式は次の通りである。 48時間後融解%=(48時間試料cpm/総cpm×
3*)×100 72時間後融解%={(72時間後試料cpm×2*+4
8時間試料cpm)/総cpm×3*}×100 *乗数は48時間目および72時間目の連続試料採取間
のウェル容量の容量変化による。測定はマクロファージ
にさらされなかった培養腫瘍細胞中に自然発生的に生じ
るある程度の融解を示す試料に基づいて測定した。腫瘍
細胞により取り込まれた総放射能は蒸留水中1%SDS
に融解させて測定した。
て取り込まれた放射能の上清液への放出を起こさせる腫
瘍細胞融解をもたらす。β−計数器のデータ(cpm)に
基づいて、この活性を腫瘍細胞により取り込まれた放射
能に対する溶解後放出放射能の百分率として表した。関
係式は次の通りである。 48時間後融解%=(48時間試料cpm/総cpm×
3*)×100 72時間後融解%={(72時間後試料cpm×2*+4
8時間試料cpm)/総cpm×3*}×100 *乗数は48時間目および72時間目の連続試料採取間
のウェル容量の容量変化による。測定はマクロファージ
にさらされなかった培養腫瘍細胞中に自然発生的に生じ
るある程度の融解を示す試料に基づいて測定した。腫瘍
細胞により取り込まれた総放射能は蒸留水中1%SDS
に融解させて測定した。
【0011】下記の表に示すように、被験化合物は処理
マウスのネズミ腹膜マクロファージの細胞毒活性の増強
に効果があった。 第1表 抗腫瘍標的ネズミ(B6D2F1)腹膜マクロファージ細胞毒性に対する ST557の「インビトロ−エクスビボ」作用 標的腫瘍の溶解% 48時間 72時間 処理 20:1a 40:1a 80:1a 20:1a 40:1a 80:1a 対照 7.3±0.4 13.8±0.9 n.d. 9.7±0.3 16.0±2.1 n.d. 25mg/kg/日腹腔内 10.7±0.2 24.6±0.8 n.d. 13.1±0.3 29.3±0.9 n.d. 対照b.c.8.3±0.6 9.4±0.9 14.5±0.8 10.2±0.6 11.7±1. 3 18.1±0.9 25mg/kg/日腹腔内 10.8±0.6 16.4±0.8 28.3±0.5 11.9±0.7 17.9±0.4 30.9±0.1 対照b 5.9±0.4 6.0±0.1 6.3±0.4 10.6±0.5 11.2±0.6 11.0±0.7 25mg/kg/日腹腔内 7.8±0.7 13.2±0.7 32.4±0.9 13.0±0.7 18.7±0.9 45.3±0.9 対照 22.0±0.9 23.5±0.8 26.4±0.5 32.4±1.0 37.5±1.4 40.5±0.6 100mg/kg/日経口 22.7±0.6 30.1±0.7 29.7±0.9 29.7±1.2 41.5±1.3 44.4±0.3 a=エフェクター/標的比 b=活性確認のための反復実験 c=C57B16マウスを用いた実験 n.d.=測定せず 対照=未処理動物のPEC由来マクロファージ
マウスのネズミ腹膜マクロファージの細胞毒活性の増強
に効果があった。 第1表 抗腫瘍標的ネズミ(B6D2F1)腹膜マクロファージ細胞毒性に対する ST557の「インビトロ−エクスビボ」作用 標的腫瘍の溶解% 48時間 72時間 処理 20:1a 40:1a 80:1a 20:1a 40:1a 80:1a 対照 7.3±0.4 13.8±0.9 n.d. 9.7±0.3 16.0±2.1 n.d. 25mg/kg/日腹腔内 10.7±0.2 24.6±0.8 n.d. 13.1±0.3 29.3±0.9 n.d. 対照b.c.8.3±0.6 9.4±0.9 14.5±0.8 10.2±0.6 11.7±1. 3 18.1±0.9 25mg/kg/日腹腔内 10.8±0.6 16.4±0.8 28.3±0.5 11.9±0.7 17.9±0.4 30.9±0.1 対照b 5.9±0.4 6.0±0.1 6.3±0.4 10.6±0.5 11.2±0.6 11.0±0.7 25mg/kg/日腹腔内 7.8±0.7 13.2±0.7 32.4±0.9 13.0±0.7 18.7±0.9 45.3±0.9 対照 22.0±0.9 23.5±0.8 26.4±0.5 32.4±1.0 37.5±1.4 40.5±0.6 100mg/kg/日経口 22.7±0.6 30.1±0.7 29.7±0.9 29.7±1.2 41.5±1.3 44.4±0.3 a=エフェクター/標的比 b=活性確認のための反復実験 c=C57B16マウスを用いた実験 n.d.=測定せず 対照=未処理動物のPEC由来マクロファージ
【0012】 第2表 抗腫瘍標的ネズミ(B6D2F1)腹膜マクロファージ細胞毒性に対する ST563の「インビトロ−エクスビボ」作用 標的腫瘍の溶解% 48時間 72時間 処理 20:1a 40:1a 80:1a 20:1a 40:1a 80:1a 対照 7.3±0.4 13.8±0.9 n.d. 9.7±0.3 16.0±2.1 n.d. 25mg/kg/ 日腹腔内 9.7±0.2 15.4±0.2 n.d. 11.0±0.1 18.3±0.1 n.d. 対照b 5.9±0.4 6.0±0.1 6.3±0.4 10.6±0.5 11.2±0.6 11.0±0.7 25mg/kg/ 日腹腔内 7.7±0.6 9.4±0.7 16.0±1.0 12.7±0.5 14.9±0.9 22.2±1.4 a=エフェクター/標的比 b=活性確認のための反復実験 n.d.=測定せず 対照=未処理動物のPEC由来マクロファージ
【0013】 第3表 抗腫瘍標的ネズミ(B6D2F1)腹膜マクロファージ細胞毒性に対する ST570の「インビトロ−エクスビボ」作用 標的腫瘍の溶解% 48時間 72時間 処理 20:1a 40:1a 80:1a 20:1a 40:1a 80:1a 対照 6.3±0.1 6.4±0.4 n.d. 10.4±0.2 13.0±0.6 n.d. 25mg/kg/日腹腔内 14.0±0.7 34.7±1.2 n.d. 19.3±0.7 45.4±2.1 n.d. 対照 8.3±0.6 9.4±0.9 14.5±0.8 10.2±0.6 11.7±1.3 18.1±0.9 25mg/kg/日腹腔内b.c. 8.8±1.2 13.0±0.5 14.6±0.6 10.8±1.5 14.9±0.3 16.2±0.8 対照 5.9±0.4 6.0±0.1 6.3±0.4 10.6±0.5 11.2±0.6 11.0±0.7 25mg/kg/日腹腔内b 9.0±0.4 10.9±1.0 19.0±1.0 13.2±0.2 15.7±0.8 25.3±0.7 a=エフェクター/標的比 b=活性確認のための反復実験 c=C57B16マウスを用いた実験 n.d.=測定せず 対照=未処理動物のPEC由来マクロファージ
【0014】 第4表 抗腫瘍標的ネズミ(B6D2F1)腹膜マクロファージ細胞毒性に対する ST626の「インビトロ−エクスビボ」作用 標的腫瘍の溶解% 48時間 72時間 処理 20:1a 40:1a 80:1a 20:1a 40:1a 80:1a 対照 6.3±0.1 6.4±0.4 n.d. 10.4±0.2 13.0±0.6 n.d. 25mg/kg/日腹腔内 7.4±0.2 12.8±0.6 n.d. 10.8±0.3 17.6±0.8 n.d. 対照 8.3±0.6 9.4±0.9 n.d. 10.2±0.6 11.7±1.3 n.d. 25mg/kg/日腹腔内b.c. 11.8±0.6 12.7±0.1 n.d. 12.6±0.1 13.5±0.7 n.d. 対照 n.d. 11.7±0.2 12.0±0.3 n.d. 18.7±2.1 20.5±0.9 25mg/kg/日腹腔内b n.d. 18.7±0.1 18.8±0.1 n.d. 27.5±0.6 28.0±0.7 対照 5.9±0.4 6.0±0.1 6.3±0.4 10.6±0.5 11.2±0.6 11.0±0.7 25mg/kg/日腹腔内b 8.0±0.8 11.6±0.7 28.0±5.6 12.3±0.6 14.3±0.6 32.0±4.3 a=エフェクター/標的比 b=活性確認のための反復実験 c=C57B16マウスを用いた実験 n.d.=測定せず 対照=未処理動物のPEC由来マクロファージ
【0015】試験2:滲出腹膜細胞(PEC:exudate
peritoneal cells)の食作用活性に対する、ST55
7、ST563、ST564、ST570、ST608
およびST626の「インビトロエクスビボ」効果の評
価 6−8週令の雄B6D2F1マウスを用いた(各群5
匹)。化合物は腹腔内投与した(25mg/kg/日)。S
T557、ST563およびST626は−5日から−
1日まで経口(100mg/kg/日)でも投与した
(0日にPECを採取)。実験操作は実質的にウイリア
ムら、「免疫学および免疫化学法(Method in immunolo
gy and immunochemistry)」アカデミア刊、5巻261
頁(1976年)に記載と同様である。具体的には、処
理24時間後、各実験群からPECを採取し、集め、濃
度を4×106細胞/mLに調整した。各PEC試料の
容量250μLに、等量の0.4%過免疫化血清により
オプソニン作用化SRBC(Sheep Blood Red Cells:羊
赤血球細胞)を添加した。試料(2個ずつ)を1時間イ
ンキュベートし、低張性刺激をは与え、非食作用SRB
Cを除去した。重量オスモル濃度を回復させ、食細胞を
細胞遠心沈澱(Cytocentrifuged)させ、特異的染料で染
色し、顕微鏡下で観察した。
peritoneal cells)の食作用活性に対する、ST55
7、ST563、ST564、ST570、ST608
およびST626の「インビトロエクスビボ」効果の評
価 6−8週令の雄B6D2F1マウスを用いた(各群5
匹)。化合物は腹腔内投与した(25mg/kg/日)。S
T557、ST563およびST626は−5日から−
1日まで経口(100mg/kg/日)でも投与した
(0日にPECを採取)。実験操作は実質的にウイリア
ムら、「免疫学および免疫化学法(Method in immunolo
gy and immunochemistry)」アカデミア刊、5巻261
頁(1976年)に記載と同様である。具体的には、処
理24時間後、各実験群からPECを採取し、集め、濃
度を4×106細胞/mLに調整した。各PEC試料の
容量250μLに、等量の0.4%過免疫化血清により
オプソニン作用化SRBC(Sheep Blood Red Cells:羊
赤血球細胞)を添加した。試料(2個ずつ)を1時間イ
ンキュベートし、低張性刺激をは与え、非食作用SRB
Cを除去した。重量オスモル濃度を回復させ、食細胞を
細胞遠心沈澱(Cytocentrifuged)させ、特異的染料で染
色し、顕微鏡下で観察した。
【0016】結果を次のように示す: (a)食作用細胞100個に対し、被食作用細胞の百分
率 (b)被食作用SRBCの総数 (c)各食細胞当たりのSRBCの平均数下記の表が示
すように、被験化合物は著しくPEC食作用活性を増強
した。 第1表 ST557投与後ネズミ(B6D2F1)PECによるSRBC食作用 処理 貧食細胞a% 総被食SRBC数b SRBC当たりの食細胞c 対照 27.5 57.0 2.10 25mg/kg/日腹腔内 29.5 93.5 3.20 対照 44.5 107.5 2.42 100mg/kg/日経口 59.0 190.5 3.23 a=食細胞100個に対する被食細胞の百分率 重複実験の試料5個の平均値 b=aによる総被食SRBC数 c=食細胞当たりの平均SRBC数 対照=未処理動物のPEC
率 (b)被食作用SRBCの総数 (c)各食細胞当たりのSRBCの平均数下記の表が示
すように、被験化合物は著しくPEC食作用活性を増強
した。 第1表 ST557投与後ネズミ(B6D2F1)PECによるSRBC食作用 処理 貧食細胞a% 総被食SRBC数b SRBC当たりの食細胞c 対照 27.5 57.0 2.10 25mg/kg/日腹腔内 29.5 93.5 3.20 対照 44.5 107.5 2.42 100mg/kg/日経口 59.0 190.5 3.23 a=食細胞100個に対する被食細胞の百分率 重複実験の試料5個の平均値 b=aによる総被食SRBC数 c=食細胞当たりの平均SRBC数 対照=未処理動物のPEC
【0017】 第2表 ST563投与後ネズミ(B6D2F1)PECによるSRBC食作用 処理 貧食細胞a% 総被食SRBC数b SRBC当たりの食細胞c 対照 27.5 57.0 2.10 25mg/kg/日腹腔内 42.5 146.0 3.40 対照 44.5 107.5 2.42 100mg/kg/日経口 58.5 164.0 2.80 a=食細胞100個に対する被食細胞の百分率 重複実験の試料5個の平均値 b=aによる総被食SRBC数 c=食細胞当たりの平均SRBC数 対照=未処理動物のPEC
【0018】 第3表 ST564投与後ネズミ(B6D2F1)PECによるSRBC食作用 処理 貧食細胞a% 総被食SRBC数b SRBC当たりの食細胞c 対照 27.5 57.0 2.1 25mg/kg/日腹腔内 40.0 126.5 3.2 a=食細胞100個に対する被食細胞の百分率 重複実験の試料5個の平均値 b=aによる総被食SRBC数 c=食細胞当たりの平均SRBC数 対照=未処理動物のPEC
【0019】 第4表 ST570投与後ネズミ(B6D2F1)PECによるSRBC食作用 処理 貧食細胞a% 総被食SRBC数b SRBC当たりの食細胞c 対照 45.4 96.5 2.1 25mg/kg/日腹腔内 41.0 137.5 3.3 a=食細胞100個に対する被食細胞の百分率 重複実験の試料5個の平均値 b=aによる総被食SRBC数 c=食細胞当たりの平均SRBC数 対照=未処理動物のPEC
【0020】 第5表 ST608投与後ネズミ(B6D2F1)PECによるSRBC食作用 処理 貧食細胞a% 総被食SRBC数b SRBC当たりの食細胞c 対照 45.4 96.5 2.10 25mg/kg/日腹腔内 41.0 137.5 3.30 a=食細胞100個に対する被食細胞の百分率 重複実験の試料5個の平均値 b=aによる総被食SRBC数 c=食細胞当たりの平均SRBC数 対照=未処理動物のPEC
【0021】 第6表 ST626投与後ネズミ(B6D2F1)PECによるSRBC食作用 処理 貧食細胞a% 総被食SRBC数b SRBC当たりの食細胞c 対照 45.4 96.5 2.1 25mg/kg/日腹腔内 41.0 137.5 3.3 対照 44.5 107.5 2.42 100mg/kg/日経口 57.0 222.0 3.89 a=食細胞100個に対する被食細胞の百分率 重複実験の試料5個の平均値 b=aによる総被食SRBC数 c=食細胞当たりの平均SRBC数 対照=未処理動物のPEC
【0022】試験3:腹膜マクロファージ静細胞活性に
対する、ST557、ST563およびST570の
「インビトロ−エクスビボ」効果の評価 7−9週令の雄B6D2F1マウスを用いた(各群5
匹)。化合物は腹腔内投与した(25mg/kg/日)。S
T557およびST563は−5日から−1日(0日に
腹膜細胞を採取)まで経口でも投与した(100mg/
kg/日)。マクロファージおよび標的腫瘍セルライン
を試験1と同様に調製し、濃度を1×106Mφ/mL
および5×104細胞/mLにそれぞれ調整した。腫瘍
細胞量が、エフェクンター/標的の比が10:1、2
0:1および40:1になるようにマクロファージ調製
液に添加した。各試料は3H−TdRに18時間さら
し、腫瘍細胞を標識し、ついで、これをフィルター上に
集め、ベータ計数管で計数した。
対する、ST557、ST563およびST570の
「インビトロ−エクスビボ」効果の評価 7−9週令の雄B6D2F1マウスを用いた(各群5
匹)。化合物は腹腔内投与した(25mg/kg/日)。S
T557およびST563は−5日から−1日(0日に
腹膜細胞を採取)まで経口でも投与した(100mg/
kg/日)。マクロファージおよび標的腫瘍セルライン
を試験1と同様に調製し、濃度を1×106Mφ/mL
および5×104細胞/mLにそれぞれ調整した。腫瘍
細胞量が、エフェクンター/標的の比が10:1、2
0:1および40:1になるようにマクロファージ調製
液に添加した。各試料は3H−TdRに18時間さら
し、腫瘍細胞を標識し、ついで、これをフィルター上に
集め、ベータ計数管で計数した。
【0023】マクロファージ静細胞活性は、腫瘍細胞の
みからなる試料により取り込まれた最大放射能に対す
る、各試料中の腫瘍細胞により取り込まれた放射能を測
定して、腫瘍細胞複製阻害百分率として表した。 静細胞作用%=100−(試料cpm/総cpm)×1
00 下記の表に示すように、被験化合物は処理マウスの腹膜
マクロファージの静細胞活性の増強に効果があった。 第1表 被処理マウスの腹膜マクロファージの細胞増殖抑制活性に対する ST557の「インビトロ−エクスビボ」作用 処理 下記のE/T比における標的腫瘍の阻害百分率 10:1 20:1 40:1 対照 n.d. 31.7±2.6 53.5±1.6 25mg/kg/日腹腔内 n.d. 45.1±1.1 68.9±1.4 対照 12.3±1.5 28.6±4.8 40.1±7.9 100mg/kg/日経口 24.3±2.2 38.7±1.6 62.8±3.1 対照=未処理マウスのPECマクロファージ
みからなる試料により取り込まれた最大放射能に対す
る、各試料中の腫瘍細胞により取り込まれた放射能を測
定して、腫瘍細胞複製阻害百分率として表した。 静細胞作用%=100−(試料cpm/総cpm)×1
00 下記の表に示すように、被験化合物は処理マウスの腹膜
マクロファージの静細胞活性の増強に効果があった。 第1表 被処理マウスの腹膜マクロファージの細胞増殖抑制活性に対する ST557の「インビトロ−エクスビボ」作用 処理 下記のE/T比における標的腫瘍の阻害百分率 10:1 20:1 40:1 対照 n.d. 31.7±2.6 53.5±1.6 25mg/kg/日腹腔内 n.d. 45.1±1.1 68.9±1.4 対照 12.3±1.5 28.6±4.8 40.1±7.9 100mg/kg/日経口 24.3±2.2 38.7±1.6 62.8±3.1 対照=未処理マウスのPECマクロファージ
【0024】 第2表 被処理マウスの腹膜マクロファージの細胞増殖抑制活性に対する ST563の「インビトロ−エクスビボ」作用 処理 下記のE/T比における標的腫瘍の阻害百分率 10:1 20:1 40:1 対照 n.d. 31.7±2.6 53.5±1.6 25mg/kg/日腹腔内 n.d. 35.0±1.6 55.7±1.4 対照 12.3±1.5 28.6±4.8 40.1±7.9 100mg/kg/日経口 25.0±4.9 47.3±0.6 62.8±3.1 対照=未処理マウスのPECマクロファージ
【0025】 第3表 被処理マウスの腹膜マクロファージの細胞増殖抑制活性に対する ST570の「インビトロ−エクスビボ」作用 処理 下記のE/T比における標的腫瘍の阻害百分率 10:1 20:1 40:1 対照 n.d. 31.7±2.6 53.5±1.6 25mg/kg/日腹腔内 n.d. 38.3±2.5 71.0±2.4 対照=未処理マウスのPECマクロファージ
【0026】試験4:マウスのミトゲン(PHA、LP
S)誘発脾臓細胞増殖に対する、ST557、ST56
3、ST608の「インビトロエクスビボ」効果の評価 6−10週令の雄B6D2F1マウスを用いた(各群4
匹)。化合物は−5日から−1日まで腹腔内投与した
(25mg/kg/日)。(0日に脾臓切除)。PHA(T
リンパ球に対して活性)およびLPS(Bリンパ球に対
して活性)をミトゲンとして用いた。各ミトゲンは3種
の異なる濃度(やや適当、適当、最適):0.5、4お
よび6mcg/mL/ウェルおよび0.5、150およ
び500mcg/mL/ウェルでそれぞれ試験した。実
験操作は実質的にキルシュナーら、「C.パルブム(pu
rvum)の投与によるマウス中に生起した脾抑制マクロフ
ァージ」、ジヤーナル・イムノロジー(J.immunol.)1
15:1212(1975年)に記載と同様の方法で行
った。具体的には、同じ群の動物の脾臓細胞から得られ
た細胞懸濁液を集め、細胞濃度を5×106細胞/mL
に調整した。各試料0.1mL容量に、各ミトゲン当た
り上述の最終濃度が得られるように、等量のミトゲン調
製液を添加した。各試料をU字底ミクロタイターに3個
ずつ調製した。対照は、ミトゲンの代わりに培地0.1
mLを添加して調製した。対照は測定すべき刺激を与え
ず、自然増殖の程度にまかせた。各試料は37℃にて4
8時間インキュベートし、20μL3H−TdR(25
μCi/mL)にさらした。さらに18時間、インキュ
ベート後、細胞をフィルター上に集め、ベータ計数管中
で測定した。
S)誘発脾臓細胞増殖に対する、ST557、ST56
3、ST608の「インビトロエクスビボ」効果の評価 6−10週令の雄B6D2F1マウスを用いた(各群4
匹)。化合物は−5日から−1日まで腹腔内投与した
(25mg/kg/日)。(0日に脾臓切除)。PHA(T
リンパ球に対して活性)およびLPS(Bリンパ球に対
して活性)をミトゲンとして用いた。各ミトゲンは3種
の異なる濃度(やや適当、適当、最適):0.5、4お
よび6mcg/mL/ウェルおよび0.5、150およ
び500mcg/mL/ウェルでそれぞれ試験した。実
験操作は実質的にキルシュナーら、「C.パルブム(pu
rvum)の投与によるマウス中に生起した脾抑制マクロフ
ァージ」、ジヤーナル・イムノロジー(J.immunol.)1
15:1212(1975年)に記載と同様の方法で行
った。具体的には、同じ群の動物の脾臓細胞から得られ
た細胞懸濁液を集め、細胞濃度を5×106細胞/mL
に調整した。各試料0.1mL容量に、各ミトゲン当た
り上述の最終濃度が得られるように、等量のミトゲン調
製液を添加した。各試料をU字底ミクロタイターに3個
ずつ調製した。対照は、ミトゲンの代わりに培地0.1
mLを添加して調製した。対照は測定すべき刺激を与え
ず、自然増殖の程度にまかせた。各試料は37℃にて4
8時間インキュベートし、20μL3H−TdR(25
μCi/mL)にさらした。さらに18時間、インキュ
ベート後、細胞をフィルター上に集め、ベータ計数管中
で測定した。
【0027】各ミトゲンの種々の濃度に対する取り込ま
れた放射能値(cpmで示す)をプロットして得られた
曲線下の面積値(AUC:area under the curve)を測
定して表した。AUCに加えて、下記のように定義した
刺激指数(SI)も検討した。 SI=処理AUC/対照AUC 下記の表に示すように被験化合物はミトゲン誘発脾臓細
胞増殖の増強に効果があった。 第1表 ST557による処理マウスにおけるミトゲン(PHA,LPS) 誘発脾臓細胞増殖 AUCa S.l.b 処理 PHA LPS PHA LPS 対照 164±4 8118±866 25mg/kg/日腹腔内 200±15 10312±1253 1.27 1.22 (1.00-1.59) (1.10-1.34) 対照 123±6 16407±895 25mg/kg/日腹腔内 141±7 18914±389 1.13 1.15 (1.03-1.25) (1.07-1.24) 対照 200±12 n.d. 25mg/kg/日腹腔内 348±15 n.d. 1.73 n.d. (1.56-1.93) a=曲線下面積(×10-3):X±変動範囲 b=刺激指数;カッコ内に変動範囲を示す。 対照=未処理マウスにおけるミトゲン誘発脾臓細胞増殖 n.d.=測定せず
れた放射能値(cpmで示す)をプロットして得られた
曲線下の面積値(AUC:area under the curve)を測
定して表した。AUCに加えて、下記のように定義した
刺激指数(SI)も検討した。 SI=処理AUC/対照AUC 下記の表に示すように被験化合物はミトゲン誘発脾臓細
胞増殖の増強に効果があった。 第1表 ST557による処理マウスにおけるミトゲン(PHA,LPS) 誘発脾臓細胞増殖 AUCa S.l.b 処理 PHA LPS PHA LPS 対照 164±4 8118±866 25mg/kg/日腹腔内 200±15 10312±1253 1.27 1.22 (1.00-1.59) (1.10-1.34) 対照 123±6 16407±895 25mg/kg/日腹腔内 141±7 18914±389 1.13 1.15 (1.03-1.25) (1.07-1.24) 対照 200±12 n.d. 25mg/kg/日腹腔内 348±15 n.d. 1.73 n.d. (1.56-1.93) a=曲線下面積(×10-3):X±変動範囲 b=刺激指数;カッコ内に変動範囲を示す。 対照=未処理マウスにおけるミトゲン誘発脾臓細胞増殖 n.d.=測定せず
【0028】 第2表 ST563による処理マウスにおけるミトゲン(PHA,LPS) 誘発脾臓細胞増殖 AUCa S.l.a 処理 PHA LPS PHA LPS 対照 164±4 8118±866 25mg/kg/日腹腔内 179±3 9203±108 1.09 1.13 (1.05-1.13) (0.90-1.41) 対照 200±12 26790±278 25mg/kg/日腹腔内 256±21 25592±1203 1.28 0.95 (1.10-1.47) (0.90-1.01) 対照 123±5 16407±895 25mg/kg/日腹腔内 139±5 18461±587 1.12 1.13 (1.03-1.23) (1.03-1.23) a=曲線下面積(×10-3):X±変動範囲 b=刺激指数;カッコ内に変動範囲を示す。 対照=未処理マウスにおけるミトゲン誘発脾臓細胞増殖
【0029】 第3表 ST608による処理マウスにおけるミトゲン(PHA,LPS) 誘発脾臓細胞増殖 AUCa S.l.b 処理 PHA LPS PHA LPS 対照 164±4 8118±866 25mg/kg/日腹腔内 183±6 10333±807 1.11 1.27 (1.05-1.18) (1.06-1.53) 対照 123±6 16407±895 25mg/kg/日腹腔内 128±4 18054±970 1.04 1.10 (0.95-1.13) (0.98-1.22) 対照 136±6 12005±434 25mg/kg/日腹腔内 146±4 14490±433 1.07 1.20 (0.99-1.16) (1.12-1.28) 対照 206±8 14907±306 25mg/kg/日腹腔内 233±2 15892±339 1.12 1.06 (1.07-1.18) (1.02-1.11) a=曲線下面積(×10-3):X±変動範囲 b=刺激指数;カッコ内に変動範囲を示す。 対照=未処理マウスにおけるミトゲン誘発脾臓細胞増殖
【0030】試験5:シクロホスファミドにより免疫抑
制されたマウスのミトゲン(PHA、ConA、LP
S)誘発脾臓細胞増殖に対する、ST557、ST56
3、ST564の「インビトロ−エクスビボ」効果の評
価 7−9週令の雄B6D2F1マウスを用いた(1群当たり
5匹)。免疫抑制剤(シクロホスファミド)を投与量、
100mg/kgで−5日に腹腔内投与した。化合物
は、−5日から−1日まで腹腔内(25mg/kg/日)お
よび経口(100mg/kg/日)投与した(0日に脾
臓切除)。脾臓細胞増殖は3種のミトゲンにより誘発さ
せた:PHA69およびConAはTリンパ球に対して
活性であり、LPSはBリンパ球に対して活性である。
各ミトゲンは3種の異なる濃度(やや適当、適当、最
適)に対応する、PHAに対して、0.5、4および6
mcg/mL/ウェル、ConAに対して0.5、4お
よび8mcg/mL/ウェルおよびLPSに対して0.
5、150および500mcg/mL/ウェルでそれぞ
れ試験した。実験操作は試験4に記載と同様である。
制されたマウスのミトゲン(PHA、ConA、LP
S)誘発脾臓細胞増殖に対する、ST557、ST56
3、ST564の「インビトロ−エクスビボ」効果の評
価 7−9週令の雄B6D2F1マウスを用いた(1群当たり
5匹)。免疫抑制剤(シクロホスファミド)を投与量、
100mg/kgで−5日に腹腔内投与した。化合物
は、−5日から−1日まで腹腔内(25mg/kg/日)お
よび経口(100mg/kg/日)投与した(0日に脾
臓切除)。脾臓細胞増殖は3種のミトゲンにより誘発さ
せた:PHA69およびConAはTリンパ球に対して
活性であり、LPSはBリンパ球に対して活性である。
各ミトゲンは3種の異なる濃度(やや適当、適当、最
適)に対応する、PHAに対して、0.5、4および6
mcg/mL/ウェル、ConAに対して0.5、4お
よび8mcg/mL/ウェルおよびLPSに対して0.
5、150および500mcg/mL/ウェルでそれぞ
れ試験した。実験操作は試験4に記載と同様である。
【0031】結果をAUC(試験4参照)およびS.I.
の両方で示し、被験化合物り免疫抑制効果および活性を
検討した。S.I.は免疫抑制対照(正常対照に対して)
および免疫抑制処理動物(免疫抑制対照に対して)の両
方につき、それぞれ測定した。 (a)SI=AUC免疫抑制対照/AUC正常対照 (b)SI=AUC免疫抑制被験動物/AUC免疫抑制
対照 下記の表に示すように、被験化合物は免疫抑制されたマ
ウスのミトゲン誘発脾臓細胞増殖の増強に効果があっ
た。 第1表 ST557による処理免疫抑制マウスにおけるミトゲン(PHA,ConA, LPS)誘発脾臓細胞増殖 AUCa Slb 処理 PHA ConA LPS PHA ConA LPS 対照 214±15 1097±33 12168±418 免疫抑制 対照 100±9 507±22 923±109 0.46 0.46 0.07 (0.39-0.54)(0.45-0.49)(0.06-0.08) 免疫抑制+ ST557腹腔内c 191±10 763±14 5411±214 1.90 1.50 5.86 (1.65-2.21)(1.41-1.60)(5.03-6.91) 対照 n.d. 1319±54 10968±327 免疫抑制 対照 n.d. 732±26 4599±366 n.d. 0.55 0.41 (0.51−0.59)(0.37−
0.46) 免疫抑制+ ST557経口d n.d. 675±27 4485±433 n.d. 0.92
0.97 (0.85-0.99)(0.81-1.16) a=曲線下面積(×10-3):カッコ内に変動範囲を示す。 b=刺激指数;カッコ内に変動範囲を示す。 c=25mg/kg/日 d=100mg/kg/日 n.d.=測定せず
の両方で示し、被験化合物り免疫抑制効果および活性を
検討した。S.I.は免疫抑制対照(正常対照に対して)
および免疫抑制処理動物(免疫抑制対照に対して)の両
方につき、それぞれ測定した。 (a)SI=AUC免疫抑制対照/AUC正常対照 (b)SI=AUC免疫抑制被験動物/AUC免疫抑制
対照 下記の表に示すように、被験化合物は免疫抑制されたマ
ウスのミトゲン誘発脾臓細胞増殖の増強に効果があっ
た。 第1表 ST557による処理免疫抑制マウスにおけるミトゲン(PHA,ConA, LPS)誘発脾臓細胞増殖 AUCa Slb 処理 PHA ConA LPS PHA ConA LPS 対照 214±15 1097±33 12168±418 免疫抑制 対照 100±9 507±22 923±109 0.46 0.46 0.07 (0.39-0.54)(0.45-0.49)(0.06-0.08) 免疫抑制+ ST557腹腔内c 191±10 763±14 5411±214 1.90 1.50 5.86 (1.65-2.21)(1.41-1.60)(5.03-6.91) 対照 n.d. 1319±54 10968±327 免疫抑制 対照 n.d. 732±26 4599±366 n.d. 0.55 0.41 (0.51−0.59)(0.37−
0.46) 免疫抑制+ ST557経口d n.d. 675±27 4485±433 n.d. 0.92
0.97 (0.85-0.99)(0.81-1.16) a=曲線下面積(×10-3):カッコ内に変動範囲を示す。 b=刺激指数;カッコ内に変動範囲を示す。 c=25mg/kg/日 d=100mg/kg/日 n.d.=測定せず
【0032】 第2表 ST563による処理免疫抑制マウスにおけるミトゲン(PHA,ConA, LPS)誘発脾臓細胞増殖 AUCa Slb 処理 PHA ConA LPS PHA ConA LPS 対照 214±15 1097±33 12168±418 免疫抑制 対照 100±9 507±22 923±109 0.46 0.46 0.07 (0.39-0.54)(0.45-0.49)(0.06-0.08) 免疫抑制+ ST563腹腔内c 217±14 666±16 3715±200 2.17 1.31 4.02 (1.86-2.54)(1.22-1.40)(3.38-4.83) 対照 n.d. 1319±54 10968±327 免疫抑制 対照 n.d. 732±26 4599±366 n.d. 0.55 0.41 (0.51-0.59)(0.37-0.46) 免疫抑制+ ST563経口d n.d. 619±12 3501±360 n.d. 0.84 0.41 (0.80-0.89)(0.63-0.91) a=曲線下面積(×10-3):カッコ内に変動範囲を示す。 b=刺激指数;カッコ内に変動範囲を示す。 c=25mg/kg/日 d=100mg/kg/日 n.d.=測定せず
【0033】 第3表 ST564による処理免疫抑制マウスにおけるミトゲン(PHA,ConA, LPS)誘発脾臓細胞増殖 AUCa Slb 処理 PHA ConA LPS PHA ConA LPS 対照 214±15 1097±33 12168±418 免疫抑制 対照 100±9 507±22 923±109 0.46 0.46 0.07 (0.39-0.54)(0.45-0.49)(0.06-0.08) 免疫抑制+ ST564腹腔内c 205±6 514±10 2533±314 2.05 1.01 2.74 (1.82-2.32)(0.95-1.08)(2.14-3.49) 対照 n.d. 1319±54 10968±327 免疫抑制 対照 n.d. 732±26 4599±366 n.d. 0.55 0.41 (0.51-0.59)(0.37-0.46) 免疫抑制+ ST564経口d n.d. 577±41 3023±257 n.d. 0.78 0.65 (0.70-0.87)(0.55-0.77) a=曲線下面積(×10-3):カッコ内に変動範囲を示す。 b=刺激指数;カッコ内に変動範囲を示す。 c=25mg/kg/日 d=100mg/kg/日 n.d.=測定せず
【0034】本発明の化合物の低毒性は数種の試験によ
って示されたが、その中の数種の試験をつぎに示す。 毒性試験 (a)耐性 体重22−24gの雄スイスアルビノマウスで行った。
18時間断食させた動物群(4匹/1投与量)に、再蒸
留水に溶解した化合物ST557、ST563、ST5
64およびST570を経口投与した。水および食餌を
自由に摂取させた他の動物群はpH7の食塩水に溶解し
た同様の化合物を静脈内投与した。動物はすべて7日間
観察した。試験結果を第1表に示す。
って示されたが、その中の数種の試験をつぎに示す。 毒性試験 (a)耐性 体重22−24gの雄スイスアルビノマウスで行った。
18時間断食させた動物群(4匹/1投与量)に、再蒸
留水に溶解した化合物ST557、ST563、ST5
64およびST570を経口投与した。水および食餌を
自由に摂取させた他の動物群はpH7の食塩水に溶解し
た同様の化合物を静脈内投与した。動物はすべて7日間
観察した。試験結果を第1表に示す。
【0035】(b)LD50 体重22−24gの雄スイスアルビノマウスを用いて、
カロル S.ウェイルの方法、バイオメトリックス(Bi
ometrics)249−263頁(1952年)により、L
D50を測定した。0.9%食塩水に各種の化合物を溶
解し、静脈内投与した。結果を第2表に示す。 第1表 耐性 投与量mg/kg 化合物 経口 静脈内 ST563 >50 >20 ST557 >20 >4 ST570 >50 >20 ST564 >50 >20 第2表 化合物 LD50mg/kg mg/kgから mg/kgまで ST570 34.92 44.30 27.53 ST563 35.71 43.37 29.41 ST557 28.28 28.28 28.28 ST564 44.54 20.00 99.17
カロル S.ウェイルの方法、バイオメトリックス(Bi
ometrics)249−263頁(1952年)により、L
D50を測定した。0.9%食塩水に各種の化合物を溶
解し、静脈内投与した。結果を第2表に示す。 第1表 耐性 投与量mg/kg 化合物 経口 静脈内 ST563 >50 >20 ST557 >20 >4 ST570 >50 >20 ST564 >50 >20 第2表 化合物 LD50mg/kg mg/kgから mg/kgまで ST570 34.92 44.30 27.53 ST563 35.71 43.37 29.41 ST557 28.28 28.28 28.28 ST564 44.54 20.00 99.17
【0036】式(1)を有する化合物の投与量は患者の
年令、体重、および全体的な症状に考慮して決定され
る。効果は1日当たり、0.5−5mg/kg体重の投与量
で得られる。本発明の化合物の毒性が低いことから、8
−10mg/kg体重/日のようなより多量の投与量も投
与可能である。本発明の化合物は、経口的または非経口
的投与可能な固体および液体単位投与形態を含む、製薬
技術における当業者に周知の通常の方法により処方する
ことができる。これらの単位投与形態は、通常の賦形剤
に加えて、有効成分約20−約100mgを含む。
年令、体重、および全体的な症状に考慮して決定され
る。効果は1日当たり、0.5−5mg/kg体重の投与量
で得られる。本発明の化合物の毒性が低いことから、8
−10mg/kg体重/日のようなより多量の投与量も投
与可能である。本発明の化合物は、経口的または非経口
的投与可能な固体および液体単位投与形態を含む、製薬
技術における当業者に周知の通常の方法により処方する
ことができる。これらの単位投与形態は、通常の賦形剤
に加えて、有効成分約20−約100mgを含む。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 マウロ・マルチ イタリア00169ローマ、ビア・アントニ オ・チャマッラ158番 (72)発明者 マリア・オルネーラ・チンチ イタリア00182ローマ、ビア・エルネス ト・バージレ81番 (58)調査した分野(Int.Cl.6,DB名) C07C 211/38 A61K 31/13 - 31/135 C07C 217/74 C07C 219/26 CA(STN) EPAT(QUESTEL) REGISTRY(STN) WPI/L(QUESTEL)
Claims (8)
- 【請求項1】 2−N−プロピルアミノ−6,7−ジア
セトキシテトラリン。 - 【請求項2】 一般式(1): 【化2】 (式中、XおよびYは同一または異なって、メトキシ、
アセトキシおよびフルオロからなる群から選ばれ、Rお
よびR1は同一または異なって、水素、エチル、プロピ
ル、シクロプロピルメチル、2−ヒドロキシ−2−フェ
ニルエチル、2−ヒドロキシ−2−(4−メチルフェニ
ル)エチルおよび−2−ヒドロキシ−3−(4−メトキ
シフェノキシ)プロピルからなる群から選ばれるもので
ある)で示される、6,7−ジ置換−2−アミノテトラ
リンまたは医薬的に許容されるその塩の、免疫抑制患者
に対する免疫調節作用有効量および薬理学的に許容され
る賦形剤を含む免疫調節活性を有する医薬組成物。 - 【請求項3】 6,7−ジ置換−2−アミノテトラリン
が2−[(N−2−ヒドロキシ−2−(4−メチルフェニ
ル)エチルアミノ]−6,7−ジメトキシテトラリンであ
る請求項2記載の医薬組成物。 - 【請求項4】 6,7−ジ置換−2−アミノテトラリン
が2−[N−エチル−N−(2−フェニル−2−ヒドロ
キシエチル)アミノ]−6,7−ジメトキシテトラリンで
ある請求項2記載の医薬組成物。 - 【請求項5】 6,7−ジ置換−2−アミノテトラリン
が2−[N,N−(ジシクロプロピルメチル)アミノ]−
6,7−ジメトキシテトラリンである請求項2記載の医
薬組成物。 - 【請求項6】 6,7−ジ置換−2−アミノテトラリン
が2−[N−2−ヒドロキシ−3−(4−メトキシフェノ
キシ)プロピル)アミノ]−6,7−ジメトキシテトラリン
である請求項2記載の医薬組成物。 - 【請求項7】 6,7−ジ置換−2−アミノテトラリン
が2−アミノ−6−フルオロ−7−メトキシテトラリン
である請求項2記載の医薬組成物。 - 【請求項8】 6,7−ジ置換−2−アミノテトラリン
が2−N−プロピルアミノ−6,7−ジアセトキシテト
ラリンである請求項2記載の医薬組成物。
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IT48066A IT1241988B (it) | 1990-06-15 | 1990-06-15 | 2- amminotetraline-6, 7-sostituite attive come immunomodulanti e composizioni farmaceutiche che le contengono |
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---|---|
JPH04230247A JPH04230247A (ja) | 1992-08-19 |
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IT1290910B1 (it) * | 1997-02-03 | 1998-12-14 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | 2-amminotetralina otticamente attiva, procedimento per la sua preparazione e composizioni farmaceutiche che la contengono, attive |
AUPO565997A0 (en) * | 1997-03-17 | 1997-04-10 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Propanolamine derivatives |
IT1294932B1 (it) * | 1997-09-22 | 1999-04-23 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Uso di 2-amminotetraline-6,7 sostituite per la preparazione di composizioni farmaceutiche atte al trattamento di patologie |
IT1294931B1 (it) | 1997-09-22 | 1999-04-23 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Derivati della 2-amminotetralina procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono, attive nella |
US7125904B2 (en) | 2002-10-11 | 2006-10-24 | Portela & C.A., S.A. | Peripherally-selective inhibitors of dopamine-β-hydroxylase and method of their preparation |
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WO1980000251A1 (en) * | 1978-07-14 | 1980-02-21 | American Hospital Supply Corp | Derivatives of 2-amino-6,7-dihydroxytetrahydronaphthalene(adtn) |
US4885308A (en) * | 1984-08-13 | 1989-12-05 | Nelson Research & Development Co. | Method and compositions for treatment of parkinsonism syndrome in mammals |
US4593042A (en) * | 1985-10-18 | 1986-06-03 | G. D. Searle & Co. | Bicyclo-substituted phenylacetonitrile derivatives |
US4975461A (en) * | 1986-06-19 | 1990-12-04 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | P-aminophenols, derivatives thereof and method of use |
IT1199339B (it) * | 1986-12-23 | 1988-12-30 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | N-alchil derivati della 2-ammino-6,7-dimetossi tetralina,procedimenti per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche ad attivita'an tiipertensiva che li contengono |
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