JP2875061B2 - ６，７−ジ置換−２−アミノテトラリン類免疫調節剤 - Google Patents

６，７−ジ置換−２−アミノテトラリン類免疫調節剤

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は一般式（１）：
【化３】 （式中、ＸおよびＹは同一または異なって、メトキシ、
アセトキシおよびフルオロからなる群から選ばれ、Ｒお
よびＲ１は同一または異なって、水素、エチル、プロピ
ル、シクロプロピルメチル、２−ヒドロキシ−２−フェ
ニルエチル、２−ヒドロキシ−２−（４−メチルフェニ
ル）エチルおよび−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキ
シフェノキシ）プロピルからなる群から選ばれるもので
ある）を有する、６,７−二置換−２−アミノテトラリ
ン類およびそれらの医薬的に許容される塩に関する。
【０００２】本発明はまた、免疫調整活性を有する医薬
組成物の製造のための使用および製造された医薬組成物
に関する。
【０００３】
【発明の構成】式（１）を有する化合物のうち、特に好
ましいのは式中、 （１）Ｘ＝Ｙ＝メトキシ;Ｒ＝水素;Ｒ1＝２−ヒドロキ
シ−(４−メチルフェニル)エチル;２−[(Ｎ−２−ヒド
ロキシ−２−(４−メチルフェニル)エチル)アミノ]−
６,７−ジメトキシテトラリン。（以下:ＳＴ５６３とい
う）； （２）Ｘ＝Ｙ＝メトキシ;Ｒ＝エチル,Ｒ1＝２−ヒドロ
キシ−２−フェニルエチル;２−[(Ｎ−エチル,Ｎ−２−
ヒドロキシ−２−フェニルエチル)アミノ]−６,７−ジ
メトキシテトラリン。（以下:ＳＴ５７０という）; （３）Ｘ＝Ｙ＝メトキシ;Ｒ＝Ｒ1＝シクロプロピルメチ
ル:２−[(Ｎ,Ｎ−ジシクロプロピルメチル）アミノ]−
６,７−ジメトキシテトラリン。（以下：ＳＴ５５７と
いう）； （４）Ｘ＝Ｙ＝メトキシ;Ｒ＝水素,Ｒ1＝２−ヒドロキ
シ−３−(４−メトキシフェノキシ)プロピル;２−[(Ｎ
−２−ヒドロキシ−３−(４−メトキシフェノキシ)プロ
ピル)アミノ]−６,７−ジメトキシテトラリン。（以
下：ＳＴ５６４という）； （５）Ｘ＝フルオロ,Ｙ＝メトキシ;Ｒ＝Ｒ1＝水素:２−
アミノ−６−フルオロ−７−メトキシテトラリン。（以
下：ＳＴ６２６という）； （６）Ｘ＝Ｙ＝アセトキシ;Ｒ＝水素,Ｒ1＝プロピル:２
−Ｎ−プロピルアミノ−６,７−ジアセトキシテトラリ
ン。（以下：ＳＴ６０８という）；
【０００４】
【従来の技術】化合物（１）−（６）のうち、化合物
（１）−（５）はすでに公知である。具体的には化合物
ＳＴ５６３およびＳＴ５７０はヨーロッパ特許公開２７
３０１７に開示されている。化合物ＳＴ５５７はイタリ
ア特許出願４７６０９Ａ／８８に記載されている。化合
物ＳＴ５６４はイタリア特許出願第４７６５２Ａ／８８
に記載されている。化合物ＳＴ６２６はジャーナル・オ
ブ・メデシナル・ケミストリー（Ｊ.Ｍed.Ｃhem.）２９
巻１６１５頁（１９８６年）に記載されている。これら
すべての化合物の唯一既知の薬理学的活性は抗高血圧剤
としてのものである。他方、化合物６０８は過去に全く
開示されておらず、下記の反応式に概括するように塩酸
塩として製造することができる。
【０００５】
【課題を解決するための手段および実施例】２−(Ｎ−
プロピル)アミノ−６,７−ジアセトキシテトラリン塩酸
塩（ＳＴ６０８）の製造
【化４】
【０００６】段階Ａ ２−(Ｎ−プロピル)アミノ−６,７−ジヒドロキシテト
ラリン塩酸塩の製造 ２−(Ｎ−プロピル)アミノ−６,７−ジメトキシテトラ
リン（イタリア特許４８７７９Ａ／８６−２３／１２／
１９８６の実施例２に記載と同様にして製造）（６.６
g:０.０２６モル）を４７％ＨＢr３３ml中に溶解し、得
られた溶液を一夜還流温度に保つ。ついで溶液を真空下
濃縮し、残渣を繰り返しアセトンで洗浄し、過剰の臭素
酸を除く。固体残渣８ｇを得、これをそのまま次の工程
で用いる。
【０００７】段階Ｂ ２−(Ｎ−プロピル)アミノ−６,７−ジアセトキシテト
ラリン塩酸塩（ＳＴ６０８）の製造 前の段階の固体（８g:０.０２６モル）をＣＦ3ＣＯＯＨ
５０ml中に溶解し、塩化アセチル（４０ml:０.５６モ
ル）をこの溶液に添加した。この溶液を攪拌下４８時間
室温に保ち、ついで真空下濃縮した。得られた油状残渣
を塩化メチレンに溶解した。有機層を数回５％ＮaＨＣ
Ｏ3溶液およびＨ2Ｏで洗浄した。ついでＮaＳＯ4にて乾
燥後、真空下濃縮した。得られた油状残渣を酢酸エチル
に溶解した。この溶液を０℃に保ちつつ、ＨＣlガスを
飽和させた。白色固体析出物を濾取し、エチルエーテル
で洗浄した。生成物７.１gを得た。収率８１％。 融点：２０７−２１１℃ 元素分析値：Ｃ17Ｈ24ＣlＮＯ4 Ｃ Ｈ Ｎ Ｃl 計算値 ５７.８８ ６.８ ３.９１ １０.０７ 測定値 ５８.００ ７.２ ３.７２ １０.３９
【化５】
【０００８】本発明の化合物の生物学的活性を数種の薬
理学的試験により評価した。これらの試験の概要を以下
に示す。 試験１：腹膜マクロファージ（Ｍφ）の細胞毒活性に対
するＳＴ５５７、ＳＴ５６３、ＳＴ５７０およびＳＴ６
２６のインビトロ−エクスビボ作用の評価７−９週令の
雄雑種Ｂ6Ｄ2Ｆ1および８週令近親交配マウスＣ５７Ｂ
１６を用いた（４匹／１群）。化合物はすべて腹腔内投
与した（２５mg／kg／日）。ＳＴ５５７は−５日から−
１日まで経口でも投与した（０日に腹膜滲出細胞［ＰＥ
Ｃ］を採取）。ＰＥＣは処理終了２４時間後に動物を殺
し、腹膜を繰り返し洗浄して得た。各群動物から得られ
た腹膜滲出物を集めた。マクロファージの百分率はバー
カー計数板により計数して算出した。細胞懸濁液（濃度
＝２×１０6Ｍφ／ｍＬ）を調製した。マクロファージ
細胞毒活性は標的として下記の２種の腫瘍セルラインを
用いて評価した。ひとリンパ芽球腫由来のダウディ（Ｄ
audi）およびひとリンパ芽球白血病由来のＣＥＭ−ＣＭ
３（この両ラインはＡＴＣＣ−アメリカンタイプカルチ
ャーコレクション−ハイブリドーマのセルライン第５版
（１９８５年）に記載されている）を用いて評価した。
【０００９】実験操作は、実質的にヘルスコビツ、Ｈ.
Ｂ.（１９８１年）−マクロファージ−方法論の手引、
デッカー、Ｍ.編に記載と同様である。具体的には、セ
ルラインの試料は3Ｈ−ＴdＲ（トリチウム化チミジン）
でラベルし、濃度を５×１０4細胞／mLに調製した。つ
いで、マクロファージ調製液に添加し（９６−ウェルミ
クロタイタープレートを使用）、容量をエフェクター
（マクロファージ）／標的（腫瘍細胞）比が全容量０.
３mL／ウェル中２０：１、４０：１および８０：１にな
るように調製した。５％ＣＯ2中３７℃にてインキュベ
ーション、４８時間、７２時間後、各試料当たり３個ず
つを調製した。上清の１部０.１mLを各ウェルから採取
し、β−計数管中で計数した。
【００１０】マクロファージ細胞毒活性は、細胞によっ
て取り込まれた放射能の上清液への放出を起こさせる腫
瘍細胞融解をもたらす。β−計数器のデータ（cpm）に
基づいて、この活性を腫瘍細胞により取り込まれた放射
能に対する溶解後放出放射能の百分率として表した。関
係式は次の通りである。 ４８時間後融解％＝（４８時間試料ｃｐｍ／総ｃｐｍ×
３＊）×１００ ７２時間後融解％＝｛（７２時間後試料cpm×２＊＋４
８時間試料cpm）／総cpm×３＊｝×１００ ＊乗数は４８時間目および７２時間目の連続試料採取間
のウェル容量の容量変化による。測定はマクロファージ
にさらされなかった培養腫瘍細胞中に自然発生的に生じ
るある程度の融解を示す試料に基づいて測定した。腫瘍
細胞により取り込まれた総放射能は蒸留水中１％ＳＤＳ
に融解させて測定した。
【００１１】下記の表に示すように、被験化合物は処理
マウスのネズミ腹膜マクロファージの細胞毒活性の増強
に効果があった。 第１表 抗腫瘍標的ネズミ（Ｂ6Ｄ2Ｆ1）腹膜マクロファージ細胞毒性に対する ＳＴ５５７の「インビトロ−エクスビボ」作用 標的腫瘍の溶解％ ４８時間 ７２時間 処理 ２０:１a ４０:１a ８０:１a ２０:１a ４０:１a ８０:１a 対照 7.3±0.4 13.8±0.9 n.d. 9.7±0.3 16.0±2.1 n.d. 25mg/kg/日腹腔内 10.7±0.2 24.6±0.8 n.d. 13.1±0.3 29.3±0.9 n.d. 対照b.c.8.3±0.6 9.4±0.9 14.5±0.8 10.2±0.6 11.7±1. 3 18.1±0.9 25mg/kg/日腹腔内 10.8±0.6 16.4±0.8 28.3±0.5 11.9±0.7 17.9±0.4 30.9±0.1 対照b 5.9±0.4 6.0±0.1 6.3±0.4 10.6±0.5 11.2±0.6 11.0±0.7 25mg/kg/日腹腔内 7.8±0.7 13.2±0.7 32.4±0.9 13.0±0.7 18.7±0.9 45.3±0.9 対照 22.0±0.9 23.5±0.8 26.4±0.5 32.4±1.0 37.5±1.4 40.5±0.6 100mg/kg/日経口 22.7±0.6 30.1±0.7 29.7±0.9 29.7±1.2 41.5±1.3 44.4±0.3 ａ＝エフェクター／標的比 ｂ＝活性確認のための反復実験 ｃ＝Ｃ５７Ｂ１６マウスを用いた実験 ｎ.ｄ.＝測定せず 対照＝未処理動物のＰＥＣ由来マクロファージ
【００１２】 第２表 抗腫瘍標的ネズミ（Ｂ6Ｄ2Ｆ1）腹膜マクロファージ細胞毒性に対する ＳＴ５６３の「インビトロ−エクスビボ」作用 標的腫瘍の溶解％ ４８時間 ７２時間 処理 ２０:１a ４０:１a ８０:１a ２０:１a ４０:１a ８０:１a 対照 7.3±0.4 13.8±0.9 n.d. 9.7±0.3 16.0±2.1 n.d. 25mg/kg/ 日腹腔内 9.7±0.2 15.4±0.2 n.d. 11.0±0.1 18.3±0.1 n.d. 対照b 5.9±0.4 6.0±0.1 6.3±0.4 10.6±0.5 11.2±0.6 11.0±0.7 25mg/kg/ 日腹腔内 7.7±0.6 9.4±0.7 16.0±1.0 12.7±0.5 14.9±0.9 22.2±1.4 ａ＝エフェクター／標的比 ｂ＝活性確認のための反復実験 ｎ.ｄ.＝測定せず 対照＝未処理動物のＰＥＣ由来マクロファージ
【００１３】 第３表 抗腫瘍標的ネズミ（Ｂ6Ｄ2Ｆ1）腹膜マクロファージ細胞毒性に対する ＳＴ５７０の「インビトロ−エクスビボ」作用 標的腫瘍の溶解％ ４８時間 ７２時間 処理 ２０:１a ４０:１a ８０:１a ２０:１a ４０:１a ８０:１a 対照 6.3±0.1 6.4±0.4 n.d. 10.4±0.2 13.0±0.6 n.d. 25mg/kg/日腹腔内 14.0±0.7 34.7±1.2 n.d. 19.3±0.7 45.4±2.1 n.d. 対照 8.3±0.6 9.4±0.9 14.5±0.8 10.2±0.6 11.7±1.3 18.1±0.9 25mg/kg/日腹腔内b.c. 8.8±1.2 13.0±0.5 14.6±0.6 10.8±1.5 14.9±0.3 16.2±0.8 対照 5.9±0.4 6.0±0.1 6.3±0.4 10.6±0.5 11.2±0.6 11.0±0.7 25mg/kg/日腹腔内b 9.0±0.4 10.9±1.0 19.0±1.0 13.2±0.2 15.7±0.8 25.3±0.7 ａ＝エフェクター／標的比 ｂ＝活性確認のための反復実験 ｃ＝Ｃ５７Ｂ１６マウスを用いた実験 ｎ.ｄ.＝測定せず 対照＝未処理動物のＰＥＣ由来マクロファージ
【００１４】 第４表 抗腫瘍標的ネズミ（Ｂ6Ｄ2Ｆ1）腹膜マクロファージ細胞毒性に対する ＳＴ６２６の「インビトロ−エクスビボ」作用 標的腫瘍の溶解％ ４８時間 ７２時間 処理 ２０:１a ４０:１a ８０:１a ２０:１a ４０:１a ８０:１a 対照 6.3±0.1 6.4±0.4 n.d. 10.4±0.2 13.0±0.6 n.d. 25mg/kg/日腹腔内 7.4±0.2 12.8±0.6 n.d. 10.8±0.3 17.6±0.8 n.d. 対照 8.3±0.6 9.4±0.9 n.d. 10.2±0.6 11.7±1.3 n.d. 25mg/kg/日腹腔内b.c. 11.8±0.6 12.7±0.1 n.d. 12.6±0.1 13.5±0.7 n.d. 対照 n.d. 11.7±0.2 12.0±0.3 n.d. 18.7±2.1 20.5±0.9 25mg/kg/日腹腔内b n.d. 18.7±0.1 18.8±0.1 n.d. 27.5±0.6 28.0±0.7 対照 5.9±0.4 6.0±0.1 6.3±0.4 10.6±0.5 11.2±0.6 11.0±0.7 25mg/kg/日腹腔内b 8.0±0.8 11.6±0.7 28.0±5.6 12.3±0.6 14.3±0.6 32.0±4.3 ａ＝エフェクター／標的比 ｂ＝活性確認のための反復実験 ｃ＝Ｃ５７Ｂ１６マウスを用いた実験 ｎ.ｄ.＝測定せず 対照＝未処理動物のＰＥＣ由来マクロファージ
【００１５】試験２：滲出腹膜細胞（ＰＥＣ：exudate
peritoneal cells）の食作用活性に対する、ＳＴ５５
７、ＳＴ５６３、ＳＴ５６４、ＳＴ５７０、ＳＴ６０８
およびＳＴ６２６の「インビトロエクスビボ」効果の評
価 ６−８週令の雄Ｂ6Ｄ2Ｆ1マウスを用いた（各群５
匹）。化合物は腹腔内投与した（２５mg／kg／日）。Ｓ
Ｔ５５７、ＳＴ５６３およびＳＴ６２６は−５日から−
１日まで経口（１００ｍｇ／ｋｇ／日）でも投与した
（０日にＰＥＣを採取）。実験操作は実質的にウイリア
ムら、「免疫学および免疫化学法（Method in immunolo
gy and immunochemistry）」アカデミア刊、５巻２６１
頁（１９７６年）に記載と同様である。具体的には、処
理２４時間後、各実験群からＰＥＣを採取し、集め、濃
度を４×１０6細胞／ｍＬに調整した。各ＰＥＣ試料の
容量２５０μＬに、等量の０．４％過免疫化血清により
オプソニン作用化ＳＲＢＣ（Sheep Blood Red Cells:羊
赤血球細胞）を添加した。試料（２個ずつ）を１時間イ
ンキュベートし、低張性刺激をは与え、非食作用ＳＲＢ
Ｃを除去した。重量オスモル濃度を回復させ、食細胞を
細胞遠心沈澱(Cytocentrifuged)させ、特異的染料で染
色し、顕微鏡下で観察した。
【００１６】結果を次のように示す： （ａ）食作用細胞１００個に対し、被食作用細胞の百分
率 （ｂ）被食作用ＳＲＢＣの総数 （ｃ）各食細胞当たりのＳＲＢＣの平均数下記の表が示
すように、被験化合物は著しくＰＥＣ食作用活性を増強
した。 第１表 ＳＴ５５７投与後ネズミ（Ｂ6Ｄ2Ｆ1）ＰＥＣによるＳＲＢＣ食作用 処理 貧食細胞a％ 総被食ＳＲＢＣ数b ＳＲＢＣ当たりの食細胞c 対照 ２７.５ ５７.０ ２.１０ 25mg/kg/日腹腔内 ２９.５ ９３.５ ３.２０ 対照 ４４.５ １０７.５ ２.４２ 100mg/kg/日経口 ５９.０ １９０.５ ３.２３ ａ＝食細胞１００個に対する被食細胞の百分率 重複実験の試料５個の平均値 ｂ＝ａによる総被食ＳＲＢＣ数 ｃ＝食細胞当たりの平均ＳＲＢＣ数 対照＝未処理動物のＰＥＣ
【００１７】 第２表 ＳＴ５６３投与後ネズミ（Ｂ6Ｄ2Ｆ1）ＰＥＣによるＳＲＢＣ食作用 処理 貧食細胞a％ 総被食ＳＲＢＣ数b ＳＲＢＣ当たりの食細胞c 対照 ２７.５ ５７.０ ２.１０ 25mg/kg/日腹腔内 ４２.５ １４６.０ ３.４０ 対照 ４４.５ １０７.５ ２.４２ 100mg/kg/日経口 ５８.５ １６４.０ ２.８０ ａ＝食細胞１００個に対する被食細胞の百分率 重複実験の試料５個の平均値 ｂ＝ａによる総被食ＳＲＢＣ数 ｃ＝食細胞当たりの平均ＳＲＢＣ数 対照＝未処理動物のＰＥＣ
【００１８】 第３表 ＳＴ５６４投与後ネズミ（Ｂ6Ｄ2Ｆ1）ＰＥＣによるＳＲＢＣ食作用 処理 貧食細胞a％ 総被食ＳＲＢＣ数b ＳＲＢＣ当たりの食細胞c 対照 ２７.５ ５７.０ ２.１ 25mg/kg/日腹腔内 ４０.０ １２６.５ ３.２ ａ＝食細胞１００個に対する被食細胞の百分率 重複実験の試料５個の平均値 ｂ＝ａによる総被食ＳＲＢＣ数 ｃ＝食細胞当たりの平均ＳＲＢＣ数 対照＝未処理動物のＰＥＣ
【００１９】 第４表 ＳＴ５７０投与後ネズミ（Ｂ6Ｄ2Ｆ1）ＰＥＣによるＳＲＢＣ食作用 処理 貧食細胞a％ 総被食ＳＲＢＣ数b ＳＲＢＣ当たりの食細胞c 対照 ４５.４ ９６.５ ２.１ 25mg/kg/日腹腔内 ４１.０ １３７.５ ３.３ ａ＝食細胞１００個に対する被食細胞の百分率 重複実験の試料５個の平均値 ｂ＝ａによる総被食ＳＲＢＣ数 ｃ＝食細胞当たりの平均ＳＲＢＣ数 対照＝未処理動物のＰＥＣ
【００２０】 第５表 ＳＴ６０８投与後ネズミ（Ｂ6Ｄ2Ｆ1）ＰＥＣによるＳＲＢＣ食作用 処理 貧食細胞a％ 総被食ＳＲＢＣ数b ＳＲＢＣ当たりの食細胞c 対照 ４５.４ ９６.５ ２.１０ 25mg/kg/日腹腔内 ４１.０ １３７.５ ３.３０ ａ＝食細胞１００個に対する被食細胞の百分率 重複実験の試料５個の平均値 ｂ＝ａによる総被食ＳＲＢＣ数 ｃ＝食細胞当たりの平均ＳＲＢＣ数 対照＝未処理動物のＰＥＣ
【００２１】 第６表 ＳＴ６２６投与後ネズミ（Ｂ6Ｄ2Ｆ1）ＰＥＣによるＳＲＢＣ食作用 処理 貧食細胞a％ 総被食ＳＲＢＣ数b ＳＲＢＣ当たりの食細胞c 対照 ４５.４ ９６.５ ２.１ 25mg/kg/日腹腔内 ４１.０ １３７.５ ３.３ 対照 ４４.５ １０７.５ ２.４２ 100mg/kg/日経口 ５７.０ ２２２.０ ３.８９ ａ＝食細胞１００個に対する被食細胞の百分率 重複実験の試料５個の平均値 ｂ＝ａによる総被食ＳＲＢＣ数 ｃ＝食細胞当たりの平均ＳＲＢＣ数 対照＝未処理動物のＰＥＣ
【００２２】試験３：腹膜マクロファージ静細胞活性に
対する、ＳＴ５５７、ＳＴ５６３およびＳＴ５７０の
「インビトロ−エクスビボ」効果の評価 ７−９週令の雄Ｂ6Ｄ2Ｆ1マウスを用いた（各群５
匹）。化合物は腹腔内投与した（２５mg／kg／日）。Ｓ
Ｔ５５７およびＳＴ５６３は−５日から−１日（０日に
腹膜細胞を採取）まで経口でも投与した（１００ｍｇ／
ｋｇ／日）。マクロファージおよび標的腫瘍セルライン
を試験１と同様に調製し、濃度を１×１０6Ｍφ／ｍＬ
および５×１０4細胞／ｍＬにそれぞれ調整した。腫瘍
細胞量が、エフェクンター／標的の比が１０：１、２
０：１および４０：１になるようにマクロファージ調製
液に添加した。各試料は3Ｈ−ＴｄＲに１８時間さら
し、腫瘍細胞を標識し、ついで、これをフィルター上に
集め、ベータ計数管で計数した。
【００２３】マクロファージ静細胞活性は、腫瘍細胞の
みからなる試料により取り込まれた最大放射能に対す
る、各試料中の腫瘍細胞により取り込まれた放射能を測
定して、腫瘍細胞複製阻害百分率として表した。 静細胞作用％＝１００−（試料ｃｐｍ／総ｃｐｍ）×１
００ 下記の表に示すように、被験化合物は処理マウスの腹膜
マクロファージの静細胞活性の増強に効果があった。 第１表 被処理マウスの腹膜マクロファージの細胞増殖抑制活性に対する ＳＴ５５７の「インビトロ−エクスビボ」作用 処理 下記のＥ／Ｔ比における標的腫瘍の阻害百分率 １０:１ ２０:１ ４０:１ 対照 n.d. 31.7±2.6 53.5±1.6 25mg/kg/日腹腔内 n.d. 45.1±1.1 68.9±1.4 対照 12.3±1.5 28.6±4.8 40.1±7.9 100mg/kg/日経口 24.3±2.2 38.7±1.6 62.8±3.1 対照＝未処理マウスのＰＥＣマクロファージ
【００２４】 第２表 被処理マウスの腹膜マクロファージの細胞増殖抑制活性に対する ＳＴ５６３の「インビトロ−エクスビボ」作用 処理 下記のＥ／Ｔ比における標的腫瘍の阻害百分率 １０:１ ２０:１ ４０:１ 対照 n.d. 31.7±2.6 53.5±1.6 25mg/kg/日腹腔内 n.d. 35.0±1.6 55.7±1.4 対照 12.3±1.5 28.6±4.8 40.1±7.9 100mg/kg/日経口 25.0±4.9 47.3±0.6 62.8±3.1 対照＝未処理マウスのＰＥＣマクロファージ
【００２５】 第３表 被処理マウスの腹膜マクロファージの細胞増殖抑制活性に対する ＳＴ５７０の「インビトロ−エクスビボ」作用 処理 下記のＥ／Ｔ比における標的腫瘍の阻害百分率 １０:１ ２０:１ ４０:１ 対照 n.d. 31.7±2.6 53.5±1.6 25mg/kg/日腹腔内 n.d. 38.3±2.5 71.0±2.4 対照＝未処理マウスのＰＥＣマクロファージ
【００２６】試験４：マウスのミトゲン（ＰＨＡ、ＬＰ
Ｓ）誘発脾臓細胞増殖に対する、ＳＴ５５７、ＳＴ５６
３、ＳＴ６０８の「インビトロエクスビボ」効果の評価 ６−１０週令の雄Ｂ6Ｄ2Ｆ1マウスを用いた（各群４
匹）。化合物は−５日から−１日まで腹腔内投与した
（２５mg／kg／日）。（０日に脾臓切除）。ＰＨＡ（Ｔ
リンパ球に対して活性）およびＬＰＳ（Ｂリンパ球に対
して活性）をミトゲンとして用いた。各ミトゲンは３種
の異なる濃度（やや適当、適当、最適）：０.５、４お
よび６ｍｃｇ／ｍＬ／ウェルおよび０.５、１５０およ
び５００ｍｃｇ／ｍＬ／ウェルでそれぞれ試験した。実
験操作は実質的にキルシュナーら、「Ｃ．パルブム（pu
rvum）の投与によるマウス中に生起した脾抑制マクロフ
ァージ」、ジヤーナル・イムノロジー（J.immunol.）１
１５：１２１２（１９７５年）に記載と同様の方法で行
った。具体的には、同じ群の動物の脾臓細胞から得られ
た細胞懸濁液を集め、細胞濃度を５×１０6細胞／ｍＬ
に調整した。各試料０.１ｍＬ容量に、各ミトゲン当た
り上述の最終濃度が得られるように、等量のミトゲン調
製液を添加した。各試料をＵ字底ミクロタイターに３個
ずつ調製した。対照は、ミトゲンの代わりに培地０.１
ｍＬを添加して調製した。対照は測定すべき刺激を与え
ず、自然増殖の程度にまかせた。各試料は３７℃にて４
８時間インキュベートし、２０μＬ3Ｈ−ＴｄＲ（２５
μＣｉ／ｍＬ）にさらした。さらに１８時間、インキュ
ベート後、細胞をフィルター上に集め、ベータ計数管中
で測定した。
【００２７】各ミトゲンの種々の濃度に対する取り込ま
れた放射能値（ｃｐｍで示す）をプロットして得られた
曲線下の面積値（ＡＵＣ:area under the curve）を測
定して表した。ＡＵＣに加えて、下記のように定義した
刺激指数（ＳＩ）も検討した。 ＳＩ＝処理ＡＵＣ／対照ＡＵＣ 下記の表に示すように被験化合物はミトゲン誘発脾臓細
胞増殖の増強に効果があった。 第１表 ＳＴ５５７による処理マウスにおけるミトゲン（ＰＨＡ,ＬＰＳ） 誘発脾臓細胞増殖 ＡＵＣa Ｓ.ｌ.b 処理 ＰＨＡ ＬＰＳ ＰＨＡ ＬＰＳ 対照 164±4 8118±866 25mg/kg/日腹腔内 200±15 10312±1253 1.27 1.22 (1.00-1.59) (1.10-1.34) 対照 123±6 16407±895 25mg/kg/日腹腔内 141±7 18914±389 1.13 1.15 (1.03-1.25) (1.07-1.24) 対照 200±12 n.d. 25mg/kg/日腹腔内 348±15 n.d. 1.73 n.d. (1.56-1.93) ａ＝曲線下面積（×１０-3）：Ｘ±変動範囲 ｂ＝刺激指数；カッコ内に変動範囲を示す。 対照＝未処理マウスにおけるミトゲン誘発脾臓細胞増殖 n.d.＝測定せず
【００２８】 第２表 ＳＴ５６３による処理マウスにおけるミトゲン（ＰＨＡ,ＬＰＳ） 誘発脾臓細胞増殖 ＡＵＣa Ｓ.ｌ.a 処理 ＰＨＡ ＬＰＳ ＰＨＡ ＬＰＳ 対照 164±4 8118±866 25mg/kg/日腹腔内 179±3 9203±108 1.09 1.13 (1.05-1.13) (0.90-1.41) 対照 200±12 26790±278 25mg/kg/日腹腔内 256±21 25592±1203 1.28 0.95 (1.10-1.47) (0.90-1.01) 対照 123±5 16407±895 25mg/kg/日腹腔内 139±5 18461±587 1.12 1.13 (1.03-1.23) (1.03-1.23) ａ＝曲線下面積（×１０-3）：Ｘ±変動範囲 ｂ＝刺激指数；カッコ内に変動範囲を示す。 対照＝未処理マウスにおけるミトゲン誘発脾臓細胞増殖
【００２９】 第３表 ＳＴ６０８による処理マウスにおけるミトゲン（ＰＨＡ,ＬＰＳ） 誘発脾臓細胞増殖 ＡＵＣa Ｓ.ｌ.b 処理 ＰＨＡ ＬＰＳ ＰＨＡ ＬＰＳ 対照 164±4 8118±866 25mg/kg/日腹腔内 183±6 10333±807 1.11 1.27 (1.05-1.18) (1.06-1.53) 対照 123±6 16407±895 25mg/kg/日腹腔内 128±4 18054±970 1.04 1.10 (0.95-1.13) (0.98-1.22) 対照 136±6 12005±434 25mg/kg/日腹腔内 146±4 14490±433 1.07 1.20 (0.99-1.16) (1.12-1.28) 対照 206±8 14907±306 25mg/kg/日腹腔内 233±2 15892±339 1.12 1.06 (1.07-1.18) (1.02-1.11) ａ＝曲線下面積（×１０-3）：Ｘ±変動範囲 ｂ＝刺激指数；カッコ内に変動範囲を示す。 対照＝未処理マウスにおけるミトゲン誘発脾臓細胞増殖
【００３０】試験５：シクロホスファミドにより免疫抑
制されたマウスのミトゲン（ＰＨＡ、ＣｏｎＡ、ＬＰ
Ｓ）誘発脾臓細胞増殖に対する、ＳＴ５５７、ＳＴ５６
３、ＳＴ５６４の「インビトロ−エクスビボ」効果の評
価 ７−９週令の雄Ｂ6Ｄ2Ｆ1マウスを用いた（１群当たり
５匹）。免疫抑制剤（シクロホスファミド）を投与量、
１００ｍｇ／ｋｇで−５日に腹腔内投与した。化合物
は、−５日から−１日まで腹腔内（２５mg／kg／日）お
よび経口（１００ｍｇ／ｋｇ／日）投与した（０日に脾
臓切除）。脾臓細胞増殖は３種のミトゲンにより誘発さ
せた：ＰＨＡ６９およびＣｏｎＡはＴリンパ球に対して
活性であり、ＬＰＳはＢリンパ球に対して活性である。
各ミトゲンは３種の異なる濃度（やや適当、適当、最
適）に対応する、ＰＨＡに対して、０.５、４および６
ｍｃｇ／ｍＬ／ウェル、ＣｏｎＡに対して０.５、４お
よび８ｍｃｇ／ｍＬ／ウェルおよびＬＰＳに対して０.
５、１５０および５００ｍｃｇ／ｍＬ／ウェルでそれぞ
れ試験した。実験操作は試験４に記載と同様である。
【００３１】結果をＡＵＣ（試験４参照）およびＳ.Ｉ.
の両方で示し、被験化合物り免疫抑制効果および活性を
検討した。Ｓ.Ｉ.は免疫抑制対照（正常対照に対して）
および免疫抑制処理動物（免疫抑制対照に対して）の両
方につき、それぞれ測定した。 （ａ）ＳＩ＝ＡＵＣ免疫抑制対照／ＡＵＣ正常対照 （ｂ）ＳＩ＝ＡＵＣ免疫抑制被験動物／ＡＵＣ免疫抑制
対照 下記の表に示すように、被験化合物は免疫抑制されたマ
ウスのミトゲン誘発脾臓細胞増殖の増強に効果があっ
た。 第１表 ＳＴ５５７による処理免疫抑制マウスにおけるミトゲン（ＰＨＡ,ＣｏｎＡ, ＬＰＳ）誘発脾臓細胞増殖 ＡＵＣa Ｓｌb 処理 PHA ConA LPS PHA ConA LPS 対照 214±15 1097±33 12168±418 免疫抑制 対照 100±9 507±22 923±109 0.46 0.46 0.07 (0.39-0.54)(0.45-0.49)(0.06-0.08) 免疫抑制＋ ST557腹腔内c 191±10 763±14 5411±214 1.90 1.50 5.86 (1.65-2.21)(1.41-1.60)(5.03-6.91) 対照 n.d. 1319±54 10968±327 免疫抑制 対照 n.d. 732±26 4599±366 n.d. 0.55 0.41 （０．５１−０．５９）（０．３７−
０．４６） 免疫抑制＋ ＳＴ５５７経口d n.d. 675±27 4485±433 n.d. 0.92
0.97 (0.85-0.99)(0.81-1.16) ａ＝曲線下面積（×１０-3）：カッコ内に変動範囲を示す。 ｂ＝刺激指数；カッコ内に変動範囲を示す。 ｃ＝２５mg／kg／日 ｄ＝１００mg／kg／日 n.d.＝測定せず
【００３２】 第２表 ＳＴ５６３による処理免疫抑制マウスにおけるミトゲン（ＰＨＡ,ＣｏｎＡ, ＬＰＳ）誘発脾臓細胞増殖 ＡＵＣa Ｓｌb 処理 PHA ConA LPS PHA ConA LPS 対照 214±15 1097±33 12168±418 免疫抑制 対照 100±9 507±22 923±109 0.46 0.46 0.07 (0.39-0.54)(0.45-0.49)(0.06-0.08) 免疫抑制＋ ST563腹腔内c 217±14 666±16 3715±200 2.17 1.31 4.02 (1.86-2.54)(1.22-1.40)(3.38-4.83) 対照 n.d. 1319±54 10968±327 免疫抑制 対照 n.d. 732±26 4599±366 n.d. 0.55 0.41 (0.51-0.59)(0.37-0.46) 免疫抑制＋ ST563経口d n.d. 619±12 3501±360 n.d. 0.84 0.41 (0.80-0.89)(0.63-0.91) ａ＝曲線下面積（×１０-3）：カッコ内に変動範囲を示す。 ｂ＝刺激指数；カッコ内に変動範囲を示す。 ｃ＝２５mg／kg／日 ｄ＝１００mg／kg／日 n.d.＝測定せず
【００３３】 第３表 ＳＴ５６４による処理免疫抑制マウスにおけるミトゲン（ＰＨＡ,ＣｏｎＡ, ＬＰＳ）誘発脾臓細胞増殖 ＡＵＣa Ｓｌb 処理 PHA ConA LPS PHA ConA LPS 対照 214±15 1097±33 12168±418 免疫抑制 対照 100±9 507±22 923±109 0.46 0.46 0.07 (0.39-0.54)(0.45-0.49)(0.06-0.08) 免疫抑制＋ ST564腹腔内c 205±6 514±10 2533±314 2.05 1.01 2.74 (1.82-2.32)(0.95-1.08)(2.14-3.49) 対照 n.d. 1319±54 10968±327 免疫抑制 対照 n.d. 732±26 4599±366 n.d. 0.55 0.41 (0.51-0.59)(0.37-0.46) 免疫抑制＋ ST564経口d n.d. 577±41 3023±257 n.d. 0.78 0.65 (0.70-0.87)(0.55-0.77) ａ＝曲線下面積（×１０-3）：カッコ内に変動範囲を示す。 ｂ＝刺激指数；カッコ内に変動範囲を示す。 ｃ＝２５mg／kg／日 ｄ＝１００mg／kg／日 n.d.＝測定せず
【００３４】本発明の化合物の低毒性は数種の試験によ
って示されたが、その中の数種の試験をつぎに示す。 毒性試験 （ａ）耐性 体重２２−２４ｇの雄スイスアルビノマウスで行った。
１８時間断食させた動物群（４匹／１投与量）に、再蒸
留水に溶解した化合物ＳＴ５５７、ＳＴ５６３、ＳＴ５
６４およびＳＴ５７０を経口投与した。水および食餌を
自由に摂取させた他の動物群はｐＨ７の食塩水に溶解し
た同様の化合物を静脈内投与した。動物はすべて７日間
観察した。試験結果を第１表に示す。
【００３５】（ｂ）ＬＤ５０ 体重２２−２４ｇの雄スイスアルビノマウスを用いて、
カロル Ｓ．ウェイルの方法、バイオメトリックス（Bi
ometrics）２４９−２６３頁（１９５２年）により、Ｌ
Ｄ５０を測定した。０.９％食塩水に各種の化合物を溶
解し、静脈内投与した。結果を第２表に示す。 第１表 耐性 投与量mg／kg 化合物 経口 静脈内 ＳＴ５６３ ＞５０ ＞２０ ＳＴ５５７ ＞２０ ＞４ ＳＴ５７０ ＞５０ ＞２０ ＳＴ５６４ ＞５０ ＞２０ 第２表 化合物 ＬＤ５０mg／kg mg／kgから mg／kgまで ＳＴ５７０ ３４.９２ ４４.３０ ２７.５３ ST563 35.７１ ４３.３７ ２９.４１ ＳＴ５５７ ２８.２８ ２８.２８ ２８.２８ ＳＴ５６４ ４４.５４ ２０.００ ９９.１７
【００３６】式（１）を有する化合物の投与量は患者の
年令、体重、および全体的な症状に考慮して決定され
る。効果は１日当たり、０.５−５mg／kg体重の投与量
で得られる。本発明の化合物の毒性が低いことから、８
−１０ｍｇ／kg体重／日のようなより多量の投与量も投
与可能である。本発明の化合物は、経口的または非経口
的投与可能な固体および液体単位投与形態を含む、製薬
技術における当業者に周知の通常の方法により処方する
ことができる。これらの単位投与形態は、通常の賦形剤
に加えて、有効成分約２０−約１００ｍｇを含む。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 マウロ・マルチ イタリア00169ローマ、ビア・アントニ オ・チャマッラ158番 (72)発明者 マリア・オルネーラ・チンチ イタリア00182ローマ、ビア・エルネス ト・バージレ81番 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07C 211/38 A61K 31/13 - 31/135 C07C 217/74 C07C 219/26 ＣＡ（ＳＴＮ) ＥＰＡＴ（ＱＵＥＳＴＥＬ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＷＰＩ／Ｌ（ＱＵＥＳＴＥＬ)

Claims (8)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ２−Ｎ−プロピルアミノ−６，７−ジア
    セトキシテトラリン。
  2. 【請求項２】 一般式（１）: 【化２】 （式中、ＸおよびＹは同一または異なって、メトキシ、
    アセトキシおよびフルオロからなる群から選ばれ、Ｒお
    よびＲ1は同一または異なって、水素、エチル、プロピ
    ル、シクロプロピルメチル、２−ヒドロキシ−２−フェ
    ニルエチル、２−ヒドロキシ−２−（４−メチルフェニ
    ル）エチルおよび−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキ
    シフェノキシ）プロピルからなる群から選ばれるもので
    ある）で示される、６,７−ジ置換−２−アミノテトラ
    リンまたは医薬的に許容されるその塩の、免疫抑制患者
    に対する免疫調節作用有効量および薬理学的に許容され
    る賦形剤を含む免疫調節活性を有する医薬組成物。
  3. 【請求項３】 ６,７−ジ置換−２−アミノテトラリン
    が２−[(Ｎ−２−ヒドロキシ−２−(４−メチルフェニ
    ル)エチルアミノ]−６,７−ジメトキシテトラリンであ
    る請求項２記載の医薬組成物。
  4. 【請求項４】 ６,７−ジ置換−２−アミノテトラリン
    が２−[Ｎ−エチル−Ｎ−（２−フェニル−２−ヒドロ
    キシエチル)アミノ]−６,７−ジメトキシテトラリンで
    ある請求項２記載の医薬組成物。
  5. 【請求項５】 ６,７−ジ置換−２−アミノテトラリン
    が２−［Ｎ,Ｎ−（ジシクロプロピルメチル）アミノ]−
    ６,７−ジメトキシテトラリンである請求項２記載の医
    薬組成物。
  6. 【請求項６】 ６,７−ジ置換−２−アミノテトラリン
    が２−[Ｎ−２−ヒドロキシ−３−(４−メトキシフェノ
    キシ)プロピル)アミノ]−６,７−ジメトキシテトラリン
    である請求項２記載の医薬組成物。
  7. 【請求項７】 ６,７−ジ置換−２−アミノテトラリン
    が２−アミノ−６−フルオロ−７−メトキシテトラリン
    である請求項２記載の医薬組成物。
  8. 【請求項８】 ６,７−ジ置換−２−アミノテトラリン
    が２−Ｎ−プロピルアミノ−６,７−ジアセトキシテト
    ラリンである請求項２記載の医薬組成物。
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