JPH04230247A - ６，７−ジ置換−２−アミノテトラリン類免疫調節剤 - Google Patents
６，７−ジ置換−２−アミノテトラリン類免疫調節剤Info
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- JPH04230247A JPH04230247A JP3143211A JP14321191A JPH04230247A JP H04230247 A JPH04230247 A JP H04230247A JP 3143211 A JP3143211 A JP 3143211A JP 14321191 A JP14321191 A JP 14321191A JP H04230247 A JPH04230247 A JP H04230247A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は一般式（１）：
【化３】
（式中、ＸおよびＹは同一または異なって、メトキシ、
アセトキシおよびフルオロからなる群から選ばれ、Ｒお
よびＲ１は同一または異なって、水素、エチル、プロピ
ル、シクロプロピルメチル、２−ヒドロキシ−２−フェ
ニルエチル、２−ヒドロキシ−２−（４−メチルフェニ
ル）エチルおよび−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキ
シフェノキシ）プロピルからなる群から選ばれるもので
ある）を有する、６，７−二置換−２−アミノテトラリ
ン類およびそれらの医薬的に許容される塩に関する。
アセトキシおよびフルオロからなる群から選ばれ、Ｒお
よびＲ１は同一または異なって、水素、エチル、プロピ
ル、シクロプロピルメチル、２−ヒドロキシ−２−フェ
ニルエチル、２−ヒドロキシ−２−（４−メチルフェニ
ル）エチルおよび−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキ
シフェノキシ）プロピルからなる群から選ばれるもので
ある）を有する、６，７−二置換−２−アミノテトラリ
ン類およびそれらの医薬的に許容される塩に関する。
【０００２】本発明はまた、免疫調整活性を有する医薬
組成物の製造のための使用および製造された医薬組成物
に関する。
組成物の製造のための使用および製造された医薬組成物
に関する。
【０００３】
【発明の構成】式（１）を有する化合物のうち、特に好
ましいのは式中、 （１）Ｘ＝Ｙ＝メトキシ；Ｒ＝水素；Ｒ１＝２−ヒドロ
キシ−（４−メチルフェニル）エチル；２−［（Ｎ−２
−ヒドロキシ−２−（４−メチルフェニル）エチル）ア
ミノ］−６，７−ジメトキシテトラリン。（以下：ＳＴ
５６３という）； （２）Ｘ＝Ｙ＝メトキシ；Ｒ＝エチル，Ｒ１＝２−ヒド
ロキシ−２−フェニルエチル；２−［（Ｎ−エチル，Ｎ
−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）アミノ］−６
，７−ジメトキシテトラリン。（以下：ＳＴ５７０とい
う）；（３）Ｘ＝Ｙ＝メトキシ；Ｒ＝Ｒ１＝シクロプロ
ピルメチル：２−［（Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピルメチル
）アミノ］−６，７−ジメトキシテトラリン。（以下：
ＳＴ５５７という）； （４）Ｘ＝Ｙ＝メトキシ；Ｒ＝水素，Ｒ１＝２−ヒドロ
キシ−３−（４−メトキシフェノキシ）プロピル；２−
［（Ｎ−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェノキ
シ）プロピル）アミノ］−６，７−ジメトキシテトラリ
ン。（以下：ＳＴ５６４という）； （５）Ｘ＝フルオロ，Ｙ＝メトキシ；Ｒ＝Ｒ１＝水素：
２−アミノ−６−フルオロ−７−メトキシテトラリン。 （以下：ＳＴ６２６という）； （６）Ｘ＝Ｙ＝アセトキシ；Ｒ＝水素，Ｒ１＝プロピル
：２−Ｎ−プロピルアミノ−６，７−ジアセトキシテト
ラリン。（以下：ＳＴ６０８という）；
ましいのは式中、 （１）Ｘ＝Ｙ＝メトキシ；Ｒ＝水素；Ｒ１＝２−ヒドロ
キシ−（４−メチルフェニル）エチル；２−［（Ｎ−２
−ヒドロキシ−２−（４−メチルフェニル）エチル）ア
ミノ］−６，７−ジメトキシテトラリン。（以下：ＳＴ
５６３という）； （２）Ｘ＝Ｙ＝メトキシ；Ｒ＝エチル，Ｒ１＝２−ヒド
ロキシ−２−フェニルエチル；２−［（Ｎ−エチル，Ｎ
−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）アミノ］−６
，７−ジメトキシテトラリン。（以下：ＳＴ５７０とい
う）；（３）Ｘ＝Ｙ＝メトキシ；Ｒ＝Ｒ１＝シクロプロ
ピルメチル：２−［（Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピルメチル
）アミノ］−６，７−ジメトキシテトラリン。（以下：
ＳＴ５５７という）； （４）Ｘ＝Ｙ＝メトキシ；Ｒ＝水素，Ｒ１＝２−ヒドロ
キシ−３−（４−メトキシフェノキシ）プロピル；２−
［（Ｎ−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェノキ
シ）プロピル）アミノ］−６，７−ジメトキシテトラリ
ン。（以下：ＳＴ５６４という）； （５）Ｘ＝フルオロ，Ｙ＝メトキシ；Ｒ＝Ｒ１＝水素：
２−アミノ−６−フルオロ−７−メトキシテトラリン。 （以下：ＳＴ６２６という）； （６）Ｘ＝Ｙ＝アセトキシ；Ｒ＝水素，Ｒ１＝プロピル
：２−Ｎ−プロピルアミノ−６，７−ジアセトキシテト
ラリン。（以下：ＳＴ６０８という）；
【０００４】
【従来の技術】化合物（１）−（６）のうち、化合物（
１）−（５）はすでに公知である。具体的には化合物Ｓ
Ｔ５６３およびＳＴ５７０はヨーロッパ特許公開２７３
０１７に開示されている。化合物ＳＴ５５７はイタリア
特許出願４７６０９Ａ／８８に記載されている。化合物
ＳＴ５６４はイタリア特許出願第４７６５２Ａ／８８に
記載されている。化合物ＳＴ６２６はジャーナル・オブ
・メデシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．
）２９巻１６１５頁（１９８６年）に記載されている。 これらすべての化合物の唯一既知の薬理学的活性は抗高
血圧剤としてのものである。他方、化合物６０８は過去
に全く開示されておらず、下記の反応式に概括するよう
に塩酸塩として製造することができる。
１）−（５）はすでに公知である。具体的には化合物Ｓ
Ｔ５６３およびＳＴ５７０はヨーロッパ特許公開２７３
０１７に開示されている。化合物ＳＴ５５７はイタリア
特許出願４７６０９Ａ／８８に記載されている。化合物
ＳＴ５６４はイタリア特許出願第４７６５２Ａ／８８に
記載されている。化合物ＳＴ６２６はジャーナル・オブ
・メデシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．
）２９巻１６１５頁（１９８６年）に記載されている。 これらすべての化合物の唯一既知の薬理学的活性は抗高
血圧剤としてのものである。他方、化合物６０８は過去
に全く開示されておらず、下記の反応式に概括するよう
に塩酸塩として製造することができる。
【０００５】
【課題を解決するための手段および実施例】２−（Ｎ−
プロピル）アミノ−６，７−ジアセトキシテトラリン塩
酸塩（ＳＴ６０８）の製造
プロピル）アミノ−６，７−ジアセトキシテトラリン塩
酸塩（ＳＴ６０８）の製造
【化４】
【０００６】段階Ａ
２−（Ｎ−プロピル）アミノ−６，７−ジヒドロキシテ
トラリン塩酸塩の製造 ２−（Ｎ−プロピル）アミノ−６，７−ジメトキシテト
ラリン（イタリア特許４８７７９Ａ／８６−２３／１２
／１９８６の実施例２に記載と同様にして製造）（６．
６ｇ：０．０２６モル）を４７％ＨＢｒ３３ｍｌ中に溶
解し、得られた溶液を一夜還流温度に保つ。ついで溶液
を真空下濃縮し、残渣を繰り返しアセトンで洗浄し、過
剰の臭素酸を除く。固体残渣８ｇを得、これをそのまま
次の工程で用いる。
トラリン塩酸塩の製造 ２−（Ｎ−プロピル）アミノ−６，７−ジメトキシテト
ラリン（イタリア特許４８７７９Ａ／８６−２３／１２
／１９８６の実施例２に記載と同様にして製造）（６．
６ｇ：０．０２６モル）を４７％ＨＢｒ３３ｍｌ中に溶
解し、得られた溶液を一夜還流温度に保つ。ついで溶液
を真空下濃縮し、残渣を繰り返しアセトンで洗浄し、過
剰の臭素酸を除く。固体残渣８ｇを得、これをそのまま
次の工程で用いる。
【０００７】段階Ｂ
２−（Ｎ−プロピル）アミノ−６，７−ジアセトキシテ
トラリン塩酸塩（ＳＴ６０８）の製造 前の段階の固体（８ｇ：０．０２６モル）をＣＦ３ＣＯ
ＯＨ５０ｍｌ中に溶解し、塩化アセチル（４０ｍｌ：０
．５６モル）をこの溶液に添加した。この溶液を攪拌下
４８時間室温に保ち、ついで真空下濃縮した。得られた
油状残渣を塩化メチレンに溶解した。有機層を数回５％
ＮａＨＣＯ３溶液およびＨ２Ｏで洗浄した。ついでＮａ
ＳＯ４にて乾燥後、真空下濃縮した。得られた油状残渣
を酢酸エチルに溶解した。この溶液を０℃に保ちつつ、
ＨＣｌガスを飽和させた。白色固体析出物を濾取し、エ
チルエーテルで洗浄した。生成物７．１ｇを得た。収率
８１％。 融点：２０７−２１１℃ 元素分析値：Ｃ１７Ｈ２４ＣｌＮＯ４
Ｃ Ｈ
Ｎ Ｃｌ計算値
５７．８８ ６．８ ３．９１
１０．０７測定値 ５８．００
７．２ ３．７２ １０．３９
トラリン塩酸塩（ＳＴ６０８）の製造 前の段階の固体（８ｇ：０．０２６モル）をＣＦ３ＣＯ
ＯＨ５０ｍｌ中に溶解し、塩化アセチル（４０ｍｌ：０
．５６モル）をこの溶液に添加した。この溶液を攪拌下
４８時間室温に保ち、ついで真空下濃縮した。得られた
油状残渣を塩化メチレンに溶解した。有機層を数回５％
ＮａＨＣＯ３溶液およびＨ２Ｏで洗浄した。ついでＮａ
ＳＯ４にて乾燥後、真空下濃縮した。得られた油状残渣
を酢酸エチルに溶解した。この溶液を０℃に保ちつつ、
ＨＣｌガスを飽和させた。白色固体析出物を濾取し、エ
チルエーテルで洗浄した。生成物７．１ｇを得た。収率
８１％。 融点：２０７−２１１℃ 元素分析値：Ｃ１７Ｈ２４ＣｌＮＯ４
Ｃ Ｈ
Ｎ Ｃｌ計算値
５７．８８ ６．８ ３．９１
１０．０７測定値 ５８．００
７．２ ３．７２ １０．３９
【化
５】
５】
【０００８】本発明の化合物の生物学的活性を数種の薬
理学的試験により評価した。これらの試験の概要を以下
に示す。 試験１：腹膜マクロファージ（Ｍφ）の細胞毒活性に対
するＳＴ５５７、ＳＴ５６３、ＳＴ５７０およびＳＴ６
２６のインビトロ−エクスビボ作用の評価７−９週令の
雄雑種Ｂ６Ｄ２Ｆ１および８週令近親交配マウスＣ５７
Ｂ１６を用いた（４匹／１群）。化合物はすべて腹腔内
投与した（２５ｍｇ／ｋｇ／日）。ＳＴ５５７は−５日
から−１日まで経口でも投与した（０日に腹膜滲出細胞
［ＰＥＣ］を採取）。ＰＥＣは処理終了２４時間後に動
物を殺し、腹膜を繰り返し洗浄して得た。各群動物から
得られた腹膜滲出物を集めた。マクロファージの百分率
はバーカー計数板により計数して算出した。細胞懸濁液
（濃度＝２×１０６Ｍφ／ｍＬ）を調製した。マクロフ
ァージ細胞毒活性は標的として下記の２種の腫瘍セルラ
インを用いて評価した。ひとリンパ芽球腫由来のダウデ
ィ（Ｄａｕｄｉ）およびひとリンパ芽球白血病由来のＣ
ＥＭ−ＣＭ３（この両ラインはＡＴＣＣ−アメリカンタ
イプカルチャーコレクション−ハイブリドーマのセルラ
イン第５版（１９８５年）に記載されている）を用いて
評価した。
理学的試験により評価した。これらの試験の概要を以下
に示す。 試験１：腹膜マクロファージ（Ｍφ）の細胞毒活性に対
するＳＴ５５７、ＳＴ５６３、ＳＴ５７０およびＳＴ６
２６のインビトロ−エクスビボ作用の評価７−９週令の
雄雑種Ｂ６Ｄ２Ｆ１および８週令近親交配マウスＣ５７
Ｂ１６を用いた（４匹／１群）。化合物はすべて腹腔内
投与した（２５ｍｇ／ｋｇ／日）。ＳＴ５５７は−５日
から−１日まで経口でも投与した（０日に腹膜滲出細胞
［ＰＥＣ］を採取）。ＰＥＣは処理終了２４時間後に動
物を殺し、腹膜を繰り返し洗浄して得た。各群動物から
得られた腹膜滲出物を集めた。マクロファージの百分率
はバーカー計数板により計数して算出した。細胞懸濁液
（濃度＝２×１０６Ｍφ／ｍＬ）を調製した。マクロフ
ァージ細胞毒活性は標的として下記の２種の腫瘍セルラ
インを用いて評価した。ひとリンパ芽球腫由来のダウデ
ィ（Ｄａｕｄｉ）およびひとリンパ芽球白血病由来のＣ
ＥＭ−ＣＭ３（この両ラインはＡＴＣＣ−アメリカンタ
イプカルチャーコレクション−ハイブリドーマのセルラ
イン第５版（１９８５年）に記載されている）を用いて
評価した。
【０００９】実験操作は、実質的にヘルスコビツ、Ｈ．
Ｂ．（１９８１年）−マクロファージ−方法論の手引、
デッカー、Ｍ．編に記載と同様である。具体的には、セ
ルラインの試料は３Ｈ−ＴｄＲ（トリチウム化チミジン
）でラベルし、濃度を５×１０４細胞／ｍＬに調製した
。ついで、マクロファージ調製液に添加し（９６−ウェ
ルミクロタイタープレートを使用）、容量をエフェクタ
ー（マクロファージ）／標的（腫瘍細胞）比が全容量０
．３ｍＬ／ウェル中２０：１、４０：１および８０：１
になるように調製した。５％ＣＯ２中３７℃にてインキ
ュベーション、４８時間、７２時間後、各試料当たり３
個ずつを調製した。上清の１部０．１ｍＬを各ウェルか
ら採取し、β−計数管中で計数した。
Ｂ．（１９８１年）−マクロファージ−方法論の手引、
デッカー、Ｍ．編に記載と同様である。具体的には、セ
ルラインの試料は３Ｈ−ＴｄＲ（トリチウム化チミジン
）でラベルし、濃度を５×１０４細胞／ｍＬに調製した
。ついで、マクロファージ調製液に添加し（９６−ウェ
ルミクロタイタープレートを使用）、容量をエフェクタ
ー（マクロファージ）／標的（腫瘍細胞）比が全容量０
．３ｍＬ／ウェル中２０：１、４０：１および８０：１
になるように調製した。５％ＣＯ２中３７℃にてインキ
ュベーション、４８時間、７２時間後、各試料当たり３
個ずつを調製した。上清の１部０．１ｍＬを各ウェルか
ら採取し、β−計数管中で計数した。
【００１０】マクロファージ細胞毒活性は、細胞によっ
て取り込まれた放射能の上清液への放出を起こさせる腫
瘍細胞融解をもたらす。β−計数器のデータ（ｃｐｍ）
に基づいて、この活性を腫瘍細胞により取り込まれた放
射能に対する溶解後放出放射能の百分率として表した。 関係式は次の通りである。 ４８時間後融解％＝（４８時間試料ｃｐｍ／総ｃｐｍ×
３＊）×１００ ７２時間後融解％＝｛（７２時間後試料ｃｐｍ×２＊＋
４８時間試料ｃｐｍ）／総ｃｐｍ×３＊｝×１００＊乗
数は４８時間目および７２時間目の連続試料採取間のウ
ェル容量の容量変化による。測定はマクロファージにさ
らされなかった培養腫瘍細胞中に自然発生的に生じるあ
る程度の融解を示す試料に基づいて測定した。腫瘍細胞
により取り込まれた総放射能は蒸留水中１％ＳＤＳに融
解させて測定した。
て取り込まれた放射能の上清液への放出を起こさせる腫
瘍細胞融解をもたらす。β−計数器のデータ（ｃｐｍ）
に基づいて、この活性を腫瘍細胞により取り込まれた放
射能に対する溶解後放出放射能の百分率として表した。 関係式は次の通りである。 ４８時間後融解％＝（４８時間試料ｃｐｍ／総ｃｐｍ×
３＊）×１００ ７２時間後融解％＝｛（７２時間後試料ｃｐｍ×２＊＋
４８時間試料ｃｐｍ）／総ｃｐｍ×３＊｝×１００＊乗
数は４８時間目および７２時間目の連続試料採取間のウ
ェル容量の容量変化による。測定はマクロファージにさ
らされなかった培養腫瘍細胞中に自然発生的に生じるあ
る程度の融解を示す試料に基づいて測定した。腫瘍細胞
により取り込まれた総放射能は蒸留水中１％ＳＤＳに融
解させて測定した。
【００１１】下記の表に示すように、被験化合物は処理
マウスのネズミ腹膜マクロファージの細胞毒活性の増強
に効果があった。
第１表 抗腫瘍標的ネズミ（Ｂ６
Ｄ２Ｆ１）腹膜マクロファージ細胞毒性に対する
ＳＴ５５７の「インビトロ−エクスビボ」作用
標的腫瘍の溶解％
４８時間
７２時間処理 ２０：１ａ
４０：１ａ ８０：１ａ ２０：１ａ
４０：１ａ ８０：１ａ対照 ７．３±０
．４ １３．８±０．９ ｎ．ｄ． ９
．７±０．３ １６．０±２．１ ｎ．ｄ．２
５ｍｇ／ｋｇ／日腹腔内 １０．７±０．２ ２４．６±０．
８ ｎ．ｄ． １３．１±０．３ ２９
．３±０．９ ｎ．ｄ．対照ｂ．ｃ．８．３±０．６
９．４±０．９ １４．５±０．８ １０．２
±０．６ １１．７±１．３ １８．１±０．９２
５ｍｇ／ｋｇ／日腹腔内 １０．８±０．６ １６．４±０．８ ２８
．３±０．５ １１．９±０．７ １７．９±０．
４ ３０．９±０．１対照ｂ ５．９±０．４
６．０±０．１ ６．３±０．４ １０．６±
０．５ １１．２±０．６ １１．０±０．７２５
ｍｇ／ｋｇ／日腹腔内 ７．８±０．７ １３．２±０．７
３２．４±０．９ １３．０±０．７ １８．７
±０．９ ４５．３±０．９対照 ２２．０±０．９
２３．５±０．８ ２６．４±０．５ ３２
．４±１．０ ３７．５±１．４ ４０．５±０．
６２５ｍｇ／ｋｇ／日経口 ２２．７±０．６ ３０．１±０．７
２９．７±０．９ ２９．７±１．２ ４１．
５±１．３ ４４．４±０．３ａ＝エフェクター／標
的比 ｂ＝活性確認のための反復実験 ｃ＝Ｃ５７Ｂ１６マウスを用いた実験 ｎ．ｄ．＝測定せず 対照＝未処理動物のＰＥＣ由来マクロファージ
マウスのネズミ腹膜マクロファージの細胞毒活性の増強
に効果があった。
第１表 抗腫瘍標的ネズミ（Ｂ６
Ｄ２Ｆ１）腹膜マクロファージ細胞毒性に対する
ＳＴ５５７の「インビトロ−エクスビボ」作用
標的腫瘍の溶解％
４８時間
７２時間処理 ２０：１ａ
４０：１ａ ８０：１ａ ２０：１ａ
４０：１ａ ８０：１ａ対照 ７．３±０
．４ １３．８±０．９ ｎ．ｄ． ９
．７±０．３ １６．０±２．１ ｎ．ｄ．２
５ｍｇ／ｋｇ／日腹腔内 １０．７±０．２ ２４．６±０．
８ ｎ．ｄ． １３．１±０．３ ２９
．３±０．９ ｎ．ｄ．対照ｂ．ｃ．８．３±０．６
９．４±０．９ １４．５±０．８ １０．２
±０．６ １１．７±１．３ １８．１±０．９２
５ｍｇ／ｋｇ／日腹腔内 １０．８±０．６ １６．４±０．８ ２８
．３±０．５ １１．９±０．７ １７．９±０．
４ ３０．９±０．１対照ｂ ５．９±０．４
６．０±０．１ ６．３±０．４ １０．６±
０．５ １１．２±０．６ １１．０±０．７２５
ｍｇ／ｋｇ／日腹腔内 ７．８±０．７ １３．２±０．７
３２．４±０．９ １３．０±０．７ １８．７
±０．９ ４５．３±０．９対照 ２２．０±０．９
２３．５±０．８ ２６．４±０．５ ３２
．４±１．０ ３７．５±１．４ ４０．５±０．
６２５ｍｇ／ｋｇ／日経口 ２２．７±０．６ ３０．１±０．７
２９．７±０．９ ２９．７±１．２ ４１．
５±１．３ ４４．４±０．３ａ＝エフェクター／標
的比 ｂ＝活性確認のための反復実験 ｃ＝Ｃ５７Ｂ１６マウスを用いた実験 ｎ．ｄ．＝測定せず 対照＝未処理動物のＰＥＣ由来マクロファージ
【００１
２】
第２表 抗腫瘍標的ネズミ（Ｂ６
Ｄ２Ｆ１）腹膜マクロファージ細胞毒性に対する
ＳＴ５６３の「インビトロ−エクスビボ」作用
標的腫瘍の溶解％
４８時間
７２時間処理 ２０：
１ａ ４０：１ａ ８０：１ａ ２０：１ａ
４０：１ａ ８０：１ａ対照 ７．３±０
．４ １３．８±０．９ ｎ．ｄ． ９
．７±０．３ １６．０±２．１ ｎ．ｄ．
２５ｍｇ／ｋｇ／ 日腹腔内 ９．７±０．２ １５．４±０．２
ｎ．ｄ． １１．０±０．１ １８．３±０
．１ ｎ．ｄ．対照ｂ ５．９±０．４
６．０±０．１ ６．３±０．４ １０．６±
０．５ １１．２±０．６ １１．０±０．７２５
ｍｇ／ｋｇ／ 日腹腔内 ７．７±０．６ ９．４±０．７ １６
．０±１．０ １２．７±０．５ １４．９±０．
９ ２２．２±１．４ａ＝エフェクター／標的比 ｂ＝活性確認のための反復実験 ｎ．ｄ．＝測定せず 対照＝未処理動物のＰＥＣ由来マクロファージ
２】
第２表 抗腫瘍標的ネズミ（Ｂ６
Ｄ２Ｆ１）腹膜マクロファージ細胞毒性に対する
ＳＴ５６３の「インビトロ−エクスビボ」作用
標的腫瘍の溶解％
４８時間
７２時間処理 ２０：
１ａ ４０：１ａ ８０：１ａ ２０：１ａ
４０：１ａ ８０：１ａ対照 ７．３±０
．４ １３．８±０．９ ｎ．ｄ． ９
．７±０．３ １６．０±２．１ ｎ．ｄ．
２５ｍｇ／ｋｇ／ 日腹腔内 ９．７±０．２ １５．４±０．２
ｎ．ｄ． １１．０±０．１ １８．３±０
．１ ｎ．ｄ．対照ｂ ５．９±０．４
６．０±０．１ ６．３±０．４ １０．６±
０．５ １１．２±０．６ １１．０±０．７２５
ｍｇ／ｋｇ／ 日腹腔内 ７．７±０．６ ９．４±０．７ １６
．０±１．０ １２．７±０．５ １４．９±０．
９ ２２．２±１．４ａ＝エフェクター／標的比 ｂ＝活性確認のための反復実験 ｎ．ｄ．＝測定せず 対照＝未処理動物のＰＥＣ由来マクロファージ
【００１
３】
第３表 抗腫瘍標的ネズミ（Ｂ６
Ｄ２Ｆ１）腹膜マクロファージ細胞毒性に対する
ＳＴ５７０の「インビトロ−エクスビボ」作用
標的腫瘍の溶解％
４８時間
７２時間処理 ２
０：１ａ ４０：１ａ ８０：１ａ ２０：
１ａ ４０：１ａ ８０：１ａ対照 ６．
３±０．１ ６．４±０．４ ｎ．ｄ．
１０．４±０．２ １３．０±０．６
ｎ．ｄ．２５ｍｇ／ｋｇ／日腹腔内 １４．０±０．７ ３４．７±１．２
ｎ．ｄ． １９．３±０．７ ４５
．４±２．１ ｎ．ｄ．対照 ８．３±０．６
９．４±０．９ １４．５±０．８ １０
．２±０．６ １１．７±１．３ １８．１±０．
９２５ｍｇ／ｋｇ／日腹腔内ｂ．ｃ． ８．８±１．２ １３．０±０．５
１４．６±０．６ １０．８±１．５ １４．
９±０．３ １６．２±０．８対照 ５．９±０
．４ ６．０±０．１ ６．３±０．４
１０．６±０．５ １１．２±０．６ １１．０±
０．７２５ｍｇ／ｋｇ／日腹腔内ｂ ９．０±０．４ １０．９±１．０
１９．０±１．０ １３．２±０．２ １５．
７±０．８ ２５．３±０．７ａ＝エフェクター／標
的比 ｂ＝活性確認のための反復実験 ｃ＝Ｃ５７Ｂ１６マウスを用いた実験 ｎ．ｄ．＝測定せず 対照＝未処理動物のＰＥＣ由来マクロファージ
３】
第３表 抗腫瘍標的ネズミ（Ｂ６
Ｄ２Ｆ１）腹膜マクロファージ細胞毒性に対する
ＳＴ５７０の「インビトロ−エクスビボ」作用
標的腫瘍の溶解％
４８時間
７２時間処理 ２
０：１ａ ４０：１ａ ８０：１ａ ２０：
１ａ ４０：１ａ ８０：１ａ対照 ６．
３±０．１ ６．４±０．４ ｎ．ｄ．
１０．４±０．２ １３．０±０．６
ｎ．ｄ．２５ｍｇ／ｋｇ／日腹腔内 １４．０±０．７ ３４．７±１．２
ｎ．ｄ． １９．３±０．７ ４５
．４±２．１ ｎ．ｄ．対照 ８．３±０．６
９．４±０．９ １４．５±０．８ １０
．２±０．６ １１．７±１．３ １８．１±０．
９２５ｍｇ／ｋｇ／日腹腔内ｂ．ｃ． ８．８±１．２ １３．０±０．５
１４．６±０．６ １０．８±１．５ １４．
９±０．３ １６．２±０．８対照 ５．９±０
．４ ６．０±０．１ ６．３±０．４
１０．６±０．５ １１．２±０．６ １１．０±
０．７２５ｍｇ／ｋｇ／日腹腔内ｂ ９．０±０．４ １０．９±１．０
１９．０±１．０ １３．２±０．２ １５．
７±０．８ ２５．３±０．７ａ＝エフェクター／標
的比 ｂ＝活性確認のための反復実験 ｃ＝Ｃ５７Ｂ１６マウスを用いた実験 ｎ．ｄ．＝測定せず 対照＝未処理動物のＰＥＣ由来マクロファージ
【００１
４】
第４表 抗腫瘍標的ネズミ（Ｂ６
Ｄ２Ｆ１）腹膜マクロファージ細胞毒性に対する
ＳＴ６２６の「インビトロ−エクスビボ」作用
標的腫瘍の溶解％
４８時間
７２時間処理 ２
０：１ａ ４０：１ａ ８０：１ａ ２０：１ａ
４０：１ａ ８０：１ａ対照 ６．３
±０．１ ６．４±０．４ ｎ．ｄ．
１０．４±０．２ １３．０±０．６ ｎ
．ｄ．２５ｍｇ／ｋｇ／日腹腔内 ７．４±０．２ １２．８±
０．６ ｎ．ｄ． １０．８±０．３
１７．６±０．８ ｎ．ｄ．対照 ８
．３±０．６ ９．４±０．９ ｎ．ｄ．
１０．２±０．６ １１．７±１．３
ｎ．ｄ．２５ｍｇ／ｋｇ／日腹腔内ｂ．ｃ． １１．８±０．６ １２．７±０
．１ ｎ．ｄ． １２．６±０．１
１３．５±０．７ ｎ．ｄ．対照 ｎ．
ｄ． １１．７±０．２ １２．０±０．
３ ｎ．ｄ． １８．７±２．１ ２０
．５±０．９２５ｍｇ／ｋｇ／日腹腔内ｂ ｎ．ｄ． １８．７±０．１
１８．８±０．１ ｎ．ｄ． ２７
．５±０．６ ２８．０±０．７対照 ５．９±０．
４ ６．０±０．１ ６．３±０．４ １
０．６±０．５ １１．２±０．６ １１．０±０
．７２５ｍｇ／ｋｇ／日腹腔内ｂ ８．０±０．８ １１．６±０．７
２８．０±５．６ １２．３±０．６ １４．
３±０．６ ３２．０±４．３ａ＝エフェクター／標
的比 ｂ＝活性確認のための反復実験 ｃ＝Ｃ５７Ｂ１６マウスを用いた実験 ｎ．ｄ．＝測定せず 対照＝未処理動物のＰＥＣ由来マクロファージ
４】
第４表 抗腫瘍標的ネズミ（Ｂ６
Ｄ２Ｆ１）腹膜マクロファージ細胞毒性に対する
ＳＴ６２６の「インビトロ−エクスビボ」作用
標的腫瘍の溶解％
４８時間
７２時間処理 ２
０：１ａ ４０：１ａ ８０：１ａ ２０：１ａ
４０：１ａ ８０：１ａ対照 ６．３
±０．１ ６．４±０．４ ｎ．ｄ．
１０．４±０．２ １３．０±０．６ ｎ
．ｄ．２５ｍｇ／ｋｇ／日腹腔内 ７．４±０．２ １２．８±
０．６ ｎ．ｄ． １０．８±０．３
１７．６±０．８ ｎ．ｄ．対照 ８
．３±０．６ ９．４±０．９ ｎ．ｄ．
１０．２±０．６ １１．７±１．３
ｎ．ｄ．２５ｍｇ／ｋｇ／日腹腔内ｂ．ｃ． １１．８±０．６ １２．７±０
．１ ｎ．ｄ． １２．６±０．１
１３．５±０．７ ｎ．ｄ．対照 ｎ．
ｄ． １１．７±０．２ １２．０±０．
３ ｎ．ｄ． １８．７±２．１ ２０
．５±０．９２５ｍｇ／ｋｇ／日腹腔内ｂ ｎ．ｄ． １８．７±０．１
１８．８±０．１ ｎ．ｄ． ２７
．５±０．６ ２８．０±０．７対照 ５．９±０．
４ ６．０±０．１ ６．３±０．４ １
０．６±０．５ １１．２±０．６ １１．０±０
．７２５ｍｇ／ｋｇ／日腹腔内ｂ ８．０±０．８ １１．６±０．７
２８．０±５．６ １２．３±０．６ １４．
３±０．６ ３２．０±４．３ａ＝エフェクター／標
的比 ｂ＝活性確認のための反復実験 ｃ＝Ｃ５７Ｂ１６マウスを用いた実験 ｎ．ｄ．＝測定せず 対照＝未処理動物のＰＥＣ由来マクロファージ
【００１
５】試験２：滲出腹膜細胞（ＰＥＣ：ｅｘｕｄａｔｅ
ｐｅｒｉｔｏｎｅａｌ ｃｅｌｌｓ）の食作用活性に対
する、ＳＴ５５７、ＳＴ５６３、ＳＴ５６４、ＳＴ５７
０、ＳＴ６０８およびＳＴ６２６の「インビトロエクス
ビボ」効果の評価 ６−８週令の雄Ｂ６Ｄ２Ｆ１マウスを用いた（各群５匹
）。化合物は腹腔内投与した（２５ｍｇ／ｋｇ／日）。 ＳＴ５５７、ＳＴ５６３およびＳＴ６２６は−５日から
−１日まで経口（１００ｍｇ／ｋｇ／日）でも投与した
（０日にＰＥＣを採取）。実験操作は実質的にウイリア
ムら、「免疫学および免疫化学法（Ｍｅｔｈｏｄ ｉｎ
ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｉｍｍｕｎｏｃｈｅ
ｍｉｓｔｒｙ）」アカデミア刊、５巻２６１頁（１９７
６年）に記載と同様である。具体的には、処理２４時間
後、各実験群からＰＥＣを採取し、集め、濃度を４×１
０６細胞／ｍＬに調整した。各ＰＥＣ試料の容量２５０
μＬに、等量の０．４％過免疫化血清によりオプソニン
作用化ＳＲＢＣ（Ｓｈｅｅｐ Ｂｌｏｏｄ Ｒｅｄ Ｃ
ｅｌｌｓ：羊赤血球細胞）を添加した。試料（２個ずつ
）を１時間インキュベートし、低張性刺激をは与え、非
食作用ＳＲＢＣを除去した。重量オスモル濃度を回復さ
せ、食細胞を細胞遠心沈澱（Ｃｙｔｏｃｅｎｔｒｉｆｕ
ｇｅｄ）させ、特異的染料で染色し、顕微鏡下で観察し
た。
５】試験２：滲出腹膜細胞（ＰＥＣ：ｅｘｕｄａｔｅ
ｐｅｒｉｔｏｎｅａｌ ｃｅｌｌｓ）の食作用活性に対
する、ＳＴ５５７、ＳＴ５６３、ＳＴ５６４、ＳＴ５７
０、ＳＴ６０８およびＳＴ６２６の「インビトロエクス
ビボ」効果の評価 ６−８週令の雄Ｂ６Ｄ２Ｆ１マウスを用いた（各群５匹
）。化合物は腹腔内投与した（２５ｍｇ／ｋｇ／日）。 ＳＴ５５７、ＳＴ５６３およびＳＴ６２６は−５日から
−１日まで経口（１００ｍｇ／ｋｇ／日）でも投与した
（０日にＰＥＣを採取）。実験操作は実質的にウイリア
ムら、「免疫学および免疫化学法（Ｍｅｔｈｏｄ ｉｎ
ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｉｍｍｕｎｏｃｈｅ
ｍｉｓｔｒｙ）」アカデミア刊、５巻２６１頁（１９７
６年）に記載と同様である。具体的には、処理２４時間
後、各実験群からＰＥＣを採取し、集め、濃度を４×１
０６細胞／ｍＬに調整した。各ＰＥＣ試料の容量２５０
μＬに、等量の０．４％過免疫化血清によりオプソニン
作用化ＳＲＢＣ（Ｓｈｅｅｐ Ｂｌｏｏｄ Ｒｅｄ Ｃ
ｅｌｌｓ：羊赤血球細胞）を添加した。試料（２個ずつ
）を１時間インキュベートし、低張性刺激をは与え、非
食作用ＳＲＢＣを除去した。重量オスモル濃度を回復さ
せ、食細胞を細胞遠心沈澱（Ｃｙｔｏｃｅｎｔｒｉｆｕ
ｇｅｄ）させ、特異的染料で染色し、顕微鏡下で観察し
た。
【００１６】結果を次のように示す：
（ａ）食作用細胞１００個に対し、被食作用細胞の百分
率 （ｂ）被食作用ＳＲＢＣの総数 （ｃ）各食細胞当たりのＳＲＢＣの平均数下記の表が示
すように、被験化合物は著しくＰＥＣ食作用活性を増強
した。
第１表 ＳＴ５５７投与後ネズミ
（Ｂ６Ｄ２Ｆ１）ＰＥＣによるＳＲＢＣ食作用処理
貧食細胞ａ％ 総被食ＳＲＢＣ数
ｂ ＳＲＢＣ当たりの食細胞ｃ対照
２７．５ ５７．０
２．１０２５ｍｇ／ｋｇ／日腹
腔内 ２９．５ ９３．５
３．２０対照
４４．５ １０７．５
２．４２１００ｍｇ／ｋｇ／日経口
５９．０ １９０．５
３．２３ａ＝食細胞１００個に対する被食
細胞の百分率 重複実験の試料５個の平均値 ｂ＝ａによる総被食ＳＲＢＣ数 ｃ＝食細胞当たりの平均ＳＲＢＣ数 対照＝未処理動物のＰＥＣ
率 （ｂ）被食作用ＳＲＢＣの総数 （ｃ）各食細胞当たりのＳＲＢＣの平均数下記の表が示
すように、被験化合物は著しくＰＥＣ食作用活性を増強
した。
第１表 ＳＴ５５７投与後ネズミ
（Ｂ６Ｄ２Ｆ１）ＰＥＣによるＳＲＢＣ食作用処理
貧食細胞ａ％ 総被食ＳＲＢＣ数
ｂ ＳＲＢＣ当たりの食細胞ｃ対照
２７．５ ５７．０
２．１０２５ｍｇ／ｋｇ／日腹
腔内 ２９．５ ９３．５
３．２０対照
４４．５ １０７．５
２．４２１００ｍｇ／ｋｇ／日経口
５９．０ １９０．５
３．２３ａ＝食細胞１００個に対する被食
細胞の百分率 重複実験の試料５個の平均値 ｂ＝ａによる総被食ＳＲＢＣ数 ｃ＝食細胞当たりの平均ＳＲＢＣ数 対照＝未処理動物のＰＥＣ
【００１７】
第２表 ＳＴ５６３投与後ネズミ
（Ｂ６Ｄ２Ｆ１）ＰＥＣによるＳＲＢＣ食作用処理
貧食細胞ａ％ 総被食ＳＲＢＣ
数ｂ ＳＲＢＣ当たりの食細胞ｃ対照
２７．５ ５７．０
２．１０２５ｍｇ／ｋｇ／日
腹腔内 ４２．５ １４６．０
３．４０対照
４４．５ １０７．５
２．４２１００ｍｇ／ｋｇ／日経口
５８．５ １６４．０
２．８０ａ＝食細胞１００個に対する被食
細胞の百分率 重複実験の試料５個の平均値 ｂ＝ａによる総被食ＳＲＢＣ数 ｃ＝食細胞当たりの平均ＳＲＢＣ数 対照＝未処理動物のＰＥＣ
第２表 ＳＴ５６３投与後ネズミ
（Ｂ６Ｄ２Ｆ１）ＰＥＣによるＳＲＢＣ食作用処理
貧食細胞ａ％ 総被食ＳＲＢＣ
数ｂ ＳＲＢＣ当たりの食細胞ｃ対照
２７．５ ５７．０
２．１０２５ｍｇ／ｋｇ／日
腹腔内 ４２．５ １４６．０
３．４０対照
４４．５ １０７．５
２．４２１００ｍｇ／ｋｇ／日経口
５８．５ １６４．０
２．８０ａ＝食細胞１００個に対する被食
細胞の百分率 重複実験の試料５個の平均値 ｂ＝ａによる総被食ＳＲＢＣ数 ｃ＝食細胞当たりの平均ＳＲＢＣ数 対照＝未処理動物のＰＥＣ
【００１８】
第３表 ＳＴ５６４投与後ネズミ
（Ｂ６Ｄ２Ｆ１）ＰＥＣによるＳＲＢＣ食作用処理
貧食細胞ａ％ 総被食ＳＲＢＣ
数ｂ ＳＲＢＣ当たりの食細胞ｃ対照
２７．５ ５７．０
２．１２５ｍｇ／ｋｇ／
日腹腔内 ４０．０ １２６．５
３．２ａ＝食細胞１００個に
対する被食細胞の百分率 重複実験の試料５個の
平均値 ｂ＝ａによる総被食ＳＲＢＣ数 ｃ＝食細胞当たりの平均ＳＲＢＣ数 対照＝未処理動物のＰＥＣ
第３表 ＳＴ５６４投与後ネズミ
（Ｂ６Ｄ２Ｆ１）ＰＥＣによるＳＲＢＣ食作用処理
貧食細胞ａ％ 総被食ＳＲＢＣ
数ｂ ＳＲＢＣ当たりの食細胞ｃ対照
２７．５ ５７．０
２．１２５ｍｇ／ｋｇ／
日腹腔内 ４０．０ １２６．５
３．２ａ＝食細胞１００個に
対する被食細胞の百分率 重複実験の試料５個の
平均値 ｂ＝ａによる総被食ＳＲＢＣ数 ｃ＝食細胞当たりの平均ＳＲＢＣ数 対照＝未処理動物のＰＥＣ
【００１９】
第４表 ＳＴ５６３投与後ネズミ
（Ｂ６Ｄ２Ｆ１）ＰＥＣによるＳＲＢＣ食作用処理
貧食細胞ａ％ 総被食ＳＲＢＣ
数ｂ ＳＲＢＣ当たりの食細胞ｃ対照
４５．４ ９６．５
２．１２５ｍｇ／ｋ
ｇ／日腹腔内 ４１．０ １３７．５
３．３ａ＝食細胞１
００個に対する被食細胞の百分率 重複実験の試
料５個の平均値 ｂ＝ａによる総被食ＳＲＢＣ数 ｃ＝食細胞当たりの平均ＳＲＢＣ数 対照＝未処理動物のＰＥＣ
第４表 ＳＴ５６３投与後ネズミ
（Ｂ６Ｄ２Ｆ１）ＰＥＣによるＳＲＢＣ食作用処理
貧食細胞ａ％ 総被食ＳＲＢＣ
数ｂ ＳＲＢＣ当たりの食細胞ｃ対照
４５．４ ９６．５
２．１２５ｍｇ／ｋ
ｇ／日腹腔内 ４１．０ １３７．５
３．３ａ＝食細胞１
００個に対する被食細胞の百分率 重複実験の試
料５個の平均値 ｂ＝ａによる総被食ＳＲＢＣ数 ｃ＝食細胞当たりの平均ＳＲＢＣ数 対照＝未処理動物のＰＥＣ
【００２０】
第５表 ＳＴ６０８投与後ネズミ
（Ｂ６Ｄ２Ｆ１）ＰＥＣによるＳＲＢＣ食作用処理
貧食細胞ａ％ 総被食ＳＲＢＣ
数ｂ ＳＲＢＣ当たりの食細胞ｃ対照
４５．４ ９６．５
２．１０２５ｍｇ／ｋｇ
／日腹腔内 ４１．０ １３７．５
３．３０ａ＝食細胞１００
個に対する被食細胞の百分率 重複実験の試料５
個の平均値 ｂ＝ａによる総被食ＳＲＢＣ数 ｃ＝食細胞当たりの平均ＳＲＢＣ数 対照＝未処理動物のＰＥＣ
第５表 ＳＴ６０８投与後ネズミ
（Ｂ６Ｄ２Ｆ１）ＰＥＣによるＳＲＢＣ食作用処理
貧食細胞ａ％ 総被食ＳＲＢＣ
数ｂ ＳＲＢＣ当たりの食細胞ｃ対照
４５．４ ９６．５
２．１０２５ｍｇ／ｋｇ
／日腹腔内 ４１．０ １３７．５
３．３０ａ＝食細胞１００
個に対する被食細胞の百分率 重複実験の試料５
個の平均値 ｂ＝ａによる総被食ＳＲＢＣ数 ｃ＝食細胞当たりの平均ＳＲＢＣ数 対照＝未処理動物のＰＥＣ
【００２１】
第６表 ＳＴ６２６投与後ネズミ
（Ｂ６Ｄ２Ｆ１）ＰＥＣによるＳＲＢＣ食作用処理
貧食細胞ａ％ 総被食ＳＲＢＣ
数ｂ ＳＲＢＣ当たりの食細胞ｃ対照
４５．４ ９６．５
２．１２５ｍｇ／ｋｇ／
日腹腔内 ４１．０ １３７．５
３．３対照
４４．５ １０７．５
２．４２１００ｍｇ／ｋｇ／日経
口 ５７．０ ２２２．０
３．８９ａ＝食細胞１００個に対する
被食細胞の百分率 重複実験の試料５個の平均値 ｂ＝ａによる総被食ＳＲＢＣ数 ｃ＝食細胞当たりの平均ＳＲＢＣ数 対照＝未処理動物のＰＥＣ
第６表 ＳＴ６２６投与後ネズミ
（Ｂ６Ｄ２Ｆ１）ＰＥＣによるＳＲＢＣ食作用処理
貧食細胞ａ％ 総被食ＳＲＢＣ
数ｂ ＳＲＢＣ当たりの食細胞ｃ対照
４５．４ ９６．５
２．１２５ｍｇ／ｋｇ／
日腹腔内 ４１．０ １３７．５
３．３対照
４４．５ １０７．５
２．４２１００ｍｇ／ｋｇ／日経
口 ５７．０ ２２２．０
３．８９ａ＝食細胞１００個に対する
被食細胞の百分率 重複実験の試料５個の平均値 ｂ＝ａによる総被食ＳＲＢＣ数 ｃ＝食細胞当たりの平均ＳＲＢＣ数 対照＝未処理動物のＰＥＣ
【００２２】試験３：腹膜マクロファージ静細胞活性に
対する、ＳＴ５５７、ＳＴ５６３およびＳＴ５７０の「
インビトロ−エクスビボ」効果の評価７−９週令の雄Ｂ
６Ｄ２Ｆ１マウスを用いた（各群５匹）。化合物は腹腔
内投与した（２５ｍｇ／ｋｇ／日）。ＳＴ５５７および
ＳＴ６２６は−５日から−１日（０日に腹膜細胞を採取
）まで経口でも投与した（１００ｍｇ／ｋｇ／日）。マ
クロファージおよび標的腫瘍セルラインを試験１と同様
に調製し、濃度を１×１０６Ｍφ／ｍＬおよび５×１０
４細胞／ｍＬにそれぞれ調整した。腫瘍細胞量が、エフ
ェクンター／標的の比が１０：１、２０：１および４０
：１になるようにマクロファージ調製液に添加した。各
試料は３Ｈ−ＴｄＲに１８時間さらし、腫瘍細胞を標識
し、ついで、これをフィルター上に集め、ベータ計数管
で計数した。
対する、ＳＴ５５７、ＳＴ５６３およびＳＴ５７０の「
インビトロ−エクスビボ」効果の評価７−９週令の雄Ｂ
６Ｄ２Ｆ１マウスを用いた（各群５匹）。化合物は腹腔
内投与した（２５ｍｇ／ｋｇ／日）。ＳＴ５５７および
ＳＴ６２６は−５日から−１日（０日に腹膜細胞を採取
）まで経口でも投与した（１００ｍｇ／ｋｇ／日）。マ
クロファージおよび標的腫瘍セルラインを試験１と同様
に調製し、濃度を１×１０６Ｍφ／ｍＬおよび５×１０
４細胞／ｍＬにそれぞれ調整した。腫瘍細胞量が、エフ
ェクンター／標的の比が１０：１、２０：１および４０
：１になるようにマクロファージ調製液に添加した。各
試料は３Ｈ−ＴｄＲに１８時間さらし、腫瘍細胞を標識
し、ついで、これをフィルター上に集め、ベータ計数管
で計数した。
【００２３】マクロファージ静細胞活性は、腫瘍細胞の
みからなる試料により取り込まれた最大放射能に対する
、各試料中の腫瘍細胞により取り込まれた放射能を測定
して、腫瘍細胞複製阻害百分率として表した。 静細胞作用％＝１００−（試料ｃｐｍ／総ｃｐｍ）×１
００ 下記の表に示すように、被験化合物は処理マウスの腹膜
マクロファージの静細胞活性の増強に効果があった。
第１表 被処理マウスの腹膜マクロファージの
細胞増殖抑制活性に対する ＳＴ５５７の「イン
ビトロ−エクスビボ」作用処理
下記のＥ／Ｔ比における標的腫瘍の阻害百分
率
１０：１ ２０：１ ４０：１対照
ｎ．ｄ
． ３１．７±２．６ ５３．５±１
．６２５ｍｇ／ｋｇ／日腹腔内 ｎ
．ｄ． ４５．１±１．１ ６８．９
±１．４対照
１２．３±１．５ ２８．６±４．８ ４
０．１±７．９１００ｍｇ／ｋｇ／日経口
２４．３±２．２ ３８．７±１．６
６２．８±３．１対照＝未処理マウスのＰＥＣマクロ
ファージ
みからなる試料により取り込まれた最大放射能に対する
、各試料中の腫瘍細胞により取り込まれた放射能を測定
して、腫瘍細胞複製阻害百分率として表した。 静細胞作用％＝１００−（試料ｃｐｍ／総ｃｐｍ）×１
００ 下記の表に示すように、被験化合物は処理マウスの腹膜
マクロファージの静細胞活性の増強に効果があった。
第１表 被処理マウスの腹膜マクロファージの
細胞増殖抑制活性に対する ＳＴ５５７の「イン
ビトロ−エクスビボ」作用処理
下記のＥ／Ｔ比における標的腫瘍の阻害百分
率
１０：１ ２０：１ ４０：１対照
ｎ．ｄ
． ３１．７±２．６ ５３．５±１
．６２５ｍｇ／ｋｇ／日腹腔内 ｎ
．ｄ． ４５．１±１．１ ６８．９
±１．４対照
１２．３±１．５ ２８．６±４．８ ４
０．１±７．９１００ｍｇ／ｋｇ／日経口
２４．３±２．２ ３８．７±１．６
６２．８±３．１対照＝未処理マウスのＰＥＣマクロ
ファージ
【００２４】
第２表 被処理マウスの腹膜マクロファージの
細胞増殖抑制活性に対する ＳＴ５６３の「イン
ビトロ−エクスビボ」作用処理
下記のＥ／Ｔ比における標的腫瘍の阻害百分率
１０：１
２０：１ ４０：１対照
ｎ．ｄ．
３１．７±２．６ ５３．５±１．６２
５ｍｇ／ｋｇ／日腹腔内 ｎ．ｄ．
３５．０±１．６ ５５．７±１
．４対照 １
２．３±１．５ ２８．６±４．８ ４０
．１±７．９１００ｍｇ／ｋｇ／日経口
２５．０±４．９ ４７．３±０．６
６２．８±３．１対照＝未処理マウスのＰＥＣマクロ
ファージ
第２表 被処理マウスの腹膜マクロファージの
細胞増殖抑制活性に対する ＳＴ５６３の「イン
ビトロ−エクスビボ」作用処理
下記のＥ／Ｔ比における標的腫瘍の阻害百分率
１０：１
２０：１ ４０：１対照
ｎ．ｄ．
３１．７±２．６ ５３．５±１．６２
５ｍｇ／ｋｇ／日腹腔内 ｎ．ｄ．
３５．０±１．６ ５５．７±１
．４対照 １
２．３±１．５ ２８．６±４．８ ４０
．１±７．９１００ｍｇ／ｋｇ／日経口
２５．０±４．９ ４７．３±０．６
６２．８±３．１対照＝未処理マウスのＰＥＣマクロ
ファージ
【００２５】
第３表 被処理マウスの腹膜マクロファージの
細胞増殖抑制活性に対する ＳＴ５７０の「イン
ビトロ−エクスビボ」作用処理
下記のＥ／Ｔ比における標的腫瘍の阻害百分率
１０：１
２０：１ ４０：１対照
ｎ．ｄ．
３１．７±２．６ ５３．５±１．６２
５ｍｇ／ｋｇ／日腹腔内 ｎ．ｄ．
３８．３±２．５ ７１．０±２
．４対照＝未処理マウスのＰＥＣマクロファージ
第３表 被処理マウスの腹膜マクロファージの
細胞増殖抑制活性に対する ＳＴ５７０の「イン
ビトロ−エクスビボ」作用処理
下記のＥ／Ｔ比における標的腫瘍の阻害百分率
１０：１
２０：１ ４０：１対照
ｎ．ｄ．
３１．７±２．６ ５３．５±１．６２
５ｍｇ／ｋｇ／日腹腔内 ｎ．ｄ．
３８．３±２．５ ７１．０±２
．４対照＝未処理マウスのＰＥＣマクロファージ
【００
２６】試験４：マウスのミトゲン（ＰＨＡ、ＬＰＳ）誘
発脾臓細胞増殖に対する、ＳＴ５５７、ＳＴ５６３、Ｓ
Ｔ６０８の「インビトロエクスビボ」効果の評価６−１
０週令の雄Ｂ６Ｄ２Ｆ１マウスを用いた（各群４匹）。 化合物は−５日から−１日まで腹腔内投与した（２５ｍ
ｇ／ｋｇ／日）。（０日に脾臓切除）。ＰＨＡ（Ｔリン
パ球に対して活性）およびＬＰＳ（Ｂリンパ球に対して
活性）をミトゲンとして用いた。各ミトゲンは３種の異
なる濃度（やや適当、適当、最適）：０．５、４および
６ｍｃｇ／ｍＬ／ウェルおよび０．５、１５０および５
００ｍｃｇ／ｍＬ／ウェルでそれぞれ試験した。実験操
作は実質的にキルシュナーら、「Ｃ．パルブム（ｐｕｒ
ｖｕｍ）の投与によるマウス中に生起した脾抑制マクロ
ファージ」、ジヤーナル・イムノロジー（Ｊ．ｉｍｍｕ
ｎｏｌ．）１１５：１２１２（１９７５年）に記載と同
様の方法で行った。具体的には、同じ群の動物の脾臓細
胞から得られた細胞懸濁液を集め、細胞濃度を５×１０
６細胞／ｍＬに調整した。各試料０．１ｍＬ容量に、各
ミトゲン当たり上述の最終濃度が得られるように、等量
のミトゲン調製液を添加した。各試料をＵ字底ミクロタ
イターに３個ずつ調製した。対照は、ミトゲンの代わり
に培地０．１ｍＬを添加して調製した。対照は測定すべ
き刺激を与えず、自然増殖の程度にまかせた。各試料は
３７℃にて４８時間インキュベートし、２０μＬ３Ｈ−
ＴｄＲ（２５μＣｉ／ｍＬ）にさらした。さらに１８時
間、インキュベート後、細胞をフィルター上に集め、ベ
ータ計数管中で測定した。
２６】試験４：マウスのミトゲン（ＰＨＡ、ＬＰＳ）誘
発脾臓細胞増殖に対する、ＳＴ５５７、ＳＴ５６３、Ｓ
Ｔ６０８の「インビトロエクスビボ」効果の評価６−１
０週令の雄Ｂ６Ｄ２Ｆ１マウスを用いた（各群４匹）。 化合物は−５日から−１日まで腹腔内投与した（２５ｍ
ｇ／ｋｇ／日）。（０日に脾臓切除）。ＰＨＡ（Ｔリン
パ球に対して活性）およびＬＰＳ（Ｂリンパ球に対して
活性）をミトゲンとして用いた。各ミトゲンは３種の異
なる濃度（やや適当、適当、最適）：０．５、４および
６ｍｃｇ／ｍＬ／ウェルおよび０．５、１５０および５
００ｍｃｇ／ｍＬ／ウェルでそれぞれ試験した。実験操
作は実質的にキルシュナーら、「Ｃ．パルブム（ｐｕｒ
ｖｕｍ）の投与によるマウス中に生起した脾抑制マクロ
ファージ」、ジヤーナル・イムノロジー（Ｊ．ｉｍｍｕ
ｎｏｌ．）１１５：１２１２（１９７５年）に記載と同
様の方法で行った。具体的には、同じ群の動物の脾臓細
胞から得られた細胞懸濁液を集め、細胞濃度を５×１０
６細胞／ｍＬに調整した。各試料０．１ｍＬ容量に、各
ミトゲン当たり上述の最終濃度が得られるように、等量
のミトゲン調製液を添加した。各試料をＵ字底ミクロタ
イターに３個ずつ調製した。対照は、ミトゲンの代わり
に培地０．１ｍＬを添加して調製した。対照は測定すべ
き刺激を与えず、自然増殖の程度にまかせた。各試料は
３７℃にて４８時間インキュベートし、２０μＬ３Ｈ−
ＴｄＲ（２５μＣｉ／ｍＬ）にさらした。さらに１８時
間、インキュベート後、細胞をフィルター上に集め、ベ
ータ計数管中で測定した。
【００２７】各ミトゲンの種々の濃度に対する取り込ま
れた放射能値（ｃｐｍで示す）をプロットして得られた
曲線下の面積値（ＡＵＣ：ａｒｅａ ｕｎｄｅｒ ｔｈ
ｅ ｃｕｒｖｅ）を測定して表した。ＡＵＣに加えて、
下記のように定義した刺激指数（ＳＩ）も検討した。 ＳＩ＝処理ＡＵＣ／対照ＡＵＣ 下記の表に示すように被験化合物はミトゲン誘発脾臓細
胞増殖の増強に効果があった。
第１表 ＳＴ５５７による処
理マウスにおけるミトゲン（ＰＨＡ，ＬＰＳ）
誘発脾臓細胞増殖
ＡＵＣａ
Ｓ．ｌ．ｂ処理 ＰＨＡ
ＬＰＳ ＰＨＡ
ＬＰＳ対照 １６
４±４ ８１１８±８６６２５ｍｇ／ｋ
ｇ／日腹腔内 ２００±１５ １０３１２
±１２５３ １．２７
１．２２
（１．００−１．５９） （１．１０−１．３４）
対照 １２３±６
１６４０７±８９５２５ｍｇ／ｋｇ／日腹腔内
１４１±７ １８９１４±３８９
１．１３ １．１５
（１．０
３−１．２５） （１．０７−１．２４）対照
２００±１２
ｎ．ｄ．２５ｍｇ／ｋｇ／日腹腔内 ３４８±１５
ｎ．ｄ． １．
７３ ｎ．ｄ．
（１．５６−１．９３）ａ＝曲
線下面積（×１０−３）：Ｘ±変動範囲ｂ＝刺激指数；
カッコ内に変動範囲を示す。 対照＝未処理マウスにおけるミトゲン誘発脾臓細胞増殖
ｎ．ｄ．＝測定せず
れた放射能値（ｃｐｍで示す）をプロットして得られた
曲線下の面積値（ＡＵＣ：ａｒｅａ ｕｎｄｅｒ ｔｈ
ｅ ｃｕｒｖｅ）を測定して表した。ＡＵＣに加えて、
下記のように定義した刺激指数（ＳＩ）も検討した。 ＳＩ＝処理ＡＵＣ／対照ＡＵＣ 下記の表に示すように被験化合物はミトゲン誘発脾臓細
胞増殖の増強に効果があった。
第１表 ＳＴ５５７による処
理マウスにおけるミトゲン（ＰＨＡ，ＬＰＳ）
誘発脾臓細胞増殖
ＡＵＣａ
Ｓ．ｌ．ｂ処理 ＰＨＡ
ＬＰＳ ＰＨＡ
ＬＰＳ対照 １６
４±４ ８１１８±８６６２５ｍｇ／ｋ
ｇ／日腹腔内 ２００±１５ １０３１２
±１２５３ １．２７
１．２２
（１．００−１．５９） （１．１０−１．３４）
対照 １２３±６
１６４０７±８９５２５ｍｇ／ｋｇ／日腹腔内
１４１±７ １８９１４±３８９
１．１３ １．１５
（１．０
３−１．２５） （１．０７−１．２４）対照
２００±１２
ｎ．ｄ．２５ｍｇ／ｋｇ／日腹腔内 ３４８±１５
ｎ．ｄ． １．
７３ ｎ．ｄ．
（１．５６−１．９３）ａ＝曲
線下面積（×１０−３）：Ｘ±変動範囲ｂ＝刺激指数；
カッコ内に変動範囲を示す。 対照＝未処理マウスにおけるミトゲン誘発脾臓細胞増殖
ｎ．ｄ．＝測定せず
【００２８】
第２表 ＳＴ５６３による処
理マウスにおけるミトゲン（ＰＨＡ，ＬＰＳ）
誘発脾臓細胞増殖
ＡＵＣａ
Ｓ．ｌ．ａ処理 ＰＨＡ
ＬＰＳ ＰＨＡ
ＬＰＳ対照 １６
４±４ ８１１８±８６６２５ｍｇ／ｋ
ｇ／日腹腔内 １７９±３ ９２０３
±１０８ １．０９
１．１３
（
１．０５−１．１３） （０．９０−１．４１）対
照 ２００±１２
２６７９０±２７８２５ｍｇ／ｋｇ／日腹腔内
２５６±２１ ２５５９２±１２０３
１．２８ ０．９５
（１．１０−１．４
７） （０．９０−１．０１）対照
１２３±５ １６４０７±
８９５２５ｍｇ／ｋｇ／日腹腔内 １３９±５
１８４６１±５８７ １．１２
１．１３
（１．０３−１．２３） （１．
０３−１．２３）ａ＝曲線下面積（×１０−３）：Ｘ±
変動範囲ｂ＝刺激指数；カッコ内に変動範囲を示す。 対照＝未処理マウスにおけるミトゲン誘発脾臓細胞増殖
第２表 ＳＴ５６３による処
理マウスにおけるミトゲン（ＰＨＡ，ＬＰＳ）
誘発脾臓細胞増殖
ＡＵＣａ
Ｓ．ｌ．ａ処理 ＰＨＡ
ＬＰＳ ＰＨＡ
ＬＰＳ対照 １６
４±４ ８１１８±８６６２５ｍｇ／ｋ
ｇ／日腹腔内 １７９±３ ９２０３
±１０８ １．０９
１．１３
（
１．０５−１．１３） （０．９０−１．４１）対
照 ２００±１２
２６７９０±２７８２５ｍｇ／ｋｇ／日腹腔内
２５６±２１ ２５５９２±１２０３
１．２８ ０．９５
（１．１０−１．４
７） （０．９０−１．０１）対照
１２３±５ １６４０７±
８９５２５ｍｇ／ｋｇ／日腹腔内 １３９±５
１８４６１±５８７ １．１２
１．１３
（１．０３−１．２３） （１．
０３−１．２３）ａ＝曲線下面積（×１０−３）：Ｘ±
変動範囲ｂ＝刺激指数；カッコ内に変動範囲を示す。 対照＝未処理マウスにおけるミトゲン誘発脾臓細胞増殖
【００２９】
第３表 ＳＴ６０８による処
理マウスにおけるミトゲン（ＰＨＡ，ＬＰＳ）
誘発脾臓細胞増殖
ＡＵＣａ
Ｓ．ｌ．ａ処理 ＰＨＡ
ＬＰＳ ＰＨＡ
ＬＰＳ対照 １６
４±４ ８１１８±８６６２５ｍｇ／ｋ
ｇ／日腹腔内 １８３±６ １０３３３
±８０７ １．１１
１．２７
（
１．０５−１．１８） （１．０６−１．５３）対
照 １２３±６
１６４０７±８９５２５ｍｇ／ｋｇ／日腹腔内
１２８±４ １８０５４±９７０
１．０４ １．１０
（０．９５−１．１
３） （０．９８−１．２２）対照
１３６±６ １２００５±
４３４２５ｍｇ／ｋｇ／日腹腔内 １４６±４
１４４９０±４３３ １．０７
１．２０
（０．９９−１．１６） （１．
１２−１．２８）対照 ２
０６±８ １４９０７±３０６２５ｍｇ／
ｋｇ／日腹腔内 ２３３±２ １５８９
２±３３９ １．１２
１．０６
（１．０７−１．１８） （１．０２−１．１１）
ａ＝曲線下面積（×１０−３）：Ｘ±変動範囲ｂ＝刺激
指数；カッコ内に変動範囲を示す。 対照＝未処理マウスにおけるミトゲン誘発脾臓細胞増殖
第３表 ＳＴ６０８による処
理マウスにおけるミトゲン（ＰＨＡ，ＬＰＳ）
誘発脾臓細胞増殖
ＡＵＣａ
Ｓ．ｌ．ａ処理 ＰＨＡ
ＬＰＳ ＰＨＡ
ＬＰＳ対照 １６
４±４ ８１１８±８６６２５ｍｇ／ｋ
ｇ／日腹腔内 １８３±６ １０３３３
±８０７ １．１１
１．２７
（
１．０５−１．１８） （１．０６−１．５３）対
照 １２３±６
１６４０７±８９５２５ｍｇ／ｋｇ／日腹腔内
１２８±４ １８０５４±９７０
１．０４ １．１０
（０．９５−１．１
３） （０．９８−１．２２）対照
１３６±６ １２００５±
４３４２５ｍｇ／ｋｇ／日腹腔内 １４６±４
１４４９０±４３３ １．０７
１．２０
（０．９９−１．１６） （１．
１２−１．２８）対照 ２
０６±８ １４９０７±３０６２５ｍｇ／
ｋｇ／日腹腔内 ２３３±２ １５８９
２±３３９ １．１２
１．０６
（１．０７−１．１８） （１．０２−１．１１）
ａ＝曲線下面積（×１０−３）：Ｘ±変動範囲ｂ＝刺激
指数；カッコ内に変動範囲を示す。 対照＝未処理マウスにおけるミトゲン誘発脾臓細胞増殖
【００３０】試験５：シクロホスファミドにより免疫抑
制されたマウスのミトゲン（ＰＨＡ、ＣｏｎＡ、ＬＰＳ
）誘発脾臓細胞増殖に対する、ＳＴ５５７、ＳＴ５６３
、ＳＴ５６４の「インビトロ−エクスビボ」効果の評価 ７−９週令の雄Ｂ６Ｄ２Ｆ１マウスを用いた（１群当た
り５匹）。免疫抑制剤（シクロホスファミド）を投与量
、１００ｍｇ／ｋｇで−５日に腹腔内投与した。化合物
は、−５日から−１日まで腹腔内（２５ｍｇ／ｋｇ／日
）および経口（１００ｍｇ／ｋｇ／日）投与した（０日
に脾臓切除）。脾臓細胞増殖は３種のミトゲンにより誘
発させた：ＰＨＡ６９およびＣｏｎＡはＴリンパ球に対
して活性であり、ＬＰＳはＢリンパ球に対して活性であ
る。 各ミトゲンは３種の異なる濃度（やや適当、適当、最適
）に対応する、ＰＨＡに対して、０．５、４および６ｍ
ｃｇ／ｍＬ／ウェル、ＣｏｎＡに対して０．５、４およ
び８ｍｃｇ／ｍＬ／ウェルおよびＬＰＳに対して０．５
、１５０および５００ｍｃｇ／ｍＬ／ウェルでそれぞれ
試験した。実験操作は試験４に記載と同様である。
制されたマウスのミトゲン（ＰＨＡ、ＣｏｎＡ、ＬＰＳ
）誘発脾臓細胞増殖に対する、ＳＴ５５７、ＳＴ５６３
、ＳＴ５６４の「インビトロ−エクスビボ」効果の評価 ７−９週令の雄Ｂ６Ｄ２Ｆ１マウスを用いた（１群当た
り５匹）。免疫抑制剤（シクロホスファミド）を投与量
、１００ｍｇ／ｋｇで−５日に腹腔内投与した。化合物
は、−５日から−１日まで腹腔内（２５ｍｇ／ｋｇ／日
）および経口（１００ｍｇ／ｋｇ／日）投与した（０日
に脾臓切除）。脾臓細胞増殖は３種のミトゲンにより誘
発させた：ＰＨＡ６９およびＣｏｎＡはＴリンパ球に対
して活性であり、ＬＰＳはＢリンパ球に対して活性であ
る。 各ミトゲンは３種の異なる濃度（やや適当、適当、最適
）に対応する、ＰＨＡに対して、０．５、４および６ｍ
ｃｇ／ｍＬ／ウェル、ＣｏｎＡに対して０．５、４およ
び８ｍｃｇ／ｍＬ／ウェルおよびＬＰＳに対して０．５
、１５０および５００ｍｃｇ／ｍＬ／ウェルでそれぞれ
試験した。実験操作は試験４に記載と同様である。
【００３１】結果をＡＵＣ（試験４参照）およびＳ．Ｉ
．の両方で示し、被験化合物り免疫抑制効果および活性
を検討した。Ｓ．Ｉ．は免疫抑制対照（正常対照に対し
て）および免疫抑制処理動物（免疫抑制対照に対して）
の両方につき、それぞれ測定した。 （ａ）ＳＩ＝ＡＵＣ免疫抑制対照／ＡＵＣ正常対照（ｂ
）ＳＩ＝ＡＵＣ免疫抑制被験動物／ＡＵＣ免疫抑制対照 下記の表に示すように、被験化合物は免疫抑制されたマ
ウスのミトゲン誘発脾臓細胞増殖の増強に効果があった
。
第１表 ＳＴ５５７による処理免疫抑
制マウスにおけるミトゲン（ＰＨＡ，ＣｏｎＡ， Ｌ
ＰＳ）誘発脾臓細胞増殖 Ａ
ＵＣａ Ｓｌ
ｂ処理 ＰＨＡ ＣｏｎＡ
ＬＰＳ ＰＨＡ
ＣｏｎＡ ＬＰＳ対照
２１４±１５ １０９７±３３ １２１６８±４１８
免疫抑制 対照 １００±９ ５０７±２２
９２３±１０９ ０．４６ ０．
４６ ０．０７
（０．３９−０．５４）（０．４５−０．４９）（
０．０６−０．０８）免疫抑制＋ ＳＴ５５７腹腔内ｃ １９１±１０ ７６３±１４
５４１１±２１４ １．９０ １
．５０ ５．８６
（１．６５−２．２１）（１．４１−１．６０）（
５．０３−６．９１）対照 ｎ．ｄ
． １３１９±５４ １０９６８±３２７免疫抑制 対照 ｎ．ｄ． ７３２±２６
４５９９±３６６ ｎ．ｄ．
０．５５ ０．４１
（０．５１−０．５９）（０．３７−０．４６
） 免疫抑制＋ ＳＴ５５７経口ｄ ｎ．ｄ． ６７５±２７
４４８５±４３３ ｎ．ｄ．
０．９２ ０．９７
（
０．８５−０．９９）（０．８１−１．１６）ａ＝曲線
下面積（×１０−３）：カッコ内に変動範囲を示す。 ｂ＝刺激指数；カッコ内に変動範囲を示す。 ｃ＝２５ｍｇ／ｋｇ／日 ｄ＝１００ｍｇ／ｋｇ／日 ｎ．ｄ．＝測定せず
．の両方で示し、被験化合物り免疫抑制効果および活性
を検討した。Ｓ．Ｉ．は免疫抑制対照（正常対照に対し
て）および免疫抑制処理動物（免疫抑制対照に対して）
の両方につき、それぞれ測定した。 （ａ）ＳＩ＝ＡＵＣ免疫抑制対照／ＡＵＣ正常対照（ｂ
）ＳＩ＝ＡＵＣ免疫抑制被験動物／ＡＵＣ免疫抑制対照 下記の表に示すように、被験化合物は免疫抑制されたマ
ウスのミトゲン誘発脾臓細胞増殖の増強に効果があった
。
第１表 ＳＴ５５７による処理免疫抑
制マウスにおけるミトゲン（ＰＨＡ，ＣｏｎＡ， Ｌ
ＰＳ）誘発脾臓細胞増殖 Ａ
ＵＣａ Ｓｌ
ｂ処理 ＰＨＡ ＣｏｎＡ
ＬＰＳ ＰＨＡ
ＣｏｎＡ ＬＰＳ対照
２１４±１５ １０９７±３３ １２１６８±４１８
免疫抑制 対照 １００±９ ５０７±２２
９２３±１０９ ０．４６ ０．
４６ ０．０７
（０．３９−０．５４）（０．４５−０．４９）（
０．０６−０．０８）免疫抑制＋ ＳＴ５５７腹腔内ｃ １９１±１０ ７６３±１４
５４１１±２１４ １．９０ １
．５０ ５．８６
（１．６５−２．２１）（１．４１−１．６０）（
５．０３−６．９１）対照 ｎ．ｄ
． １３１９±５４ １０９６８±３２７免疫抑制 対照 ｎ．ｄ． ７３２±２６
４５９９±３６６ ｎ．ｄ．
０．５５ ０．４１
（０．５１−０．５９）（０．３７−０．４６
） 免疫抑制＋ ＳＴ５５７経口ｄ ｎ．ｄ． ６７５±２７
４４８５±４３３ ｎ．ｄ．
０．９２ ０．９７
（
０．８５−０．９９）（０．８１−１．１６）ａ＝曲線
下面積（×１０−３）：カッコ内に変動範囲を示す。 ｂ＝刺激指数；カッコ内に変動範囲を示す。 ｃ＝２５ｍｇ／ｋｇ／日 ｄ＝１００ｍｇ／ｋｇ／日 ｎ．ｄ．＝測定せず
【００３２】
第２表 ＳＴ５６３による処理免疫抑
制マウスにおけるミトゲン（ＰＨＡ，ＣｏｎＡ， Ｌ
ＰＳ）誘発脾臓細胞増殖 Ａ
ＵＣａ Ｓｌ
ｂ処理 ＰＨＡ ＣｏｎＡ
ＬＰＳ ＰＨＡ
ＣｏｎＡ ＬＰＳ対照
２１４±１５ １０９７±３３ １２１６８±４１８
免疫抑制 対照 １００±９ ５０７±２２
９２３±１０９ ０．４６ ０．
４６ ０．０７
（０．３９−０．５４）（０．４５−０．４９）（
０．０６−０．０８）免疫抑制＋ ＳＴ５６３腹腔内ｃ ２１７±１４ ６６６±１６
３７１５±２００ ２．１７ １．３
１ ４．０２
（１．８６−２．５４）（１．２２−１．４０）（３．
３８−４．８３）対照 ｎ．ｄ．
１３１９±５４ １０９６８±３２７免疫抑制 対照 ｎ．ｄ． ７３２±２６
４５９９±３６６ ｎ．ｄ． ０
．５５ ０．４１
（０．５１−０．５９）（
０．３７−０．４６）免疫抑制＋ ＳＴ５５７経口ｄ ｎ．ｄ． ６１９±１２
３５０１±３６０ ｎ．ｄ．
０．８４ ０．４１
（０．８０−０．８９）
（０．６３−０．９１）ａ＝曲線下面積（×１０−３）
：カッコ内に変動範囲を示す。 ｂ＝刺激指数；カッコ内に変動範囲を示す。 ｃ＝２５ｍｇ／ｋｇ／日 ｄ＝１００ｍｇ／ｋｇ／日 ｎ．ｄ．＝測定せず
第２表 ＳＴ５６３による処理免疫抑
制マウスにおけるミトゲン（ＰＨＡ，ＣｏｎＡ， Ｌ
ＰＳ）誘発脾臓細胞増殖 Ａ
ＵＣａ Ｓｌ
ｂ処理 ＰＨＡ ＣｏｎＡ
ＬＰＳ ＰＨＡ
ＣｏｎＡ ＬＰＳ対照
２１４±１５ １０９７±３３ １２１６８±４１８
免疫抑制 対照 １００±９ ５０７±２２
９２３±１０９ ０．４６ ０．
４６ ０．０７
（０．３９−０．５４）（０．４５−０．４９）（
０．０６−０．０８）免疫抑制＋ ＳＴ５６３腹腔内ｃ ２１７±１４ ６６６±１６
３７１５±２００ ２．１７ １．３
１ ４．０２
（１．８６−２．５４）（１．２２−１．４０）（３．
３８−４．８３）対照 ｎ．ｄ．
１３１９±５４ １０９６８±３２７免疫抑制 対照 ｎ．ｄ． ７３２±２６
４５９９±３６６ ｎ．ｄ． ０
．５５ ０．４１
（０．５１−０．５９）（
０．３７−０．４６）免疫抑制＋ ＳＴ５５７経口ｄ ｎ．ｄ． ６１９±１２
３５０１±３６０ ｎ．ｄ．
０．８４ ０．４１
（０．８０−０．８９）
（０．６３−０．９１）ａ＝曲線下面積（×１０−３）
：カッコ内に変動範囲を示す。 ｂ＝刺激指数；カッコ内に変動範囲を示す。 ｃ＝２５ｍｇ／ｋｇ／日 ｄ＝１００ｍｇ／ｋｇ／日 ｎ．ｄ．＝測定せず
【００３３】
第３表 ＳＴ５６４による処理免疫抑
制マウスにおけるミトゲン（ＰＨＡ，ＣｏｎＡ， Ｌ
ＰＳ）誘発脾臓細胞増殖 Ａ
ＵＣａ Ｓｌ
ｂ処理 ＰＨＡ ＣｏｎＡ
ＬＰＳ ＰＨＡ
ＣｏｎＡ ＬＰＳ対照
２１４±１５ １０９７±３３ １２１６８±４１８
免疫抑制 対照 １００±９ ５０７±２２
９２３±１０９ ０．４６ ０
．４６ ０．０７
（０．３９−０．５４）（０．４５−０．４９）（
０．０６−０．０８）免疫抑制＋ ＳＴ５６４腹腔内ｃ ２０５±６ ５１４±１０
２５３３±３１４ ２．０５ １．
０１ ２．７４
（１．８２−２．３２）（０．９５−１．０８）（２
．１４−３．４９）対照 ｎ．ｄ．
１３１９±５４ １０９６８±３２７免疫抑制 対照 ｎ．ｄ． ７３２±２６
４５９９±３６６ ｎ．ｄ．
０．５５ ０．４１
（０．５１−０．５９
）（０．３７−０．４６）免疫抑制＋ ＳＴ５６４経口ｄ ｎ．ｄ． ５７７±４１
３０２３±２５７ ｎ．ｄ．
０．７８ ０．６５
（０．７０−０．８７
）（０．５５−０．７７）ａ＝曲線下面積（×１０−３
）：カッコ内に変動範囲を示す。 ｂ＝刺激指数；カッコ内に変動範囲を示す。 ｃ＝２５ｍｇ／ｋｇ／日 ｄ＝１００ｍｇ／ｋｇ／日 ｎ．ｄ．＝測定せず
第３表 ＳＴ５６４による処理免疫抑
制マウスにおけるミトゲン（ＰＨＡ，ＣｏｎＡ， Ｌ
ＰＳ）誘発脾臓細胞増殖 Ａ
ＵＣａ Ｓｌ
ｂ処理 ＰＨＡ ＣｏｎＡ
ＬＰＳ ＰＨＡ
ＣｏｎＡ ＬＰＳ対照
２１４±１５ １０９７±３３ １２１６８±４１８
免疫抑制 対照 １００±９ ５０７±２２
９２３±１０９ ０．４６ ０
．４６ ０．０７
（０．３９−０．５４）（０．４５−０．４９）（
０．０６−０．０８）免疫抑制＋ ＳＴ５６４腹腔内ｃ ２０５±６ ５１４±１０
２５３３±３１４ ２．０５ １．
０１ ２．７４
（１．８２−２．３２）（０．９５−１．０８）（２
．１４−３．４９）対照 ｎ．ｄ．
１３１９±５４ １０９６８±３２７免疫抑制 対照 ｎ．ｄ． ７３２±２６
４５９９±３６６ ｎ．ｄ．
０．５５ ０．４１
（０．５１−０．５９
）（０．３７−０．４６）免疫抑制＋ ＳＴ５６４経口ｄ ｎ．ｄ． ５７７±４１
３０２３±２５７ ｎ．ｄ．
０．７８ ０．６５
（０．７０−０．８７
）（０．５５−０．７７）ａ＝曲線下面積（×１０−３
）：カッコ内に変動範囲を示す。 ｂ＝刺激指数；カッコ内に変動範囲を示す。 ｃ＝２５ｍｇ／ｋｇ／日 ｄ＝１００ｍｇ／ｋｇ／日 ｎ．ｄ．＝測定せず
【００３４】本発明の化合物の低毒性は数種の試験によ
って示されたが、その中の数種の試験をつぎに示す。 毒性試験 （ａ）耐性 体重２２−２４ｇの雄スイスアルビノマウスで行った。 １８時間断食させた動物群（４匹／１投与量）に、再蒸
留水に溶解した化合物ＳＴ５５７、ＳＴ５６３、ＳＴ５
６４およびＳＴ５７０を経口投与した。水および食餌を
自由に摂取させた他の動物群はｐＨ７の食塩水に溶解し
た同様の化合物を静脈内投与した。動物はすべて７日間
観察した。試験結果を第１表に示す。
って示されたが、その中の数種の試験をつぎに示す。 毒性試験 （ａ）耐性 体重２２−２４ｇの雄スイスアルビノマウスで行った。 １８時間断食させた動物群（４匹／１投与量）に、再蒸
留水に溶解した化合物ＳＴ５５７、ＳＴ５６３、ＳＴ５
６４およびＳＴ５７０を経口投与した。水および食餌を
自由に摂取させた他の動物群はｐＨ７の食塩水に溶解し
た同様の化合物を静脈内投与した。動物はすべて７日間
観察した。試験結果を第１表に示す。
【００３５】（ｂ）ＬＤ５０
体重２２−２４ｇの雄スイスアルビノマウスを用いて、
カロル Ｓ．ウェイルの方法、バイオメトリックス（
Ｂｉｏｍｅｔｒｉｃｓ）２４９−２６３頁（１９５２年
）により、ＬＤ５０を測定した。０．９％食塩水に各種
の化合物を溶解し、静脈内投与した。結果を第２表に示
す。
第１表
耐性
投与量ｍｇ／ｋｇ
化合物 経口 静
脈内 ＳＴ５６３ ＞５
０ ＞２０ ＳＴ５
５７ ＞２０ ＞４
ＳＴ５７０ ＞５０
＞２０ ＳＴ５６４
＞５０ ＞２０
第２表
化合物 ＬＤ５０ｍｇ／ｋｇ ｍｇ／
ｋｇから ｍｇ／ｋｇまで ＳＴ５７０
３４．９２ ４４．３０ ２７．
５３ ＳＴ５６３ ３５．７１ ４３
．３７ ２９．４１ ＳＴ５５７
２８．２８ ２８．２８ ２８．２８
ＳＴ５６４ ４４．５４ ２
０．００ ９９．１７
カロル Ｓ．ウェイルの方法、バイオメトリックス（
Ｂｉｏｍｅｔｒｉｃｓ）２４９−２６３頁（１９５２年
）により、ＬＤ５０を測定した。０．９％食塩水に各種
の化合物を溶解し、静脈内投与した。結果を第２表に示
す。
第１表
耐性
投与量ｍｇ／ｋｇ
化合物 経口 静
脈内 ＳＴ５６３ ＞５
０ ＞２０ ＳＴ５
５７ ＞２０ ＞４
ＳＴ５７０ ＞５０
＞２０ ＳＴ５６４
＞５０ ＞２０
第２表
化合物 ＬＤ５０ｍｇ／ｋｇ ｍｇ／
ｋｇから ｍｇ／ｋｇまで ＳＴ５７０
３４．９２ ４４．３０ ２７．
５３ ＳＴ５６３ ３５．７１ ４３
．３７ ２９．４１ ＳＴ５５７
２８．２８ ２８．２８ ２８．２８
ＳＴ５６４ ４４．５４ ２
０．００ ９９．１７
【００３６】式（１）を有
する化合物の投与量は患者の年令、体重、および全体的
な症状に考慮して決定される。効果は１日当たり、０．
５−５ｍｇ／ｋｇ体重の投与量で得られる。本発明の化
合物の毒性が低いことから、８−１０ｍｇ／ｋｇ体重／
日のようなより多量の投与量も投与可能である。本発明
の化合物は、経口的または非経口的投与可能な固体およ
び液体単位投与形態を含む、製薬技術における当業者に
周知の通常の方法により処方することができる。これら
の単位投与形態は、通常の賦形剤に加えて、有効成分約
２０−約１００ｍｇを含む。
する化合物の投与量は患者の年令、体重、および全体的
な症状に考慮して決定される。効果は１日当たり、０．
５−５ｍｇ／ｋｇ体重の投与量で得られる。本発明の化
合物の毒性が低いことから、８−１０ｍｇ／ｋｇ体重／
日のようなより多量の投与量も投与可能である。本発明
の化合物は、経口的または非経口的投与可能な固体およ
び液体単位投与形態を含む、製薬技術における当業者に
周知の通常の方法により処方することができる。これら
の単位投与形態は、通常の賦形剤に加えて、有効成分約
２０−約１００ｍｇを含む。
Claims (10)
- 【請求項１】 ２−Ｎ−プロピルアミノ−６，７−ジ
アセトキシテトラリン。 - 【請求項２】 免疫調節活性を有する医薬組成物の製
造のための一般式（１）： 【化１】 （式中、ＸおよびＹは同一または異なって、メトキシ、
アセトキシおよびフルオロからなる群から選ばれ、Ｒお
よびＲ１は同一または異なって、水素、エチル、プロピ
ル、シクロプロピルメチル、２−ヒドロキシ−２−フェ
ニルエチル、２−ヒドロキシ−２−（４−メチルフェニ
ル）エチルおよび−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキ
シフェノキシ）プロピルからなる群から選ばれるもので
ある）を有する、６，７−ジ置換−２−アミノテトラリ
ンの使用。 - 【請求項３】 ６，７−ジ置換−２−アミノテトラリ
ンが２−［（Ｎ−２−ヒドロキシ−２−（４−メチルフ
ェニル）エチルアミノ］−６，７−ジメトキシテトラリ
ンである請求項２記載の使用。 - 【請求項４】 ６，７−ジ置換−２−アミノテトラリ
ンが２−［Ｎ−エチル−Ｎ−（２−フェニル−２−ヒド
ロキシエチル）アミノ］−６，７−ジメトキシテトラリ
ンである請求項２記載の使用。 - 【請求項５】 ６，７−ジ置換−２−アミノテトラリ
ンが２−［Ｎ，Ｎ−（ジシクロプロピルメチル）アミノ
］−６，７−ジメトキシテトラリンである請求項２記載
の使用。 - 【請求項６】 ６，７−ジ置換−２−アミノテトラリ
ンが２−［Ｎ−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフ
ェノキシ）プロピル）アミノ］−６，７−ジメトキシテ
トラリンである請求項２記載の使用。 - 【請求項７】 ６，７−ジ置換−２−アミノテトラリ
ンが２−アミノ−６−フルオロ−７−メトキシテトラリ
ンである請求項２記載の使用。 - 【請求項８】 ６，７−ジ置換−２−アミノテトラリ
ンが２−Ｎ−プロピルアミノ−６，７−ジアセトキシテ
トラリンである請求項２記載の使用。 - 【請求項９】 一般式（１）： 【化２】 （式中、ＸおよびＹは同一または異なって、メトキシ、
アセトキシおよびフルオロからなる群から選ばれ、Ｒお
よびＲ１は同一または異なって、水素、エチル、プロピ
ル、シクロプロピルメチル、２−ヒドロキシ−２−フェ
ニルエチル、２−ヒドロキシ−２−（４−メチルフェニ
ル）エチルおよび−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキ
シフェノキシ）プロピルからなる群から選ばれるもので
ある）を有する、６，７−ジ置換−２−アミノテトラリ
ンまたは医薬的に許容されるその塩の、免疫抑制患者に
対する免疫調節作用有効量および薬理学的に許容される
賦形剤を含む免疫調節活性を有する医薬組成物。 - 【請求項１０】 ６，７−ジ置換−２−アミノテトラ
リンがＮ−プロピルアミノ−６，７−ジアセトキシテト
ラリンである、請求項９記載の医薬組成物。
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