JPS647045B2 - - Google Patents

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JPS647045B2
JPS647045B2 JP53164627A JP16462778A JPS647045B2 JP S647045 B2 JPS647045 B2 JP S647045B2 JP 53164627 A JP53164627 A JP 53164627A JP 16462778 A JP16462778 A JP 16462778A JP S647045 B2 JPS647045 B2 JP S647045B2
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JP
Japan
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hydrogen
compound
antihypertensive agent
agent according
hydrochlorothiazide
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JP53164627A
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English (en)
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JPS54110333A (en
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Pii Horobitsutsu Zora
Rubin Baanaado
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ER Squibb and Sons LLC
Original Assignee
ER Squibb and Sons LLC
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Publication date
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Application filed by ER Squibb and Sons LLC filed Critical ER Squibb and Sons LLC
Publication of JPS54110333A publication Critical patent/JPS54110333A/ja
Publication of JPS647045B2 publication Critical patent/JPS647045B2/ja
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は抗高血圧剤、更に詳しくはプロリン誘
導体と特定の利尿剤を組合わせた新規抗高血圧剤
に関する。 本発明の抗高血圧剤中に血圧降下剤として用い
るプロリン誘導体は次式で示すことができる： 〔式中、Ｒはヒドロキシ、低級アルコキシまた
はNH2；R1およびR4はそれぞれ水素、低級アル
キルまたはフエニル（低級）アルキル；R2は水
素またはR5−CO；R3は水素、ヒドロキシまたは
低級アルキル；R5は低級アルキル、フエニルま
たはフエニル（低級）アルキル；ｎは０、１また
は２を表わす。〕。 プロリン誘導体〔〕はアンギオテンシノーゲ
ン→レニン→アンギオテンシン→アンギオテン
シン変換系に介在してアンギオテンシン変換酵
素を抑制する酵素抑制剤であつて、高血圧症を軽
減もしくは緩和する効果を有することが知られて
いる〔米国特許第4046889号（特許日：1977年９
月６日）およびサイエンス（Science）第196巻
441〜443頁（1977年）参照〕。プロリン誘導体
〔〕はこれを約0.1〜100mg／Kg／日の投与量で
投与することができ、１日当り総量約60〜600mg
の投与量で投与するとき最も効果的であることが
見出されている。上記の範囲の投与量で動脈血圧
を実質的に低下させることができ、大抵の場合に
もし有意に血圧を低下させようとするならば、更
に投与量を増量することにより血圧を低くするこ
とができる。ある種のペプチド類、たとえばテプ
ロチド（SQ20881）はアンギオテンシン変換酵素
に対する活性を有することを発表したが、テプロ
チドはコスト高のゆえに、また特にこのものは経
口的に投与するときに効果がないという理由で上
記のような用途のために実際上使用されていない
〔ルビン（Rubin）ら：ジヤーナル・オブ・フア
ーマコロジー・フオア・イクスペリメンタル・セ
ラピー（Jour・Pharm・Exper.Ther.）第204巻
271〜280頁（1978年）；ラフアン（Laffan）ら：
ジヤーナル・オブ・フアーマコロジー・フオア・
イクスペリメンタル・セラピー第204巻281〜288
頁（1978年）；ブリテイシ・メデイカル・ジヤー
ナル第２（6141）巻866頁（1978年）参照〕。 また高血圧症はしばしば利尿剤を投与して治療
されている。典型的に、抗高血圧剤のみで処置す
ればそれに伴つてナトリウムおよび水分を体内に
保持する結果となるが、ナトリウムおよび水分保
持は利尿剤を投与することにより阻止することが
できる〔ウオラム（Wollam）ら：ドラグズ
（Drugs）第14巻420〜460頁（1977年）参照〕。し
かしプロリン誘導体〔〕はこれを単独で投与し
てもナトリウムおよび水分保持の原因となること
はなく、それ自体がナトリウム尿排泄および利尿
を高進させることができる〔ベンギス（Bengis）
ら：サーキユレイシヨン・リサーチ第43巻−45
−−53（1978年）参照〕。それ故、プロリン誘導
体〔〕の抗高血圧活性を増強させる効果を利尿
剤に対して期待しなくてもよい。しかしそれにも
拘らずプロリン誘導体〔〕に利尿剤を組合わせ
て投与すれば、これらの薬剤のいずれかを単独で
用いるよりも薬効が大であることが証明された。
プロリン誘導体〔〕と利尿剤（後述する。）を
組合わせて使用することにより、その個々の物質
それ自体をその許容される範囲の投与量およびそ
れより低い投与量水準で投与して達成し得る水準
を有意に越えて、血圧を相乗的に低下させる結果
となる。 以上の説明から理解し得るように、本発明はプ
ロリン誘導体〔〕（血圧降下剤）と利尿剤（た
とえばチアジド類たとえばクロロチアジド
（chlorothiazide）、ヒドロクロロチアジド
（hydrochlorothiazide）、フルメチアジド
（flumethiazide）、ヒドロフルメチアジド
（hydroflumethiazide）、ベンドロフルメチアジ
ド（bendroflumethiazide）、メチクロチアジド
（methychlothiazide）、トリクロルメチアジド
（trichlormethiazide）、ポリチアジド
（polythiazide）またはベンズチアジド
（benzthiazide）のようなチアジド類）もしくは
エタクリン酸（ethacrynic acid）、チクリナフエ
ン（ｔ icrynafen）、クロルタリドン
（chlorthalidone）、フロセミド（furosemide）、
ブメタニド（bumetanide）、トリアムテレン
（triamterene）、アミロリド（amiloride）、スピ
ロノラクトン（spironolactone）およびこれらの
塩類から選ばれる利尿剤）の組合わせ、このよう
な化合物の組合わせから成る抗高血圧剤、および
上記のような薬剤を使用する高血圧症状の軽減方
法を提供するものである。 プロリン誘導体〔〕のうち、Ｒがヒドロキシ
または低級アルコキシ（特にC1〜C4低級アルコ
キシ）；R1が水素または低級アルキル（特にメチ
ル）；R2が水素または低級アルカノイル（特にC2
〜C4低級アルカノイル）；R3が水素またはヒドロ
キシ（特に４−ヒドロキシ）；R4が水素または低
級アルキル（特にC1〜C4低級アルキル）；ｎが０
または１である化合物が好ましい。化合物〔〕
のうち、特にＲがヒドロキシ；R1が水素または
メチル；R2、R3およびR4がそれぞれ水素；ｎが
１である化合物、就中、（Ｄ−３−メルカプト−
２−メチルプロパノイル）−Ｌ−プロリンが好ま
しい。 第２成分としての利尿剤はクロロチアジド、ヒ
ドロクロロチアジド、フロセミド、チクリナフエ
ンまたはトリアムテレン、特にヒドロクロロチア
ジドまたはフロセミドが好ましい。 本発明の抗高血圧剤は特に（Ｄ−３−メルカプ
ト−２−メチルプロパノイル）−Ｌ−プロリンと
ヒドロクロロチアジドもしくはフロセミドから成
る組成物が好ましい。 化合物〔〕は米国特許第4046889号（特許
日：1977年９月６日）に記載された方法に従つて
製造することができる。抗高血圧剤の利尿剤成分
は公知化合物であつて、文献に記載された方法に
より製造することができる。 プロリン誘導体〔〕と利尿剤の組合わせから
成る本発明の抗高血圧剤は、その両活性成分を単
一投与剤型の薬剤中に配合し、組成物として製剤
するか、または個々の活性成分をそれぞれ単一投
与剤型とする２種の薬剤に製剤することができ
る。個々の活性成分を含む２種の薬剤は、両活性
化合物が協働して薬理効果を現わすことができる
ようにある限られた時間間隔を置いて別々に投与
することができる。 本発明により、化合物〔〕と利尿剤の組合わ
せから成る薬剤を、化合物〔〕の総量約30〜
600mg／日、好ましくは30〜300mg／日、利尿剤の
総量約15〜300mg／日、好ましくは15〜200mg／日
から成る有効量で、高血圧の哺乳類に投与するの
がよい。上記１日当り総投与量はその総量を１回
で投与するか、または１日間に２〜４回に分けて
投与することができる。一般に３〜４回に分けて
投与するのが好ましい。上記好ましい投与量は１
日当り化合物〔〕約10〜100mgおよび利尿剤約
５〜75mgをそれぞれ３回投与する量、または１日
当り化合物〔〕約５〜125mgおよび利尿剤約2.5
〜50mgをそれぞれ４回投与する量である。好まし
い投与方法は経口投与法である。 本発明の好ましい実施態様により、活性物質は
そのそれぞれの成分の有効量を、生理学的に許容
される担体中に含有させた経口投与のための薬理
学的一投与剤形、たとえば錠剤、カプセル剤、溶
液または懸濁液に製剤することができる。 単位投与剤形中の活性物質は活性化合物〔〕
の利尿剤に対する割合を、約１：２ないし約12：
１、好ましくは約2.5：１ないし約10：１の重量
比で存在せしめる。一般に化合物〔〕約10〜
200mgおよび第２成分約2.5〜100mgの量でこれを
抗高血圧剤組成物中に配合して容易に製剤するこ
とができる。 錠剤はこれを種々の大きさのものに製剤するこ
とができる。たとえば上記範囲の量の活性物質と
残余の生理学的に許容される担体またはその他の
物質を許容される薬理学的慣行に従つて混合した
総重量約50〜700mgの大きさの錠剤を製剤するこ
とができる。錠剤はこれを分割投与するための刻
み溝を付けてもよい。上記と同様にゼラチンカプ
セル剤を製剤することができる。 また活性物質の混合物を、薬理学的投与のため
に許容される通常の液体担体に溶解または懸濁す
ることにより液体薬剤を製剤することができる。
たとえば茶さじ１〜４杯で所望の投与量となるよ
うに液体担体に溶解または懸濁して製剤すること
ができる。 上記のような薬剤を１日当り１〜４回投与の療
法に基づいて投与することができる。 上記以外の改良投与法に従つて投与計画を更に
細かく規正するため、活性物質を個々の成分単位
量に分けてこれを同時に投与するか、または注意
して投与時間を調節し、個々の成分を別々に投与
することができる。投与計画を規正することによ
り血圧水準を確かにしてその水準を保持すること
ができるので、それ以後、両活性成分を同時に存
在せしめることにより同様の結果を得ることもあ
る。２種の活性物質をそれぞれ単位投与剤形に分
離し、前記と同様の製剤法に従つてその個々の薬
剤形に製剤してもよい。 活性化合物〔〕と利尿剤から成る定まつた剤
形の薬剤は、より好都合であつて好ましく、特に
経口投与用の錠剤形またはカプセル剤形が好まし
い。 本発明の抗高血圧剤組成物の製剤において、前
記量の活性物質と生理学的に許容される媒体、担
体、賦形剤、結合剤、保存剤、安定剤、香味剤な
どを、許容される薬剤学的慣行に従つて混合し、
特定の種類の単位投与剤形に製造すればよい。 錠剤中に配合することができる補助剤を例示す
れば次のとおりである：結合剤、たとえばトラガ
カントゴム、アラビアゴム、コーンスターチまた
はゼラチン；賦形剤、たとえばリン酸二カルシウ
ムまたはセルロース；崩壊剤、たとえばコーンス
ターチ、ポテトスターチ、アルギン酸など；滑沢
剤、たとえばステアリン酸またはステアリン酸マ
グネシウム；甘味剤、たとえばシユクロース、ラ
クトースまたはサツカリン；香味剤、たとえばオ
レンジ香料、ペパーミント、冬緑油またはチエリ
ー香料など。単位投与剤形がカプセル剤であると
き、上記のような補助剤に加えて脂肪油のような
液体担体を含有させてもよい。その他種々の物質
を用い、これを単位薬剤に被覆するか、もしくは
その他の方法により薬剤の外観形状を改良するこ
とができる。たとえば錠剤またはカプセル剤をセ
ラツク、砂糖またはその双方で被覆してもよい。
シロツプ剤またはエリキシル剤はこれに活性化合
物；担体として水、アルコールなど；溶解剤とし
てグリセロール；甘味剤としてシユクロース；保
存剤としてメチルパラベンまたはプロピルパラベ
ン；着色剤；チエリー香料またはオレンジ香料の
ような香味剤を含有せしめることができる。 前記活性化合物〔〕の多くのものは通常知ら
れた薬理学的に許容される塩（たとえばアルカリ
金属塩、その他通常の塩基性塩または酸付加塩な
ど）を形成する。それ故、活性塩基物質はこの親
化合物と実質的に等価物であることが知られた通
常の塩類を包含するものと理解されなければなら
ない。 次に実施例を挙げて本発明の好ましい実施態様
の具体例を説明する。実施例はその中に記載して
いない抗高血圧剤組成物を製造するための典型で
あつて、実施例に記載のない薬剤は活性成分を適
当に変えることにより製造することができる。 実施例 １ 錠剤（6000個）の製造：− 成分： （Ｄ−３−メルカプト−２−メチルプロパノー
ル）Ｌ−プロリン100mg；アビセル（Avicel＝微
結晶セルロース）100mg；ヒドロクロロチアジド
12.5mg；ラクトース（U.S.P.）113mg；コーンス
ターチ（U.S.P.）17.5mg；ステアリン酸（U.S.
P.）７mg；全量350mg。 １錠当り上記成分を含有する錠剤6000個を製剤
するのに充分量の（Ｄ−３−メルカプト−２−メ
チルプロパノイル）−Ｌ−プロリン全量、アビセ
ル全量およびステアリン酸の１部をこね機に入れ
て混和し、小塊を製する。この小塊を破砕し、
＃２の篩に通し、次に上記ヒドロクロロチアジ
ド、ラクトース、コーンスターチおよびステアリ
ン酸の残部を混合する。混合物を錠剤製造機で
350mgのカプセル形錠剤に成形し、各錠剤を半分
に仕切る刻み溝を入れて錠剤6000個を得た。 実施例 ２ 錠剤（10000個）の製造：− 成分： （Ｄ−３−メルカプト−２−メチルプロパノイ
ル）−Ｌ−プロリン200mg；コーンスターチ（U.S.
P.）17.5mg；ラクトース（U.S.P.）215.4mg；アラ
ビアゴム（U.S.P.）10.6mg；充分量の水（約0.03
ml）；ヒドロクロロチアジド25mg；コーンスター
チ（U.S.P.）17.5mg；アビセル（Avicel）200mg、
ステアリン酸14mg；全量700mg。 １錠当り上記成分を含有する錠剤10000個を製
剤するのに充分量の物質を用い、以下に記載の方
法で錠剤を製造する。アラビアゴムを水に溶解す
る。コーンスターチ17.5mg、（Ｄ−３−メルカプ
ト−２−メチルプロパノイル）−Ｌ−プロリンお
よびラクトンを完全に混和する。この乾燥混合物
を上記アラビアゴム水溶液で顆粒化する。顆粒を
湿式篩に通し、120〓（48.9℃）で乾燥して容量
を減少させる。この乾燥顆粒とヒドロクロロチア
ジドを混合し、更に残余の賦形剤を加えて混和す
る。混合物を１個700mgの錠剤に加圧成形して錠
剤10000個を得た。 実施例 ３ 錠剤の製造：− 成分： （Ｄ−３−メルカプト−２−メチルプロパノイ
ル）−Ｌ−プロリン75mg；コーンスターチ（U.S.
P.）８mg；ラクトース（U.S.P.）120mg；アラビ
アゴム（U.S.P.）６mg；充分量の水（約0.03
ml）；クロロチアジド50mg；コーンスターチ（U.
S.P.）８mg；アビセル（Avicel）75mg；ステアリ
ン酸８mg；全量350mg。 １錠当り上記成分を含有する錠剤を実施例２の
方法に従つて製造した。 実施例 ４ カプセル剤（1000個）の製造：− 成分： （Ｄ−３−メルカプト−２−メチルプロパノイ
ル）−Ｌ−プロリン100mg；ラクトース（U.S.P.）
211.8mg；ステアリン酸マグネシウム3.2mg；ヒド
ロクロロチアジド10mg；全量325mg。 １個当り上記成分を含有するカプセル剤1000個
を製造するのに充分量の物質を用い、以下のよう
に処理してカプセル剤を製造する。ホバート
（Hobart）ミキサーで大部分の物質（ステアリン
酸マグネシウムを除く。）を乾燥混合し、混合物
を＃20の篩に通す。この物質をホバートミキサー
中で再びステアリン酸マグネシウムと共に混和す
る。混合物を＃２の２片ゼラチンカプセルに詰め
てカプセル剤1000個を得た。 実施例 ５ カプセル剤の製造：− 実施例４におけるヒドロクロロチアジドの代り
にフロセミド10mgを用い、同様の処理を行なつて
フロセミドと（Ｄ−３−メルカプト−２−メチル
プロパノイル）−Ｌ−プロリンを含有するカプセ
ル剤を得た。 実施例 ６ 錠剤の製造：− 実施例２におけるヒドロクロロチアジドの代り
にフロセミド20mgを用い、ラクトース220.4mgを
用い、同様の処理を行なつて１錠当りフロセミド
活性物質20mgと（Ｄ−３−メルカプト−２−メチ
ルプロパノイル）−Ｌ−プロリン活性物質200mgを
含有する錠剤を得た。 実施例 ７ 錠剤の製造：− 実施例１におけるヒドロクロロチアジドの代り
にフロセミド10mgを用い、ラクトース115.5mgを
用い、同様の処理を行なつて１錠当りフロセミド
10mgと（Ｄ−３−メルカプト−２−メチルプロパ
ノイル）−Ｌ−プロリン100mgを含有し刻み溝を有
する錠剤を得た。 実施例 ８ 錠剤（6000個）の製造：− 成分： （Ｄ−３−メルカプト−２−メチルプロパノイ
ル）−Ｌ−プロリン125mg；コーンスターチ８mg；
ラクトース（U.S.P.）95mg；アラビアゴム７mg；
充分量の水（約0.03ml）；トリアムテレン50mg；
コーンスターチ（U.S.P.）８mg；アビセル
（Avicel）100mg；ステアリン酸７mg；全量400
mg。 １錠当り上記成分を含有し、表面に刻み溝を付
けた400mgの錠剤6000個を実施例２の方法に従つ
て製造した。 実施例 ９ 錠剤（6000個）の製造：− 成分： （Ｄ−３−メルカプト−２−メチルプロパノイ
ル）−Ｌ−プロリン100mg；アビセル（Avicel）
100mg、トリアムテレン25mg；ラクトース（U.S.
P.）100mg；コーンスターチ（U.S.P.）17mg；ス
テアリン酸８mg；全量350mg。 １錠当り上記成分を含有し、表面に刻み溝を付
けた350mgの錠剤6000個を実施例１の方法に従つ
て製造した。 実施例 10 錠剤（5000個）の製造：− 成分： （Ｄ−３−メルカプト−２−メチルプロパノイ
ル）−Ｌ−プロリン10mg；アビセル（Avicel）50
mg；ヒドロクロロチアジド５mg；ラクトース
（U.S.P.）101mg；コーンスターチ（U.S.P.）10
mg；ステアリン酸４mg；全量180mg。 １錠当り上記成分を含有し、表面に刻み溝を付
けた180mgの錠剤6000個を実施例１の方法に従つ
て製造した。 実施例 11 錠剤の製造：− 実施例１におけるヒドロクロロチアジドの代り
にチクリナフエン等量を用い、同様の処理を行な
つて（Ｄ−３−メルカプト−２−メチルプロパノ
イル）−Ｌ−プロリン100mgとチクリナフエン12.5
mgを含有する錠剤を得た。 本発明の活性化合物を含有する組成物の薬理効
果について以下のとおり試験を行なつた。代表的
試験結果は自発高血圧ラツト（SHR）と２腎臓
の腎性高血圧ラツト（RHR）の実験データから
得られた結果である。 試験例 Ａ 自発高血圧ラツトの急性試験において、生後10
〜14週間の岡本−青木系（米国ニユーヨーク、ジ
ヤーマンタウン在タコニツク・フアームス
（Taconic Farms）から得られた種系）のウイス
ター−キヨート（Wistar−Kyoto）自発高血圧
雄ラツト（190〜210ｇ）に飼料および水を任意に
与え、ラツトの血圧および心搏速度を測定するた
め、ウイークス（Weeks）とジヨンズ（Jones）
の方法〔プロシーデングズ・オブ・ザ・ソサエテ
イ・フオア・イツクスペリメンタル・バイオロジ
ー・アンド・メデシン（Proc.Soc.Exp.Biol.
Med.第104巻646〜648（1960年）参照〕に従つて
ナトリウムペントバルビタールで麻酔処置し、体
内に腹部大動脈カテーテルを挿入して装着する。 ３週間後、ラツフアン（Laffan）らの方法
〔カルジオバスキユラー・リサーチ（Cardiovasc.
Res.）第６巻319〜324頁（1972年）参照〕を次の
ように改修し、ラツトの血圧および心搏速度を測
定する。変換器からのシグナルを10ビツトＡ／Ｄ
コンバータで数値に変換してこれをPDP11／05
コンピユータに入力する。各ラツトについて
125／秒の速度におけるデータ資料および各ラツ
トについて各10秒行の間における心搏数を感知
し、蓄積するようにコンピユータのプログラムを
作成する。これらのパラメータを平均し、当該時
間におけるMBP（平均血圧（mmHg））および心搏
速度（搏数／分）として蓄積する。各ラツトにつ
いてそれぞれ５分間ごとのデータを得る。上記の
ようなデータ６セツトを平均し、30分間資料を代
表する平均値を与え、この30分間の数値を次の解
析のために蓄積する。各回において48時間（必要
に応じてそれよりも短かくする。）を１周期とし
て完結し、データを解析するためにこれを更に主
要コンピユータ（PDP11／40）に連続的に入力
し、薬剤投与後、データを少なくとも16時間、バ
ーサテク・プリンター／プロツター（Versatec
Printer／Plotter）上で印刷し、記録する。 自発高血圧ラツトを１群５匹から成る４群（ラ
ツト６匹を含む第３群を除く。）に隔離する。各
群のラツトに次の薬剤を投与する。 １ （対照群）：寒天５ml／Kg＋寒天５ml／Kg。 ２ 水５ml／Kg＋化合物A30mg／Kg。 ３ 化合物F50mg／Kg＋寒天５ml／Kg。 ４ 化合物F50mg／Kg＋化合物A30mg／Kg。 注）化合物Ａ：（Ｄ−３−メルカプト−２−メ
チルプロパノイル）−Ｌ−プロリン。化合物Ｆ：
フロセミド。 化合物Ｆはこれを0.25％寒天に懸濁し、化合物
Ａはこれを水溶液とする。活性物質はすべてこれ
を給飼用ゴム管により、両薬剤の間に１時間の間
隔を置いて投与する。一方の薬剤を投与して2.5
時間後に得られた結果を第１表の数値で示す。
【表】 上記試験において、化合物Ｆのみを50mg／Kg投
与したものはSHRの血圧が6.5％低下し、化合物
Ａのみを30mg／Kg投与したものはその血圧が9.7
％低下した。しかし化合物Ａを30mg／Kgと化合物
Ｆを50mg／Kgを投与したものはSHRの血圧が
27.7％低下し、著しい血圧降下作用を有すること
が明らかである。 試験例 Ｂ 腎性高血圧の慢性試験において、チヤールス・
リバー・スプレイグ・ドウリイ（COBS−CO）
種系の雄ラツト（115〜150ｇ）をエーテルで麻酔
処置し、横腹切開して左腎大動脈に銀クリツプ
（内径0.22mm）を施す。反対側の腎臓はそのまま
にして置く（２個の腎臓を有するゴールドブラツ
ト（Goldblatt）型：２−Ｋ・RHR）。各ラツト
に、空気膨張の防止のための尾錠を施し、大動脈
搏を検出するためのコロトコフ（Korotkoff）音
声マイクロホンを装着する。心搏の顕現および衰
退を可視化するため、オツシロスコープを使用す
る。ナルコ（Narco）フイジオグラフマノメータ
上、６回の膨張の極小後における心臓収縮期圧に
より血圧を測定した。最初、薬剤投与直前に血圧
を測定し、投与４時間後の血圧測定を毎週２回行
なつた。 各試験群のラツト数は15匹である。第２表に示
すような交差処置に従つて１日１回ゴム管による
経口投与法で処置を行なつた。対照ラツトに蒸留
水を投与する。化合物Ａはこれを30mg／Kgの量で
蒸留水と共に投与し、化合物Ｈはこれを0.25％メ
チルセルロースとして投与する。各群における投
与前および119日目（この回の投与から４時間後）
の平均血圧（mmHg）ならびに120日目の生残のラ
ツト数を第２表に示す。
【表】
【表】 第２表のデータから明らかなように、長い期間
の投与で化合物Ｈは有意な血圧低下は認められな
い。化合物Ａのみの投与は約10〜15％の血圧低下
にとどまる。これに反して化合物Ａと化合物Ｈを
組合わせて投与したとき、ラツトは約30％の血圧
低下を示し、この群のラツトのみが100％生残つ
た。このように本発明抗高血圧剤はその血圧低下
作用が顕著である。 本発明の抗高血圧剤の用途を更に明確化するた
め、該抗高血圧剤を用いて血圧を低下させるため
の好ましい方法の具体例を以下に列挙する。 (1) 式： 〔式中、Ｒは水素、ヒドロキシ、低級アルコ
キシまたはNH2；R1およびR4はそれぞれ水素、
低級アルキルまたはフエニル（低級）アルキ
ル；R2は水素またはR5−CO；R3は水素、ヒド
ロキシまたは低級アルキル；R5は低級アルキ
ル、フエニルまたはフエニル（低級）アルキ
ル；ｎは０、１または２を表わす。〕 で示される化合物の有効量と、クロロチアジ
ド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド、
ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジ
ド、メチクロチアジド、トリクロルメチアジ
ド、ポリチアジド、ベンズチアジド、エタクリ
ン酸、チクリナフエン、クロルタリドン、フロ
セミド、ブメタニド、トリアムテレン、アミロ
リド、スピロノラクトンおよびこれらの塩から
選ばれる利尿剤を適宜に組合わせて高血圧症の
哺乳類に経口的に投与することから成る血圧低
下方法。 (2) 組合わせが化合物〔〕が約30〜600mgと利
尿剤約15〜300mgから成るものである(1)項記載
の方法。 (3) 組合わせが化合物〔〕約30〜300mgと利尿
剤約15〜200mgから成るものである(1)項記載の
方法。 (4) 化合物〔〕のＲがヒドロキシまたは低級ア
ルコキシ；R1が水素または低級アルキル；R2
が水素または低級アルカノイル；R3が水素ま
たはヒドロキシ；R4が水素または低級アルキ
ル；ｎが０または１である(1)項記載の方法。 (5) 化合物〔〕のＲがヒドロキシ；R1が水素
またはメチル；R2が水素またはアセチル；R3
が水素；R4が水素またはメチル；ｎが０また
は１である(1)項記載の方法。 (6) 利尿剤がクロロチアジド、ヒドロクロロチア
ジド、フロセミド、チクリナフエンまたはトリ
アムテレンである(1)項記載の方法。 (7) 利尿剤がヒドロクロロチアジドまたはフルセ
ミドである(1)項記載の方法。 (8) 化合物〔〕のＲが水素、ヒドロキシまたは
低級アルコキシ；R1が水素または低級アルキ
ル；R2が水素または低級アルカノイル；R3が
水素またはヒドロキシ；R4が水素または低級
アルキル；ｎが０または１、利尿剤がクロロチ
アジド、ヒドロクロロチアジド、フロセミド、
チクリナフエンまたはトリアムテレンである(1)
項記載の方法。 (9) Ｒがヒドロキシまたは低級アルコキシ；R1
およびR4がそれぞれ水素または低級アルキ
ル；R2が水素または低級アルカノイル；R3が
水素またはヒドロキシ；ｎが０または１である
化合物〔〕約30〜300mgとクロロチアジド、
ヒドロクロロチアジド、フロセミド、チクリナ
フエンまたはトリアムテレン約15〜200mgの組
合わせである(1)項記載の方法。 (10) 化合物〔〕が（Ｄ−３−メルカプト−２−
メチルプロパノイル）−Ｌ−プロリン、利尿剤
がヒドロクロロチアジドまたはフロセミドであ
る(2)項記載の方法。 (11) 化合物〔〕が（Ｄ−３−メルカプト−２−
メチルプロパノイル）−Ｌ−プロリン約30〜300
mgの量、利尿剤がヒドロクロロチアジド約15〜
200mgの量の組合わせである(1)項記載の方法。 (12) 化合物〔〕が（Ｄ−３−メルカプト−２−
メチルプロパノイル）−Ｌ−プロリン約30〜300
mgの量、利尿剤がフロセミド約15〜200mgの量
の組合わせである(1)項記載の方法。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式： 〔式中、Ｒはヒドロキシ、低級アルコキシまた
    はNH2；R1およびR4はそれぞれ水素、低級アル
    キルまたはフエニル（低級）アルキル；R2は水
    素またはR5−CO；R3は水素、ヒドロキシまたは
    低級アルキル；R5は低級アルキル、フエニルま
    たはフエニル（低級）アルキル；ｎは０、１また
    は２を表わす。〕 で示される化合物と、クロロチアジド、ヒドロク
    ロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメチ
    アジド、ベンドロフルメチアジド、メチルクロチ
    アジド、トリクロルメチアジド、ポリチアジド、
    ベンズチアジド、エタクリン酸、チクリナフエ
    ン、クロルタリドン、フロセミド、ブメタニド、
    トリアムテレン、アミロリド、スピロノラクトン
    およびこれらの塩から選ばれる利尿剤を組合わせ
    て成る抗高血圧剤。 ２ 化合物〔〕約30〜600mg、利尿剤約15〜300
    mgおよびそのための生理学的に許容される担体か
    ら成る特許請求の範囲第１項記載の経口用抗高血
    圧剤。 ３ 化合物〔〕約30〜300mgと利尿剤約15〜200
    mgから成る特許請求の範囲第１もしくは２項記載
    の抗高血圧剤。 ４ 化合物〔〕のＲがヒドロキシまたは低級ア
    ルコキシ；R1が水素または低級アルキル；R2が
    水素または低級アルカノイル；R3が水素または
    ヒドロキシ；R4が水素または低級アルキル；ｎ
    が０または１である特許請求の範囲第１もしくは
    ２項記載の抗高血圧剤。 ５ 化合物〔〕のＲがヒドロキシ；R1が水素
    またはメチル；R2が水素またはアセチル；R3が
    水素；R4が水素またはメチル；ｎが０または１
    である特許請求の範囲第１もしくは２項記載の抗
    高血圧剤。 ６ 利尿剤がクロロチアジド、ヒドロクロロチア
    ジド、フロセミド、チクリナフエンまたはトリア
    ムテレンである特許請求の範囲第１もしくは２項
    記載の抗高血圧剤。 ７ 利尿剤がヒドロクロロチアジドまたはフルセ
    ミドである特許請求の範囲第１もしくは２項記載
    の抗高血圧剤。 ８ 化合物〔〕のＲがヒドロキシ、水素または
    低級アルコキシ；R1が水素または低級アルキ
    ル；R2が水素または低級アルカノイル；R3が水
    素またはヒドロキシ；R4が水素または低級アル
    キル；ｎが０または１、利尿剤がクロロチアジ
    ド、ヒドロクロロチアジド、フロセミド、チクリ
    ナフエンまたはトリアムテレンである特許請求の
    範囲第１もしくは２項記載の抗高血圧剤。 ９ 化合物〔〕が（Ｄ−３−メルカプト−２−
    メチルプロパノイル）−Ｌ−プロリン、利尿剤が
    ヒドロクロロチアジドまたはフロセミドである特
    許請求の範囲第１もしくは２項記載の抗高血圧
    剤。 １０ （Ｄ−３−メルカプト−２−メチルプロパ
    ノイル）−Ｌ−プロリン約30〜300mgとヒドロクロ
    ロチアジド約15〜200mgから成る特許請求の範囲
    第１もしくは２項記載の抗高血圧剤。 １１ （Ｄ−３−メルカプト−２−メチルプロパ
    ノイル）−Ｌ−プロリン約30〜300mgとフロセミド
    約15〜200mgから成る特許請求の範囲第１もしく
    は２項記載の抗高血圧剤。 １２ （Ｄ−３−メルカプト−２−メチルプロパ
    ノイル）−Ｌ−プロリン約５〜125mgとヒドロクロ
    ロチアジド約2.5〜50mgから成る特許請求の範囲
    第１もしくは２項記載の抗高血圧剤。 １３ （Ｄ−３−メルカプト−２−メチルプロパ
    ノイル）−Ｌ−プロリン約５〜125mgとフロセミド
    約2.5〜50mgから成る特許請求の範囲第１もしく
    は２項記載の抗高血圧剤。 １４ （Ｄ−３−メルカプト−２−メチルプロパ
    ノイル）−Ｌ−プロリン約５〜125mgとトリアムテ
    レン約５〜75mgから成る特許請求の範囲第１もし
    くは２項記載の抗高血圧剤。
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