FI89369C - Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiv 3-l-pyroglutamoyl-l-tiazolidin-4-karboxylsyra - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiv 3-l-pyroglutamoyl-l-tiazolidin-4-karboxylsyra Download PDFInfo
- Publication number
- FI89369C FI89369C FI880324A FI880324A FI89369C FI 89369 C FI89369 C FI 89369C FI 880324 A FI880324 A FI 880324A FI 880324 A FI880324 A FI 880324A FI 89369 C FI89369 C FI 89369C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- thiazolidine
- animals
- pyroglutamoyl
- pgtca
- acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
- C07K5/06173—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic and Glp-amino acid; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/02—Antidotes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Description
1 89369
Menetelmä farmaseuttisesti aktiivisen 3-L-pyroglutamoyyli-L-tiatso.lidiini-4-karboksyylihapon valmistamiseksi
Keksintö koskee menetelmää farmaseuttisesti aktiivisen 3-L-pyroglutamoyyli-L-tiatsolidiini-4-karboksyylihapon, jolla on kaava I
_ COOH
y~\ CO-N (I) 0X \
H N-S
ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi. Kaavan I mukaisella yhdisteellä on hapetusta estäviä, an-titoksisia, immuniteettia stimuloivia, tulehdusta estäviä ja vanhenemista estäviä ominaisuuksia.
Kaavan I mukainen yhdiste voidaan keksinnön mukaisesti valmistaa siten, että L-pyroglutamiinihapon aktivoidun esterin tai sen happokloridin annetaan reagoida L-tiatsolidiini-4-karbok-syylihapon kanssa.
Reaktio suoritetaan edullisesti inertissä liuottimessa, kuten • : dimetyylisulfoksidissa, dimetyyliformamidissa tai alifaatti- . . sessa dialkyyliamidissa, orgaanisen emäksen, kuten trietyy-liamiinin, dietyyli-isopropyyliamiinin tai korkeamman tri-alkyyliamiinin läsnäollessa tai vedessä 0°C:ssa NaOH:n läsnä-ollessa.
•: Pyroglutamiinihapon aktivoitu esteri on edullisesti esteri pentakloorifenolin, 2,4,5-trikloorifenolin tai N-hydroksi-sukkinimidin kanssa.
2 89369
Esimerkkejä farmaseuttisesti hyväksyttävistä suoloista ovat suolat myrkyttömien emästen, kuten lysiinin, arginiinin, alkali- tai maa-aikaiihydroksidien, trometamiinin, trietyy-liamiinin, trietanoliamiinin, piperidiinin yms. kanssa. Näillä suoloilla voi olla määrättyjä etuja, kuten suurempi liukoisuus, paremmat farmakokineettiset tai organoleptiset ominaisuudet, suurempi stabiilisuus yms. Kaikki nämä ominaisuudet ovat kuitenkin sekundäärisiä hapon I fysiologiseen vaikutukseen verrattuna.
Yhdisteen I on todettu omaavan edullisia farmakologisia ominaisuuksia, kuten kyvyn suojata rotan maksaa parasetamolin aiheuttamalta myrkytykseltä, pienentää ionisoivan säteily-tyksen vaikutuksia hiirissä ja vaikuttaa positiviisesti immuuni-järjestelmään. Jäljempänä esitetyissä farmakologisissa kokeissa on yhdistettä I, jota merkitään koodilla PGTCA, verrattu pyroglutamiinihappoon (PGA) ja 4-tiatsolidiinikar-boksyylihappoon (TCA).
Parasetamolin myrkvllisYysvaikutukset rotissa
Kokeessa käytettiin urospuolisia Wistar-rottia, joiden paino oli 150 ± 10 g. Asianomaisen ruokintaohjelman jälkeen ne alistettiin kokeisiin.
a) Koe käytettäessä yhtä annostelua i.p.
Eläimet jaettiin 7 ryhmään, joista kunkin muodosti 20 eläintä, seuraavan kaavion mukaisesti: 1. ryhmä vertailu 2. ryhmä PGTCA 4,1 mikromoolia/kg i.p.
3. ryhmä PGTCA 41 mikromoolia/kg i.p.
4. ryhmä PGTCA 205 mikromoolia/kg i.p.
5. ryhmä PGA 4,1 mikromoolia/kg + TCA 4,1 mikromoolia/kg 6. ryhmä PGA 41 mikromoolia/kg + TCA 41 mikromoolia/kg 7. ryhmä PGA 205 mikromoolia/kg + TCA 205 mikromoolia/kg i 3 89369
Kaikkiin ryhmiin kuuluvia eläimiä käsiteltiin 12 tunnin pituisen paaston jälkeen parasetamolilla annoksen suuruuden ollessa 5000 mg/kg oraalisesti. Muut farmakologiset käsittelyt suoritettiin samanaikaisesti parasetamolin annostelun kanssa. 48 tuntia käsittelyn jälkeen todettiin kuolemantapaukset eri koeryhmissä. Eloonjääneistä eläimistä, jotka tapettiin mestaamalla, sekä kuolleista eläimistä poistettiin maksa ja se tutkittiin histopatologisesti. Maksan vaurioitu -misaste määriteltiin seuraavasti: 0 vaurioitumisaste: normaali histologinen tutkimus 1 vaurioitumisaste: sentrolobulaarinen kuolio ulottuu vähempään kuin 25 %:iin liuskoista II vaurioitumisaste: sentrolobulaarinen kuolio ulottuu siltavaurioineen viereisille sentro-lobulaarisille alueille III vaurioitumisaste: massiivinen kuolio
Kuolioasteen toteamiseksi tutkittiin kustakin elimestä 6 eri vyöhykettä.
b) Koe käyttäen toistuvaa annostelua i.p.
Käytettiin samaa käsittelykaaviota kuin kohdassa a).
Ryhmiin 2-7 kuuluvia eläimiä käsiteltiin päivittäin 8 päivän ajan. Kahdeksantena käsittelypäivänä, toisin kuin edellä esitetyissä farmakologisissa käsittelyissä, annettiin kaikkiin 7 ryhmään kuuluville eläimille (12 tunnin pituisen paaston jälkeen) 5000 mg/kg parasetamolia per os. Eläimiä tarkasteltiin seuraavan 48 tunnin ajan. Ryhmiin 2 - 7 kuuluvia eläimiä käsiteltiin edelleen edellä esitetyn kaavion . . mukaisesti.
48 tuntia parasetamolin annostelun jälkeen tutkittiin eloon - jääneet eläimet ja suoritettiin maksan histopatologiset ko- keet.
4 89369
Taulukossa I esitetyt tulokset osoittavat, että akuutti käsittely PGTCA:lla, sekä käytettäessä suurempaa annosta (205 mikromoolia/kg i.p.) että keskisuurta annosta (41 mikromoo-lia/kg i.p.), aikaansaa huomattavan sellaisen maksan vaurioitumisen pienenemisen, jonka aiheuttaa rotissa korkea pa-rasetamoliannos. Yhdistelmä PGA + TCA aikaansaa maksan vaurioitumisen huomattavan pienenemisen ainoastaan suurta annosta (205 mikromoolia/kg i.p. TCA) käytettäessä.
Lopuksi PGTCA alentaa parasetamolin aiheuttamaa kuolleisuutta sekä suurempaa annosta että keskisuurta annosta käytettäessä, kun taas yhdistelmän PGA + TCA vaikutus voidaan todeta ainoastaan suurempaa annosta käytettäessä. Myös suoritettaessa koe toistuvaa annostelua käyttäen voidaan todeta PGTCA-käsittelyn ylivoimaisuus yhdistelmällä PGA + TCA suoritettuun käsittelyyn verrattuna (taulukko II).
Ionisoivan säteilvtvksen vaikutukset
Kokeessa käytettiin urospuolisia sveitsinhiiriä, joiden paino oli 30 ± 5 g, ja jotka oli jaettu seitsemään 20 eläimen ryhmään siten kuin edellä on esitetty. Farmakologiset käsittelyt suoritettiin 15 vrk ennen säteilytystä ja niitä jatkettiin kokeen loppuun asti. Vertailueläimille annettiin kantaj a-ainetta.
Viidentenätoista päivänä säteilytettiin kaikkia eläimiä (laitteisto Philip Metalix, 180 kV, 15 mA, käyttäen Cu 0,5 mm + AI 1 mm suodatinta) ja käyttäen röntgensäteiden voimakkuutta 700 r.
Kaikki eläimet tutkittiin päivittäin 15 vrk säteilytyksen jälkeen. Säteilysuojausaste määrättiin eloonjäämisprosentti-na 10 ja 15 vrk kuluttua. Kokeen tulokset osoittavat, taulukko III, että PGTCA:11a on huomattava säteilysuojavaikutus sekä suurena että keskinkertaisena annoksena.
Yhdistelmän PGA + TCA aktiivisuus voidaan todeta ainoastaan suurempia annoksia käytettäessä.
5 a 9 3 6 9
Tarkoituksella määritellä mahdollinen immuniteettiä stimuloiva tai sitä moduloiva aktiivisuus käytettiin fysiologisia ja parafysiologisia immuniteetinpuutosmalleja.
Eräs tässä tarkoituksessa eniten käytetty malli on vanheneminen. Vanheneminen liittyy todellisuudessa T-apulym-fosyyttien toiminnan pienenemiseen ja reaktiokyvyn alenemiseen, joka riippuu immunologisesti T-lymfosyyteistä, pitkäaikaiseen yliherkkyyteen, kasvavaan herkkyyteen mytogeeni-siin aineisiin nähden ja T-sytolyyttisten solujen erilaistumiseen. Tähän ilmiöön liittyviä mekanismeja voidaan todeta kateenkorvahormonien pienentyneen muodostumisen perusteella, johon liittyy kateenkorvan surkastuminen, T-estosolujen muodostuminen ja interleukiini 2:n pienentynyt synteesi ja käyttö. B-solut näyttävät olevan tässä suhteessa vähemmän alttiita.
Tätä varten arvioitiin in vivo -käsittelyn vaikutus PGTCA:11a nuorissa ja vanhemmissa eläimissä käyttäen kahta koetta, joilla määrättiin lymfosyyttisolujen reaktiokyky.
Tässä tarkoituksessa käytettiin koe-eläiminä täysikasvuisia urospuolisia rottia (ikä 5-6 kk), joilla oli normaali immuniteetti järjestelmä, ja vanhoja rottia (17 - 18 kk) para-fysiologisen immuniteettipuutoksen koe-eläiminä.
Käsittely PGTCA:lla suoritettiin käyttäen i.p.-lisäystä annosten ollessa 1, 10 ja 50 mg/kg kahdesti päivässä neljän viikon ajan.
Käytetyt immunologiset kokeet olivat viivästynyt yliherk-kyys, joka aikaansaatiin dinitroklooribentseenin (DNCB) avulla, ja T-lymfosyyttien reaktio konkanavaliini A:ta (ConA) käytettäessä.
DNCB-herkistys
Neljän viikon kuluttua, esikäsittelyn jälkeen käyttäen PGTCA:ta (tai kantajaa), annettiin kullekin eläimelle (5 6 b9365 rottaa/ryhmä) 0,02 ml DNCBrtä (liuotettuna asetoniin väkevyydessä 200 mg/ml) selän ihon alueelle, jonka pinta-ala oli noin 1 cm2. Seurannut tulehdusreaktio todettiin, jolloin mitattiin punertuneen alueen halkaisija kalibraattorilla 1 -7 vrk aikana. Eläimiä käsiteltiin jatkuvasti tämän ajanjakson kuluessa.
Kudoskoe ConA:ta käyttäen
Kun eläimiä oli käsitelty 4 viikkoa PGTCA:lla annosten ollessa 1, 10 ja 50 mg/kg, eläimet tapettiin ja perna poistettiin täysin steriileissä olosuhteissa. Lymfosyytit erotettiin "Isolimph"-liuoksen eri väkevyyksien avulla. Lymfosyyttejä haudottiin mikromaljoissa väkevyydessä 1 x 106 solua/ml ConA:n (2,5 μg/ml) läsnäollessa 48 tuntia. Mytogeeninen aktiivisuus määrättiin lisäämällä 3H-tymidiiniä 16 tunnin ajan.
Saaduista tuloksista ilmenee, miten vanhojen eläinten vaste pieneni DNCB:n suhteen tulehdusalueen perusteella määrättynä. Käsittely PGTCA:lla aikaansaa huomattavan vasteen lisäyksen ainoastaan annoksena 50 mg/kg nuorissa eläimissä, kun taas vanhoissa eläimissä maksimivaikutus todettiin jo PGTCA-annoksen ollessa 10 mg/kg.
PGTCArn immuniteettia stimuloiva aktiivisuus on myös todettu kudoskokeessa ConA:ta käyttäen (taulukko IV). Myös tässä tapauksessa aikaansaatu vaste oli voimakkaampi vanhemmilla eläimillä, joilla esiintyi määrätyn asteinen solujen im-muniteettivajaus.
Sytotoksistyyppinen yliherkkyysreaktio suoritettiin hiiriä käyttäen, jolloin tutkittiin sellaiset T-solut, jotka muodostivat ruusukkeita haarautuneiden punaisten solujen kanssa (S.D.Wilson, Immunology, 1971, 21, 233).
Käsittely suoritettiin annostelemalla i.p. 50 mg/kg kahdesti vuorokaudessa siten kuin taulukossa V - A/B on esitetty.
Il I
7 89369
Urospuolisia COBS CD-l-hiiriä, joiden paino oli noin 25 g, käsiteltiin PGTCA:lla 8 vrk.
Neljä vuorokautta käsittelyn jälkeen immunoitiin eläimet 5 x 108 ram punasoluja 0,2 ml:ssa PBS i.p.-annostusta käyttäen. Punasolujen valmistamiseksi ram-sitratoitu veri sentrifugoi-tiin nopeudella 1500 kierr./min ajan, saostuneet punasolut pestiin kahdesti sentrifugissa (1200 kierr./min) 10 min kuluessa PBS:sä, jolloin ensimmäinen kerros poistettiin, ja ne suspendoitiin sitten PBSrään, laskettiin Coulter-laskijalla ja saatettiin väkevyyteen 2,5 x 109 solua/ml.
Kuusi vuorokautta immunoinnin jälkeen suoritettiin ruusuke-koe.
Hiiret tapettiin mestaamalla ja niiden perna poistettiin. Perna lisättiin 1 ml:aan Hankin liuosta, jota pidettiin jäissä, ja se hajotettiin sitten, homogenoitiin ja suodatettiin sihdin lävitse.
Homogenoitu tuote pestiin kahdesti Hankin liuoksessa sentri-fugoiitialla nopeudella 1200 kierr./min 10 min ajan suspendoi-tiin uudelleen. Tämä pernasolususpensio 6 x 107/ml + 100 μΐ punasolususpensiota 3 x 108/μ1, sekoitettiin 0,8 ml:aan Hankin liuosta ja sekoitettiin 1 min. Otettuja näytteitä inku-boitiin 24 tuntia lämpötilassa 4°C sekoittamista välttäen. Tämän jälkeen niitä sekoitettiin ja ruusukkeita muodostavien solujen määrä mlrssa määrättiin Burker-tilassa.
.. . Ruusukkeiden muodostuskokeessa aikaansaa käsittely PGTCArlla huomattavan ruusukemäärän kasvun verrattuna vertailunäyttei-siin herkistetyissä eläimissä, kun taas herkistämättömissä eläimissä ei todettu oleellisia muutoksia.
. . Täten voidaan todeta, että PGTCA on aktiivinen T-lymfosyyt tien suhteen, mutta ei lisää B-lymfosyyttien lukumäärää, ja osoittaa täten aikaansaavan spesifisen immuniteetin stimu-loitumisen.
Taulukko I
8 39369
Vertailu__PGTCA__PGA + TCA_
Annos (mikrom/kg ip) 4,1 41 205 (4,1+4,1)(41+41)(205+205) n° 20 20 20 20 20 20 20
Kuolleisuus - % 90 85 75 60 90 85 75
Maksavaurioaste Maksavaurioasteen jakautumia-% 0 0 0050 00 1 0 0 5 15 0 0 10 2 0 10 20 15 0 10 15 3 100 90 75 65 100 90 75
Taulukko II
Vertailu__PGTCA__PGA + TCA_
Annos (mikrom/k.g ip) 4,1 41 205 (4,1+4,1) (41+41) (205+205) n° 20 20 20 20 20 20 20
Kuolleisuus-% 90 85 70 50 90 75 65
Maksavaurioaste Maksavaurioasteen jakautumia-% 0 0 0050 00 1 0 00 15 0 00 2 0 10 35 25 10 15 30 3 100 90 65 55 90 85 70 li 9 9 3 6 9
Taulukko III
Vertailu__PGTCA__PGA 4- TCA____
Annos (mikrom/kg ip) 4,1 41 205 (4,1+4,1)(41+41)(205+205) n° 20 20 20 20 20 20 20
Kuolleisuus-% 10 päivää 20 20 15 10 20 20 20 15 " 55 45 20 15 50 45 35
Taulukko IV
Käsittely 3H-tymidiini kasvu-% P
PGTCA: 11a___cpm/well_____
Aikuiset rotat (5-6 kk) 0 32500 ± 1130
1 mg/kg 31806 ± 970 - 2,1 NS
10 mg/kg 34165 ± 540 + 5,1 NS
50 mg/kg 35785 ± 240 + 10,1 <0,01
Vanhat rotat (17-18 kk) 0 23163 ± 841
1 mg/kg 23553 ± 923 + 1,6 NS
10 mg/kg 26012 ± 316 + 12,3 <0,01 50 mg/kg 27540 ± 439 + 18,9 <0,01
Taulukko V
ίο b 9 369
Punasolujen kanssa ruusukkeita muodostavat T-solut Käsittely: 8 vrk Punasoluilla herkistetyt hiiret
Ryhmät Hiiri Ruusukkeet/106 No. Vaiht.-%
No. pernasolua in ± E.S.
Vertailu 10 7680 ± 859 (NaCl 0,9 % i.p.) PGT/TA 10 10840* ± 948 + 41 100 mg/kg kahdesti/vrk. i.p.
Käsittely: 8 vrk
Punasoluilla herkistämättömät hiiret
Ryhmät Hiiri Ruusukkeet/106 No. Vaiht.-%
No. pernasolua m ± E.S.
Vertailu 5 900 ± 200 (NaCl 0,9 % i.p.) PGT/TA 5 790 ± 170 - 12 100 mg/kg kahdesti/vrk. i.p.
* p <0,05
Yhdisteen I todettiin lisäksi olevan aktiivisen annoksena 10 mg/kg ja vielä aktiivisemman annoksena 50 mg/kg parantamaan neuroserebraalista aktiivisuutta vanhoissa rotissa.
li 11 89369
Edullinen vaikutus todettiin myös urospuolisten rottien seksuaalisessa käyttäytymisessä, jolloin seksuaalisen aktiivisuuden määrä lisääntyi.
Edellä esitetyistä tuloksista ilmenee, että yhdistettä I voidaan sopivasti käyttää erilaisten patologisten tilojen terapiassa, samoin kuin käsiteltäessä immuniteettivajauksia, autoimmuuniin perustuvia sairauksia ja vanhenemisprosesseja. Yhdistettä I voidaan myös käyttää vastustamaan liian suuria hapettumisprosesseja, esim. sellaisia, jotka ovat peräisin kroonisista tulehduksista, tai ionisoivan säteilyn vaikutuksia.
Edellä esitettyä terapeuttista käyttöä varten yhdiste I muodostetaan sopiviksi farmaseuttisiksi seoksiksi käyttäen kantaja-aineita ja tavanomaista tekniikkaa, esim. sellaista, joka on kuvattu kirjassa "Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook", Hack Pub. Co., New York.
Esimerkkejä tällaisista farmaseuttisista muodoista ovat tabletit, kapselit, so. tabletit, rakeet tai liuokset oraalista tai parenteraalista käyttöä varten.
Tuotteen kemiallinen rakenne on määrätty alkuaineanalyysin perusteella (C, H, N, S) NMR-spektriä ja IR-spektriä käyttäen.
Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä sitä kuitenkaan rajoittamatta .
Esimerkki I
60 g (0,158 moolia) pentakloorifenyyli-L-pyroglutamaattia, joka valmistettiin julkaisussa J. Med. Chem. 13, 844 (1970) esitetyllä tavalla, 20,85 g (0,158 moolia) 4-tiatsolidiini-karboksyylihappoa ja 16 g (0,158 moolia) trietyyliamiinia 450 ml:ssa dimetyyliformamidia, sekoitettiin 24 tuntia huoneen lämpötilassa. Liukenemattomien aineiden suodattamisen ja liuottimen haihduttamisen jälkeen alipaineessa lämpöti- 12 89 369 lassa alle 15°C yhdistettiin jäännös veteen, pentakloori-fenoli uutettiin etyylieetterillä, vesifaasi hapotettiin kloorivetyhapolla ja muodostunut sakka suodatettiin lämpötilassa 10°C.
Se kiteytettiin uudelleen vedestä, jolloin saatiin valkoinen, kiteinen tuote, sp. 192 - 194°C (saanto 70 %).
Analyysi: C9H12N204S: C% H% N% S%
Laskettu 44,25 4,95 11,46 13,12
Todettu 44,35 4,89 11,50 13,16 1H-NMR (DMSO/TMS int.) δ 2,15 (m, 4H) -CH2-CH2- 3,25-3,35 (m, 2H) -S-£H2-CH- 4,35-4,5 (S, 2H) -N-£H2-S- 4,55 (m, 1H) -NH-CH-
4,88 (m, 1H) -CH-COOH
7,8 (s, 1H) -NH- muutos käytettäessä 13 (br, 1H) -COOH D2 O:ta IR (K Br) u (cm'1) 3300 (NH) 1710 (CO-NH) 1680-1620 (COOH ; N-C = 0) [a] D25 -150° (c 2 HCltssä, 5N)
Esimerkki II
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 13,3 g (0,1 moolia) L-tiatsolidiini-4-karboksyylihappoa 50 ml:ssa 2N NaOH, lisättiin samanaikaisesti tipoittain 2N NaOHrta ja liuos, jossa li : 13 S9369 oli 14,8 g (0,1 moolia) L-pyroglutamoyylikloridia (USP 4 278 681) 25 ml:ssa asetonia, samalla kuin lämpötila pidettiin arvossa 0°C ja pH-arvo välillä 7,5 - 8,5, Lisäämisen päätyttyä väkevöitiin liuos alipaineessa puoleen tilavuuteen, ha-potettiin väkevällä HCl:lla, muodostuneet kiteet suodatettiin lämpötilassa 0°C ja kiteytettiin uudelleen vedestä, jolloin saatiin 12 g {49 %) tuotetta, jolla oli esimerkissä I kuvatut ominaisuudet.
Claims (3)
1. Menetelmä farmaseuttisesti aktiivisen 3-L-pyroglutamoyy-li-L-tiatsolidiini-4-karboksyylihapon, jolla on kaava I _ COOH rl )—i -N (I) \ H '-S ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että L-pyroglutamiinihapon aktivoidun esterin tai sen happokloridin annetaan reagoida L-tiatsolidiini- 4-karboksyylihapon kanssa.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan inerteissä liuottimissa, jotka on valittu ryhmästä käsittäen dimetyylisulfoksidin, dimetyyli-formamidin ja alifaattiset dialkyyliamidit emästen läsnäollessa, tai vedessä 0°C:ssa NaOH:n läsnäollessa.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että pyroglutamiinihapon aktivoitu esteri on esteri pentakloorifenolin, 2,4,5-trikloorifenolin tai N-hydroksisuk-kinimidin kanssa.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT1916587 | 1987-01-26 | ||
| IT19165/87A IT1202426B (it) | 1987-01-26 | 1987-01-26 | Derivato di acido tiazolidin-4-carbossilico,sua preparazione e composizioni farmaceutiche che lo contengono |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI880324A0 FI880324A0 (fi) | 1988-01-25 |
| FI880324A FI880324A (fi) | 1988-07-27 |
| FI89369B FI89369B (fi) | 1993-06-15 |
| FI89369C true FI89369C (fi) | 1993-09-27 |
Family
ID=11155438
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI880324A FI89369C (fi) | 1987-01-26 | 1988-01-25 | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiv 3-l-pyroglutamoyl-l-tiazolidin-4-karboxylsyra |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4839387A (fi) |
| EP (1) | EP0276752B1 (fi) |
| JP (1) | JPS63201187A (fi) |
| KR (1) | KR960005167B1 (fi) |
| AT (1) | ATE67212T1 (fi) |
| AU (1) | AU613890B2 (fi) |
| CA (1) | CA1326029C (fi) |
| DE (2) | DE3864691D1 (fi) |
| DK (1) | DK171789B1 (fi) |
| ES (1) | ES2003856T3 (fi) |
| FI (1) | FI89369C (fi) |
| GR (2) | GR880300151T1 (fi) |
| HU (1) | HU202867B (fi) |
| IE (1) | IE60185B1 (fi) |
| IL (1) | IL85102A (fi) |
| IT (1) | IT1202426B (fi) |
| NO (1) | NO170686C (fi) |
| NZ (1) | NZ223287A (fi) |
| ZA (1) | ZA88379B (fi) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1230706B (it) * | 1989-02-10 | 1991-10-29 | Poli Ind Chimica Spa | Derivati dell'acido 3 piroglutamoil tiazolidin 4 carbossilico e loro proprieta' farmacologiche. |
| IT1239029B (it) * | 1989-10-12 | 1993-09-20 | Poli Ind Chimica Spa | Processo per la preparazione dell'acido 3-(l-piroglutamil)-l- tiazolidin-4-carbossilico e suoi derivati. |
| IT1237998B (it) * | 1990-01-23 | 1993-06-21 | Poli Ind Chimica Spa | Acido 3-l-(5-tioxo-l-prolil)tiazolidin-4-carbossilico e derivati, loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono |
| IT1240353B (it) * | 1990-03-30 | 1993-12-07 | Poli Ind Chimica Spa | Formulazioni liposomiali di farmaci immunomodulatori per applicazionelocale ed aerosolica |
| EP0494405B2 (en) * | 1991-01-10 | 2000-04-19 | Transcend Therapeutics, Inc. | Use of L-2-oxo thiazolidine-4-carboxylate for the treatment of pulmonary diseases |
| US5747459A (en) * | 1991-02-04 | 1998-05-05 | Nestec, Ltd. | Method for insuring adequate intracellular glutathione in tissue |
| IT1244548B (it) * | 1991-02-06 | 1994-07-15 | Poli Ind Chimica Spa | Derivati della 5-oxo-l-prolina e loro applicazioni farmaceutiche |
| FR2675692A1 (fr) * | 1991-04-24 | 1992-10-30 | Oreal | Systeme anti-oxydant contenant du pyrrolidone carboxylate de lysine et/ou du pyrrolidone carboxylate d'arginine soit seul soit associe a un derive phenolique et son utilisation en cosmetique. |
| US5430045A (en) * | 1992-04-23 | 1995-07-04 | Free Radical Sciences, Inc. | Method of reducing or preventing bone marrow hypoplasia |
| IT1264446B1 (it) * | 1993-05-14 | 1996-09-23 | Yason Srl | Acido 3 (n-(2-mercapto-propionil-ammino-acetil))-tetraidrotiazolil-4- carbossilico come agente antiinfiammatorio e immunostimolante |
| US5447712A (en) * | 1993-12-09 | 1995-09-05 | Free Radical Sciences | Method of reducing cyclophosphamide induced hemorrhagic cystitis |
| IT1270017B (it) * | 1994-09-27 | 1997-04-16 | Poli Ind Chimica Spa | "sintesi quantitativa dell'acido 3-(l-piroglutamil)-l-tiazolidin-4- carbossilico e suoi derivati" |
| DE19711053C2 (de) * | 1997-03-03 | 1999-09-02 | Rommelspacher | Kombinationspräparat aus 2-Methyl-thiazolidin-2,4-dicarbonsäure und Paracetamol |
| CN104059106B (zh) * | 2014-06-27 | 2017-02-15 | 魏景芬 | 一种磷酸糖醇类四氢噻唑‑4‑羧酸化合物的制备方法 |
| CN104059107A (zh) * | 2014-06-27 | 2014-09-24 | 魏景芬 | 一种磷酸糖醇类四氢噻唑-4-羧酸化合物及其应用 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3959248A (en) * | 1974-04-03 | 1976-05-25 | Merck & Co., Inc. | Analogs of thyrotropin-releasing hormone |
| US4085954A (en) * | 1974-06-03 | 1978-04-25 | Thompson Omer A | Slat assembly for chain link fence |
| GB1492640A (en) * | 1975-07-08 | 1977-11-23 | Ucb Sa | L-pyroglutamyl-l-prolinamide |
| HU180926B (en) * | 1979-06-28 | 1983-05-30 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for preparing trh analogues,tripeptide amides infectives on the central nerve sysrhem |
-
1987
- 1987-01-26 IT IT19165/87A patent/IT1202426B/it active
-
1988
- 1988-01-11 CA CA000556249A patent/CA1326029C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-01-14 IL IL85102A patent/IL85102A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-01-15 US US07/144,528 patent/US4839387A/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-01-20 ZA ZA880379A patent/ZA88379B/xx unknown
- 1988-01-21 AT AT88100825T patent/ATE67212T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-01-21 DE DE8888100825T patent/DE3864691D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-01-21 ES ES198888100825T patent/ES2003856T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-01-21 DE DE198888100825T patent/DE276752T1/de active Pending
- 1988-01-21 EP EP88100825A patent/EP0276752B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-01-21 AU AU10673/88A patent/AU613890B2/en not_active Expired
- 1988-01-22 NZ NZ223287A patent/NZ223287A/xx unknown
- 1988-01-25 JP JP63012762A patent/JPS63201187A/ja active Granted
- 1988-01-25 IE IE17888A patent/IE60185B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-01-25 KR KR1019880000537A patent/KR960005167B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-01-25 FI FI880324A patent/FI89369C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-01-25 HU HU88278A patent/HU202867B/hu unknown
- 1988-01-25 DK DK032288A patent/DK171789B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-01-26 NO NO880332A patent/NO170686C/no not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-01-31 GR GR88300151T patent/GR880300151T1/el unknown
-
1991
- 1991-11-04 GR GR91401668T patent/GR3003060T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI89369C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiv 3-l-pyroglutamoyl-l-tiazolidin-4-karboxylsyra | |
| US5916878A (en) | γ-glutamyl and β-aspartyl containing immunomodulator compounds and methods therewith | |
| EP0190058B1 (fr) | Nouveaux dérivés peptidiques à structure polycyclique azotée, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| JPH06509335A (ja) | アシルメルカプトアルカノイルジペプチド類、その製造方法及びその治療学的使用 | |
| US5198552A (en) | Indole derivative having antiviral, interferon-inducing and immunomodulatory effects | |
| CZ287816B6 (en) | Peptide, process of its preparation, pharmaceutical preparation in which it is comprised and use thereof | |
| RU2362579C1 (ru) | Фармацевтическая композиция на основе пептида, обладающего противоопухолевым действием | |
| EP0025218B1 (de) | Pharmakologisch aktive Peptide und diese enthaltende Arzneimittel | |
| JPH03112933A (ja) | 抗腫瘍剤 | |
| DE3907688A1 (de) | Salze von ungesaettigten fettsaeuren mit aminosaeuren, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel sowie die verwendung der ersteren | |
| EP0674653B1 (en) | Therapeutic compounds suitable for the treatment of diseases connected with glutathione deficiency, process for their preparation, and pharmaceutical compositions containing same | |
| EP0278681A2 (en) | An antihepatopathic composition | |
| JP2724493B2 (ja) | ５−メトキシトリプタミン及びトリプタミン誘導体の合成方法 | |
| CS228513B2 (en) | Method for the production of pentapeptide | |
| CA1167864A (en) | Esters of mercapto acyl-carnitines, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing same | |
| CN110577583B (zh) | Rgdf修饰的七环醛,其合成,抗栓活性和应用 | |
| CA1113458A (en) | Phenylglycine derivatives | |
| WO1997019691A1 (en) | Gamma-l-glutamyl containing immunomodulator compounds and methods therewith | |
| US10343997B1 (en) | Ursolic acid derivatives | |
| PT1042286E (pt) | Compostos imunomoduladores contendo grupos gama-glutamilo e beta-aspartilo e métodos para os preparar | |
| US5656601A (en) | Acylated splenopentins, methods for their synthesis and their use | |
| FR2469395A1 (fr) | Nouveau cyclopeptide, sa preparation et les medicaments qui le contiennent |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| FG | Patent granted |
Owner name: POLICHEM S.A. |
|
| MA | Patent expired |