JPS63201187A - ４−チアゾリジンカルボン酸誘導体、その製造法および医薬品組成物 - Google Patents

４−チアゾリジンカルボン酸誘導体、その製造法および医薬品組成物

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JPS63201187A
JPS63201187A JP63012762A JP1276288A JPS63201187A JP S63201187 A JPS63201187 A JP S63201187A JP 63012762 A JP63012762 A JP 63012762A JP 1276288 A JP1276288 A JP 1276288A JP S63201187 A JPS63201187 A JP S63201187A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 Ｌ−ピログルタミン酸の活性ニスデルまたはし一ピログ
ルタモイルクロリドとし−チアゾリジン−４−カルボン
酸とから出発してつくられる３−し−ピログルタモイル
−チアゾリジン−４−カルボン酸は興味ある免疫刺激、
抗毒、抗炎症、酸化防止、および老化防止性を示す。
本発明は式１： を有する３−１−ピログルタミル−Ｌ−チアゾリジン−
４−カルボン酸、その製薬上容認できる塩類、その製造
法、および抗毒、酸化防止、免疫刺激、消炎、および老
化防止の諸活性を有する医薬品組成物に圓する。
本発明に係る塩類の例は、無毒性の製薬上容認できる塩
基、例えばリジン、アルギニン、アルカリ水酸化物ある
いはアルカリ土類水酸化物、トロメタミン、トリエチル
アミン、トリエタノールアミン、ピペリジン、などとの
塩である。幾つかの塩類は溶解性が高い、薬物動態学的
または官能的特性が良い、安定性が良いなどの特別な利
点を示すが、すべてのこれら諸点はＩＩの生理作用と比
べれば二次的なことである。事実、化合物■はパラセタ
モル中毒からラットの肝臓を護り、イオン化放射線にマ
ウスを暴露したときの重大な影響を軽減し、また免疫系
に積極的に彰ＩＰする能力といった有利な薬理性をもつ
ことが判った。本明細書中で後に示す薬理試験において
、化合物■（ＰＧＴＣＡの記号で示した）をピログルタ
ミンｉ！ｌ！（ＰＧＡ）および４−チアゾリジンカルボ
ン酸（ＴＣＡ）と比較した。
ラットにおけるパラセタモール中毒に及ぼす効果体重１
５０±１０ｇの雄Ｗｉｓｔａｒラットを使用した。相応
の飼育容器に入れた後、実験に用いた。
り一回の腹腔　投与に対する　験 動物を次のスキームに従い各２０匹から構成された７群
に分けた。
第一群　　　　　　　　対　照 第二群　ＰＧＴＣＡ　　４．１マイクロモル／に９（腹
腔） 第三群　ＰＧＴＣＡ　　４１マイクロモル／幻（腹腔） 第四群　ＰＧＴＣＡ　　２０５マイクロモル／幻（ＩＩ
Ｉ！腔） 第五群　ＰＧＡ４．１マイクロモル／に９＋ＴＣＡ４．
１マイクロモル／に９ 第六群　ＰＧＡ　　４１マイクロモル／酊斗ＴＣＡ　　
４１マイクロモル／Ｋｇ 第七群　ＰＧＡ　　２０５マイクロモル／醇十ＴＣＡ　
　２０５マイクロモル／Ｋｇ。
すべての群に屈する動物を１２時間の絶食後、５０００
１１１！Ｊ／４ｇの用量のバラセタモールで経口経路に
より処置した。バラセタモール投与と同時に異なる薬理
学的処置を行なった。処置してから４８時間後に、異な
る実験群中の死亡例を確認した。
延命した動物を断頭術によって殺した動物から、また死
亡した動物から肝臓を取り出し、これを組織病理学的検
査に付した。肝臓障害度を次のように定めた： ０度：組織学的検査所見は正常。
工度：小葉中心性壊死が小葉の２５％未満まで広がる。
■度：小菓中心性壊死が近傍の小葉中心領域の間に広が
りＩ渡しした障害を起こす。
■度：大きい塊状壊死。
障害度を決めるため各器官の六つの異なる区分について
評価した。
峙　後腹腔内投与による実験 鱒に記載した同じ処理スキームを用いる。
二番目の第七群に属する動物を８日間にわたり毎日処置
した。８８目に、異なる薬理学的処置と同時に、七つす
べての群に属する動物に１２時間の絶食後、パラセタモ
ール５０００ｔｎｙ／幻（経口）を投与した。動物をそ
の侵４８時間観察し、バッチの二番目第７群に属する動
物を上記スキームに従い処置し続けた。
バラセタモールを投与してから４８時間後、生き残った
動物を調べ、肝臓の組織病理学的試験を実施した。
次の表■に示した結果から、Ｐ　Ｇ　Ｔ　ＣＡによる強
力な処置により高用１　（２０５マイクロモル／にり、
腹腔）においても中間用ｆｆ１（４１マイクロモル／Ｋ
ｙ、腹腔）においても、多量のパラメタ−ルによってラ
ットに惹起こされた肝障害が有意に減少することが判か
る。ＰＧＡ＋ＴＣ△の併用は高用１（ＴＣＡ２０５マイ
クロモル／幻、腹腔）においてのみ有意に減少させる。
最後に、ＰＧＴＣＡはバラセタモールによる死亡率を高
用量においても中間用量においても減少させるが、ＰＧ
Ａ＋ＴＣＡ併用の効果は高用量においてのみ認めること
ができる。また繰り返し投与による実験においても、Ｐ
ＧＡ＋ＴＣＡ併用処置と比較してＰＧＴＣＡによる処置
の方が勝れていることが明白である（表■）。
イオン　　　　に　　る　　１　に　ぼ体重３０±５ｇ
の５ｗ１ｓｓ雄マウス＝を使用し、これを前記スキーム
と全く同一のスキームに従い、各群２０匹からなる七つ
の群に分けた。照射の１５日前から薬理学的処置を行な
い、これを試験の終りまで続けた。対照動物には担体を
投与した。
１５日目に全動物に７００γ量でＸ線を照射した。Ｐｈ
１ｌｉｐ　Ｈｅｔａｌｉｘ装置、１８０ｋＶ、　　１５
１ｍＡ、ｃｕｏ、５ｍ＋＋ＡＪ　１履フイルター付、を
用いた。
照射後１５日間毎日全動物を調べた。１０日および１５
日に放射線保護の度合を生存％で評価した。
表■に示した実膿結果から、ＰＧＴＣＡは高用量および
中間用量の両方で相当な放射線保護活性をもつことが判
かる。ＰＧＡ＋ＴＣＡ併用の活性は高用量でのみ認める
ことができる。
雄ラットの免疫学的パラメーターに及ぼす活性可能な免
疫刺激または免疫調節活性を確定するためには、生理学
的または反生理学的な免疫欠如モデルを使用しなければ
ならない。
この目的に最も広く用いられるモデルの一つは老化であ
る。事実、老化は、王ヘルパーリンパ球の機能減退およ
びＴリンパ球に依存する免疫反応の抑圧二″ｉ１延型通
敏症、細砲分裂促進作用因子に対する増殖性反応、Ｔｌ
１ｌｌｌ溶解性細砲の区別と開運する。このような現象
に関する機構は、胸腺退行と関連した胸腺ホルモンの産
生減退、■抑圧細胞誘導、およびインターロイキン２の
合成または利用の変化により構成される。Ｂ細胞は中間
的でないようである。
この理由のため、リンパ球の細胞反応性を示す二つの試
験法を使用して、若い動物と老令動物におけるＰＧＴＣ
Ａ生体内処置の効果を評価した。
この目的に対して、成雄ラット（５〜６月令）を正常な
免疫生成能力系をもつ動物モデルとして使用し、また老
令ラット（１７〜１８月令）を反生理学的免疫欠如のモ
デルとして使用した。
ＰＧＴＣＡ処置は腹腔経路により１，１０６よび５０Ｉ
＃ｇ／Ｋｇ用量で１８二回４週間実行した。用いた免疫
学的試験はジニトロクロロベンゼン（ＤＮＣＢ）により
誘発される遅延型の過敏症お−よびコンカナバリンＡ（
Ｃｏｎ＾）に対するＴリンパ球の反応であった。
ＢＮＣＢ感作 ＰＧＴＣＡ　（または担体）による前処理の４週間後、
各動物（５匹のラット／群）に、２００ｊ２！ｌｌ／ｄ
の濃度でアセトンに溶かしたＤＮＣＢｏ、０２ａｌｔを
、背中の皮膚に約１１２の面積に対して適用した。この
結果起こる炎症反応を、第１日から７日まで赤くなった
区域の直径を口径測定器により測って定量した。この期
間中動物は処置を受は続けた。
Ｃｏｎ＾によるプラスチゼーション ＰＧＴＣＡによる処置（１，１０および５０＃Ｊ／Ｋｙ
）の４３１ｉ１間後、動物を殺し、完全無菌条件下で牌
臓を取り出した。リンパ球単離はＩｓｏｌｉｍｐｈ勾配
により行なった。リンパ球を１Ｘ１０６１１１１１胞／
−の濃度で４８時間ＣｏｎＡ　　（２，５Ｈｇ／ｄ）存
在下にミクロカップで培養した。３Ｈ−チミジンを１６
時間添加することにより細胞分裂促進活性を評価した。
得られた結果から、炎症面積として評価したとき如何に
老令動物がＯＮ　ＣＢに対し応答の減退を示したかが判
かる。ＰＧＴＣＡによる処置によって若い動物において
は５０ＨＩ／に９の用量ではじめて応答に有意な増加が
認められたのに対し、老令動物では１０η／＃のＰＧＴ
ＣＡ用量で既に最高の増強効果が認められた。Ｃｏｎ　
Ａによるブラスチゼーション試験によりＰＧＴＣＡの免
疫刺激活性も確認された（表■）。またこの場合にも、
ある程度の細胞免疫欠如を示す老令動物に一層顕著な応
答がみられた。
マウスで細胸毒性型の過敏反応を利用し、雄羊の赤血球
を用いてロゼツトを形成するＴ細胞の試験で評価した（
Ｓ、　Ｄ、　ｌ１ｉｌｓｏｎ、　Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ
、　１９７１．２１．２３３）、表Ｖ−Ａ／Ｂ１．−含
マレル指示に従って、１０二回５０η／Ｋｇの腹腔内投
与後に処置を実施した。約２５ｇの目方をもつ雄ＧＯＢ
Ｓ　　ＣＤ−１マウスをＰＧＴＣＡで８日間処置した。
処置を開始して４日後に、動物をＰＢＳｏ、２−中雄羊
赤血球５×１０８個（腹腔内）で免疫化した。赤血球を
ｍ製するため、雄羊のクエン酸添加血液を毎分１５００
回転で１０分間遠心し、沈殿した赤血球をＰＢＳで毎分
１２００回で１０分間二回洗浄しく最初の層を除去）、
次に赤血球をＰＢＳ中に浮遊し、Ｃ０ｕｌｔｅｒカウン
ターで数え、赤血球２．５×１０９個／Ｉｄの濃度とし
た。
免疫化後６日月にロゼツト試験を行なった。マウスを頚
転位により殺し、牌臓を取り出した。牌臓を水中に保っ
たｔｌ　ａ　ｎ　ｋ液１ａｌｌに入れ、次にパルプ化し
、均質化し、ガーゼで濾過した。この均質化生成物をＨ
ａｎｋ液中毎分１２００回転で１０分間遠心することに
より二回洗浄し、再浮遊させた。牌臓細胞浮遊液６Ｘ１
０’／ｄ＋赤血球浮遊液（３×１０８／μｍ）１００μ
ｌを１ｌａｎｋｌ　０　、８　ｒｄ中で１分間かきまぜ
て混合した。得られた試料をかきまぜずに４℃で２４時
間インキュベーションした。この時間後、試料をかきま
ぜ、ロゼツト形成細胞数／−をＢｊｒｋｅｒ室で決定し
た。
このロゼツト形成試験において、ＰＧＴＣＡで処置した
場合には感作動物において対照と比較してロゼツト数に
有意な増加を示したが、感作しなかった動物では有意な
変化がなかった。このことから、本発明等はＰＧＴＣＡ
がＴリンパ球集団に対しては活性であるが、Ｂリンパ球
数は増加させず、従って、特異的な免疫刺激の誘発を示
すものと確信する。
ざ ＣｓＪ　　　　　Ｃ３−ｏｅｌ　　ｕ’５　−＋　　Ｎ
Ｎ　　　−−１”＋ 巴 く 旺　　類本　　； ざ へ　ｏＣロロｏＯ φ　ヘロ　　　　のＮ さ く ロー −〇−０００〇 −ｅ’１Ｊｃｏ　　　　　　　　Ｆ＋ΦＣ％＋　　　　
　６　　　　６１／１ 十　　　　Ｎ　　　　ζｑ　ぐつ 巴 く ２　　＠ポ 表　　Ｖ 雄羊赤血球によるロゼツト形成Ｔ細胞 ＊　ｐ＜　０．０５ 更にまた、化合物工は老令ラットの脳神経活動の向上に
１１０ｌ１／Ｋｇの用量で、また５０Ｒ１／にグの用量
では尚一層活性であることが判った。同様に有望な影響
が雄うツ］・の性行動にも認められ、潜伏期が減少し、
交尾の頻度が増加した。
上記のことから、免疫防御の欠如、自家免疫に基づく疾
患、および老化過程の治療といった多様な病理学的状態
における治療に化合物工を如何に便利に使用できるかが
明白となる。化合物■はまた慢性的炎症から導かれる、
あるいはイオン化放射線への！露から来る過剰の酸化過
程を緩和するためにも使用できる。
予知される治療用途に対して、化合物工は担体と従来の
技術、例えば、［Ｒｅａ＋ｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍ
ａｃｃｎｔｉｃａｌ　５ｃｉｅｎｃｅｓ　Ｈａｎｄｂｏ
ｏｋＪ　、１ｌａｃｋＰｕｂ、　　Ｃｏ、、ニューヨー
ク記載のそれを用いる医薬品組成物に適当に処方される
。
前記医薬品形の例は錠剤、カプセル、糖衣錠、顆粒また
は溶液（経口または非経口用）を包含する。
典型的には、単位投与量は１０から５００ｑの活性成分
を含む。１日のｍｍは患者の症状や病気の軽重により決
まるが、通常は１日０．１ｇから４ｇを２回か３回にわ
けて経口投与する。非経口経路では通常１日５０から２
０００ａｙで十分であろう。
本発明はまた式■の化合物の製造法も包含するが、この
方法の特徴とするところは、Ｌ−ピログルタミン酸の活
性エステルを、トリエチルアミン、ジエチルイソプロピ
ルアミンまたは高級トリアルキルアミンといった有Ｉ塩
基存在下、ジメチルホルムアミド、脂肪族ジアルキルア
ミドまたはジメチルスルホキシドのような溶媒中でＬ−
チアゾリジン−４−カルボン厳と反応させること、およ
び活性エステルとしてペンタクロロフェノール、２゜４
．５−トリクロロフェノール、Ｎ−ヒドロキシスクシン
イミドとのエステルを使用できること、あるいはし−チ
アゾリジン−４−カルボン酸をＬ−ごログルタモイルク
ロリドとアルカリ性溶液中で反応させることである。
生成物の化学構造は元素分析（Ｃ，Ｈ，Ｎ、Ｓ）により
、あるいはＭＮｒ（スペクトルとＩＲスペクトルにより
決定した。
下記の例により本発明を説明するが、これは本発明を制
限するものではない。
例１ ペンタクロロフェニル−し−ピログルタメート［Ｊ、　
Ｈｅｄ、　Ｃｈｅｗ、　　１３．８４４　（１９７０）
記載通りに講°製］　６０９　（０，１５８モル）、４
−チアゾリジンカルボン酸２０．８５ｇ（０，１５８モ
ル）、およびトリエチルアミン１６ｇ（０，１５８モル
）をジメチルホルムアミド４５０１１１中室温で２４時
間ふりまぜる。不溶物質を濾過し、溶媒を減圧下１５℃
以下の温度ど蒸発させた後、残留物を水で希釈し、ペン
タクロロフェノールをエチルエーテルで抽出し、水相を
塩酸で酸性にし、生じた沈殿を１０℃で濾過する。水か
ら再結晶して融点１９２〜１９４℃の白色結晶生成物（
収率７０％）を得る。
Ｃ９Ｈ１２Ｎ２０４Ｓに対する分析： ０％　　　８％　　　　Ｎ％　　　　８％実測値　　４
４．３５　　　４．８９　　　　１１．５０　　　　１
３．１６１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ／ＴＭＳ内部標準）δ
： ４．８８　　　（ｍ、　　ＩＨ）　　　　　　　　−Ｃ
Ｈ−Ｃ００Ｈ３３００（ＮＨ） １７１０　（Ｇｏ−ＮＨ） １６８０−１６２０（ＣＯＯＨ：Ｎ−Ｃ＝Ｏ）［α］Ｄ
−１５０℃（Ｃ−２，５Ｎ　　ＨＣり例２ ２Ｎ　　Ｎａ０８５０ｄ中Ｌ−チアゾリジン−４−カル
ボン１１１３．３ｚ　（０，１モル）のかきまぜた溶液
へ、アセトン２５ｄ中Ｌ−ピログルタモイルクロリド（
米国薬局方４，２７８．６８１）１４．８ｇ（０，１モ
ル）の溶液および同時に２Ｎ　　ＮａＯＨを、温度を０
℃にまたｐＨを７．５から８．５に保ちつつ滴下する。
添加終了後、減圧下に体積を半分に濃縮し、濃塩酸で酸
性にし、０℃に置いて生じた結晶を濾過し、次に水から
再結晶する。例１と同じ特性をもつ生成物１２ｇ（４９
％）を得る。

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） を有する３−Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−チアゾリジン−
    ４−カルボン酸およびその製薬上容認できる塩類。
  2. （２）Ｌ−ピログルタミン酸の活性エステルあるいは酸
    塩化物をＬ−チアゾリジン−４−カルボン酸と反応させ
    る、請求項１の化合物の製造法。
  3. （３）操作を塩基存在下ジメチルスルホキシド、ジメチ
    ルホルムアミド、および脂肪族ジアルキルアミドからな
    る群から選ばれる不活性溶媒中で、あるいはソーダ存在
    下０℃において水中で行なう、請求項２の方法。
  4. （４）ピログルタミン酸の活性エステルはペンタクロロ
    フェノール、２，４，５−トリクロロフェノール、Ｎ−
    ヒドロキシ−スクシンイミドとのエステルである、請求
    項２または３の方法。
  5. （５）活性成分として請求項１の化合物またはその塩の
    一つを、製薬上容認できる担体との混合状態で含有する
    医薬品組成物。
  6. （６）錠剤、カプセル、糖衣錠、顆粒、または経口用溶
    液あるいは非経口用溶液の形にある、請求項５の組成物
    。
  7. （７）専門医薬品として使用される、請求項１の化合物
    。
  8. （８）免疫刺激、抗毒、抗炎症、酸化防止、および老化
    防止の活性を有する専門医薬品製造のための請求項１の
    化合物またはその塩のいずれかの使用法。
JP63012762A 1987-01-26 1988-01-25 ４−チアゾリジンカルボン酸誘導体、その製造法および医薬品組成物 Granted JPS63201187A (ja)

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FI (1) FI89369C (ja)
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