JPH0515713B2 - - Google Patents
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Description
Ｌ−ピログルタミン酸の活性エステルまたはＬ
−ピログルタモイルクロリドとＬ−チアゾリジン
−４−カルボン酸とから出発してつくられる３−
Ｌ−ピログルタモイル−チアゾリジン−４−カル
ボン酸は興味ある免疫刺激、抗毒、抗炎症、酸化
防止、および老化防止性を示す。 本発明は式Ｉ： を有する３−Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−チアゾリ
ジン−４−カルボン酸、その製薬上容認できる塩
類、その製造法、および抗毒、酸化防止、免疫刺
激、消炎、および老化防止の諸活性を有する医薬
品組成物に関する。 本発明に係る塩類の例は、無毒性の製薬上容認
できる塩基、例えばリジン、アルギニン、アルカ
リ水酸化物あるいはアルカリ土類水酸化物、トロ
メタミン、トリエチルアミン、トリエタノールア
ミン、ピペリジン、などとの塩である。幾つかの
塩類は溶解性が高い、薬物動態学的または官能的
特性が良い、安定性が良いなどの特別な利点を示
すが、すべてのこれら諸点は酸Ｉの生理作用と比
べれば二次的なことである。事実、化合物Ｉはパ
ラセタモル中毒からラツトの肝臓を護り、イオン
化放射線にマウスを暴露したときの重大な影響を
軽減し、また免疫系に積極的に影響する能力とい
つた有利な薬理性をもつことが判つた。本明細書
中で後に示す薬理試験において、化合物Ｉ
（PGTCAの記号で示した）をピログルタミン酸
（PGA）および４−チアゾリジンカルボン酸
（TCA）と比較した。 ラツトにおけるパラセタモール中毒に及ぼす効果 体重150±10ｇの雄Wistarラツトを使用した。
相応の飼育容器に入れた後、実験に用いた。 (イ) 一回の腹腔内投与に対する実験 動物を次のスキームに従い各20匹から構成され
た７群に分けた。 第一群 対照 第二群 PGTCA 4.1マイクロモル／Kg（腹
腔） 第三群 PGTCA 41マイクロモル／Kg（腹
腔） 第四群 PGTCA 205マイクロモルKg（腹
腔） 第五群 PGA 4.1マイクロモル／Kg＋TCA
4.1マイクロモル／Kg 第六群 PGA 41マイクロモル／Kg＋TCA
41マイクロモル／Kg 第七群 PGA 205マイクロモル／Kg＋TCA
205マイクロモル／Kg。 すべての群に属する動物を12時間の絶食後、
5000mg／Kgの用量のパラセタモールで経口経路に
より処置した。パラセタモール投与と同時に異な
る薬理学的処置を行つた。処置してから48時間後
に、異なる実験群中の死亡例を確認した。延命し
た動物を断頭術によつて殺した動物から、また死
亡した動物から肝臓を取り出し、これを組織病理
学的検査に付した。肝臓障害度を次のように定め
た： ０度：組織学的検査所見は正常。 度：小葉中心性壊死が小葉の25％未満まで広
がる。 度：小葉中心性壊死が近傍の小葉中心領域の
間に広がり橋渡しした障害を起こす。 度：大きい塊状壊死。 障害度を決めるため各器官の六つの異なる区分
について評価した。 (ロ) 反復腹腔内投与による実験 (イ)に記載した同じ処理スキームを用いる。 二番目の第七群に属する動物を８日間にわたり
毎日処置した。８日目に、異なる薬理学的処置と
同時に、七つすべての群に属する動物に12時間の
絶食後、パラセタモール5000mg／Kg（経口）を投
与した。動物をその後48時間観察し、バツチの二
番目第７群に属する動物を上記スキームに従い処
置し続けた。 パラセタモールを投与してから48時間後、生き
残つた動物を調べ、肝臓の組織病理学的試験を実
施した。 次の表に示した結果から、PGTCAによる強
力な処置により高用量（205マイクロモル／Kg、
腹腔）においても中間用量（41マイクロモル／
Kg、腹腔）においても、多量のパラセタモールに
よつてラツトに惹起こされた肝障害が有意に減少
することが判かる。PGA＋TCAの併用は高用量
（TCA205マイクロモル／Kg、腹腔）においての
み有意に減少させる。 最後に、PGTCAはパラセタモールによる死亡
率を高用量においても中間用量においても減少さ
せるが、PGA＋TCA併用の効果は高用量におい
てのみ認めることができる。また繰り返し投与に
よる実験においても、PGA＋TCA併用処置と比
較してPGTCAによる処置の方が勝れていること
が明白である（表）。 イオン化放射線に対する暴露結果に及ぼす効果 体重30±５ｇのSwiss雄マウスを使用し、これ
を前記スキームと全く同一のスキームに従い、各
群20匹からなる七つの群に分けた。照射の15日前
から薬理学的処置を行ない、これを試験の終りま
で続けた。対照動物には担体を投与した。 15日目に全動物に700γ量でＸ線を照射した。
Philip Metalix装置、180kV，15mA，Cu0.5mm
＋Al1mmフイルター付、を用いた。照射後15日間
毎日全動物を調べた。10日および15日に放射線保
護の度合を生存％で評価した。表に示した実験
結果から、PGTCAは高用量および中間用量の両
方で相当な放射線保護活性をもつことが判かる。
PGA＋TCA併用の活性は高用量でのみ認めるこ
とができる。 雄ラツトの免疫学的パラメーターに及ぼす活性 可能な免疫刺激または免疫調節活性を確定する
ためには、生理学的または反生理学的な免疫欠如
モデルを使用しなければならない。 この目的に最も広く用いられるモデルの一つは
老化である。事実、老化は、Ｔヘルパーリンパ球
の機能減退およびＴリンパ球に依存する免疫反応
の抑圧：遅延型過敏症、細胞分裂促進作用因子に
対する増殖性反応、Ｔ細胞溶解性細胞の区別と関
連する。このような現象に関する機構は、胸腺退
行と関連した胸腺ホルモンの産生減退、Ｔ抑圧細
胞誘導、およびインターロイキン２の合成または
利用の変化により構成される。Ｂ細胞は中間的で
ないようである。 この理由のため、リンパ球の細胞反応性を示す
二つの試験法を使用して、若い動物と老令動物に
おけるPGTCA生体内処置の効果を評価した。こ
の目的に対して、成雄ラツト（５〜６月令）を正
常な免疫生成能力系をもつ動物モデルとして使用
し、また老令ラツト（17〜18月令）を反生理学的
免疫欠如のモデルとして使用した。 PGTCA処置は腹腔経路により、１，10および
50mg／Kg用量で１日二回４週間実行した。用いた
免疫学的試験はジニトロクロロベンゼン
（DNCB）により誘発される遅延型の過敏症およ
びコンカナバリンＡ（ConA）に対するＴリンパ
球の反応であつた。 DNCB感作 PGTCA（または担体）による前処理の４週間
後、各動物（５匹のラツト／群）に、200mg／ml
の濃度でアセトンに溶かしたDNCB0.02mlを、背
中の皮膚に約１cm2の面積に対して適用した。この
結果起こる炎症反応は、第１日から７日まで赤く
なつた区域の直径を口径測定器により測つて定量
した。この期間中動物は処置を受け続けた。 Con Ａによるプラスチゼーシヨン PGTCAによる処置（１，10および50mg／Kg）
の４週間後、動物を殺し、完全無菌条件下で脾臓
を取り出した。リンパ球単離はIsolimph勾配に
より行なつた。リンパ球を１×106細胞／mlの濃
度で48時間ConA（2.5uｇ／ml）存在下にミクロカ
ツプで培養した。3H−チミジンを16時間添加す
ることにより細胞分裂促進活性を評価した。得ら
れた結果から、炎症面積として評価したとき如何
に老令動物がDNCBに対し応答の減退を示した
かが判かる。PGTCAによる処置によつて若い動
物においては50mg／Kgの用量ではじめて応答に有
意な増加が認められたのに対し、老令動物では10
mg／KgのPGTCA用量で既に最高の増強効果が認
められた。ConAによるプラスチゼーシヨン試験
によりPGTCAの免疫刺激活性も確認された（表
）。またこの場合にも、ある程度の細胞免疫欠
如を示す老令動物に一層顕著な応答がみられた。 マウスで細胞毒性型の過敏反応を利用し、雄羊
の赤血球を用いてロゼツトを形成するＴ細胞の試
験で評価した（S.D.Wilson，Immunology，
1971，21，233）。表−Ａ／Ｂに含まれる指示に
従つて、１日二回50mg／Kgの腹腔内投与後に処置
を実施した。約25ｇの目方をもつ雄COBS CD−
１マウスをPGTCAで８日間処置した。処置を開
始して４日後に、動物をPBS 0.2ml中雄羊赤血球
５×108個（腹腔内）で免疫化した。赤血球を調
製するため、雄羊のクエン酸添加血液を毎分1500
回転で10分間遠心し、沈殿した赤血球をPBSで
毎分1200回で10分間二回洗浄し（最初の層を除
去）、次に赤血球をPBS中に浮遊し、Coulter カ
ウンターで数え、赤血球2.5×109個／mlの濃度と
した。 免疫化後６日目にゼツト試験を行なつた。マウ
スを頸転位により殺し、脾臓を取り出した。脾臓
を氷中に保つたHank液１mlに入れ、次にパルプ
化し、均質化し、ガーゼで濾過した。この均質化
生成物をHank液中毎分1200回転で10分間遠心す
ることにより二回洗浄し、再浮遊させた。脾臓細
胞浮遊液６×107／ml＋赤血球浮遊液（３×108／
μ）100μをHank液0.8ml中で１分間かきまぜ
て混合した。得られた試料をかきまぜずに４℃で
24時間インキユベーシヨンした。この時間後、試
料をかきまぜ、ロゼツト形成細胞数／mlを
Burker室で決定した。 このロゼツト形成試験において、PGTCAで処
置した場合には感作動物において対照と比較して
ロゼツト数に有意な増加を示したが、感作しなか
つた動物では有意な変化がなかつた。このことか
ら、本発明等はPGTCAがＴリンパ球集団に対し
ては活性であるが、Ｂリンパ球数は増加させず、
従つて、特異的な免疫刺激の誘発を示すものと確
信する。
−ピログルタモイルクロリドとＬ−チアゾリジン
−４−カルボン酸とから出発してつくられる３−
Ｌ−ピログルタモイル−チアゾリジン−４−カル
ボン酸は興味ある免疫刺激、抗毒、抗炎症、酸化
防止、および老化防止性を示す。 本発明は式Ｉ： を有する３−Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−チアゾリ
ジン−４−カルボン酸、その製薬上容認できる塩
類、その製造法、および抗毒、酸化防止、免疫刺
激、消炎、および老化防止の諸活性を有する医薬
品組成物に関する。 本発明に係る塩類の例は、無毒性の製薬上容認
できる塩基、例えばリジン、アルギニン、アルカ
リ水酸化物あるいはアルカリ土類水酸化物、トロ
メタミン、トリエチルアミン、トリエタノールア
ミン、ピペリジン、などとの塩である。幾つかの
塩類は溶解性が高い、薬物動態学的または官能的
特性が良い、安定性が良いなどの特別な利点を示
すが、すべてのこれら諸点は酸Ｉの生理作用と比
べれば二次的なことである。事実、化合物Ｉはパ
ラセタモル中毒からラツトの肝臓を護り、イオン
化放射線にマウスを暴露したときの重大な影響を
軽減し、また免疫系に積極的に影響する能力とい
つた有利な薬理性をもつことが判つた。本明細書
中で後に示す薬理試験において、化合物Ｉ
（PGTCAの記号で示した）をピログルタミン酸
（PGA）および４−チアゾリジンカルボン酸
（TCA）と比較した。 ラツトにおけるパラセタモール中毒に及ぼす効果 体重150±10ｇの雄Wistarラツトを使用した。
相応の飼育容器に入れた後、実験に用いた。 (イ) 一回の腹腔内投与に対する実験 動物を次のスキームに従い各20匹から構成され
た７群に分けた。 第一群 対照 第二群 PGTCA 4.1マイクロモル／Kg（腹
腔） 第三群 PGTCA 41マイクロモル／Kg（腹
腔） 第四群 PGTCA 205マイクロモルKg（腹
腔） 第五群 PGA 4.1マイクロモル／Kg＋TCA
4.1マイクロモル／Kg 第六群 PGA 41マイクロモル／Kg＋TCA
41マイクロモル／Kg 第七群 PGA 205マイクロモル／Kg＋TCA
205マイクロモル／Kg。 すべての群に属する動物を12時間の絶食後、
5000mg／Kgの用量のパラセタモールで経口経路に
より処置した。パラセタモール投与と同時に異な
る薬理学的処置を行つた。処置してから48時間後
に、異なる実験群中の死亡例を確認した。延命し
た動物を断頭術によつて殺した動物から、また死
亡した動物から肝臓を取り出し、これを組織病理
学的検査に付した。肝臓障害度を次のように定め
た： ０度：組織学的検査所見は正常。 度：小葉中心性壊死が小葉の25％未満まで広
がる。 度：小葉中心性壊死が近傍の小葉中心領域の
間に広がり橋渡しした障害を起こす。 度：大きい塊状壊死。 障害度を決めるため各器官の六つの異なる区分
について評価した。 (ロ) 反復腹腔内投与による実験 (イ)に記載した同じ処理スキームを用いる。 二番目の第七群に属する動物を８日間にわたり
毎日処置した。８日目に、異なる薬理学的処置と
同時に、七つすべての群に属する動物に12時間の
絶食後、パラセタモール5000mg／Kg（経口）を投
与した。動物をその後48時間観察し、バツチの二
番目第７群に属する動物を上記スキームに従い処
置し続けた。 パラセタモールを投与してから48時間後、生き
残つた動物を調べ、肝臓の組織病理学的試験を実
施した。 次の表に示した結果から、PGTCAによる強
力な処置により高用量（205マイクロモル／Kg、
腹腔）においても中間用量（41マイクロモル／
Kg、腹腔）においても、多量のパラセタモールに
よつてラツトに惹起こされた肝障害が有意に減少
することが判かる。PGA＋TCAの併用は高用量
（TCA205マイクロモル／Kg、腹腔）においての
み有意に減少させる。 最後に、PGTCAはパラセタモールによる死亡
率を高用量においても中間用量においても減少さ
せるが、PGA＋TCA併用の効果は高用量におい
てのみ認めることができる。また繰り返し投与に
よる実験においても、PGA＋TCA併用処置と比
較してPGTCAによる処置の方が勝れていること
が明白である（表）。 イオン化放射線に対する暴露結果に及ぼす効果 体重30±５ｇのSwiss雄マウスを使用し、これ
を前記スキームと全く同一のスキームに従い、各
群20匹からなる七つの群に分けた。照射の15日前
から薬理学的処置を行ない、これを試験の終りま
で続けた。対照動物には担体を投与した。 15日目に全動物に700γ量でＸ線を照射した。
Philip Metalix装置、180kV，15mA，Cu0.5mm
＋Al1mmフイルター付、を用いた。照射後15日間
毎日全動物を調べた。10日および15日に放射線保
護の度合を生存％で評価した。表に示した実験
結果から、PGTCAは高用量および中間用量の両
方で相当な放射線保護活性をもつことが判かる。
PGA＋TCA併用の活性は高用量でのみ認めるこ
とができる。 雄ラツトの免疫学的パラメーターに及ぼす活性 可能な免疫刺激または免疫調節活性を確定する
ためには、生理学的または反生理学的な免疫欠如
モデルを使用しなければならない。 この目的に最も広く用いられるモデルの一つは
老化である。事実、老化は、Ｔヘルパーリンパ球
の機能減退およびＴリンパ球に依存する免疫反応
の抑圧：遅延型過敏症、細胞分裂促進作用因子に
対する増殖性反応、Ｔ細胞溶解性細胞の区別と関
連する。このような現象に関する機構は、胸腺退
行と関連した胸腺ホルモンの産生減退、Ｔ抑圧細
胞誘導、およびインターロイキン２の合成または
利用の変化により構成される。Ｂ細胞は中間的で
ないようである。 この理由のため、リンパ球の細胞反応性を示す
二つの試験法を使用して、若い動物と老令動物に
おけるPGTCA生体内処置の効果を評価した。こ
の目的に対して、成雄ラツト（５〜６月令）を正
常な免疫生成能力系をもつ動物モデルとして使用
し、また老令ラツト（17〜18月令）を反生理学的
免疫欠如のモデルとして使用した。 PGTCA処置は腹腔経路により、１，10および
50mg／Kg用量で１日二回４週間実行した。用いた
免疫学的試験はジニトロクロロベンゼン
（DNCB）により誘発される遅延型の過敏症およ
びコンカナバリンＡ（ConA）に対するＴリンパ
球の反応であつた。 DNCB感作 PGTCA（または担体）による前処理の４週間
後、各動物（５匹のラツト／群）に、200mg／ml
の濃度でアセトンに溶かしたDNCB0.02mlを、背
中の皮膚に約１cm2の面積に対して適用した。この
結果起こる炎症反応は、第１日から７日まで赤く
なつた区域の直径を口径測定器により測つて定量
した。この期間中動物は処置を受け続けた。 Con Ａによるプラスチゼーシヨン PGTCAによる処置（１，10および50mg／Kg）
の４週間後、動物を殺し、完全無菌条件下で脾臓
を取り出した。リンパ球単離はIsolimph勾配に
より行なつた。リンパ球を１×106細胞／mlの濃
度で48時間ConA（2.5uｇ／ml）存在下にミクロカ
ツプで培養した。3H−チミジンを16時間添加す
ることにより細胞分裂促進活性を評価した。得ら
れた結果から、炎症面積として評価したとき如何
に老令動物がDNCBに対し応答の減退を示した
かが判かる。PGTCAによる処置によつて若い動
物においては50mg／Kgの用量ではじめて応答に有
意な増加が認められたのに対し、老令動物では10
mg／KgのPGTCA用量で既に最高の増強効果が認
められた。ConAによるプラスチゼーシヨン試験
によりPGTCAの免疫刺激活性も確認された（表
）。またこの場合にも、ある程度の細胞免疫欠
如を示す老令動物に一層顕著な応答がみられた。 マウスで細胞毒性型の過敏反応を利用し、雄羊
の赤血球を用いてロゼツトを形成するＴ細胞の試
験で評価した（S.D.Wilson，Immunology，
1971，21，233）。表−Ａ／Ｂに含まれる指示に
従つて、１日二回50mg／Kgの腹腔内投与後に処置
を実施した。約25ｇの目方をもつ雄COBS CD−
１マウスをPGTCAで８日間処置した。処置を開
始して４日後に、動物をPBS 0.2ml中雄羊赤血球
５×108個（腹腔内）で免疫化した。赤血球を調
製するため、雄羊のクエン酸添加血液を毎分1500
回転で10分間遠心し、沈殿した赤血球をPBSで
毎分1200回で10分間二回洗浄し（最初の層を除
去）、次に赤血球をPBS中に浮遊し、Coulter カ
ウンターで数え、赤血球2.5×109個／mlの濃度と
した。 免疫化後６日目にゼツト試験を行なつた。マウ
スを頸転位により殺し、脾臓を取り出した。脾臓
を氷中に保つたHank液１mlに入れ、次にパルプ
化し、均質化し、ガーゼで濾過した。この均質化
生成物をHank液中毎分1200回転で10分間遠心す
ることにより二回洗浄し、再浮遊させた。脾臓細
胞浮遊液６×107／ml＋赤血球浮遊液（３×108／
μ）100μをHank液0.8ml中で１分間かきまぜ
て混合した。得られた試料をかきまぜずに４℃で
24時間インキユベーシヨンした。この時間後、試
料をかきまぜ、ロゼツト形成細胞数／mlを
Burker室で決定した。 このロゼツト形成試験において、PGTCAで処
置した場合には感作動物において対照と比較して
ロゼツト数に有意な増加を示したが、感作しなか
つた動物では有意な変化がなかつた。このことか
ら、本発明等はPGTCAがＴリンパ球集団に対し
ては活性であるが、Ｂリンパ球数は増加させず、
従つて、特異的な免疫刺激の誘発を示すものと確
信する。
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
更にまた、化合物は老令ラツトの脳神経活動
の向上に10mg／Kgの用量で、また50mg／Kgの用量
では尚一層活性であることが判つた。同様に有望
な影響が雄ラツトの性行動にも認められ、潜伏期
が減少し、交尾の頻度が増加した。 上記のことから、免疫防御の欠如、自家免疫に
基づく疾患、および老化過程の治療といつた多様
な病理学的状態における治療に化合物を如何に
便利に使用できるかが明白となる。化合物はま
た慢性的炎症から導かれる、あるいはイオン化放
射線への暴露から来る過剰の酸化過程を緩和する
ためにも使用できる。 予知される治療用途に対して、化合物は担体
と従来の技術、例えば、「Remington′s
Pharmaceutical Sciences Handbook」，Hack
Pub.Co.，ニユーヨーク記載のそれを用いる医薬
品組成物に適当に処方される。 前記医薬品形の例は錠剤、カプセル、糖衣錠、
顆粒または溶液（経口または非経口用）を包含す
る。 典型的には、単位投与量は10から500mgの活性
成分を含む。１日の用量は患者の症状や病気の軽
重により決まるが、通常は１日0.1ｇから４ｇを
２回か３回にわけて経口投与する。非経口経路で
は通常１日50から2000mgで十分であろう。 本発明はまた式の化合物の製造法も包含する
が、この方法の特徴とするところは、Ｌ−ピログ
ルタミン酸の活性エステルを、トリエチルアミ
ン、ジエチルイソプロピルアミンまたは高級トリ
アルキルアミンといつた有機塩基存在下、ジメチ
ルホルムアミド、脂肪族ジアルキルアミドまたは
ジメチルスルホキシドのような溶媒中でＬ−チア
ゾリジン−４−カルボン酸と反応させること、お
よび活性エステルとしてペンタクロロフエノー
ル、２，４，５−トリクロロフエノール、Ｎ−ヒ
ドロキシスクシンイミドとのエステルを使用でき
ること、あるいはＬ−チアゾリジン−４−カルボ
ン酸をＬ−ピログルタモイルクロリドとアルカリ
性溶液中で反応させることである。 生成物の化学構造は元素分析（Ｃ，Ｈ，Ｎ，
Ｓ）により、あるいはMNRスペクトルとIRスペ
クトルにより決定した。 下記の例により本発明を説明するが、これは本
発明を制限するものではない。 例 １ ペンタクロロフエニル−Ｌ−ピログルタメート
〔J.Med.Chem.13，844（1970）記載通りに調製〕
60ｇ（0.158モル）、４−チアゾリジンカルボン酸
20.85ｇ（0.158モル）、およびトリエチルアミン
16ｇ（0.158モル）をジメチルホルムアミド450ml
中室温で24時間ふりまぜる。不溶物質を濾過し、
溶媒を減圧下15℃以下の温度ど蒸発させた後、残
留物を水で希釈し、ペンタクロロフエノールをエ
チルエーテルで抽出し、水相を塩酸で酸性にし、
生じた沈殿を10℃で濾過する。水から再結晶して
融点192〜194℃の白色結晶生成物（収率70％）を
得る。
の向上に10mg／Kgの用量で、また50mg／Kgの用量
では尚一層活性であることが判つた。同様に有望
な影響が雄ラツトの性行動にも認められ、潜伏期
が減少し、交尾の頻度が増加した。 上記のことから、免疫防御の欠如、自家免疫に
基づく疾患、および老化過程の治療といつた多様
な病理学的状態における治療に化合物を如何に
便利に使用できるかが明白となる。化合物はま
た慢性的炎症から導かれる、あるいはイオン化放
射線への暴露から来る過剰の酸化過程を緩和する
ためにも使用できる。 予知される治療用途に対して、化合物は担体
と従来の技術、例えば、「Remington′s
Pharmaceutical Sciences Handbook」，Hack
Pub.Co.，ニユーヨーク記載のそれを用いる医薬
品組成物に適当に処方される。 前記医薬品形の例は錠剤、カプセル、糖衣錠、
顆粒または溶液（経口または非経口用）を包含す
る。 典型的には、単位投与量は10から500mgの活性
成分を含む。１日の用量は患者の症状や病気の軽
重により決まるが、通常は１日0.1ｇから４ｇを
２回か３回にわけて経口投与する。非経口経路で
は通常１日50から2000mgで十分であろう。 本発明はまた式の化合物の製造法も包含する
が、この方法の特徴とするところは、Ｌ−ピログ
ルタミン酸の活性エステルを、トリエチルアミ
ン、ジエチルイソプロピルアミンまたは高級トリ
アルキルアミンといつた有機塩基存在下、ジメチ
ルホルムアミド、脂肪族ジアルキルアミドまたは
ジメチルスルホキシドのような溶媒中でＬ−チア
ゾリジン−４−カルボン酸と反応させること、お
よび活性エステルとしてペンタクロロフエノー
ル、２，４，５−トリクロロフエノール、Ｎ−ヒ
ドロキシスクシンイミドとのエステルを使用でき
ること、あるいはＬ−チアゾリジン−４−カルボ
ン酸をＬ−ピログルタモイルクロリドとアルカリ
性溶液中で反応させることである。 生成物の化学構造は元素分析（Ｃ，Ｈ，Ｎ，
Ｓ）により、あるいはMNRスペクトルとIRスペ
クトルにより決定した。 下記の例により本発明を説明するが、これは本
発明を制限するものではない。 例 １ ペンタクロロフエニル−Ｌ−ピログルタメート
〔J.Med.Chem.13，844（1970）記載通りに調製〕
60ｇ（0.158モル）、４−チアゾリジンカルボン酸
20.85ｇ（0.158モル）、およびトリエチルアミン
16ｇ（0.158モル）をジメチルホルムアミド450ml
中室温で24時間ふりまぜる。不溶物質を濾過し、
溶媒を減圧下15℃以下の温度ど蒸発させた後、残
留物を水で希釈し、ペンタクロロフエノールをエ
チルエーテルで抽出し、水相を塩酸で酸性にし、
生じた沈殿を10℃で濾過する。水から再結晶して
融点192〜194℃の白色結晶生成物（収率70％）を
得る。
【表】
例 ２
2N NaOH50ml中Ｌ−チアゾリジン−４−カル
ボン酸13.3ｇ（0.1モル）のかきまぜた溶液へ、
アセトン25ml中Ｌ−ピログルタモイルクロリド
（米国薬局方4278681）14.8ｇ（0.1モル）の溶液
および同時に2N NaOHを、温度を０℃にまたPH
を7.5から8.5に保ちつつ滴下する。添加終了後、
減圧下に体積を半分に濃縮し、濃塩酸で酸性に
し、０℃に置いて生じた結晶を濾過し、次に水か
ら再結晶する。例１と同じ特性をもつ生成物12ｇ
（49％）を得る。
ボン酸13.3ｇ（0.1モル）のかきまぜた溶液へ、
アセトン25ml中Ｌ−ピログルタモイルクロリド
（米国薬局方4278681）14.8ｇ（0.1モル）の溶液
および同時に2N NaOHを、温度を０℃にまたPH
を7.5から8.5に保ちつつ滴下する。添加終了後、
減圧下に体積を半分に濃縮し、濃塩酸で酸性に
し、０℃に置いて生じた結晶を濾過し、次に水か
ら再結晶する。例１と同じ特性をもつ生成物12ｇ
（49％）を得る。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式Ｉ： を有する３−Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−チアゾリ
ジン−４−カルボン酸およびその製薬上容認でき
る塩類。 ２ Ｌ−ピログルタミン酸の活性エステルあるい
は酸塩化物をＬ−チアゾリジン−４−カルボン酸
と反応させる、請求項１の化合物の製造法。 ３ 操作を塩基存在下ジメチルスルホキシド、ジ
メチルホルムアミド、および脂肪族ジアルキルア
ミドからなる群から選ばれる不活性溶媒中で、あ
るいはソーダ存在下０℃において水中で行なう、
請求項２の方法。 ４ ピログルタミン酸の活性エステルはペンタク
ロロフエノール、２，４，５−トリクロロフエノ
ール、Ｎ−ヒドロキシ−スクシンイミドとのエス
テルである、請求項２または３の方法。 ５ 請求項１の化合物またはその塩のいずれかを
有効成分として含有する免疫刺激のための医薬品
組成物。 ６ 請求項１の化合物またはその塩のいずれかを
有効成分として含有する抗毒のための医薬品組成
物。 ７ 請求項１の化合物またはその塩のいずれかを
有効成分として含有する抗炎症のための医薬品組
成物。 ８ 請求項１の化合物またはその塩のいずれかを
有効成分として含有する酸化防止のための医薬品
組成物。 ９ 請求項１の化合物またはその塩のいずれかを
有効成分として含有する老化防止のための医薬品
組成物。
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