NO170686B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 3-l-pyroglutamyl-l-tiazolidin-4-karboksylsyre - Google Patents
Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 3-l-pyroglutamyl-l-tiazolidin-4-karboksylsyre Download PDFInfo
- Publication number
- NO170686B NO170686B NO880332A NO880332A NO170686B NO 170686 B NO170686 B NO 170686B NO 880332 A NO880332 A NO 880332A NO 880332 A NO880332 A NO 880332A NO 170686 B NO170686 B NO 170686B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- thiazolidine
- carboxylic acid
- animals
- pgtca
- pyroglutamyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 7
- UUTKICFRNVKFRG-UHFFFAOYSA-N 3-Pyroglutamylthiazolidine-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CSCN1C(=O)C1NC(=O)CC1 UUTKICFRNVKFRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 claims abstract description 14
- ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N acide pyroglutamique Natural products OC(=O)C1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- DZLNHFMRPBPULJ-GSVOUGTGSA-N D-thioproline Chemical compound OC(=O)[C@H]1CSCN1 DZLNHFMRPBPULJ-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 abstract description 6
- 230000003712 anti-aging effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000001147 anti-toxic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 abstract description 3
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 abstract description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract 1
- 229960001438 immunostimulant agent Drugs 0.000 abstract 1
- 239000003022 immunostimulating agent Substances 0.000 abstract 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 24
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 14
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 11
- DZLNHFMRPBPULJ-UHFFFAOYSA-N thioproline Chemical compound OC(=O)C1CSCN1 DZLNHFMRPBPULJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229950001139 timonacic Drugs 0.000 description 11
- ODHCTXKNWHHXJC-GSVOUGTGSA-N Pyroglutamic acid Natural products OC(=O)[C@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 9
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 6
- 108010062580 Concanavalin A Proteins 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYZAHLCBVHPDDF-UHFFFAOYSA-N Dinitrochlorobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Cl)C([N+]([O-])=O)=C1 VYZAHLCBVHPDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 4
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N pentachlorophenol Chemical compound OC1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1Cl IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- RMHPSSGICDJKDR-VKHMYHEASA-N (2s)-5-oxopyrrolidine-2-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 RMHPSSGICDJKDR-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 3
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 3
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 3
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 3
- 230000005865 ionizing radiation Effects 0.000 description 3
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 3
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 3
- 238000011458 pharmacological treatment Methods 0.000 description 3
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 2
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 description 2
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 230000008818 liver damage Effects 0.000 description 2
- 230000002297 mitogenic effect Effects 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 208000012237 paracetamol poisoning Diseases 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- LHJGJYXLEPZJPM-UHFFFAOYSA-N 2,4,5-trichlorophenol Chemical compound OC1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl LHJGJYXLEPZJPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010053613 Type IV hypersensitivity reaction Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 238000005422 blasting Methods 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000007124 immune defense Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 230000013011 mating Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- ULWOJODHECIZAU-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylpropan-2-amine Chemical compound CCN(CC)C(C)C ULWOJODHECIZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000009696 proliferative response Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000009329 sexual behaviour Effects 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 210000004989 spleen cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000002992 thymic effect Effects 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- 239000000724 thymus hormone Substances 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 230000005951 type IV hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 208000027930 type IV hypersensitivity disease Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
- C07K5/06173—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic and Glp-amino acid; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/02—Antidotes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Immunology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
3-L-pyroglutamoyl-tiazolidin-4-karboksylsyre fremstilt utgående fra en aktivert ester av L-pyroglutaminsyre eller fra L-pyroglutamoyl-klorid og L-tiazolidin-4-karboksylsyre utviser interessante immunostimulerende, antitoksiske, antiinflammatoriske, antioksyderende og antialdringsegen-skaper.
Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte ved fremstilling av 3-L-pyroglutamyl-L-tiazolidin-4-karboksyl-syre med formel I
dets farmasøytisk akseptable salter med antitoksiske, antioksyderende, immunostimulerende, antiinflammatoriske og antialdringsaktiviteter.
Fremgangsmåten er karakterisert ved at en aktivert ester av L-pyroglutaminsyre eller dens syreklorid omsettes med L-tiazolidin-4-karboksylsyre, og om ønsket omdannes forbindel-sene med formel I til deres farmasøytisk akseptable salter på kjent måte.
Eksempler på salter fremstilt i henhold til oppfinnelsen er salter med ikke-toksiske baser og farmasøytisk akseptable baser så som lysin, arginin, alkali- eller jordalkalihydrok-syder, trometamin, trietylamin, trietanolamin, piperidin etc. Noen salter kan utvise særlige fordeler så som høyere solubilitet, bedre farmakokinetiske eller organoleptiske egenskaper, høyere stabilitet etc; alle disse aspekter er i alle tilfeller sekundære i forhold til den fysiologiske virkning av syre I.
Forbindelse I har vist seg å ha fordelaktige farmakologiske egenskaper såsom evnen til å beskytte rottelever fra paracetamol-forgiftning, evnen til å redusere følgene av utsettelse for ioniserende bestråling hos mus og evnen til positivt å influere immunsystemet. I de farmakologiske forsøk beskrevet nedenfor er forbindelse I, også angitt med PGTCA-kode, blitt sammenlignet med pyroglutaminsyre (PGA)
og 4-tiazolidinkarboksylsyre (TCA).
Virkningen på paracetamol- forgiftning hos rotte
Wistar hannrotter, som veide 150 ± 10 g ble anvendt. Etter passende stabilisering ble de utsatt for følgende forsøk:
a) Forsøk med enkel i. p. administrering
Dyrene ble oppdelt i 7 grupper som utgjorde 20 dyr hver, i
henhold til følgende skjema:
1. gruppe Kontroll
2. gruppe PGTCA 4,1 mikromol/kg i.p.
3. gruppe PGTCA 41 mikromol/kg i.p.
4. gruppe PGTCA 205 mikromol/kg i.p.
5. gruppe PGA 4,1 mikromol/kg + TCA 4,1 mikromol/kg
6. gruppe PGA 41 mikromol/kg + TCA 41 mikromol/kg
7. gruppe PGA 205 mikromol/kg + TCA 205 mikromol/kg.
Dyrene fra alle grupper ble etter 12 timers faste behandlet oralt med paracetamol på dosenivået 5000 mg/kg. De forskjellige farmakologiske behandlinger ble utført samtidig med paracetamol-administreringen. 48 timer etter behandlingen ble antall dødsfall i de forskjellige eksperimentelle grupper nedtegnet. Fra de overlevende dyr som ble avlivet ved halshugging, og fra de døde dyr ble leveren tatt ut, og organet ble utsatt for histopatologisk undersøkelse. Leverlesjonsgraden ble bestemt som følger:
0. grad: Normal histologisk eksaminasjon
1. grad: Centrolobulær nekrose som strakte seg til mindre enn 25% av lobulen 2. grad: Utvidet centrolobulær nekrose, med brodannende lesjoner mellom nærliggende centrolobulære
områder
3. grad: Massiv nekrose.
For å bestemme lesjonsgraden ble 6 forskjellige seksjoner av hvert organ evaluert.
b) Forsøk med gjentatt i. p. administrering
Det samme behandlingsskjerna som beskrevet under punkt a)
anvendes.
Dyrene som tilhørte 2.-7. gruppe, ble behandlet daglig i 8 dager. På den åttende behandlingsdag, samtidig med de forutbestemte forskjellige farmakologiske behandlinger, ble alle dyr i de syv grupper (etter 12 timers faste) administrert 5000 mg/kg pr. os paracetamol. Dyrene ble observert i de 48 påfølgende timer; dyrene som tilhørte gruppene 2-7 ble fortsatt behandlet ifølge ovenfornevnte skj erna. 48 timer etter paracetamol-administreringen ble de overlevende dyr kontrollert og leverhistopatologiske forsøk ble utført.
Resultatene som er oppført i den følgende tabell I, viser at den akutte behandling med PGTCA, både ved høyere dose (205 mikromol/kg i.p.) og i en middels dose (41 mikromol/kg i.p.) induserer en betraktelig senkning av leverskadene som frembringes i rotter ved en høy dose paracetamol. Blandingen PGA + TCA induserer en betraktelig senkning av leverskade kun ved den høyere dose (205 mikromol/kg i.p. med
TCA) .
PGTCA reduserer mortalitet ved paracetamol både ved den høyere dose og den middels store dose mens effekten av blandingen PGA + TCA kun kan merkes ved den høyere dose. Også i forsøket med gjentatt administrering er behandlingen med PGTCA klart overlegen sammenlignet med behandlingen med blandingen PGA + TCA (tabell II).
Virkninger på følgene av utsettelse for ioniseringsbe-stråling
Swiss hannmus som veide 30 + 5 g ble anvendt oppdelt i 7 grupper på 20 dyr hver i henhold til det samme skjema som ble beskrevet ovenfor. Farmakologiske behandlinger ble utført i 15 dager før bestråling og fortsatt til slutten av forsøket. Kontrolldyrene ble administrert bæreren.
På den femtende dag ble alle dyr bestrålet (Philip Metalix apparat, 180 kV, 15 mA, med Cu 0,5 mm + AI 1 mm filter) med 700 r røntgenstråler.
Alle dyrene ble kontrollert hver dag i 15 dager etter bestrålingen. Beskyttelsesgraden mot bestrålingen ble bestemt i overlevelsesprosent på den 10. og 15. dag. Resultatene av forsøkene er oppført i tabell III og viser at PGTCA har en betraktelig beskyttende aktivitet mot bestråling både ved den høyere og den mellomliggende dose.
Aktiviteten av blandingen PGA + TCA kan kun bemerkes ved den høyere dose.
Virkning på noen immunolo<g>iske parametere hos hannrotter For å etablere en mulig immunostimulerende eller immuno-modulerende aktivitet må det anvendes fysiologiske eller parafysiologiske immunomangelmodeller. En av modellene som har vært mest vanlig brukt for dette formål er aldring. Aldring henger sammen med en senkning av funksjonen av T-hjelpelymfocyter og med en senkning av immunoavhengige responser fra T-lymfocyter: Hypersensitivitet av forsinket type, proliferativ respons til mytogene stoffer, differen-siering av T-cytolytiske celler. Mekanismer som medvirker i slike fenomener, kan utgjøres av en senket produksjon av tymushormoner som henger sammen med tymusinngrep, innduksjon av T-suppressorceller og endret syntese eller bruk av interleukin 2. B-celler synes å være mindre involvert.
Av denne grunn ble virkningen av in vivo-behandling med PGTCA i unge og eldre dyr evaluert under anvendelse av to forsøk som viste lymfocytarcellereaktiviteten.
For dette formål ble det anvendt voksne hannrotter (5-6 måneder gamle) som dyremodeller med normal immunokonkur-rerende system og eldre rotter (17-18 måneder) som modell på parafysiologisk immunomangel.
Behandlingen med PGTCA ble utført ved i.p. administrering med dosene 1,10 og 50 mg/kg to ganger daglig i 4 uker.
Immunologiske forsøk som ble anvendt var hypersensitivitet av forsinket type indusert med dinitroklorbenzen (DNCB) og responsen hos T-lymfocytene til concanavalin A (ConA).
DNCB- sensitiviserina
Etter 4 uker av forbehandling med PGTCA (eller bærer) ble hvert dyr (5 rotter pr. gruppe) administrert 0,02 ml av DNCB (oppløst i aceton i en konsentrasjon på 200 mg/ml) på ryggens hudområde, på et areal på ca. 1 cm<2>. Den etter-følgende inflammatoriske reaksjon ble kvantifisert ved å måle diameteren på det røde område med en måleanordning fra dag 1 til 7. I løpet av denne periode fikk dyrene fortsatt behandling.
Blastiseringsforsøk med ConA
Etter 4 uker behandling med PGTCA i doser på 1,10 og 50 mg/kg ble dyrene avlivet og milten ble tatt ut under fullstendig sterile betingelser. Lymfocytisolasjon ble oppnådd ved isolimph-gradient. Lyfocytene ble inkubert i mikrokopper i en konsentrasjon på 1 x IO<6> celler/ml i nærvær av ConA (2,5 ug/ml) i 48 timer. Mytogen aktivitet ble
bestemt ved innlemmelse av <3>H-tymidin i 16 timer.
Fra de erholdte resultater fremgår det hvordan eldre dyr utviste en reduksjon i respons til DNCB, evaluert som inflammasjonsområde. Behandling med PGTCA viste en betraktelig økning i respons kun ved dosen på 50 mg/kg i de unge mens det hos de eldre dyr ble funnet en maksimal forsterkende effekt allerede ved PGTCA dose på 10 mg/kg.
Immunostimulerende aktivitet med PGTCA ble også bekreftet ved blastiseringsforsøket med ConA (tabell IV). Også i dette tilfellet var den resulterende resons mer utpreget i eldre dyr som viste en viss grad av cellulær immunodefi-siens.
I mus har det vært anvendt en hypersensitivitetsreaksjon av cytotoksisk type som ble evaluert i forsøket med T-celler som danner rosetter med røde celler fra vær (S.D. Wilson-Immunology, 1971, 21, 233).
Behandlingen ble utført etter i.p. administrering av 50 mg/kg 2 ganger daglig i henhold til det som er oppført i tabell V - A/B.
COBS CD-1 hannmus som veide ca. 25 g ble behandlet med PGTCA i 8 dager. 4 dager etter start på behandlingen ble dyrene immunisert med 5 x IO<8> røde celler fra vær i 0,2 ml PBS ved i.p. administrering. For å erholde røde celler ble citrert blod fra vær sentrifugert ved 1500 omdreininger pr. minutt i 10 minutter, de presipiterte røde celler ble vasket to ganger ved 1200 omdreininger pr. minutt i 10 minutter i PBS under uttak av det første lag, og deretter suspenderes de i PBS og telles på en Coulter-teller og bringes til en konsentrasjon på 2,5 x IO<9> røde celler/ml.
På den 6. dag etter immuniseringen utføres rosettforsøket.
Musene avlives ved cervikal dislokasjon, og milten tas ut.
Milten settes i 1 ml Hank-oppløsning som er isavkjølt, deretter knuses den, homogeniseres og filtreres over gas. Det homogeniserte produkt vaskes to ganger i Hank, sentri-fugeres ved 1200 omdreininger pr. minutt i 10 minutter og resuspenderes. Miltcellesuspensjonen 6 x 10<7>/ml + 100 jjI av rød cellesuspensjon 3 x 108/>il blandes i 0,8 ml Hank og omrøres i 1 minutt. Uttatte prøver inkuberes i 24 timer ved 4°C slik at risting unngås. Etter en slik periode røres de, og antall celler som danner rosetter pr. ml bestemmes i et Burker-rom.
I forsøket med rosettdannelse viser behandling med PGTCA en betraktelig økning i antall rosetter sammenlignet med kontrollene i sensibiliserte dyr, mens i de ikke-sensibiliserte dyr opptrer ingen betraktelig variasjon.
Med dette lot det seg bekrefte at PGTCA er aktiv på T-lymfocyt-populasjonen mens den ikke øker antall B-lymfocyter, og den viser således en induksjon av spesifikk immunostimulasj on.
Forbindelse I viser seg å være aktiv i dosen på 10 mg/kg og enda sterkere i dosen på 50 mg/kg når det gjelder forbedring av de neurocerebrale aktiviteter i gamle rotter. En like fordelaktig innflytelse ble bemerket også i den seksuelle oppførsel hos hannlige rotter med reduksjon av latenser og økning i hyppighet på parringsaktiviteter.
Fra det ovenfornevnte fremgår det kiart hvordan forbindelse I kan anvendes med fordel i terapi av en rekke patologiske tilstander når det gjelder behandling av mangel på immun-forsvar, sykdommer på autoimmunbasis og aldringsprosesser. Forbindelse I kan også anvendes for å motvirke et overskudd av oksyderende prosesser som kommer av kronisk inflammasjon eller av utsettelse for ioniseringsbestrålingsprosesser.
Foreliggende oppfinnelse dekker fremstillingsmetoden for forbindelsen med formel I som er kjennetegnet ved at en aktivert ester av L-pyroglutaminsyre omsettes med L-tiazolidin-4-karboksylsyre i nærvær av en organisk base som trietylamin, dietylisopropylamin eller høyere trialkylaminer i løsningsmiddel som dimetylformamid, alifatisk dialkyla-mider eller dimetylsulfoksyd og at det som aktivert ester kan anvendes esteren med pentaklorfenol, 2,4,5-triklorfenol, N-hydroksysuccinimid, eller L-tiazolidin-4-karboksylsyre i alkalisk oppløsning med L-pyroglutamoylklorid. Den kjemiske struktur for produktet er blitt bestemt ved elementanalyse (C,H,N,S) og NMR-spekter og IR-spekter.
Følgende eksempler beskriver oppfinnelsen.
EKSEMPEL 1
60 g (0,158 mol) pentaklorfenyl-L-pyroglutamat, fremstilt som beskrevet i J. Med. Chem. 13_, 844 (1970), 20,85 g (0,158 mol) 4-tiazolidinkarboksylsyre og 16 g (0,158 mol) trietylamin i 450 ml dimetylformamid ristes i 24 timer ved romtemperatur. Etter filtrering av uoppløste substanser og fordamping av løsningsmiddelet under redusert trykk og en temperatur under 15°C oppløses resten i vann, pentaklorfenol ekstraheres med etyleter, den vanndige fase surgjøres med saltsyre, og utfellingen filtreres ved 10°C. Det omkrystalliseres fra vann under erholdelse av et hvitt krystallinsk produkt med smeltepunkt 192-194°C(utbytte 70%).
Analyse av C9H12<N>2°4<S:>
1-H-NMR (DMSO/TMS int.)
IR (K Br)
(cm-<1>)
3300 (NH)
1710 (CO-NH)
1680-1620 (COOH ; N-C = 0)
[ot]D<25> -150° (c 2 i HC1 5N)
EKSEMPEL 2
Til en rørt oppløsning av 13,3 g (0,1 mol) L-tiazolidin-4-karboksylsyre i 50 ml NaOH 2N tilsettes dråpevis samtidig NaOH 2N og en oppløsning av 14,8 g (0,1 mol) L-pyroglutamoylklorid (U.S.P. 4.278.681) i 25 ml aceton mens tempera-turen holdes på 0°C og pH på mellom 7,5 og 8,5. Etter avsluttet tilsetning konsentreres volumet under redusert trykk til halvparten, surgjøres med konsentrert HCl, og krystallene dannet ved henstand ved 0°C filtreres og omkrystalliseres fra vann, og det erholdes 12 g (49%) av produktet som har de samme egenskaper som produktet fra eksempel 1.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktiv 3-L-pyroglutamyl-L-tiazolidin-4-karboksylsyre med formel I og dens farmasøytisk akseptable salter,karakterisert ved at en aktivert ester av L-pyroglutaminsyre eller dens syreklorid omsettes med L-tiazolidin-4-karboksylsyre, og om ønsket omdannes forbindel-sene med formel I til deres farmasøytisk akseptable salter på kjent måte.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT19165/87A IT1202426B (it) | 1987-01-26 | 1987-01-26 | Derivato di acido tiazolidin-4-carbossilico,sua preparazione e composizioni farmaceutiche che lo contengono |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO880332D0 NO880332D0 (no) | 1988-01-26 |
| NO880332L NO880332L (no) | 1988-07-27 |
| NO170686B true NO170686B (no) | 1992-08-10 |
| NO170686C NO170686C (no) | 1992-11-18 |
Family
ID=11155438
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO880332A NO170686C (no) | 1987-01-26 | 1988-01-26 | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 3-l-pyroglutamyl-l-tiazolidin-4-karboksylsyre |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4839387A (no) |
| EP (1) | EP0276752B1 (no) |
| JP (1) | JPS63201187A (no) |
| KR (1) | KR960005167B1 (no) |
| AT (1) | ATE67212T1 (no) |
| AU (1) | AU613890B2 (no) |
| CA (1) | CA1326029C (no) |
| DE (2) | DE276752T1 (no) |
| DK (1) | DK171789B1 (no) |
| ES (1) | ES2003856T3 (no) |
| FI (1) | FI89369C (no) |
| GR (2) | GR880300151T1 (no) |
| HU (1) | HU202867B (no) |
| IE (1) | IE60185B1 (no) |
| IL (1) | IL85102A (no) |
| IT (1) | IT1202426B (no) |
| NO (1) | NO170686C (no) |
| NZ (1) | NZ223287A (no) |
| ZA (1) | ZA88379B (no) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1230706B (it) * | 1989-02-10 | 1991-10-29 | Poli Ind Chimica Spa | Derivati dell'acido 3 piroglutamoil tiazolidin 4 carbossilico e loro proprieta' farmacologiche. |
| IT1239029B (it) * | 1989-10-12 | 1993-09-20 | Poli Ind Chimica Spa | Processo per la preparazione dell'acido 3-(l-piroglutamil)-l- tiazolidin-4-carbossilico e suoi derivati. |
| IT1237998B (it) * | 1990-01-23 | 1993-06-21 | Poli Ind Chimica Spa | Acido 3-l-(5-tioxo-l-prolil)tiazolidin-4-carbossilico e derivati, loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono |
| IT1240353B (it) * | 1990-03-30 | 1993-12-07 | Poli Ind Chimica Spa | Formulazioni liposomiali di farmaci immunomodulatori per applicazionelocale ed aerosolica |
| EP0715853A1 (en) * | 1991-01-10 | 1996-06-12 | Transcend Therapeutics, Inc. | Use of glutathione esters for the treatment of pulmonary diseases |
| US5747459A (en) * | 1991-02-04 | 1998-05-05 | Nestec, Ltd. | Method for insuring adequate intracellular glutathione in tissue |
| IT1244548B (it) * | 1991-02-06 | 1994-07-15 | Poli Ind Chimica Spa | Derivati della 5-oxo-l-prolina e loro applicazioni farmaceutiche |
| FR2675692A1 (fr) * | 1991-04-24 | 1992-10-30 | Oreal | Systeme anti-oxydant contenant du pyrrolidone carboxylate de lysine et/ou du pyrrolidone carboxylate d'arginine soit seul soit associe a un derive phenolique et son utilisation en cosmetique. |
| US5430045A (en) * | 1992-04-23 | 1995-07-04 | Free Radical Sciences, Inc. | Method of reducing or preventing bone marrow hypoplasia |
| IT1264446B1 (it) * | 1993-05-14 | 1996-09-23 | Yason Srl | Acido 3 (n-(2-mercapto-propionil-ammino-acetil))-tetraidrotiazolil-4- carbossilico come agente antiinfiammatorio e immunostimolante |
| US5447712A (en) * | 1993-12-09 | 1995-09-05 | Free Radical Sciences | Method of reducing cyclophosphamide induced hemorrhagic cystitis |
| IT1270017B (it) * | 1994-09-27 | 1997-04-16 | Poli Ind Chimica Spa | "sintesi quantitativa dell'acido 3-(l-piroglutamil)-l-tiazolidin-4- carbossilico e suoi derivati" |
| DE19711053C2 (de) * | 1997-03-03 | 1999-09-02 | Rommelspacher | Kombinationspräparat aus 2-Methyl-thiazolidin-2,4-dicarbonsäure und Paracetamol |
| CN104059107A (zh) * | 2014-06-27 | 2014-09-24 | 魏景芬 | 一种磷酸糖醇类四氢噻唑-4-羧酸化合物及其应用 |
| CN104059106B (zh) * | 2014-06-27 | 2017-02-15 | 魏景芬 | 一种磷酸糖醇类四氢噻唑‑4‑羧酸化合物的制备方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3959248A (en) * | 1974-04-03 | 1976-05-25 | Merck & Co., Inc. | Analogs of thyrotropin-releasing hormone |
| US4085954A (en) * | 1974-06-03 | 1978-04-25 | Thompson Omer A | Slat assembly for chain link fence |
| GB1492640A (en) * | 1975-07-08 | 1977-11-23 | Ucb Sa | L-pyroglutamyl-l-prolinamide |
| HU180926B (en) * | 1979-06-28 | 1983-05-30 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for preparing trh analogues,tripeptide amides infectives on the central nerve sysrhem |
-
1987
- 1987-01-26 IT IT19165/87A patent/IT1202426B/it active
-
1988
- 1988-01-11 CA CA000556249A patent/CA1326029C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-01-14 IL IL85102A patent/IL85102A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-01-15 US US07/144,528 patent/US4839387A/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-01-20 ZA ZA880379A patent/ZA88379B/xx unknown
- 1988-01-21 ES ES198888100825T patent/ES2003856T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-01-21 AT AT88100825T patent/ATE67212T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-01-21 DE DE198888100825T patent/DE276752T1/de active Pending
- 1988-01-21 AU AU10673/88A patent/AU613890B2/en not_active Expired
- 1988-01-21 DE DE8888100825T patent/DE3864691D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-01-21 EP EP88100825A patent/EP0276752B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-01-22 NZ NZ223287A patent/NZ223287A/xx unknown
- 1988-01-25 DK DK032288A patent/DK171789B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-01-25 FI FI880324A patent/FI89369C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-01-25 JP JP63012762A patent/JPS63201187A/ja active Granted
- 1988-01-25 IE IE17888A patent/IE60185B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-01-25 KR KR1019880000537A patent/KR960005167B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-01-25 HU HU88278A patent/HU202867B/hu unknown
- 1988-01-26 NO NO880332A patent/NO170686C/no not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-01-31 GR GR88300151T patent/GR880300151T1/el unknown
-
1991
- 1991-11-04 GR GR91401668T patent/GR3003060T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO170686B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 3-l-pyroglutamyl-l-tiazolidin-4-karboksylsyre | |
| US4443475A (en) | Amides of acyl-carnitines, process for preparing same and pharmaceutical compositions containing such amides | |
| JPH06509335A (ja) | アシルメルカプトアルカノイルジペプチド類、その製造方法及びその治療学的使用 | |
| IE47635B1 (en) | Phenylglycine derivatives | |
| NO173733B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av polyaminer | |
| EP1636185B1 (de) | Neue kristalline formen von perindopril erbumine | |
| US3843796A (en) | Antihypertensive agents | |
| JPH0559105B2 (no) | ||
| AU654312B2 (en) | Amidic derivatives of glutamic, aspartic and 2-amino adipic acids with antigastrin activity | |
| NO762352L (no) | ||
| RU2131246C1 (ru) | Агент, ускоряющий разрастание эндотелиальных клеток | |
| WO2018068696A1 (zh) | 一种青藤碱及其衍生物的peg修饰物、其制备方法和用途 | |
| CA1113458A (en) | Phenylglycine derivatives | |
| EP0839137A1 (en) | Aromatic acid diamides with antigastrin activity, a method for their preparation and their pharmaceutical use | |
| CN100588398C (zh) | 用于治疗中枢神经系统紊乱的3-吲哚基丙酮酸的烯醇互变体基本纯的固体形式 | |
| DE69006338T2 (de) | Neue Derivate substituierter Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen, die sie enthalten. | |
| SU1421259A3 (ru) | Способ получени производных 2-(2-тиенил)-имидазо/4,5- @ /пиридина или их фармацевтически пригодных аддитивных солей с кислотами | |
| US6440997B2 (en) | −E-2-(3,4-dichlorocinnamyl)-1-cyclopropylmethylpiperidine, and its antidiarrhoeal use | |
| NO152252B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme derivater av 4-(n-(substituert-benzyliden)aminometyl)cykloheksan-1-karboksylsyre | |
| JPS5962590A (ja) | アポビンカミン酸誘導体及びその製造方法、並びに該誘導体を含有する医薬 | |
| NZ199008A (en) | 2,3,3a,4,5,6-hexahydro-ih-indolo(3,2,1-de)(1,5)-naphthyridines | |
| JPH11509188A (ja) | プロドラッグ６−ｎ−（ｌ−ａｌａ−ｌ−ａｌａ）トロバフロキサシンの多形体 | |
| JPH0473425B2 (no) | ||
| WO1994017068A1 (en) | Tricyclic 1,2,4-triazolo compounds with anti-inflammatory and immunomodulatory properties | |
| JPH0959260A (ja) | チアミンジスルフィド類及びこれを有効成分とする医薬 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |