DE69214467T3 - Verwendung von L-2-oxo Thiazolidin-4-carboxylat zur Behandlung von Atemnotsyndrom - Google Patents
Verwendung von L-2-oxo Thiazolidin-4-carboxylat zur Behandlung von AtemnotsyndromInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung von Zusammensetzungen, die zur Behandlung von Erkrankungen, die zur akuten und/oder chronischen Atemnot führen, oder zur Behandlung des Atemnotsyndroms verwendet werden können.
- Es gibt eine Anzahl von pulmonalen oder respiratorischen Erkrankungszuständen und akuten Prozessen, welche die akute oder chronische Atemnot verursachen können und zur Schädigung der Lungen des Patienten führen. Die sich ergebende Schädigung kann den Patienten entkräften und gelegentlich den Tod zur Folge haben.
- Das Erwachsenen-Atemnotsyndrom (ARDS) ist ein häufig auftretender medizinischer Notfall, der durch eine Vielzahl von Erkrankungszuständen oder akuten Prozessen, die direkt oder indirekt die Lungen schädigen, hervorgerufen wird. Beispielsweise kann das ARDS durch primäre bakterielle oder virale Lungenentzündung, Aspiration des Mageninhalts, ein direktes Thoraxtrauma, einen anhaltenden oder starken Schock, Verbrennungen, beinahes Sterben an Lungen ödem, eine Fettembolie, eine Bluttransfusion, einen kardiopulmonalen Bypass, eine Sauerstofftoxizität oder eine akute hämorrhagische Pankreatitis hervorgerufen werden. Das ARDS entwickelt sich gewöhnlich innerhalb von 24 bis 48 h nach der ersten Schädigung oder Erkrankung. Es wird angenommen, dass aktivierte Leukozyten und Plättchen in den Kapillaren, im Interstitium und in den Lufträumen akkumulieren. Sie können Produkte freisetzen, beispielsweise Prostaglandine, toxische O&sub2;-Radikale, proteolytische Enzyme und andere Mediatorsubstanzen, welche Zellen schädigen, die Fibrose fördern und den bronchomotorischen Tonus und die Gefäßreaktivität verändern. Vgl. The Merck Manual, 15. Auflage.
- Durch eine Schädigung des pulmonalen Kapillarendothels und des alveolaren Epithels treten Plasma und Blut in den interstitiellen und den intra-alveolaren Raum aus. Dadurch kommt es zum Überfluten der Alveolen und zum Lungenkollaps. Typischerweise ist innerhalb von zwei oder drei Tagen eine zweite Phase der Lungenschädigung durch bronchoalveolare Aufblähung gekennzeichnet. Außerdem kommt es zur Proliferation von epithelialen und interstitiellen Zellen. Typischerweise kann in einer dritten Phase die Kollagenansammlung rasch fortschreiten. Dies kann innerhalb von zwei bis drei Wochen zu einer schweren interstitiellen Fibrose führen. Diese pathologische Veränderung kann zu einer geringen Lungendehnbarkeit, zum pulmonalen Bluthochdruck zu einer erniedrigten funktionellen Residualkapazität, zur Ventilations/Perfusionsfehlverteilung und zur Hypoxämie führen.
- Ungünstigerweise beträgt bei geeigneter Behandlung die Überlebensrate beim schweren ARDS weniger als 50%. Der Mechanismus der Lungenschädigung beim Erwachsenen-Atemnotsyndrom steht zwar noch nicht sicher fest, aber Daten aus Tiermodellen und indirekte Anzeichen aus Studien mit Menschen deuten darauf hin, dass toxische Sauerstoffmetaboliten, die durch stimulierte Neutrophile gebildet werden, mögliche Wirkstoffe sind, welche die Alveolarschädigung hervorrufen. Baldwin et al., Oxidant Activity In Expired Breath of Patients With Adult Respiratory Distress Syndrome, The Lancet, 4. Januar 1986, Seiten 11-13.
- Da die Hypothese aufgestellt wurde, dass freie Sauerstoffradikale, die während der Endotoxämie freigesetzt werden, zur Entwicklung der Lungenschädigung beim ARDS beitragen können, sind die Wirkungen von intravenös verabreichtem n-Acetylcystein, einem Radikalfänger, auf das durch Endotoxin ausgelöste ARDS-Modell im erwachenden Schafuntersucht worden. Bernard et al., Effect of N-acetylcysteine on the Pulmonary Response to Endotoxin in the Awake Sheep and Upon In Vitro Granulocyte Function, J. Clin. Invest., Bd. 73, S. 1772-84 (1984). In der Veröffentlichung wird festgestellt, dass n-Acetylcystein die Granulozytenaggregation hemmt und in vitro freie Radikale einfängt. In der Veröffentlichung wird postuliert, dass daher die vorteilhafte Wirkung von n-Acetylcystein, nämlich die Abschwächung der pathophysiologischen Prozesse, die im Schafmodell für das Erwachsenen-Respirationssyndrom beobachtet werden, auf seiner Fähigkeit beruht, in vivo freie Sauerstoffradikale einzufangen.
- Lucht et al., Prevention of Release of Granulocyte Aggregants Into Sheep Lung Lymph Following Endotoxemia By Acetylcysteine, The American Journal of the Medical Sciences, Bd. 294, Nr. 3 (September 1987), diskutiert Versuche, bei denen n-Acetylcystein vor der Endotoxininfusion an Schafe verabreicht wurde. In der Veröffentlichung wird die Schlussfolgerung gezogen, dass durch die Endotoxämie verursacht wird, dass aus der Lunge eine Substanz oder Substanzen freigesetzt werden, die Granulozyten aktiviert bzw. aktivieren und dass diese Reaktion durch n-Acetylcystein verhindert wird, und zwar möglicherweise aufgrund der Antioxidationseigenschaften des Arzneimittels.
- Die Behandlung und/oder die Heilung des ARDS hat zwar konzentrierte Aufmerksamkeit gefunden, jedoch ist eine wirksame Behandlung immer noch nicht verfügbar.
- Das Kinder-Atemnotsyndrom oder IRDS ist eine Störung, die hauptsächlich Frühgeborene betrifft und sich klinisch durch Atemnot und pathologisch durch die hyaline Membrankrankheit der Lungen und den Lungenkollaps manifestiert. Vgl. Merck Manual, 15. Auflage. Das IRDS ist das Ergebnis eines diffusen Lungenkollaps aufgrund eines Mangels an grenzflächenaktiven Mitteln in der Lunge bei der Geburt. Aufgrund der respiratorischen Insuffizienz werden diese Neugeborenen in einer hyperoxischen (95% O&sub2;) Umgebung gehalten. Durch die Unfähigkeit zur Bildung von adäquaten Mengen Glutathion werden der oxidative Stress und die Schädigung der Lungen verschlimmert. Das IRDS kann zur bronchopulmonalen Dysplasie, zur Erblindung, zur Hirn schädigung, zum multiplen Organversagen und zum Tod führen, wenn es nicht behandelt wird.
- Auch andere Erkrankungszustände, beispielsweise die cystische Fibrose, die idiopathische pulmonale Fibrose und das Emphysem, können das Ergebnis einer Lungenschädigung aufgrund einer Zellschädigung durch Oxidation sein. Die Lungen werden aufgrund von sich in der Luft befindlichen Oxidationsmitteln oxidativem Stress ausgesetzt, und hyperoxischem Stress, wenn die Beatmungsbehandlung eine Behandlung mit erhöhter Sauerstoffkonzentration (z. B. 95% O&sub2;) umfasst. Außerdem können inflammatorische Zellen, Makrophagen, Neutrophile und dergleichen aktive Sauerstoffspezies in die Lungen sezernieren.
- Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von L-2- Oxothiazolidin-4-carboxylat zur Herstellung einer Zusammensetzung zur Behandlung eines Atemnotsyndroms bei einem Patienten, der an demselben leidet.
- Es wurde gefunden, dass durch eine Erhöhung der Glutathionspiegel in den Zellen die Lungenzellen weniger geschädigt werden, wenn sie oxidativem Stress ausgesetzt werden. Zellen mit erniedrigtem Glutathionspiegel sind gegen die Peroxidation der Membranlipide, die Schädigung der Mitochondrien und die progressive Fibrose des Lungengewebes anfällig. Die Umsatzrate von Glutathion und endogenen Antioxidationsmitteln im Lungenendothel ist jedoch sehr hoch. Relevante Dokumente, welche den zugrundeliegenden Stand der Technik betreffen, sind Biochem. Biophys. Res. Commun. 127, 270-276 (1985), Inflammation 12, 113-121 (1988), Am. J. Resp. Cell & Mol. Biol. 2, 81-90 (1990), Am. Rev. Resp. Dis. 133, A 395 (1986) and Biochem. Pharmacol. 39, 1877-1881 (1990).
- L-2-Oxothiazolidin-4-carboxylat wird erfindungsgemäß zur Erhöhung der Gewebe-Glutathionspiegel verwendet, da diese Verbindungen intrazellulär in Glutathion umwandelbar sind.
- Die vorliegende Erfindung gibt die Verwendung der Zusammensetzung zur Behandlung des Erwachsenen-Atemnotsyndroms oder des Kinder-Atemnotsyndroms, die zu oxidativem Stress führen, welcher die Zellen der Lunge beschädigen kann, an.
- Die Zusammensetzung kann parenteral oder enteral verabreicht werden.
- Weitere Merkmale und Vorteile der vorliegenden Erfindung sind in der detaillierten Beschreibung der hier bevorzugten Ausführungsformen angegeben und daraus ersichtlich.
- L-2-Oxothiazolidin-4-carboxylat ist eine Nicht-Cystein- Verbindung und wird im Gewebe des Patienten wirksam ver teilt. Es wird angenommen, dass die zur Deacetylierung einer acetylierten Verbindung wie n-Acetylcystein erforderlichen Enzyme nur in der Niere existieren. Daher muss eine Verbindung wie n-Acetylcystein in der Niere zu Cystein metabolisiert werden und dann zur Leber oder zu peripheren Zellen transportiert werden. Deshalb können derartige Verbindungen nicht in den Geweben des Patienten, in denen dies notwendig ist, d. h. dem Lungengewebe, ausreichend verteilt werden.
- Außerdem ist die Zusammensetzung selber kein Antioxidationsmittel. Die Einführung eines Antioxidationsmittels in einen Patienten mit dem Erwachsenen-Atemnotsyndrom zur Verhinderung der Schädigung durch die Sauerstoffradikale kann zwar erwünscht sein, jedoch sind Antioxidationsmittel nicht stabil.
- L-2-Oxothiazolidin-4-carboxylat unterliegt in vitro der Einwirkung von 5-Oxo-L-prolinase, so dass in Gegenwart von Adenosintriphosphat S-Carboxylcystein gebildet wird. Das S-Carboxylcystein wird dann zur Bildung von Cystein decarboxyliert. Das Cystein wird dann zur Bereitstellung von Glutathion metabolisiert. Vgl. U. S.-Patente 4 335 210, 4 434 158, 4 438 124, 4 665 082 und 4 647 571.
- In einer Ausführungsform der Erfindung enthält die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung: 3% L-2- Oxothiazolidin-4-carboxylat (OTC) in einem Phosphatpuffer. Weitere Ausführungsformen sind beispielsweise:
- a) Eine gepufferte (pH 6,5-6,8) 3%ige oder 6%ige wässrige OTC-Lösung.
- b) Eine gepufferte 3%ige oder 6%ige wässrige OTC-Lösung, die alleine oder in geeigneten Kombinationen folgendes enthält: Aminosäuren, Dextrose oder andere Kohlenhydratquellen und Lipidemulsionen.
- c) Ein Fläschchen, das einen kristallinen oder lyophilisierten Nicht-Cystein-Glutathion-Vorläufer enthält, in das zum Verwendungszeitpunkt geeignete wässrige Lösungen gegeben werden.
- d) Eine Gelatinekapsel, die einen kristallinen oder lyophilisierten Nicht-Cystein-Glutathion-Vorläufer enthält.
- e) Eine Pille, die einen kristallinen oder lyophilisierten Nicht-Cystein-Glutathion-Vorläufer enthält.
- f) Ein flüssiges elementares Proteinhydrolysat, eine Kohlenhydrat- und/oder Lipidemulsion, die eine enterale diätetische Ergänzung enthält, welche einen Nicht-Cystein-Glutathion-Vorläufer enthält.
- Die Zusammensetzung kann zur unterstützenden Therapie verabreicht werden, und zwar zusammen mit anderen typischen Therapien. Beispielsweise können Steroide, Nicht- Steroid-Entzündungshemmer, Prostaglandinsyntheseinhibitoren (Ibuprofen), Schleimlöser, Tumornekrosefaktor-Antikörper, künstliche grenzflächenaktive Mittel (Exosurf, Survanta), Hyperoxie- und Beatmungstherapien und Antibiotika mit der vorliegenden Erfindung angewendet werden.
- Es folgen Beispiele für die vorliegende Erfindung, die aber nicht beschränkend sein sollen.
- Einem 55 Jahre alten Patienten mit septikämischem Syndrom, das sich zum ARDS entwickelt hatte, wurde intravenös eine neutrale (pH 6,5-6,8) 6%ige Lösung von L-2- Oxothiazolidin-4-carboxylat, 15 mg/kg äquivalent, t. i. d., verabreicht, und zwar 10 Tage lang. Es sei darauf hingewiesen, dass eine kontinuierliche Infusion einer 6%igen Lösung, 45 mg/kg/Tag äquivalent, als alternatives Dosierungsverfahren angewendet werden könnte. Die Infusion erfolgt zwar durch unabhängige intravenöse Verabreichung, könnte aber auch durch einen intravenösen Dauerkatheter erfolgen.
- Der Patient zeigte zu Beginn und am Ende der Behandlung die folgenden physiologischen Merkmale:
- Ein in der 27. Schwangerschaftswoche Neugeborenes mit einem Gewicht von 984 g, das an der hyalinen Membrankrankheit litt, wurde in ein Beatmungsgerät gelegt und im Alter von 18 und 30 h mit Exosurf (95 cm³/kg) behandelt. Dem Patienten wurde intravenös eine neutrale (pH 6,5-6,8) 3%ige Lösung von L-2-Oxothiazolidin-4-carboxylat, 15 mg/kg, äquivalent, t. i. d., in Form einer kontinuierlichen Infusion verabreicht. Es könnte auch eine 6%ige Lösung, 45 mg/kg äquivalent, verabreicht werden. Die Verabreichung wurde so lange fortgesetzt, bis der Säugling sich ausreichend entwickelt hatte und in einer normoxischen Umgebung ohne mechanische oder künstliche Beatmungshilfe eine adäquate Blut-Oxigenation hatte.
- Das Neugeborene hatte zu Beginn und nach 28 Tagen die folgenden Anforderungen an die Beatmung:
- (Bei den Werten handelt es sich um die Flächensumme unter der Kurve 24-stündiger Bestimmungen.)
- Am 28. Tag erhielt der Patient folgende Einstufungen:
- bronchopulmonale Dysplasie 1,5, retrolentale Fibroplasie 1,0 und intraventrikuläre Hämorrhagie 0,5, wobei die Skala von 0 bis 5 reichte (0 bedeutet normal, 5 bedeutet schwer).
- Ein 18 Jahre alter, stationär aufgenommener Patient mit cystischer Fibrose erhielt 6 Tage lang alle 8 h intravenös Tobramycin und Ceftazidin. Der Patient erhielt intravenös eine neutrale (pH 6,5-6,8) 3%ige Lösung von L-2- Oxothiazolidin-4-carboxylat, 15 mg/kg äquivalent, t. i. d., während kontinuierlicher Infusion. Alternativ könnte ein 6%ige Lösung äquivalent verabreicht werden. Die Verabreichung erfolgte zwar während der Behandlung des Patienten im Hause, könnte aber auch zuhause durch intravenöse Therapie mit dem Arzneimittel erfolgen. Die Verabreichung des Nicht-Cystein-Glutathion-Vorläufers erfolgte durch unabhängige Injektion bei der Infusion, könnte jedoch auch durch Infusion mit einem intravenösen Dauerkatheter erfolgen.
- Am Ende der Behandlung wurden die folgenden Änderungen der physiologischen Merkmale aufgezeichnet:
- SaO&sub2; +3,6%
- Gewicht (% Anstieg) +4,5%
- FVC (% Vorhersage) +15,9%
- FEV1 (% Vorhersage) +14,3%
- Glutathion in der bronchoalveolaren Spülung + 322%
- Der Patient mit cystischer Fibrose erhielt ferner eine enterale Dosis des Nicht-Cystein-Glutathion-Vorläufers, 15 mg/kg äquivalent, t. i. d., zur prophylaktischen Behandlung während Zeiträumen ohne akute Atemwegsinfektion. Die enterale Dosis wurde in Form einer Kapsel verabreicht, könnte aber auch in Form einer Pille, einer Flüssigkeit oder als Teil eines Nahrungsmittels, das eine flüssige enterale Diät enthält, oder in Form einer Kombination aus diesen Verabreichungsverfahren verabreicht werden.
- Ein 68 Jahre alter unterernährter Patient mit einem akut verschlimmerten Emphysem wurde in die Lungen-Intensivstation eingewiesen. Der Patient benötigte mechanische Beatmung und Ernährungshilfe. Es wurde eine enterale Diät verabreicht, die 18% Protein, 27% CHO und 55% Fett enthielt, und zwar 1,3 mal soviel wie für den Ruheenergiebedarf erforderlich. Die Diät war mit 15 mg/kg eines Nicht- Cystein-Glutathion-Vorläufers in 250 ml der Diät ergänzt. Am 8. Tag wurde der Patient erfolgreich vom Beatmungsgerät und der Diät entwöhnt. Die Glutathionspiegel in der Lungenspülung am Aufnahmetag und am 7. Tag wurden bestimmt:
- Es ist klar, dass ein Patient mit einem Emphysem eine 15 mg/kg entsprechende enterale Dosis eines Nicht-Cystein- Glutathion-Vorläufers, t. i. d., während Zeiträumen akuter Verschlechterung und zur prophylaktischen Behandlung während ruhigen Zeiträumen erhalten wird. Die enterale Dosis könnte in Form einer Kapsel, einer Pille, einer Flüssigkeit oder als Teil eines Nahrungsmittels, das eine flüssige enterale Diät enthält, oder in Form einer Kombination aus diesen Verabreichungsverfahren verabreicht werden.
Claims (8)
1. Verwendung von L-2-Oxothiazolidin-4-carboxylat zur
Herstellung einer Zusammensetzung zur Behandlung eines
Atemnotsyndroms bei einem Patienten, der an demselben
leidet.
2. Verwendung nach Anspruch 1 zum Behandeln eines
Patienten mit einem Erwachsenen-Atemnotsyndrom.
3. Verwendung nach Anspruch 1 zum Behandeln eines
Patienten mit einem Kinder-Atemnotsyndrom.
4. Verwendung von L-2-Oxothiazolidin-4-carboxylat zur
Herstellung einer Zusammensetzung zum Behandeln eines
Patienten, der an einem Krankheitszustand leidet oder
einen akuten Prozess durchmacht, der ein Atemnotsyndrom
verursachen kann.
5. Verwendung nach Anspruch 4, wobei der Krankheitszustand
ein Sepsissyndrom ist.
6. Verwendung nach Anspruch 4, wobei der Krankheitszustand
oder der akute Prozess eine primäre bakterielle oder
virale Lungenentzündung, eine Aspiration von Mageninhalten,
ein direktes Thoraxtrauma, ein verlängerter oder profunder
Schock, Verbrennungen, ein beinahes Sterben an Lungenödem,
eine Fettembolie, eine Bluttransfusion, ein
kardiopulmonaler Bypass, eine Sauerstofftoxizität oder eine akute
hämorrhagische Pankreatitis ist.
7. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche,
wobei die Zusammensetzung parenteral verabreichbar ist.
8. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche,
wobei die Zusammensetzung enteral verabreichbar ist.
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