JPH08319242A - 肺疾患処置用医薬組成物 - Google Patents

肺疾患処置用医薬組成物

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JPH08319242A
JPH08319242A JP4019504A JP1950492A JPH08319242A JP H08319242 A JPH08319242 A JP H08319242A JP 4019504 A JP4019504 A JP 4019504A JP 1950492 A JP1950492 A JP 1950492A JP H08319242 A JPH08319242 A JP H08319242A
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】肺疾患、詳しくは肺細胞を損傷する酸化的スト
レスを結果する成人呼吸窮迫症候群のような肺疾患を治
療するための医薬組成物が提供される。 【構成】患者の少なくとも肺細胞の細胞内グルタチオン
レベルを上昇するため、グルタチオンの細胞内合成の前
駆体である、Ｌ−２−オキソチアゾリジン−４−カルボ
キシレートなどの非システイン基質を含む組成物か患者
へ投与される。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明の背景 本発明は、一般には肺疾患の治療用医薬組成物に関す
る。もっと詳しくは、本発明は急性および／または慢性
呼吸窮迫を来たす疾患の治療用医薬組成物に関する。
【０００２】急性または慢性呼吸窮迫を引起こし、患者
の肺へ損傷を招来し得る多数の肺もしくは呼吸器病状態
が存在する。発生する損傷は患者に対して衰弱性であ
り、そして時には死に至らしめることがある。
【０００３】成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）は直接ま
たは間接に肺を損傷する各種の急性プロセスによって促
進されるありふれた医学的緊急事態である。例えば、Ａ
ＲＤＳは原発性細菌性またはビールス性肺炎、胃内容物
の吸引、直接胸部外傷、長期もしくは深在性ショック、
火傷、溺死に近い状態、脂肪塞栓症、輸血、心肺バイパ
ス、Ｏ2 毒性、また急性出血性膵炎によって促進され得
る。ＡＲＤＳは通常当初の損傷もしくは罹病後２４時な
いし４８時間以内に発症する。活性化された白血球およ
び血小板が毛細血管、間質および空気スペースに蓄積す
るものと信じられる。それらは細胞を損傷し、線維症を
促進し、気管支運動音および血管反応性を変化させるプ
ロスタグランジン、毒性Ｏ2 ラジカル、タンパク分解酵
素および他のメディエーターを含む生成物を放出し得
る。Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｍａｎｕａｌ 第１５版を見
よ。
【０００４】肺毛細血管内皮および肺胞上皮に対する損
傷は血漿および血液を間質および肺胞内空間へ漏出せし
める。肺胞の多量出血および無気肺が発現する。典型的
には２日または３日以内に、肺損傷の第２相は気管支肺
胞膨張によって特徴づけられる。加えて上皮および間質
細胞の増殖がある。第３相においてはコラーゲン蓄積が
急速に進行し得る。これは２ないし３週以内に重篤な間
質線維症を招来し得る。この病理学的変化は低い肺コン
プライアンス、肺高血圧症、減少した残存容積、換気／
灌流分布不良および低酸素血症へ発展し得る。
【０００５】不幸にして重いＡＲＤＳの生存率は適切な
処置によっても５０％以下である。成人呼吸窮迫症候群
における肺損傷のメカニズムは確かではないが、動物モ
デルからのデータおよびヒトにおける研究からの間接的
証拠は、刺激された好中球によって産生された毒性酸素
代謝物が肺胞傷害の可能性ある作因であることを示唆し
た。Ｂａｌｄｗｉｎ ｅｔ ａｌ，Ｏｘｉｄａｎｔ Ａ
ｃｔｉｖｉｔｙ ＩｎＥｘｐｉｒｅｄ Ｂｒｅａｔｈ
ｏｆ Ｐａｔｉｅｎｔｓ Ｗｉｔｈ Ａｄｕｌｔ Ｒｅ
ｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｄｉｓｔｒｅｓｓ Ｓｙｎｄｒｏ
ｍｅ，ＴｈｅＬａｎｃｅｔ，１９８６年１月４日、１１
−１３頁。
【０００６】内毒素血症の間放出される酸素フリーラジ
カルがＡＲＤＳの肺損傷へ貢献し得ると仮説されている
ので、フリーラジカル捕獲剤である静脈内Ｎ−アセチル
システインの覚醒ヒツジにおけるＡＲＤＳのエンドトキ
シン誘発モデルに対する影響が研究された。Ｂｅｒｎａ
ｒｄ，ｅｔ ａｌ．，Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ Ｎ−ａｃｅ
ｔｙｌｃｙｓｔｅｉｎｅ ｏｎ ｔｈｅ Ｐｕｌｍｏｎ
ａｒｙ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ Ｅｎｄｏｔｏｘｉｎ
ｉｎ ｔｈｅ Ａｗａｋｅ Ｓｈｅｅｐ ａｎｄ Ｕ
ｐｏｎ Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ Ｇｒａｎｕｌｏｃｙｔｅ
Ｆｕｎｃｔｉｏｎ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，Ｖ
ｏｌ．７３，ｐｐ１７７２−８４（１９８４）．この報
文は、ｎ−アセチルシステインは顆粒球凝集を阻止し、
試験管内においてフリーラジカルを捕獲すると述べてい
る。それ故この報文は、成人呼吸窮迫症候群のヒツジモ
デルに見られる病理生理学的プロセスの減衰におけるｎ
−アセチルシステインの有益効果は、生体内におけるそ
の酸素フリーラジカルを捕獲する能力のためであると推
測している。
【０００７】Ｌｕｃｈｔ，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｅｖｅｎ
ｔｉｏｎ ｏｆ Ｒｅｌｅａｓｅｏｆ Ｇｒａｎｕｌｏ
ｃｙｔｅ Ａｇｇｒｅｇａｎｔｓ Ｉｎｔｏ Ｓｈｅｅ
ｐＬｕｎｇ Ｌｙｍｐｈ Ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ Ｅｎｄ
ｏｔｏｘｅｍｉａ ＢｙＡｃｅｔｙｌｃｙｓｔｅｉｎ
ｅ，Ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌｏｆ
ｔｈｅ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ．
２９４，Ｎｏ．３（１９８７年９月）は、ｎ−アセチル
システインをヒツジへエンドトキシン注入前に投与した
実験を論じている。この報文は内毒素血症は肺から顆粒
球を活性化する物質の放出を生ぜしめ、そしてこのレス
ポンスはｎ−アセチルシステインによって多分この薬物
の抗酸化性質の結果として防止されると結論している。
【０００８】ＡＲＤＳの処置および／または治療は注目
が集中しているが、有効な処置はなお提供されていな
い。
【０００９】小児呼吸窮迫症候群もしくはＩＲＤＳは、
臨床的には呼吸困難により、病理学的には肺硝子膜症お
よび無気肺によって表明される主として未熟児の障害で
ある。Ｍｅｒｃｋ Ｍａｎｕａｌ 第１５版を見よ。Ｉ
ＲＤＳは出産時膜表面活性物質の不足による散在性無気
肺から発生する。肺不全のため、これら新生児は高酸素
（９５％Ｏ2 ）環境に入れられる。適正量のグルタチオ
ンを生産する不能性は肺への酸化的ストレスおよび損傷
を悪化させる。もし処置しなければ、ＩＲＤＳは気管支
肺異形成症、失明、脳損傷、多器官不全および死を招き
得る。嚢胞性線維症、特発性肺線維症および膿胸のよう
な他の病的状態も酸化からの細胞損傷による肺損傷を招
き得る。肺は空気中のオキシダントにより、そして高酸
素（例えば９５％Ｏ2 ）処置を呼吸器処置が含む時は高
酸素ストレスへ曝露される。加えて炎症細胞、マクロフ
ァージ、好中球等は肺で活性酸素種を分泌する。
【００１０】本発明の概要 本発明は肺疾患を処置するための医薬組成物に関する。
詳しくは、本発明はグルタチオンの細胞内合成を増加さ
せることにより肺疾患を処置するための医薬組成物に関
する。該組成物は、活性成分としてグルタチンの細胞内
合成を刺激する非システイングルチオンを含んでいる。
【００１１】細胞のグルタチオンレベルを上昇させるこ
とにより、肺脂肪は酸化的ストレスへ曝露された時減少
した損傷を経験することが発見された。抑制されたグル
タチオンレベルを有する細胞は膜脂質過酸化、ミトコン
ドリア損傷および肺組織の進行性線維症になり易い。し
かしながら肺内皮内のグルタチオンおよび内来的抗酸化
剤の回転率は非常に速い。
【００１２】本発明の一具体例においては、Ｌ−２−オ
キソチアゾリジン−４−カルボキシレートが組織グルタ
チオンレベルを上昇させるために使用される。他の一具
体例において、グルタチンエステルが組胞内のグルタチ
オンレベルを上昇させるために使用される。
【００１３】本発明のさらに他の具体例において、本発
明は、患者の少なくとも肺細胞内のグルタチオンレベル
を上昇させるのに有効な量の非システイン基質を含む成
人呼吸困難症候群治療用医薬組成物が提供される。非シ
ステイン基質は非経口的にも、また経腸的にも投与し得
る。
【００１４】本発明のこれ以上の特徴および利益は、以
下の現在好ましい具体例の説明に記載され、そしてそれ
から自明であろう。
【００１５】現在好ましい具体例の詳細な説明 本発明は肺疾患を処置するための医薬組成物を提供す
る。さらに詳しくは、本発明は、肺の細胞を損傷し得る
酸化的ストレスをもたらす成人呼吸窮迫症候群および小
児呼吸窮迫症候群のような病気を処置するための医薬組
成物を提供する。
【００１６】本発明によれば、前記組成物は患者の少な
くとも肺細胞の細胞内グルタチオンレベルを増加させる
非システイン基質を含んでいる。急性呼吸窮迫症候群に
おいては、多数の患者のグルタチオンレベルが抑圧され
ていることがわかっている。グルタチオンの抑圧された
レベルのため、肺細胞を損傷する酸化的損傷が発生し得
る。
【００１７】本発明によれば、グルタチオンの細胞内合
成の前駆物質である非システイン基質が患者へ投与され
る。この基質はシステイン基質ではないため、患者内で
基質の一層効果的な分布が発生する。ｎ−アセチルシス
テインのようなアセチル化合物の脱アセチル化に必要な
酵素は腎臓内にのみ存在するものと信じられている。従
ってｎ−アセチルシステインのような化合物は腎臓でシ
ステインへ代謝され、次に患者の必要な組織、すなわち
肺組織へ運ばれなければならない。
【００１８】さらに、本発明は非システイン基質を提供
するので、該化合物自体は抗酸化剤ではない。酸素ラジ
カルによる損傷を防止するため、ＡＲＤＳを有する患者
へ抗酸化剤を導入するのが望ましいであろうが、抗酸化
剤は安定ではない。
【００１９】本発明により、細胞内グルタチオン合成を
刺激する任意の非システイン基質を使用することができ
る。好ましくはＬ−２−オキソチアゾリジン−４−カル
ボキシレートおよびグルタチオンエステルよりなる群か
ら選ばれた化合物が投与される。しかしながら細胞内で
グルタチオンに変換される他のチアゾリジン−４−カル
ボキシレート類縁体も使用し得る。
【００２０】Ｌ−２−オキソチアゾリジン−４−カルボ
キシレートは、試験管内でアデノシン三リン酸（ＡＴ
Ｐ）の存在下５−オキソ−Ｌ−プロリナーゼの作用を受
け、Ｓ−カルボキシルシステインを生成する。Ｓ−カル
ボキシルステインは次に脱カルボキシル化され、システ
インを生成する。米国特許第４，３３５，２１０号；第
４，４３４，１５８号；第４，４３８，１２４号；第
４，６６５，０８２号；第４，６４７，５７１号を見
よ。
【００２１】以前に述べたように、非システイン基質は
グルタチオンエステルを含み得る。例えば、該化合物は
以下の構造を持つことができる。
【００２２】
【化１】
【００２３】式中Ｒは炭素原子１〜１０個を含むアルキ
ル基である。好ましくはメチル，エチルおよびイソプロ
ピルグルタチオンエステルが使用される。グルタチオン
エステルは米国特許第４，７８４，６８５号に開示され
ている。
【００２４】本発明の一具体例において、本発明の医薬
組成物はリン酸塩緩衝液中３％Ｌ−２−オキソチアゾリ
ジン−４−カルボキシレートを含んでいる。他の具体例
は以下のものを含む。 ａ）緩衝化（ｐＨ６．５〜６．８）３％または６％Ｌ−
２−オキソチアゾリジン−４−カルボキシレートまたは
グルタチオンエステル水溶液。 ｂ）アミノ酸、デキストロースまたは他の炭水化物源、
および脂質エマルジョン単独またはそれらの適宜の組合
せを含んでいる、上記ａ）の水溶液。 ｃ）使用時適当な溶解液が添加される結晶または凍結乾
燥した非システイングルタチオン前駆体を収容したバイ
アル。 ｄ）結晶または凍結乾燥非システイングルタチオン前駆
体を収容したゼラチンカプセル。 ｅ）結晶または凍結乾燥非システイングルタチオン前駆
体を収容した錠剤。 ｆ）非システイングルタチオン前駆体を含む経腸ダイエ
ット補給成分を含んでいる元素、タンパク分解物、炭水
化物および脂質エマルジョン。
【００２５】これら組成物は他の典型的な療法との併用
療法として投与することもできる。例えば、ステロイ
ド、非ステロイド抗炎症剤、プロスタグランジン合成阻
害剤（イブプロフェン）、粘液溶解剤、腫瘍壊死因子抗
体、人工表面活性物質（Ｅｘｏｓｕｒｆ，Ｓｕｒｖａｎ
ｔａ），高酸素および換気療法、および抗生物質を同時
に投与することができる。限定でなる例示として、本発
明の実施例を以下に与える。
【００２６】実施例１ ＡＲＤＳへ進行した敗血症を有する５５才の患者へ１５
ｍｇ／ｋｇに相当する中性（ｐＨ６．５〜６．８）６％
Ｌ−２−オキソチアゾリジン−４−カルボキシレート溶
液を１日３回１０日間静脈内投与した。４５ｍｇ／ｋｇ
／ｄａｙに相当する６％溶液の連続注入も代りの投与法
として使用できることに留意すべきである。注入は独立
した静脈内投与であるけれども、留置静脈内カテーテル
を通じても可能である。患者は処置の開始時および終了
時において以下の生理学的特徴を示した。
【００２７】 生 理 開始時 終了時 ──────────────── ──────── ──────── ＰａＯ2 ／ＰＡＯ2 ０．２４ ０．３８ 心拍出量（Ｌ／分） ５．６５ ７．９３ 胸郭静的コンプライアンス ３４．４ ４２．３ （ｍｌ／ｃｍ Ｈ2 Ｏ） 肺浮腫の胸部ラジオグラフ ２．５ １．１ （Ｏ＝正常，３＝重篤） 血漿グルタチオン（ｎｍｏｌ／ｍｌ） ２．４７ ７．９６ 赤血球グルタチオン（ｎｍｏｌ／ｍｌ） ２．７５３ ５．８２５ 肺グルタチオン（ｎｍｏｌ／ｍｌ， ８４ ３９８ 気管支肺胞洗浄により）
【００２８】実施例２ 妊娠期間２７週で出産した体重９８４ｇの肺硝子膜症に
罹患している新生児をベンチレーターに収容し、生後１
８および３０時間にＥｘｏｓｕｒｆ（９５ｃｃ／ｋｇ）
を与えた。患者は１５ｍｇ／ｋｇ、１日３回に相当する
中性（ｐＨ６．５〜６．８）３％Ｌ−２−オキソチアゾ
リジン−４−カルボキシレートの静脈内投与を連続注入
として受けた。４５ｍｇ／ｋｇに相当する６％溶液も投
与できる。投与は、患者が機械的もしくは人工換気補助
なしに正常酸素環境において適正な血液酸素化を示すよ
うに十分に進展するまで継続した。この新生児は入室時
および２８日において以下の換気要件を示した。
【００２９】 入室時 ２８日 ─────────── ──────── 酸素化指数 １．４８ ０．６２ 換気率 ９２０／２４ｈｒ ２２３ ＦｉＯ2 １１８４／２４ｈｒ ７７４ 積極的呼気終了圧力 １０４／２４ｈｒ ３１ 平均気道圧力 ２０８／２４ｈｒ ５６ （値は２４時間測定曲線の合計である。）
【００３０】２８日目に、患者は０から５のスケール
（０は正常、５は重篤）において、気管支肺異形成症に
ついて１．５，未熟児網膜症について１．０、および脳
室内出血について０．５であった。
【００３１】実施例３ １８才の嚢胞性線維症入院患者は８時間毎６日間静脈内
トブラマイシンおよびセフタジンを受けていた。患者は
連続注入の間１５ｍｇ／ｋｇ、１日３回に相当する中性
（ｐＨ６．５〜６．８）３％Ｌ−２−オキソチアゾリジ
ン−４−カルボキシレートの静脈内投与を受けた。代り
に６％溶液の均等量を投与することができる。この投与
は入院処置の間に行ったが、自宅静脈内薬物療法の間に
実施することもできる。非システイングルタチオン前駆
体の投与は注入において独立の注射によって実施した
が、留置静脈内カテーテルを通る注入によっても実施で
きる。 以下の生理学的特徴の変化が処置の終りに記録
された。
【００３２】 ＳａＯ2 ＋３．６％ 体重（％増加） ＋４．５％ ＦＶＣ（％予想値） ＋１５．９％ ＦＥＶ１（％予想値） ＋１４．３％ 気管支肺胞洗浄グルタチオン ＋３２２％
【００３３】この嚢胞性線維症患者は、急性呼吸器感染
のない間予防療法として１５ｍｇ／ｋｇ、１日３回に相
当する非システイングルタチオン前駆体の経腸投与も受
けた。経腸投与はカプセルとして与えられたが、錠剤、
液剤、または液体経腸ダイエットを含む栄養素の一部と
して、またはこれら投与方法の組合せとして与えること
もできる。
【００３４】実施例４ 急性膿胸再燃を有する６８才の栄養失調患者を呼吸器Ｉ
ＣＵへ収容する。この患者は機械的換気および栄養補給
を必要とする。タンパク１８％，炭水化物２７％，脂肪
５５％を含んでいる経腸ダイエットを休息エネルギー消
費量の１．３倍提供した。この食事は食事２５０ｍｌ中
非システイングルタチオン前駆体１５ｍｇ／ｋｇで補強
された。患者は８日目にこの換気およびダイエットから
首尾よく離れた。肺胞洗浄グルタチオンレベルを収容時
および７日目に測定した。
【００３５】 収容時 ７日目 ──────── ──────── ＰａＣＯ2 ６．０９ ５．１５ ＰａＣＯ2 ／ＰＡＯ2 ３１．５ ３８．４ 換気率（ｂ／ｍ） ３１ ２４ 分時換気量（Ｌ／ｍ） １６．５ １４．２ グルタチオン（μｍｏｌ／ｍｌ） ９５ ４０２
【００３６】膿胸患者は急性再燃期間中、および休止期
間の間予防療法として１５ｍｇ／ｋｇ、１日３回に相当
する非システイングルタチオン前駆体の経腸投与を受け
ることが予期される。この経腸投与はカプセル、錠剤、
液剤、または液体経腸ダイエットを含む栄養素の一部と
して、またはこれら投与方法の組合せとして与えること
もできる。
【００３７】ここに記載した現在好ましい具体例に対し
種々の変更および修飾が本発明の精神および範囲を逸脱
することなく、そしてそれに付随する利益を減ずること
なく可能である。それ故そのような変更および修飾は特
許請求の範囲によってカバーされることが意図される。
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成８年１月１０日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】

Claims (14)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】少なくとも肺細胞の細胞内グルタチオンレ
    ベルを増加させるのに有効な量の、グルタチオンの細胞
    内合成を促進する非システイン基質を含むことを特徴と
    する肺疾患処置用医薬組成物。
  2. 【請求項２】非経口投与用の請求項１の医薬組成物。
  3. 【請求項３】経腸投与用の請求項１の医薬組成物。
  4. 【請求項４】非システイン基質はＬ−２−オキソチアゾ
    リジン−４−カルボキシレートである請求項１の医薬組
    成物。
  5. 【請求項５】非システイン基質はグルタチオンエステル
    である請求項１の医薬組成物。
  6. 【請求項６】非システイン基質はチアゾリジン−４−カ
    ルボキシレート類縁体である請求項１の医薬組成物。
  7. 【請求項７】グルタチオンエステルはメチル，エチルま
    たはイソピルエステルから選ばれる請求項５の医薬組成
    物。
  8. 【請求項８】肺疾患が呼吸窮迫症候群である請求項１な
    いし７のいずれかの医薬組成物。
  9. 【請求項９】呼吸窮迫症候群が成人呼吸窮迫症候群であ
    る請求項８の医薬組成物。
  10. 【請求項１０】呼吸窮迫症候群が小児呼吸窮迫症候群で
    ある請求項８の医薬組成物。
  11. 【請求項１１】肺疾患が肺組織の酸化的損傷である請求
    項１ないし７のいずれかの医薬組成物。
  12. 【請求項１２】肺組織の酸化的損傷が嚢胞性線維症によ
    るものである請求項１１の医薬組成物。
  13. 【請求項１３】肺組織の酸化的損傷が膿胸によるもので
    ある請求項１１の医薬組成物。
  14. 【請求項１４】肺組織の酸化的損傷が原発性肺線維症に
    よるものである請求項１１の医薬組成物。
JP4019504A 1991-01-10 1992-01-07 肺疾患処置用医薬組成物 Expired - Lifetime JP2969236B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
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