KR19990022586A - 혈관 산화질소 저장기로서의 액체 플루오로카본에멀젼 - Google Patents
혈관 산화질소 저장기로서의 액체 플루오로카본에멀젼 Download PDFInfo
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Abstract
생물적합성 플루오로카본 에멀젼을 사용하여 외인적으로 생성된 산화질소의 혈류로부터의 제거를 억제하며, 이로써 혈관 협착증, 혈관수축증 및 외인성 산화질소의 결핍으로 인하여 완전히 또는 부분적으로 일어나는 임의의 다른 생리학적 증상 또는 질환을 억제한다. 또한, 액체 플루오로카본 에멀젼을 사용하여 메트헤모글로빈을 형성하는 혈장에 용해된 산화질소의 이용성을 제한함으로써 정낵내로 투여된 헤모글로빈의 유효성을 강화시킨다.
Description
외인성 산화질소는 미세순환 항상성의 유지에 있어서 중요하다. 외인성 산화질소는 산화질소 신타제에 의한 L-아르기닌의 산화에 의해 생물학적으로 형성된다. 다른 기능들 중에서도 산화질소는 혈관형성을 억제하고, 면역을 조절하고, 신경전달제로서 기능하고, 상처 치유에 참여하는 것으로 알려져 있다. 예를 들면, 비치사 화상 후에 뇨 질산염 배설량 및 조직 중 산화질소 신타제 활성이 매우 증가하는 것으로 관찰되었다(문헌 [Biochemical Journal, United Kingdom, 304/1, 제201 내지 204 페이지(1994)] 참조).
산화질소는 또한 효과적인 혈관확장제이며, 그의 국소적 또는 전신적 부재는 혈관수축과 관련이 있다. 이는 혈관의 내피세포에 의해 분비되며 밑에 있는 혈관 벽으로 방출될 경우 평활균 세포를 이완시켜 후속 혈관확장을 유발하는 것이라 알려져 있다. 산화질소 형성은 잇몸, 혀 및 하악 선과 같은 래트 경구 조직 구조에 캅사이신을 투여함으로써 유도된 혈관확장에 중요한 역할을 함을 보여주었다(문헌 [Research in Experimental Medicine, 194/6, 제357-365 페이지(1994)] 참조). 또한, 산화질소의 폐내 투여도 신생아의 폐 고혈압증 및 호흡 장애 증후군의 치료에 있어서 톨라졸린, 프로스타시클린 및 니트로푸루시드와 같은 다양한 혈관확장제에 대한 별법으로서 제안되었다(문헌 [European Journal of Pediatrics, 153/9, 제2 증보판, 제S7-S11 페이지(1994)] 참조).
그러나, 혈관 내피세포로부터 인접하는 혈장으로 방출되는 산화질소는 혈장 헤모글로빈에 의해 신속히 청소된다. 따라서, 산화질소의 혈장 반감기는 수초로 제한된다. 혈관 내피세포에 인접한 혈장으로의 산화질소의 연속적인 손실은 외인적으로 생성된 산화질소의 유효성을 제한할 수 있다.
국소적으로 생성된 외인성 산화질소의 유효성의 제한 이외에, 낮은 혈장 존속성은 외인성 산화질소를 기관 특이적 폐 혈관확장제가 되게 한다. 이는 (산화질소 가스가 보충된 대기를 호흡함으로써) 기도로 도입된 산화질소가 폐동맥을 통과하는 헤모글로빈에 의해 순환으로부터 제거되기 때문이다. 결과적으로, 폐의 혈관계만이 산화질소 투여 경로에 의해 영향받으며, 산화질소 치료법은 지금까지 폐 질환 치료에만 제한되어 왔다.
혈장에 용해된 산화질소의 제거 이외에, 헤모글로빈에 의한 산화질소의 청소도 또다른 중요한 결과이다. 헤모글로빈에 결합된 산화질소는 메트헤모글로빈을 형성함으로써 헤모글로빈을 불활성화하는 것으로 알려져 있다. 적혈구 내의 헤모글로빈은 세포내 효소 계에 의해 상기 불활성화로부터 보호되지만, 혈장을 둘러싸는 세포외 헤모글로빈은 외인성 산화질소에 의해 불활성화된다. 산화질소의 혈장 반감기는 짧지만, 그의 존재로 적혈구 외부에 존재하는 외인성 헤모글로빈의 투여를 포함하는 치료법의 유효성을 여전히 억제할 수 있다. 이는 리포솜 캡슐화된 헤모글로빈 제품에 대해서는 특히 중요한 문제점이다.
그러므로, 혈장에 용해된 산화질소의 존재를 조절할 필요가 있다. 먼저, 적어도 부분적으로 외인성 산화질소의 결핍으로 인하여 일어나는 국소 또는 전신 질병 증상은 순환하는 산화질소의 혈장 수명을 연장시켜 산화질소의 순환 계를 통한 혈관 벽으로의 확산을 최대화함으로써 경감시킬 수 있다. 이외에, 외인성 헤모글로빈의 투여를 포함하는 치료법은 메트헤모글로빈을 형성하는 혈장에 용해된 산화질소의 이용성을 감소시킴으로써 개선시킬 수 있다.
발명의 요약
본 발명은 외인적으로 생성된 산화질소의 유리한 효과를 향상시키고 또한 외인성 산화질소의 투여를 포함하는 치료법의 효능을 향상시키기 위하여 생물적합성(biocompatible) 플루오로카본 에멀젼을 이용한다. 플루오로카본 에멀젼은 산소 보유 및 전달제로서 사용되었지만, 이전에는 산화질소 캐리어로서의 이들의 효능이 치료 프로토콜에서 확인되거나 이용되지 않았다.
액체 플루오로카본에 대한 용해도가 비교적 높은 가스는 외인적으로 주입된 플루오로카본 에멀젼의 불연속 상이 산화질소 저장기로서 기능하게 한다. 액체 플루오로카본의 액적은 분리된 공간을 제공하고, 이곳으로 혈장에 용해된 산화질소가 확산되어 혈장 헤모글로빈과의 접촉으로부터 보호되어 유지될 수 있다.
따라서, 본 발명은 액체 플루오로카본 에멀젼 유효량이 정맥내로 투여되는 것인, 순환하는 산화질소의 양 및 안정한 반감기의 증가를 필요로 하는 환자의 혈류에서 순환하는 산화질소의 양 및 안정한 반감기를 증가시키기 위한 의약의 제조를 위한 액체 플루오로카본 에멀젼의 용도를 제공한다.
본 발명의 또다른 실시형태는 액체 플루오로카본 에멀젼 유효량이 외인성 헤모글로빈 유효량의 투여 전에 또는 투여와 동시에 정맥내로 투여되는 것인, 척추동물의 혈류에서 순환하는 외인성 헤모글로빈의 산화질소 유도된 불활성화를 감소시키기 위한 의약의 제조를 위한 액체 플루오로카본 에멀젼의 용도를 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 실시형태는 액체 플루오로카본 에멀젼 유효량이 외인성 산화질소 유효량의 폐내 투여 전에 또는 투여와 동시에 정맥내로 투여되는 것인, 외인성 산화질소 결핍으로 인하여 완전히 또는 부분적으로 일어나는 증상 치료용 의약의 제조를 위한 액체 플루오로카본 에멀젼의 용도를 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 실시형태는 액체 플루오로카본 에멀젼 유효량이 혈관확장을 필요로 하는 환자에게 정맥내로 투여되는 것인, 혈관확장 촉진용 의약의 제조를 위한 액체 플루오로카본 에멀젼의 용도를 제공하는 것이다.
이에 따라, 액체 플루오로카본 에멀젼 유효량의 정맥내 투여를 포함하는, 순환하는 산화질소의 증가를 필요로 하는 환자의 혈류에서 순환하는 산화질소의 양의 증가 방법이 개시된다. 순환하는 산화질소 양은 외인성 산화질소 유효량의 폐내 투여에 의해 또는 플루오로카본 에멀젼의 정맥내 투여 전에 산화질소 유효량을 플루오로카본에 용해시킴으로써 더 증가될 수 있다. 본 발명의 방법을 이용하여 보다 효과적으로 치료될 수 있는 생리학적 증상으로는 혈관경련 및 혈관 협착증이 있다. 산화질소 촉진은 또한 증가된 주변 혈관 내성을 감소시킨다.
본 발명의 또다른 면은 외인성 헤모글로빈의 투여를 포함하는 치료법이 액체 플루오로카본 에멀젼의 동시 투여에 의해 개선될 수 있다는 것이다. 플루오로카본의 동시 투여는 혈장에서의 유리 산화질소의 이용성을 감소시킴으로써 산화질소로 유도된 헤모글로빈 불활성화를 감소시킨다.
본 발명은 적어도 부분적으로 외인성 산화질소 결핍으로 인하여 일어나는 국소 또는 전신 질병 증상을 치료하기 위한 액체 플루오로카본 에멀젼의 용도에 관한 것이다.
도 1은 플루오로카본 에멀젼과 L-NAME 모두가 산화질소 생성의 억제제로서 주입된 토끼와 비교하여 플루오로카본 에멀젼이 주입된 토끼에 있어서의 신장 혈액 유동의 측정치 그래프이다.
플루오로카본 에멀젼은 치료제 및 진단제로서 모두 사용됨이 밝혀졌다. 플루오로카본 액체는 산소 및 이산화탄소와 같은 가스를 고농도로 용해시키는 것으로 알려져 있기 때문에, 순수 액체 플루오로카본 및 수성 플루오로카본 에멀젼 모두는 산소 전달제로서 성공적으로 이용되어 왔다. 시판되는 플루오로카본 에멀젼 중 하나인 플루오졸(Green Cross Corp., Osaka, Japan)은 경피 트랜스루미널(transluminal) 관상 혈관형성술 동안 심근에 산소를 공급하기 위한 가스 캐리어로서 사용될 수 있다(문헌 [R. Naito, K. Yokoyama, Technical Information Series No. 5 및 7, 1981] 참조). 이외에, 플루오로카본 캐리어를 통하여 종양 조직으로 산소를 전달함을 포함하는 암 치료법이 개발되었다. 플루오로카본 에멀젼의 정맥내 주입 전에 또는 주입과 동시에 산소가 풍부한 대기의 흡입을 이용하여 암의 방사선 치료법을 최대화하였다. 미국 특허 제4,781,676호(Schweighardt 등)에는 종양 매스의 저산소성 영역에 대한 방사선 요법의 유효성을 개선시키기 위하여 산소공급된 플루오로카본 에멀젼을 종양 세포에 직접 주입하는 방법이 개시되어 있다.
또한, 액체 플루오로카본의 산소 보유능은 혈액 치환체로서 사용가능하게 하며, 부분적으로 액체 통기 용도도 유도하는데, 여기서 개별 동물 또는 환자는 산소공급된 액체 플루오로카본을 호흡하여 폐를 통하여 혈류로 산소를 전달한다. 또한, 플루오로카본 에멀젼은 진단 화상화 용도에도 사용되어 왔다. 퍼플루오로옥틸 브로마이드(C8F17Br, PFOB 또는 퍼플루브론)가 이 목적에 유용하며, 1-브로모퍼플루오로옥탄이 특히 바람직하다.
액체 플루오로카본에 대한 가스의 용해도를 정확히 예측하도록 개발된 모델이 존재하지는 않았지만, 가스의 용해도는 일반적으로 분자 부피가 증가함에 따라 증가한다. 따라서, 산화질소는 분자 산소(O2)와 분자 질소(N2) 사이의 액체 플루오로카본 용해도 중간체이다. 분자 부피를 기준으로 하여 O2의 용해도는 37 ℃에서 약 20 mM인 것으로 추정되고, N2의 용해도는 약 14 mM인 것으로 추정할 수 있다. 그러므로, 산화질소의 용해도는 37 ℃에서 약 17 mM일 것이며, 이는 플루오로카본/산화질소 혼합물의 약 38 % v/v에 상응한다.
임상학적으로 상당한 양의 산화질소를 기도로 전달하는 액체 플루오로카본의 능력은 동물 연구에서 입증되었다. 상기 연구의 하나에서, U46619(2 mcg/㎏/분)의 정맥내 투여에 의해 6마리의 새끼 양에게 폐 고혈압을 유도하였다. 동물을 산화질소 80 ppm 이하를 함유하는 대기로 종래 방법으로 통기하고, 산화질소 함유 액체 플루오로카본을 사용하여 부분 액체 통기법에 의해 통기하였다. 양쪽 경우, 감소된 폐동맥 압력 및 혈관 내성이 관찰되었다. 종래 방법으로 산화질소를 투여한 경우, 또는 액체 플루오로카본에 용해시켜 투여한 경우에 있어서 산화질소 약물동력학에는 차이가 관찰되지 않았다.
그러나, 상기 언급한 바와 같이, 산화질소 치료법의 임상학적 효과가 폐 조직에 제한된다는 문제가 남는다. 본 발명은 폐의 혈관계 이외의 신체의 지점에서 증가된 산화질소 농도를 필요로 하는 개체에 있어 높은 혈장 산화질소 농도를 촉진하기 위한 방법을 제공한다.
순환하는 혈장으로부터 유리 산화질소의 제거 속도는 역시 존재하는 헤모글로빈으로부터 산화질소가 분리된다면 감소될 것이다. 액체 플루오로카본에 대한 가스의 비교적 높은 용해도는 정맥내로 주입된 플루오로카본 에멀젼의 불연속 상이 이 기능을 수행하게 한다. 액체 플루오로카본의 액적은 분리된 공간을 제공하고, 이곳으로 혈장에 용해된 산화질소가 확산되어 혈장 헤모글로빈과의 접촉으로부터 보호되어 유지될 수 있다. 떨어져 있는 조직 및 기관으로 산화질소 전달을 추가로 증가시키는 것은 산화질소 유리 플루오로카본 에멀젼을 주입하기 보다는 산화질소를 주입 전에 플루오로카본에 용해시킴으로써 달성될 수 있으며, 외인성 산화질소는 혈장으로부터 에멀젼 액적으로 확산된다. 따라서, 정맥내로 주입된 플루오로카본 에멀젼의 동시 사용에 의해 산화질소 치료법이 향상된다.
플루오로카본 에멀젼은 연속 수성 상 및 불연속 액체 플루오로카본 상을 포함한다. 동물 또는 인간에게 정맥내 투여하기에 적합한 생물적합성 플루오로카본 에멀젼의 제조 방법은 당업자에게 알려져 있다. 플루오로카본 입도는 에멀젼을 뇌척수액 뇌실 및 공동과 같은 신체의 비정맥 계에 사용되는 경우에는 특히 중요하지는 않고, 정맥내 사용을 위하여, 작은 입도를 갖는 것이 바람직하고, 바람직하게는 약 0.05 내지 0.3 미크론이다. 더 큰 입도는 이들이 간, 비장, 폐 및 몇몇 다른 조직에 수집되어 이들을 확대시키고 이들의 기능을 위태롭게 한다는 점에서 위험하다.
전형적으로, 에멀젼은 유화제로 안정화된다. 또한, 생물학적으로 적합한 삼투 몰농도 및 pH를 유지하기 위하여 수성 상 중에 삼투제 및 생물적합성 pH 완충제가 일반적으로 포함된다. 정상 삼투 몰농도를 약 290 내지 300 밀리오스몰로 유지함으로써 에멀젼이 주입될 때에 접촉하는 적혈구 및 내피세포와 같은 세포의 손상을 방지할 수 있다. 그러나, 몇몇 적용에서 심장-폐 혈관이식 동안 현저한 산소공급에 의해, 바람직하게는 약 700 내지 800 밀리오스몰의 높은 삼투 몰농도를 갖는 용액을 제공함으로써 에멀젼 성능이 개선됨을 알게 되었다. 플루오로카본 에멀젼 용도의 이러한 면은 본 명세서에 참고 문헌으로 포함하는 미국 특허 제5,114,932호[Runge]에 기재되어 있다.
다수의 각종 시판 플루오로카본 및 플루오로카본 조합물이 적합한 에멀젼을 제조하는 것은 알려져 있다. 퍼플루오로옥틸브로마이드(C8F17Br, PFOB 또는 퍼플루브론), 1-브로모펜타데카플루오로셉탄(C7F15Br) 및 1-브로모트리데카플루오로헥산(C6F13Br, 퍼플루오로헥실브로마이드 또는 PFHB)과 같은 일브롬화된 플루오로카본이 적합한 에멀젼을 제조하는 것은 알려져 있으며, 또한 높은 산소 용해도를 갖는 것이 알려져 있다. 바람직하게는, 플루오로카본은 수성 상 내에 에멀젼 부피(㎖)에 대해 약 5 내지 125 % 중량(g)으로 존재한다.
유화제는 레시틴, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체 또는 지방산과 같은 계면활성제를 포함할 수 있다. 불소 첨가된 계면활성제도 적합하다는 것을 알게 되었다. 상기한 성분은 당업계에 알려진 기술을 사용하여, 예를 들면 시판되는 미세유동화기 중에서 고압 균질화하여 유화시킨다.
삼투제는 만니톨 또는 소르비톨과 같은 6가 알코올 또는 글루코스, 만노스 또는 프럭토스와 같은 당일 수 있다. 또한, 삼투 몰농도는 완충제에 의해 영향받는데, 완충제는 이미다졸 또는 트리히드록시메틸아미노메탄(둘 다 칼슘을 침전시키지 않는다는 점에서 유익함)으로부터 선택되거나 또는 염화나트륨, 중탄산나트륨, 염화마그네슘, 1가 또는 2가 인산칼륨, 염화칼슘, 황산마그네슘 또는 1가 또는 2가 중탄산나트륨과 같은 완충제로부터 선택될 수도 있다. 이러한 약품의 생물적합성 조합물은 생체내 및 시험관내 적혈구 손상의 감소, 점도 감소 및 산화 속도의 감소를 제공한다.
산소 캐리어로서의 효능을 갖는 상기 액체 플루오로카본 에멀젼은 또한 혈장에 용해된 산화질소의 촉진에 있어서 유효하도록 충분한 산화질소 용해도를 가져야 한다. 결과적으로, 본 발명에 따른 플루오로카본 에멀젼은 저장 수명, 생물적합성 및 입도 안정성의 점에서 적합한 특성을 갖도록 제조해야 한다. 본 발명에 사용하기에 적합한 생물적합성 플루오로카본 에멀젼의 몇몇 제조 방법에 대한 설명은 미국 특허 제4,895,876호[Schweighardt 등], 동 제4,866,096호[Schweighardt 등], 동 제4,865,836호, 동 제4,993,415호, 동 제4,987,154호 및 동 제4,927,623호[Long] 및 국제 특허 출원 제PCT/US93/10286호(국제 특허 공개 번호 제WO94/09625호, Weers 등)에 기재되어 있고, 이 특허 문헌들은 본 명세서에 참고로 포함한다.
따라서, 본 발명의 하나의 실시형태에서는 혈관확장을 필요로 하는 환자에게 플루오로카본 에멀젼이 산화질소 격리에 유효한 양으로 정맥내 투여된다. 이 효과는 대략 순환할 때의 에멀젼의 반감기 동안 지속된다는 것이 예상되며, 이는 상이한 플루오로카본 및 플루오로카본 혼합물을 사용하여 변화시킬 수 있다는 것이 알려져 있지만 수시간 내지 수일 정도이다. 반복된 투여량 또한 고려된다.
상기 기재된 바와 같이, 산화질소 격리 기능은 또한 헤모글로빈 치료와 관련하여 유용하다. 본 발명의 상기 실시형태에서, 외인성 헤모글로빈을 수용한 환자는 헤모글로빈의 투여 전, 투여와 동시 또는 투여 직후에 헤모글로빈 보호 유효량의 플루오로카본 에멀젼을 수용한다.
본 발명의 역시 또다른 실시형태에서, 외인성 산화질소의 결핍으로 인하여 완전히 또는 부분적으로 일어나는 임의의 다른 생리학적 증상을 앓고 있는 환자에게 산화질소 격리 유효량의 플루오로카본 에멀젼을 정맥내 제공한다. 이러한 치료법으로 치료할 수 있는 생리학적 증상에는 순환성 쇼크, 아테롬성 동맥경화증 및 혈관 손상 후의 재협착증이 있다.
이러한 치료에 있어서, 투여되는 플루오로카본 에멀젼의 양은 체중 ㎏ 당 투여되는 에멀젼 중의 플루오로카본의 총 중량(g)으로 표현하여 일반적으로 약 0.5 내지 5.0 g·PFC/㎏이고, 보다 바람직하게는 약 1.0, 1.2 또는 1.4 g·PFC/㎏ 내지 약 1.6, 2.0 또는 3.0 g·PFC/㎏이다. 플루오로카본 에멀젼 투여와 관련있는 생리학적 변화, 특히 혈액동력학적 변화는 비교적 쉽게 측정되기 때문에, 임의의 특정 질병 또는 증상에 대한 최적 투여량은 해당 환자에서의 특정 플루오로카본에 대한 투여/반응 관계를 측정함으로써 과도한 실험없이 측정할 수 있다.
몇몇 치료법은 외인성 산화질소를 주입 전에 에멀젼에 도입시킴으로써 더 향상될 것이다. 이를 달성하기 위하여, 가스를 플루오로카본 에멀젼의 불연속 상으로 용해시키기 위하여 당업계에 알려진 방법을 사용할 수 있다. 플루오로카본 에멀젼의 산소 전달제로서의 용도로 인하여, 이러한 기술은 플루오로카본 산소공급에 이미 적용되어 왔다. 가장 간단한 실시형태는 가스와 액체 플루오로카본을 단지 접촉시키는 것이다. 혈액 산소공급기 등은 시판되는 적합한 장치의 예이다. 하나의 예시적 방법에서 에멀젼은 가스가 플루오로카본에 용해되도록 가요성 백(bag)에 넣는다. 이 방법은 플루오로카본 및 플루오로카본 에멀젼이 에멀젼의 낮은 표면 장력으로 인하여 가요성 용기의 내표면 상에 필름 또는 층을 형성하기 쉽다는 사실을 이용한다. 바람직하게는, 에멀젼은 백을 가스로 팽창시킬 경우 백의 반 미만을 채운다. 적합한 가스로 팽창시킨 후, 에멀젼이 백의 내표면을 막으로 피복하도록 백을 이동시키고 회전시킨다. 이어서, 가스는 플루오로카본 불연속 상으로 쉽게 용해된다. 가스 용해를 위한 상기 방법 및 다른 방법은 본 명세서에 참고로 포함하는 미국 특허 제4,927,623호(Long)에 상세히 기재되어 있다. 본 발명에 따라, 가스는 바람직하게는 산화질소 유효량과 혼합된 질소이다. 용해되는 가스 중 산화질소의 농도는 거의 0에서 50, 80 또는 100 ppm 또는 그 이상으로 넓게 변화될 수 있다.
또한, 산화질소는 개체를 상기한 바와 같은 생물적합성 에멀젼의 정맥내 주입 후에 또는 주입과 동시에 산화질소를 함유하는 대기에 노출시킴으로써 생체내 에멀젼으로 전달시킬 수 있다. 흡입된 가스 중 산화질소의 농도도 또한 광범위하게 변화될 수 있다. 이러한 산화질소 투여 방법은 5 ppm 미만의 농도가 효과적이라는 것이 밝혀졌다. 바람직하게는, 흡입된 가스는 20 내지 150 ppm 산화질소일 것이다. 외인성 산화질소의 흡입을 포함하는 치료법은 당업계에 잘 알려져 있다. 이들 중 몇몇은 문헌 [Lancet 340:818-819 (1992)], [J. Pediatrics, 122:743-750 (1993)], [J. Pediatrics, 123:103-108 (1993)] 및 [N. Eng. J. Med., 329:207 (1993)]에 보다 상세히 기재되어 있으며, 이들 문헌은 본 명세서에 참고로 포함한다.
본 발명의 상기 실시형태에서, 투여되는 플루오로카본 에멀젼의 양은 체중 ㎏ 당 투여되는 에멀젼 중의 플루오로카본의 총 중량(g)으로 표현하여 일반적으로 약 0.5 내지 5.0 g·PFC/㎏이고, 보다 바람직하게는 약 1.0, 1.2 또는 1.4 g·PFC/㎏ 내지 약 1.6, 2.0 또는 3.0 g·PFC/㎏이다. 다시 한번, 임의의 특정 질병 또는 증상에 대한 최적 투여량은 상기 환자에서의 특정 플루오로카본에 대한 투여/반응 관계를 측정함으로써 과도한 실험없이 측정할 수 있다.
그러나, 산화질소 저장기로서의 액체 플루오로카본 에멀젼의 잇점이 외인성 산화질소 투여를 포함하는 치료법에만 제한되지 않는다는 것이 강조될 수 있다. 혈류 중의 플루오로카본 액적은 보호된 공간을 제공하는데, 이곳으로 혈장 중 산화질소가 확산됨으로써 혈류, 특히 플루오로카본이 수집되기 쉬운 조직 중의 산화질소 양이 촉진된다. 또한, 외인성 헤모글로빈의 도입과 관련된 플루오로카본 에멀젼 투여는 바람직하게는 플루오로카본 또는 기도로 도입되는 추가의 산화질소 없이 실시된다.
퍼플루브론 에멀젼 주입 후 토끼 신장 혈액 유동의 증가
7마리의 토끼를 마취시키고 도플러 유동 측정 장치를 신동맥에 인스톨하였다. 적합한 기간의 안정화 및 계속된 마취 후, 신장 혈관확장 효과를 모니터하면서 토끼에게 난황 인지질(타입 AF0104, Alliance Pharmaceutical, San Diego, CA)로 안정화시킨 퍼플루브론 에멀젼 2.7 g·PFC/㎏ 90 % w/v를 정맥내 주입하였다. 신장 유동이 기저선으로 되돌아 간 후, 토끼 중 3마리에게 내피세포 산화질소 생산 억제제인 L-NAME 10 ㎎/㎏을 주입하였다. 이어서, 신장 혈관확장 효과를 모니터하면서 7마리의 토끼 모두에게 퍼플루브론 에멀젼(타입 AF0104, Alliance Pharmaceutical, San Diego, CA) 2.7 g·PFC/㎏을 다시 정맥내 주입하였다.
도면은 이러한 액체 플루오로카본 에멀젼의 2차 정맥내 투여에 대한 토끼 신장 혈액 유동의 반응을 나타낸다. 도면에서 볼 수 있는 바와 같이, 에멀젼 단독은 5분 이내에 신장 혈액 유동을 60 % 증가시키고 30분에 걸쳐 지속시켰다. 이와는 달리, 산화질소 신타제 억제제인 L-NAME(NG-니트로-L-아르기닌 메틸 에스테르)의 종래 주입은 혈액 유동 증가를 감소시키거나 제거하였다. 이는 혈장 중 산화질소의 안정한 반감기를 증가시키기 위한 외인성 산화질소의 충분한 플루오로카본 흡수를 나타내는데, 이로써 산화질소 유도된 신장 혈관확장을 강화시킨다.
상기한 설명은 본 발명의 특정 실시형태를 상세히 하며, 고려되는 가장 양호한 형태를 설명한다. 그러나, 상기한 상세한 설명이 명세서에 나타나있다고 할지라도 본 발명은 많은 방식으로 실시할 수 있고, 본 발명이 첨부된 청구의 범위 및 임의의 그의 등가물에 따라 해설되어야 한다는 것을 알 것이다.
Claims (26)
- 순환하는 산화질소의 양 및 안정한 반감기의 증가를 필요로 하는 환자의 혈류에서 순환하는 산화질소의 양 및 안정한 반감기를 증가시키기 위한 의약의 제조를 위한 정맥내 투여에 적합한 형태의 액체 플루오로카본 에멀젼의 용도.
- 척추동물의 혈류에서 순환하는 외인성 헤모글로빈의 산화질소 유도된 불활성화를 감소시키기 위한 의약의 제조를 위한 정맥내 투여에 적합한 형태의 액체 플루오로카본 에멀젼의 용도.
- 외인성 산화질소 결핍으로 인하여 완전히 또는 부분적으로 일어나는 증상 치료용 의약의 제조를 위한 정맥내 투여에 적합한 형태의 플루오로카본 에멀젼의 용도.
- 혈관확장을 필요로 하는 환자의 혈관확장 촉진용 의약의 제조를 위한 정맥내 투여에 적합한 형태의 플루오로카본 에멀젼의 용도.
- 제1항 또는 제4항에 있어서, 외인성 산화질소 유효량을 폐내로 투여하는 것인 용도.
- 제1항 또는 제4항에 있어서, 산화질소 유효량을 플루오로카본 에멀젼의 정맥내 투여 전에 플루오로카본에 용해시키는 것인 용도.
- 제1항에 있어서, 에멀젼 중의 플루오로카본이 퍼플루오로옥틸브로마이드를 포함하는 것인 용도.
- 제1항에 있어서, 환자가 인간인 용도.
- 정맥내로 투여되는 액체 플루오로카본 에멀젼 유효량의 사용하여 순환하는 산화질소의 양 및 안정한 반감기의 증가를 필요로 하는 환자의 혈류에서 순환하는 산화질소의 양 및 안정한 반감기를 증가시키기 위한 액체 플루오로카본 에멀젼의 용도.
- 액체 플루오로카본 에멀젼 유효량을 외인성 헤모글로빈 유효량의 투여 전에 또는 투여와 동시에 정맥내로 투여하는 것인, 척추동물의 혈류에서 순환하는 외인성 헤모글로빈의 산화질소 유도된 불활성화를 감소시키기 위한 액체 플루오로카본 에멀젼의 용도.
- 플루오로카본 에멀젼 유효량을 외인성 산화질소 유효량의 폐내 투여 전에 또는 투여와 동시에 정맥내로 투여하는 것인, 외인성 산화질소 결핍으로 인하여 완전히 또는 부분적으로 일어나는 증상의 치료를 위한 플루오로카본 에멀젼의 용도.
- 혈관확장을 필요로 하는 환자에게 플루오로카본 에멀젼 유효량을 정맥내 투여함으로써 혈관확장을 촉진시키기 위한 플루오로카본 에멀젼의 용도.
- 제9항 또는 제12항에 있어서, 외인성 산화질소 유효량이 폐내로 투여되는 것인 용도.
- 제9항 또는 제12항에 있어서, 산화질소 유효량을 플루오로카본 에멀젼의 정맥내 투여 전에 플루오로카본에 용해시키는 것인 용도.
- 제9항에 있어서, 에멀젼 중의 플루오로카본이 퍼플루오로옥틸브로마이드를 포함하는 것인 용도.
- 제9항에 있어서, 환자가 인간인 용도.
- 제2항에 있어서, 상기 액체 플루오로카본 에멀젼이 외인성 헤모글로빈과 혼합된 것인 용도.
- 제3항에 있어서, 상기 액체 플루오로카본 에멀젼이 폐내 투여에 적합한 형태의 외인성 산화질소와 혼합된 것인 용도.
- 액체 플루오로카본 에멀젼 유효량을 정맥내 투여하는 것을 포함하는, 순환하는 산화질소의 양 및 안정한 반감기의 증가를 필요로 하는 환자의 혈류에서 순환하는 산화질소의 양 및 안정한 반감기의 증가 방법.
- 제19항에 있어서, 외인성 산화질소 유효량을 폐내로 투여하는 단계를 추가로 포함하는 것인 방법.
- 제19항에 있어서, 플루오로카본 에멀젼의 정맥내 투여 전에 산화질소 유효량을 플루오로카본에 용해시키는 단계를 추가로 포함하는 것인 방법.
- 제19항에 있어서, 에멀젼 중 플루오로카본이 퍼플루오로옥틸브로마이드를 포함하는 것인 방법.
- 제19항에 있어서, 환자가 인간인 방법.
- 액체 플루오로카본 에멀젼 유효량을 외인성 헤모글로빈 유효량의 투여 전에 또는 투여와 동시에 정맥내로 투여하는 것을 포함하는, 척추동물의 혈류에서 순환하는 외인성 헤모글로빈의 산화질소 유도된 불활성화의 감소 방법.
- 플루오로카본 에멀젼 유효량을 외인성 산화질소 유효량의 폐내 투여 전에 또는 투여와 동시에 정맥내로 투여하는 것을 포함하는, 외인성 산화질소 결핍으로 인하여 완전히 또는 부분적으로 일어나는 증상의 치료 방법.
- 혈관확장을 필요로 하는 환자에게 플루오로카본 에멀젼 유효량을 정맥내 투여하는 것을 포함하는 혈관확장 촉진 방법.
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