RU2161122C1 - Способ ускорения окисления оксида азота (no) в гетерогенной среде - Google Patents

Способ ускорения окисления оксида азота (no) в гетерогенной среде Download PDF

Info

Publication number
RU2161122C1
RU2161122C1 RU99119464/12A RU99119464A RU2161122C1 RU 2161122 C1 RU2161122 C1 RU 2161122C1 RU 99119464/12 A RU99119464/12 A RU 99119464/12A RU 99119464 A RU99119464 A RU 99119464A RU 2161122 C1 RU2161122 C1 RU 2161122C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
phase
reaction
nitrite
oxidation
contain
Prior art date
Application number
RU99119464/12A
Other languages
English (en)
Inventor
Н.В. Беда
В.А. Гордин
А.А. Недоспасов
Р.Р. Рафиков
О.В. Рафикова
Т.П. Сунцова
Original Assignee
Институт молекулярной генетики РАН
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Институт молекулярной генетики РАН filed Critical Институт молекулярной генетики РАН
Priority to RU99119464/12A priority Critical patent/RU2161122C1/ru
Priority to CA002386525A priority patent/CA2386525A1/en
Priority to EP00963185A priority patent/EP1214933A1/en
Priority to PCT/RU2000/000362 priority patent/WO2001019341A1/ru
Priority to JP2001522976A priority patent/JP2003509358A/ja
Priority to MXPA02002685A priority patent/MXPA02002685A/es
Application granted granted Critical
Publication of RU2161122C1 publication Critical patent/RU2161122C1/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0026—Blood substitute; Oxygen transporting formulations; Plasma extender
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/02—Halogenated hydrocarbons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/05—Dipeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Изобретение относится к ускорению реакции оксида азота в гетерогенных средах, в т.ч. плазме крови, добавкой гидрофобных фторсодержащих соединений и может найти применение в медицине для коррекции состояний, связанных с нарушением метаболизма оксида азота. Сущность изобретения состоит в том, что в реакционную смесь вводят компонент(ы), вызывающие образование одной или нескольких новых фаз, так чтобы значение выражения
Figure 00000001

где Н - ускорение реакции; ki - константа скорости реакции в i-й фазе, QNO,i,
Figure 00000002
- равновесные коэффициенты распределения NO и O2 в i-й фазе; xi - доля i-й фазы в общем объеме, возросло, при этом добавляемый компонент(ы) содержи(а)т перфторуглеводород, или галогензамещенное производное перфторуглеводорода, или перфторалкиламин, или раствор белка, солюбилизировавшего фторсодержащее органическое вещество со значением QNO и/или
Figure 00000003
в двухфазной системе с водой, более высоким, чем максимальное из значений QNO и/или
Figure 00000004
для произвольной пары фаз реакционной смеси до добавления, а гетерогенной средой является плазма крови. Изобретение позволяет ускорить реакцию одноэлектронного окисления оксида азота в изначально гетерогенной системе, не изменяя ни количеств реагирующих веществ, ни температуры и давления в системе. 5 з.п. ф-лы, 6 ил., 2 табл.

Description

Изобретение относится к области химии, биохимии и медицины, в частности к регуляции NO-зависимых процессов в живых организмах.
Оксид азота (NO) - важнейший неорганический метаболит всех высших животных [1-5] . Он участвует в регуляции диаметра кровеносных сосудов [3] и септическом шоке [6], в передаче и хранении информации [4]; является исходным продуктом для синтеза пероксинитрита, который убивает патогенные бактерии и раковые клетки [7, 8]; и выступает в качестве поглотителя свободных радикалов [9, 10]. У млекопитающих NO образуется в результате окисления аргинина кислородом под действием NO-синтаз [4, 11] и распадается при дальнейшем окислении. Известны два основных конкурирующих пути окисления NO: комплексы переходных металлов, например, Hb-O2, быстро и необратимо окисляют NO в нитрат (1)-трехэлектронное окисление; в отсутствие переходных металлов свободный O2 окисляет NO до нитрита или нитрозосоединений (2) - одноэлектронный процесс [1, 5, 12]
NO + Hb+2 - O2 ---> NO-3 + Hb+3; (1)
4NO + O2 + 2H2O ---> 4NO2 - + 4H+; 4NO + O2 + 2RSH ---> 2RSNO + 2NO2 - + 2H+ (2)
Фактически реакция (2) обратима, потому что in vivo нитрит и нитрозотиолы могут снова восстанавливаться в NO [5, 13-15]. Таким образом, отношение скоростей процессов (1) и (2) регулирует пул NO и NO-эквивалентов, а через них важнейшие функции организма в норме и патологиях [5, 10, 16].
Известными способами ускорения химических реакций, в т.ч. (2), являются увеличение концентраций реагирующих веществ (реакция (2) суммарно третьего порядка), достигаемое различными методами, и повышение температуры. Для биохимических и медицинских приложений этот путь часто неприемлем, поскольку концентрации NO и кислорода задаются физиологией. Во многих случаях (например, при септическом шоке) целью ускорения реакции (2) является необходимость локального уменьшения концентрации NO с одновременным увеличением концентраций продуктов окисления (например, нитрозотиолов, выполняющих различные физиологические функции, включая транспорт NO в виде NO-эквивалентов).
Известен также способ ускорения окисления NO в результате мицеллярного катализа [1, 2], при этом гидрофобная фаза действует как губка, концентрируя реагенты в малом объеме. В [1] способ реализован экспериментально при добавке к гомогенному водному раствору эмульсий, содержащих гидрофобные компоненты, например, липосом. При этом скорость реакции, наблюдаемая по убыли концентрации NO, возрастала, т.е. было показано, что скорость окисления в гетерогенной среде выше, чем в гомогенной. Одновременно в [1] без доказательств принималось, что зависимость достигаемого ускорения от доли добавляемой гидрофобной фазы монотонна (с увеличением доли гидрофобной фазы скорость реакции непрерывно растет).
Наиболее близким аналогом предлагаемого технического решения можно считать работу [2], в которой было теоретически показано, что эта зависимость имеет максимум при относительно малых долях гидрофобной фазы, при дальнейшем увеличении доли гидрофобной фазы скорость реакции падает, предложена формула для расчета ускорения процесса окисления NO в многокомпонентных системах. Эту работу можно принять за прототип. Однако в [2] не был предложен практически применимый способ ускорить реакцию одноэлектронного окисления NO в гетерогенной среде, например в крови. В работе также содержалась алгебраическая ошибка в формуле.
В статье [17] Н. Беда и Т. Сунцовой (авторы настоящей заявки - в соответствии с требованием статьи 4-1 Патентного закона РФ заявка подается ранее шести месяцев со дня выхода статьи (18.06.99)) ошибки в ранее опубликованных работах были проанализированы.
Из уровня техники неизвестно, как ускорить реакцию одноэлектронного окисления NO (2) в изначально гетерогенной системе (практически важный случай - в крови), не изменяя ни количеств реагирующих веществ, ни температуры и давления в системе. Предлагаемое техническое решение состоит в изменении реакционной среды так, чтобы в ней возникла новая фаза с более высоким значением коэффициента распределения QNO и/или
Figure 00000007
так, чтобы значение выражения,
Figure 00000008

где H - ускорение реакции, ki - константа скорости реакции в i-й фазе, QNO,i,
Figure 00000009
- равновесный коэффициент распределения NO и O2 в i-й фазе, xi - доля i -й фазы в общем объеме.
описывающее общее ускорение реакции по всей системе (суммарно по всем фазам) возросло. Это может быть достигнуто введением в реакционную среду более гидрофобного компонента (например, перфторуглеводорода) с высоким значением QNO и/или
Figure 00000010

Предлагаемое техническое решение имеет изобретательский уровень (т.е. не следует явным образом из уровня техники) - действительно, выдан патент США [19] (1998 г.), где заявлено использование эмульсий перфторуглеводородов для увеличения концентрации NO в организме пациента - авторы предполагают, что NO будет растворяться в гидрофобной фазе, а окислением пренебрегают.
Предлагаемое техническое решение практически осуществимо, например, при использовании смеси перфторуглеводородов - "перфторан" (является лекарственной формой, разрешенной к клиническому применению). Перфторуглеводороды разрешено использовать как кровезаменители, при этом в кровяное русло вводят существенно больше перфторуглеводорода, чем требуется для достижения максимального ускорения реакции в соответствии с уравнением (3).
Для иллюстрации изобретения приводятся следующие примеры. Эффект мицеллярного катализа был доказан исследованием начальной кинетики окисления оксида азота кислородом в воде, в плазме крови, в растворе эмульсии перфторуглеводородов в воде и в плазме крови после солюбилизации перфторуглеводородов. В качестве эмульсии перфторуглеводородов использовали эмульсию перфтордекалина и эмульсию перфтороктилбромида, стабилизированные поверхностно- активным веществом (Pluronic), а также лекарственную форму - эмульсию "перфторан" (содержание перфтордекалина 13 г, содержание перфторметилциклогексилпиперидин 6,5 г на 100 мл). Солюбилизация перфторуглеводородов белками плазмы проводили под действием ультразвука при смешивании плазмы крови с раствором эмульсии перфторуглеводородов. Несолюбилизированную часть эмульсии отделяли от раствора плазмы центрифугированием. Воду, после удаления кислорода, насыщали газообразным оксидом азота. С помощью герметичного стеклянного шприца воду V = 1 мл, насыщенную оксидом азота, добавляли к реакционной смеси, находящейся на воздухе. Отбор проб производился через каждые 10 секунд, объем пробы составлял 50 мкл. За кинетикой окисления оксида азота следили по продукту реакции - нитрит иону.
4NO + O2 + 2H2O = 4HNO2. (4)
Определение концентрации нитрита производилось немедленно после отбора пробы стандартными реактивами фирмы "R&D Systems" по образованию азокрасителя с максимумом поглощения на длине волны 540 нм. Спектрофотометрические измерения были сделаны на спектрофотометре "Shimadzu 2401 PC". Кинетические данные обрабатывались с помощью программы Origin версии 5,0.
Отношение начальных скоростей реакции окисления NO в присутствии эмульсии перфторуглеводородов и в дистиллированной воде
Figure 00000011
(см. табл.1).
Отношение начальных скоростей реакции окисления NO в присутствии эмульсии ПФУ, солюбилизированной в плазме крови и в плазме без эмульсии ПФУ WПФУ 0/Wплазма 0 (см. табл. 2).
На фиг. 1 представлена типичная кинетика окисления NO в воде и эмульсии ПФУ.
Пример 6. Мицеллярный катализ окисления NO in vivo.
Эксперименты были выполнены на 40 крысах - самцах нормотензивной линии Wistar весом 180-400 г. За сутки до эксперимента животным под кетаминовым наркозом (5 мг/100 г интраперитонеально) вживляли полиэтиленовые катетеры (РЕ-10). Бедренная артерия была катеризирована для дальнейшего подключения к датчику регистрации АД, а бедренная вена - для внутривенного введения лекарственных препаратов. Артериальное давление и частоту сердечных сокращений измеряли в брюшной аорте с помощью датчика давления, подключенного к входу усилителя. Сигнал от усилителя передавался на цифровой преобразователь PowerLab, соединенный с Makintosh LC-II.
Все животные были разделены на две группы, каждая из которых состояла из контрольной и опытной подгрупп. Опытной подгруппе вводили перфторан (НПО "Перфторан") из расчета 5 мл/кг, контрольной -аналогичное количество модифицированного раствора Кребса-Гензелейта (КГ). При помощи перфузатора растворы подавались в венозный катетер с постоянной скоростью (0,2 мл/мин). Мониторинг артериального давления и частоты сердечных сокращений продолжали в течение полутора часов после введения растворов.
После регистрации исходного уровня АД первой группе крыс (группа L-NAME) вводили неселективный ингибитор NO-синтаз - метиловый эфир Nω- нитро-L-аргинина (Sigma Chemical Co.) в дозе 50 мг/кг (в 1 мл физ. раствора) внутрибрюшинно. Через полтора часа, когда АД устанавливалось на постоянном уровне, животным вводили нитрит натрия (1 мг/кг в 1 мл физ. раствора внутрибрюшинно). После стойкого снижения АД животным вводили Перфторан (или КГ).
Второй группе крыс (FC-группа) Перфторан (или КГ) вводили сразу после регистрации исходного уровня АД.
Перед началом каждого эксперимента, после того, как АД на фоне введения L-NAME и нитрита натрия устанавливалось на постоянном уровне, а также сразу после завершения мониторинга, из артериального катетера отбирали по 0,2 мл крови.
Измерение концентрации NO2 - / NO3 - в плазме крови.
Количество нитрита и нитрата в крови определяли фотометрически при помощи стандартного набора реактивов фирмы "R&D Systems". Для анализа было необходимо 0,1 мл плазмы по 50 мкл на каждый анион. Последовательность действий была следующей.
Определение нитрита:
1) в пробирку 1,5 мл отмеряли 50 мкл реакционного буфера;
2) добавляли 50 мкл образца (в нулевой раствор добавляли 50 мкл реакционного буфера);
3) добавляли к образцу 50 мкл реактива Гриса I (интенсивно встряхивали);
4) через 10 мин приливали 50 мкл реактива Гриса II;
5) белковый осадок отделяли центрифугированием в течение 10 мин (скорость вращения 10000 об/мин);
6) раствор над осадком переносился в оптическую кювету с длиной оптического пути 1 см и объемом 1 мл, затем доливали 0,8 мл дистиллированной H2O;
7) регистрировали оптическую плотность раствора на длине волны 540 нм;
8) количество нитрита рассчитывали из калибровочного графика.
Определение нитрата:
1) в пробирку Эппендорф добавляли 50 мкл образца (в нулевой раствор добавляли 50 мкл реакционного буфера);
2) приливали 25 мкл раствора NADH (интенсивно перемешивали);
3) добавляли 25 мкл раствора нитратредуктазы;
4) инкубировали при t = 37oC в течение 40 мин;
5) далее выполняли пункты 3-8 для определения нитрита;
6) количество нитрата рассчитывали по разности между вторым и первым определением нитрита.
На фиг. 2 представлен калибровочный график определения нитрита.
На фиг. 2а представлен калибровочный график определения нитрата.
Группа L-NAME.
На фоне введения ингибитора NOS содержание нитритов и нитратов в плазме крови опытной и контрольной подгрупп недостоверно снизилось. После инъекции нитрита натрия содержание обоих ионов в плазме резко возросло, (количество нитрита увеличилось на 344 ± 68 мкМ в опыте и на 362 ± 73 мкМ в контроле, а нитрата - на 87 ± 15 мкМ опыте и на 76 ± 16 в контроле). Введение перфторана опытной подгруппе привело к достоверному изменению нитрит-нитратного баланса крови. Так, содержание нитрита понизилось на 220 ± 40 мкМ, а содержание нитрата увеличилось на 157 ± 12 мкМ. В контрольной подгруппе вливание раствора КГ привело к незначительному (33 ± 13 мкМ) снижению содержания нитрита и нитрата в плазме.
На фиг. 3 представлено изменение концентрации нитрита и нитрата в ходе эксперимента в опытной группе L-NAME.
На фиг. 4 представлено изменение концентрации нитрита и нитрата в ходе эксперимента в контрольной группе L-NAME.
Группа FC
Введение перфторана опытной подгруппе также привело к изменению нитрит-нитратного баланса крови. На фоне увеличения содержания нитрита на 49 ± 6 мкМ, концентрация нитрата снизилась на 23 ± 8 мкМ. В результате суммарное содержание продуктов окисления NO увеличилось. В контрольной подгруппе введение КГ привело к равномерному незначительному снижению концентрации обоих ионов на 7±4 мкМ. Поэтому суммарное количество нитрита и нитрата в крови незначительно уменьшается.
Таким образом, в обеих сериях экспериментов введение в кровь новой фазы с более высоким значением коэффициентов распределения Q приводило к ускорению окисления NO. В группе NAME собственный синтез NO под действием NO-синтаз был заингибирован и NO мог образоваться только при восстановлении введенного нитрита и тионитритов, получающихся при одноэлектронном окислении NO в присутствии тиолов крови. Активация одноэлектронного окисления NO под действием перфторана приводила к возрастанию содержания тионитритов и, следовательно, к ускорению синтеза NO при их восстановлении. Образующийся таким образом NO конкурентно окислялся комплексом гемоглобин-кислород и другими Fe-содержащими комплексами в нитрат, поэтому концентрация нитрита уменьшалась, а концентрация нитрата росла. В отсутствии ингибитора NO-синтаз и экзогенного нитрита введение перфторана приводило к ускорению одноэлектронного окисления NO, при этом концентрация нитрита росла, а концентрация нитрата, образующегося в конкурентной реакции, падала. Пример показывает возможность практической реализации изобретения для ускорения окисления NO в крови.
На фиг. 5 представлено изменение концентрации нитрита и нитрата в ходе эксперимента в опытной группе FC.
На фиг. 6 представлено изменение концентрации нитрита и нитрата в ходе эксперимента в контрольной группе FC.
Литература
1. Liu, X., Miller, M.J.S., Joshi, M.S., Thomas, D.D. and Lancaster, J. R., Jr. (1998) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95, 2175- 2179.
2. Gordin, V.A. and Nedospasov, A.A. (1998) FEBS Letters 424, 239-242.
3. Gow, A.J. and Stamler, J.S. (1998) Nature 391, 169-173.
4. Mayer, В. and Hemmens, B.N. (1997) Trends Biochem. Sci. 22, 477-481.
5. Nedospasov, A.A. (1998) Biochemistry (Moscow) 63, 881-904.
6. Kuhl, S.J. and Rosen, H. (1998) West. J. Med. 168, 176-181.
7. Pryor, W. A. and Squadrito, G.L. (1995) Am. J. Physiol. 268, L699-L722.
8. Xie, К. and Fidler, I.J. (1998) Cancer Metastasis Rev 17, 55-75.
9. Gorbunov, N.V., Tyurina, Y.Y., Salama, G., Day, B.W., Claycamp, H.G., Argyros, G. , Elsayed, N.M. and Kagan, V.E. (1998) Biochem. Biophys. Res. Comman. 244, 647- 651.
10. Darley-Usmar, V. , Wiseman, H. and Halliwell, B. (1995) FEBS Lett 369, 131-135.
11. Stuehr, D.J. (1997) Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol 37, 339-359.
12. Liu, X., Miller, M.J.S., Joshi, M.S., Sadowska-Krowicka, H., Сlark, D.A. and Lancaster, J.R., Jr. (1998) J. Biol. Chem. 273, 18709-18713.
13. Reutov, V. P., Sorokina, E.G. and Kaiushin, L.P. (1994) Vopr. Med. Khim. 40(6), 31-35.
14. Singh, R. J. , Hogg, N., Joseph, J. and Kalyanaraman, B. (1996) J. Biol. Chem. 271, 18596-18603.
15. Kashiba-lwatsuki, M.,. Kitoh., К, Kasahara, E., Yu, H., Nisikawa, M. , Matsuo, M. and Inoue, M. (1997) J. Biochem. (Tokyo) 122, 1208-1214.
16. Whittle, B.J. (1995) Histochem. J. 27, 727-737.
17. Beda, N.V., Suntsova, T.P. (1999) FEBS Letters 453, 229-235.
18. Patent USA 5726209 (1998) "Liquid Fluorcarbon Emulsion as a Vascular Nitric Oxide Reservoir".

Claims (6)

1. Способ ускорения одноэлектронного окисления оксида азота (NO) кислородом в гетерогенной среде изменением состава реакционной смеси, заключающийся в том, что в реакционную смесь вводят компонент(ы), вызывающие образование одной или нескольких новых фаз, так чтобы значение выражения
Figure 00000012

где H - ускорение реакции;
ki - константа скорости реакции в i-й фазе;
QNO,i,
Figure 00000013
- равновесные коэффициенты распределения NO и O2 в i-й фазе;
xi - доля i-й фазы в общем объеме,
возросла.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что вводимые компонент(ы) содержат перфторуглеводород.
3. Способ по п.1, отличающийся тем, что вводимые компонент(ы) содержат галогензамещенное производное перфторуглеводорода.
4. Способ по п.1, отличающийся тем, что вводимые компонент(ы) содержат перфторалкиламин.
5. Способ по п.1, отличающийся тем, что вводимые компонент(ы) содержат раствор белка, солюбилизировавшего фторсодержащее органическое вещество со значением QNO и/или
Figure 00000014
в двухфазной системе с водой, более высоким, чем максимальное из значений QNO и/или
Figure 00000015
для произвольный пары фаз реакционной смеси до введения.
6. Способ по п. 1, отличающийся тем, что гетерогенная среда является плазмой крови.
RU99119464/12A 1999-09-10 1999-09-10 Способ ускорения окисления оксида азота (no) в гетерогенной среде RU2161122C1 (ru)

Priority Applications (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU99119464/12A RU2161122C1 (ru) 1999-09-10 1999-09-10 Способ ускорения окисления оксида азота (no) в гетерогенной среде
CA002386525A CA2386525A1 (en) 1999-09-10 2000-09-11 Method for modulating the metabolism of nitrogen oxides, compositions therefor (and variants) and method for acting on a patient's organism necessitating the metabolism of nitrogen oxides to be corrected
EP00963185A EP1214933A1 (en) 1999-09-10 2000-09-11 Method for modulating the metabolism of nitrogen oxides, compositions therefor (and variants) and method for acting on a patient's organism necessitating the metabolism of nitrogen oxides to be corrected
PCT/RU2000/000362 WO2001019341A1 (fr) 1999-09-10 2000-09-11 Procede pour moduler le metabolisme des oxydes d'azote, composition correspondante et ses variantes et procede pour agir sur l'organisme d'un patient necessitant une correction du metabolisme des oxydes d'azote
JP2001522976A JP2003509358A (ja) 1999-09-10 2000-09-11 酸化窒素の代謝を調節する方法、これを実現するための組成物（変形物）、及び酸化窒素代謝の修正を必要とする患者の生体に作用するための方法
MXPA02002685A MXPA02002685A (es) 1999-09-10 2000-09-11 Metodo para modular el metabolismo de oxidos de nitrogeno, composiciones para los mismos (y variantes) y metodo para actuar en el actuar en el organismo de un paciente que necesita que se corrija el metabolismo de oxidos de nitrogeno.

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU99119464/12A RU2161122C1 (ru) 1999-09-10 1999-09-10 Способ ускорения окисления оксида азота (no) в гетерогенной среде

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2161122C1 true RU2161122C1 (ru) 2000-12-27

Family

ID=20224795

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU99119464/12A RU2161122C1 (ru) 1999-09-10 1999-09-10 Способ ускорения окисления оксида азота (no) в гетерогенной среде

Country Status (6)

Country Link
EP (1) EP1214933A1 (ru)
JP (1) JP2003509358A (ru)
CA (1) CA2386525A1 (ru)
MX (1) MXPA02002685A (ru)
RU (1) RU2161122C1 (ru)
WO (1) WO2001019341A1 (ru)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2259819C1 (ru) * 2004-03-01 2005-09-10 Кузнецова Ирина Николаевна Эмульсия перфторорганических соединений медицинского назначения и способ её получения

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4987154A (en) * 1986-01-14 1991-01-22 Alliance Pharmaceutical Corp. Biocompatible, stable and concentrated fluorocarbon emulsions for contrast enhancement and oxygen transport in internal animal use
WO1996030012A1 (en) * 1995-03-24 1996-10-03 Defeudis Francis V Methods for treating conditions associated with excess nitric oxide
US5726209A (en) * 1995-06-07 1998-03-10 Alliance Pharmaceutical Corp. Liquid fluorocarbon emulsion as a vascular nitric oxide reservoir
US5869539A (en) * 1996-04-17 1999-02-09 Board Of Regents, The University Of Texas System Emulsions of perfluoro compounds as solvents for nitric oxide (NO)

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Справочник азотчика. - М.: Химия, 1987, с. 52. *

Also Published As

Publication number Publication date
JP2003509358A (ja) 2003-03-11
MXPA02002685A (es) 2003-10-14
CA2386525A1 (en) 2001-03-22
WO2001019341A1 (fr) 2001-03-22
EP1214933A1 (en) 2002-06-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Lundberg et al. Inorganic nitrate is a possible source for systemic generation of nitric oxide
Gladwin et al. Nitric oxide donor properties of hydroxyurea in patients with sickle cell disease
Jourd’heuil et al. Dynamic state of S-nitrosothiols in human plasma and whole blood
Pelletier et al. The measurement of blood and plasma nitrite by chemiluminescence: pitfalls and solutions
Miranda et al. Comparison of the NO and HNO donating properties of diazeniumdiolates: primary amine adducts release HNO in vivo
Hodges et al. Cage-Escape of Geminate Radical Pairs Can Produce Peroxynitrate from Peroxynitrite under a Wide Variety of Experimental Conditions1
Keshive et al. Kinetics of S-nitrosation of thiols in nitric oxide solutions
Anthony et al. Chemistry, Analysis, and Biological Roles ofS-Nitrosothiols
Hobbs et al. Haemoglobin: NO transporter, NO inactivator or NOne of the above?
Espey et al. A chemical perspective on the interplay between NO, reactive oxygen species, and reactive nitrogen oxide species
Yonetani et al. Electron paramagnetic resonance and oxygen binding studies of α-nitrosyl hemoglobin: a novel oxygen carrier having NO-assisted allosteric functions
Lauer et al. Indexes of NO bioavailability in human blood
Mack et al. Sodium nitrite promotes regional blood flow in patients with sickle cell disease: a phase I/II study
Haouzi et al. In vivo interactions between cobalt or ferric compounds and the pools of sulphide in the blood during and after H2S poisoning
Wade et al. Reactions of oxymyoglobin with NO, NO2, and NO2-under argon and in air
Raggi et al. Colorimetric determination of acetylcysteine, penicillamine, and mercaptopropionylglycine in pharmaceutical dosage forms
Kaufmann et al. Nitric oxide dose-response study in the isolated perfused rat kidney after inhibition of endothelium-derived relaxing factor synthesis: the role of serum albumin.
Giustarini et al. Nitric oxide, S-nitrosothiols and hemoglobin: is methodology the key?
Huang et al. Iron nitrosyl hemoglobin formation from the reactions of hemoglobin and hydroxyurea
Frawley et al. A comparison of potential azide antidotes in a mouse model
RU2161122C1 (ru) Способ ускорения окисления оксида азота (no) в гетерогенной среде
Resar et al. Kinetics of theophylline: variability and effect of arterial pH in chronic obstructive lung disease
Yao et al. Monitoring reactive oxygen species in vivo using microdialysis sampling and chemiluminescence detection as an alternative global method for determination of total antioxidant capacity
Bates et al. EDRF: nitrosylated compound or authentic nitric oxide
Urban et al. Facilitated determination of ionized calcium.

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20090911