DE69331051T2

DE69331051T2 - Neue verwendung von omega-3-fettsäuren

Info

Publication number: DE69331051T2
Application number: DE69331051T
Authority: DE
Inventors: Nils Egberg; Jan Jakobsson; Carin Larsson-Backstroem; Rolf Lundh
Original assignee: Fresenius Kabi AB
Current assignee: Fresenius Kabi AB
Priority date: 1992-02-24
Filing date: 1993-02-23
Publication date: 2002-06-13
Anticipated expiration: 2013-02-24
Also published as: SE9200541D0; US5747533A; ATE207744T1; EP0627918B1; DK0627918T3; DE69331051D1; US5731346A; WO1993016691A1; EP0627918A1; SG46238A1; JP3559280B2; NO943102D0; JPH07507766A; AU671438B2; NO309704B1; AU3652993A; ES2162620T3; NO943102L; CA2117535A1

Description

Vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von omega-3-Fettsäuren (im folgenden als ω-3-Fettsäuren bezeichnet) zur Behandlung oder Verhütung der Entwicklung einer disseminierten intravasalen Gerinnung (im folgenden als DIC bezeichnet; hinsichtlich Abkürzungen vergleiche die Abkürzungsliste am Schluß der Beschreibung) sowie zur Verringerung einer pathologischen Erhöhung des Pulmonalarteriendrucks (PAP). Die anzuwendenden Präparate können in Form von Emulsionen zur parenteralen oder enteralen Verabreichung oder z.B. in Form von Aerosolen zur Inhalation oder in einer Form für die orale Verabreichung vorliegen. Die ω-3-Fettsäuren (oder der Salze oder Derivate) können von Meerestierölen oder Pflanzenölen, von Phospholipiden stammen oder synthetischen Ursprungs sein.

HINTERGRUND DER ERFINDUNG

Heutzutage ist eine der Hauptherausforderungen für eine Intensivpflege die Bekämpfung der sekundären Hypoperfusionssyndrome, die nach Septikämie, Trauma und bösartigen Zuständen auftreten. Diese Syndrome umfassen eine ungesteuerte Aktivierung der Kaskadensysteme (Gerinnung, Fibrinolysen, Kallikrein- Kinin- und Komplimentsysteme), welche oft als posttraumatische Mikroembolie oder disseminierte intravasale Gerinnung (DIC) beschrieben werden.
Die disseminierte intravasale Gerinnung (DIC) gibt zu den verschiedensten Symptomen Anlaß, die im gewissen Ausmaß durch eine massive disseminierte Mikroembolie verursacht sind. Teils infolge des bewirkenden Mittels oder der bewirkenden Ursache sowie wahrscheinlich einer Anzahl unbekannter Faktoren scheint es verschiedene Zielorgane zu geben.
Eine übliche Situation bei Patienten, bei denen sich DIC entwickelt, ist eine pulmonale Mikroembolie, welche zu schweren Problemen des Gasaustauschs, zu Ödemen und nachfolgendem Anstieg des Pulmonalarteriendrucks (PAP) führen kann.
Gemäß der Literatur (Medicine, Herausgeber E. Rubenstein und D.D. Federman, veröffentlicht von Scientific American, New York, 1988, Kapitel 5: VI, Hemostasis and Coagulation, S. 35-38) gibt es eine Vielzahl von Umständen, welche das DIC-Syndrom auslösen können. Solche Umstände können eine massive Gewebebeschädigung sein, welche zur Freigabe riesiger Mengen von thromboplastischen Gewebematerialien führt, was eine intensive Aktivierung des Extrinsic-Systems oder intensive Zerstörung von Endotheloberflächen verursacht. Die Umstände können beispielsweise durch schwere Verletzungen und Infektionen, Tumorprodukte, hämolytische Transfusionsreaktionen, Vasculitis, Hitzschlag, Hämangomie und bestimmte Schlangenbisse verursacht werden. In allen Fällen führt dies zu einer massiven Aktivierung des hämostatischen Mechanismus, welche den Hemmungsmechanismus überwältigt.
Das Gesamtschema der Gerinnung, die entweder auf endogenem Weg, einschließlich des Kallikrein-Faktors XII, oder auf exogenen Wegen ausgelöst wird, ist fein abgestimmt, um in einem Ausbruch der Thrombinaktivität zu gipfeln, unter Bewirkung einer hämostatischen Aktivität an der Stelle der Verletzung, welche zur Ablagerung von vernetztem Fibrin unter Bildung eines hämostatischen Pfropfens führt. Normalerweise werden die Wirkungen der intravasalen Gerinnung durch die Verdünnungswirkungen der Blutströmung, durch Antithrombine, Antiplasmin und, unter anderen Faktoren, den Mechanismus gesteuert oder gedämpft, der eine Hämostase herabreguliert. Jedoch können diese Steuermechanismen überwältigt und durch die zuvor genannten Umstände gestört werden. Dies kann zu einer übermäßigen Thrombinfreigabe führen, die Thrombosen, ischämische Zustände und Nekrose zur Folge hat.
Das DIC-Syndrom kann infolgedessen zu einer massiven intravasalen Ablagerung von Fibrin und einem verschlechterten Ernährungskreislauf und somit zu einem Organversagen führen. Dieses Bild der DIC bestimmte lange Zeit die Auffassung von dieser allgemeinen Erkrankung. Jedoch wurden auch alternative Ansichten über dieses Syndrom vorgebracht. Es wurde auch auf die Tatsache abgestellt, dass wahrscheinlich mehrere andere Enzymsysteme an dem Syndrom beteiligt sind, und zwar durch Vorschläge für stellvertretende Namen wie "Defibrinierungssyndrom". Dies ist in der Publikation von G. Müller-Berghaus in Seminars In Thrombosis an Hemostasis, Bd. 15, Nr. 1, 1989, S. 58-87, diskutiert, auf die als Übersicht über die zahlreichen, auf DIC bezogenen Zustände Bezug genommen wird.
Trotz moderner Behandlungsmodalitäten wurde die hohe Sterblichkeitsrate (> 50 %) durch DIC innerhalb der letzten 20 Jahre nicht merklich verringert. Eine große Anzahl verschiedener Therapien wurde versucht, um dieses Syndrom zu verhindern und auch zu behandeln. Die Behandlung von DIC wurde lange Zeit auf eine Hemmung des Gerinnungsverfahrens durch Verabreichung von Heparin, Antithrombinkonzentraten und Hirudin abgestellt. Je nach dem Aktivierungsmechanismus bzw. den Aktivierungsmechanismen wurden Alternativbehandlungen der vorherrschenden Symptome vorgeschlagen, wie Dextran, Acetylsalicylsäure, Aprotinin, Tranexamsäure und sogar Streptokinase. Heutzutage ist die Behandlung mit Corticoidsteroiden einer der pharmakologischen Eingriffe, die bei diesen Syndromen häufig versucht werden (C. Putterman, J. Critical Care 5 (4), 241-251, 1990). Jedoch gab es bis heute keinen Konsens, wie gegen diese Syndrome angekämpft werden soll. Ferner gibt es keine wissenschaftlichen Beweise für irgend ein spezifisches System, um dieses Syndrom zu verhindern. Eine aggressive Frakturstabilisierung, optimale Schmerzentlastung und ausreichende Antibiotikatherapie ist selbstverständlich von vitaler Wichtigkeit.
Ein äußerst interessanter Bericht von C. Esmon und Mitarbeiter (Thrombos Haemostas 66 (1), 160-165, 1991) belegte die Wirkung von Protein Ca auf ein Tierversuchsmodell, bei dem eine disseminierte intravasale Gerinnung durch Infusion von Endotoxin aus E. coli-Bakterien bewirkt wurde. Es wurde gezeigt, dass im Unterschied zu Heparin, welches lediglich die Fibrinbildung, jedoch nicht den Schock verhinderte, Protein Ca die Entwicklung des gesamten Syndroms verhinderte. Es wurde ferner vorgeschlagen, dass die dramatische Wirkung von Protein Ca wahrscheinlich auf einem kombinierten Hemmungseffekt auf die Hämostase und die Entzündungsreaktionen, welche von dem durch Endotoxin herbeigeführten Syndrom umfasst werden, beruht.
Ein anderer Weg zur Behandlung von DIC zielte im wesentlichen auf einen Ersatz verbrauchter Gerinnungsfaktoren und -inhibitoren ab. Der Ersatz wurde als Gesamtplasma oder Plasmakonzentrate von Gerinnungsfaktoren oder Antithrombin vorgenommen. Eine ausreichende Behandlung der zugrunde liegenden Erkrankung oder des zugrunde liegenden Traumas sowie eine gute allgemeine Vorsorge für die Zirkulation und Ventilation wurde andererseits als wirksamster Weg zur Ausrottung dieser gefährlichen Komplikation gezeigt.
Unterschiedliche Fettsäuren in den Lipiden haben verschiedene physiologische, biochemische und pharmakologische Eigenschaften, und während der vergangenen Jahre konzentrierte sich ein großes Interesse auf die Wichtigkeit der mehrfach ungesättigten ω-3-Fettsäuren mit einem Gehalt an 18 bis 22 Kohlenstoffatomen. Die ω-3-Fettsäuren Eicosapentaensäure (20:5 ω-3, EPA) und Docosahexaensäure (22:6, ω-3, DHA) sind essentielle Fettsäuren im Menschen. Neben ihrem Nährwert besitzen sie bekanntlich auch pharmakologische Wirkungen. Die am besten bekannten sind die kardiovaskulären Wirkungen, die vorteilhaften Wirkungen auf Entzündungs- und Autoimmunkrankheiten sowie die Notwendigkeit dieser Fettsäuren für die normale Entwicklung von Gehirn- und Netzhautfunktionen. Diese Wirkungen besitzen eine derartige Wichtigkeit, dass zahlreiche Arbeiten vorgenommen wurden, um gute Ernährungszusammensetzungen zu finden, welche eine hohe Menge von ω-3-Fettsäuren enthalten. Vgl. z.B. WO 87/02247 (Baxter) und US 4 820 731 (New England Deaconess Hospital), in denen Meerestieröle verwendet werden, welche eine große Menge an den ω-3-Fettsäuren EPA und DHA enthalten.
Frühe Beobachtungen von Dyerberg u.a. (Lancet, ii; 117-119, 1978) zeigten, dass es ein Zusammenhang zwischen einer hohen Einnahme von ω-3-Fettsäuren und verlängerter Blutungszeit bei Grönland-Eskimos gab. Ferner wurde gezeigt, dass eine Erklärung für die verlängerte Blutungszeit eine Unterdrückung der Thromboxan A&sub2;-(TxA&sub2;-) Synthese war, welche zu einer verschlechterten Thrombocytenfunktion führt. Wenn Fischöle verdaut werden, und EPA Arachidonsäure (AA), den Vorläufer für Eicosanoide, aus den Phospholipiden der Zellmembran verdrängt, werden Eicosanoide verschiedener Reihen, 3-Reihen, gebildet. Das von EPA gebildete Thromboxan hat im Gegensatz zu demjenigen von AA eine sehr geringe physiologische Wirksamkeit, während das Prostacyclin voll aktiv ist, was zu einer erhöhten antithrombotischen und antiatherogenen Prostacyclin-Gesamtaktivität führt (Leaf & Weber, n-3 News, Bd. III (4), 1988). Jedoch können die ω-3-Fettsäuren im Fischöl die Blutgerinnung, Thrombosen und die Fibrinolyse auf vielen Wegen beeinflussen.
Der Gewebeplasminogen-Aktivator (t-PA) wird aus vasalen Endothelzellen nach verschiedenen Arten von Stimuli freigesetzt. Plasminogen wird durch t-PA zu Plasmin aktiviert, was das fibrinolytisch aktive Enzym ist. Der thrombolytisch aktive t-PA kann eine Auflösung von Blutgerinnsel innerhalb der Blutgefäße bewirken, weshalb er sich bei der akuten Behandlung von Herzattacken als brauchbar erwies. Es wurde gezeigt, dass Diätergänzungen von Fischöl über Wochen die endogene Bildung von t-PA erhöht (Barcelli u.a., Thromb. Res., 39, 307-312, 1985). Diese Wirkung sollte das Hauptabschreckungsmittel gegen die Wirkung von Blutgerinnseln in Koronararterien sein, welche üblicherweise die die Blutströmung zum Herzmuskel blockierenden Endereignisse sind und somit Herzanfälle verursachen.
Ein erhöhter Spiegel von Plasmafibrinogen wurde als ein Risikofaktor für eine Koronararterisnerkrankung identifiziert. Eine Diäteinnahme von Fischöl über Wochen unterdrückt den Fibrinogenspiegel (Hostmark u.a., Br. Med. J. (Clin. Res.) 297 (6642), 180-181, 1988). Interleukin-1 (IL-1) und der Tumornekrosefaktor (TNF) sind beide an der Entwicklung einer Entzündungsreaktion beteiligt. Eine Diäteinnahme von Fischöl über Wochen zeigte eine Verringerung der Bildung von IL-1 und TNF (Endres u.a., Clin. Immunol. Immunopath., 49, 424438, 1989).
Der vom Endothel abgeleitete Entspannungsfaktor (EDRF) - neulich wurde gezeigt, dass dieser mit Stickoxid (NO) identisch ist - hat eine Entspannungswirkung auf den vasalen glatten Muskel und wirkt gegen Mittel, welche eine Gefäßverengung verursachen, die zu einer hypoxischen Gefäßschädigung führt. NO hat auch eine antithrombotische und cytotoxische Wirkung. Es wurde nachgewiesen, dass die Cytotoxizität aktivierter Makrophagen gegenüber Tumorzielzellen von der Anwesenheit von NO abhängig ist (vgl. Moncada u.a., Pharmacological Reviews, Bd. 43, Nr. 2, 1991). Es wird beansprucht, dass eine Fischölernährung über Wochen die Wirkung von EDRF erhöht (Vanhoutte u.a., in: "Health effects of ω-3 polyunsaturated fatty acids in seafoods", Herausg. Simopoulos u.a., Karger, 233-244, 1991).
Der Gewebefaktor (TF), früher als Gewebe-Thromboplastin bezeichnet, ist ein starker Auslöser des exogenen Wegs der Blutgerinnung. TF wird durch eine große Anzahl von Zellarten gebildet, obgleich nicht durch das Endothel. Monocyten können durch Lipopolysaccharide (LPS), welche ein toxisches Bakterienmaterial sind, zu Expression von TF stimuliert werden. Aus Sojabohnenlecithin hergestellte Liposomen können die LPS-Wirkung des Bewirkens von Thromboplastin in Monocyten im Blut erhöhen. Die TF-Expression, z.B. durch LPS und Liposomen bewirkt, wurde um 40% nach einer 8-wöchigen Fischöldiät vermindert (Österud u.a., Qmega-3 News Bd. V (2), 1990). Der Mechanismus für diese Hemmung umfasst wahrscheinlich eine Hemmung des Arachidonsäure-Stoffwechsels zu Eicosanoiden, durch Cyclooxygenase zu Prostanoiden und durch Lipoxygenase zu Leucotrienen (Österud u.a., Abbildung Med., 21, 47, 1989). Nicht-steroide entzündungshemmende Arzneimittel (NSAID) wie Acetylslicylsäure blockieren jedoch lediglich die Cyclooxygenase und stellen hierdurch mehr Substrat für den Lipoxygenase-Weg zur Verfügung, was zu einer um 50 bis 250% erhöhten Monocytenaktivierung, ausgedrückt durch induzierte Thromboplastinaktivität, führt. Somit kann Fischöl eine bessere Behandlung als NSAID sein, um eine Hemmung entzündlicher Reaktionen sowie der Blutgerinnung zu schaffen.
Die zuvor erwähnten Mechanismen sind an Reaktionen beteiligt, welche zum DIC-Syndrom führen können.
Zuvor untersuchten wir in einem Versuchtiermodell ein durch Infusion von Plasmakallikrein bewirktes DIC-ähnliches Syndrom (Egberg u.a., Fibrinolysis, 2, 95- 100; 101-106, 1988). In den Anfangsstudien verfolgten wir die Plasmakonzentrationen der Aktivität von Prekallikrein und freiem Kallikrein sowie von dem Gerinnungsfaktor XII und von Fibrinogen. Der Hauptinhibitor von Plasmakallikrein, C&sub1;- Esteraseinhibitor, sowie Antithrombin, α1-Antitrypsin und α&sub2;-Makroglobulin wurden auch bestimmt. Ferner wurden fibrinolytische Variable wie Plasminogen und α&sub2;-Antiplasmin beobachtet. Die aus diesen Untersuchungen gezogenen Schlußfolgerungen waren, dass eine langsam fortschreitende DIC bewirkt wurde, die zur einem zwar geringen, jedoch fortschreitenden Verbrauch von Gerinnungsfaktoren führte. Auch gab es einen fortschreitenden Verbrauch an α&sub2;Antiplasmin, was eine vergleichsweise intensive Aktivierung des fibrinolytischen Systems anzeigt. Diese Entdeckungen führten zu den Schlussfolgerungen, dass wir näher auf eine mögliche Thrombocytenaktivierung achten sollten. Dies wurde durch Beobachtung der Harnausscheidung des Thromboxan A&sub2;-Hauptmetaboliten, des 2,3-Dinorthromboxans B2, getan. Thromboxan A&sub2; wird durch Thrombocyten nach verschiedenen Arten der Thrombocytenstimulation synthetisiert und ist eines der am wirksamsten Thrombocytenaggregations-Mittel, die bekannt sind. Gleichzeitig beobachteten wir die Harnausscheidung des Hauptmetaboliten von Prostacyclin, 2,3-Dinorprostaglandin F&sub1;a. Prostacyclin wird von dem vasalen Endothel synthetisiert und freigesetzt und ist möglicherweise der wirksamste Inhibitor der Thrombozytenaggregation im Körper Wir entschieden uns auch, der Aktivierung des fibrinolytischen Systems durch Messung des Plasmaspiegels des Gewebeplasminogen-Aktivators, t-PA, nachzugehen.
Bei der vorherigen Untersuchung eines DIC-ähnlichen Syndroms fanden wir einen Anstieg der Harnausscheidung von Thromboxan- und Prostacyclinmetaboliten nach Injektionen von Kallikrein, was zeigt, dass der Arachidonsäure-Metabolismus stimuliert war. Die erhöhte Ausscheidungsrate für Thromboxanmetaboliten legt eine Aggregation von Thrombocyten in vivo nahe, welche zum entwickelten Syndrom beitragen könnte. Ein auffälliges Absinken der Leucozytenzählung, das durch Leucozytenaggregation erklärt werden kann, wurde ebenfalls gefunden.
Ferner wurde eine Erhöhung des Plasmaspiegels von t-PA gefunden, welche wahrscheinlich die Ursache für die früher beobachteten Anzeichen der Aktivierung des fibrinolytischen Systems war. Von den gemessenen kardiovasalen Parametern war der Pulmonalarteriendruck (PAP) erhöht, während der Blutdruck (BP) vermindert war.

BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

Überraschenderweise wurde gefunden, dass Präparate mit einem Gehalt an ω-3- Fettsäuren ausserordentlich vorteilhafte Wirkungen für die Behandlung von DIC, einschließlich einer verringerten pathologischen Erhöhung des Pulmonalarteriendrucks (PAP) besitzen.
In der vorliegenden Untersuchung studierten wir die Veränderungen im hämostatischen System in einem DIC-Modell, hervorgerufen durch Injektion von Plasmakallikrein nach Vorbehandlung der Tiere mit Meerestierölemulsion.
Wir beanspruchen die Verwendung von ω-3-Fettsäuren (omega-3-Fettsäuren) für die Herstellung eines Arzneimittels, dass bei der Behandlung von DIC, der Verhinderung einer Entwicklung von DIC oder aber zur Verminderung des pathologisch erhöhten PAP's brauchbar ist. Die ω-3-Fettsäuren können von Meerestierölen, Pflanzenölen, die an ω-3-Fettsäuren reich sind, oder von Phospholipiden mit einem Gehalt an ω-3-Fettsäuren stammen. Die ω-3-Fettsäuren können auch in Form von synthetischen Derivaten oder deren Salzen vorliegen.
Geeignete Verabreichungsformen sind Emulsionen zur parenteralen, peroralen oder oralen Verwendung, wobei die Emulsionen von therapeutischem Wert sein können, oder angepasst für TPN (parenterale Gesamternährung). Andere geeignete Verabreichungsformen sind inhalierbare Aerosole, nasal und oral zu verabreichende Dosierungsformen in Form von Tabletten und Kapseln. Die bevorzugten ω-3-Fettsäuren sind EPA und/oder DHA oder deren Salze oder Derivate.
Die vorteilhaften Wirkungen von Fischöl nach oraler Verabreichung werden zum ersten Mal nach Wochen der Behandlung erreicht. Zur Verringerung der Häufigkeit von DIC, die meistens eine akute Situation ist, sollten die Wirkungen von Fischöl mit einem kurzen Wirkungsbeginn erreicht werden. Infolgedessen sollten die ω-3-Fettsäuren in einer intravenös oder inhalierbaren aktiven und tolerierbaren Verabreichungsform wirksam sein.
Bei vorliegender Erfindung wurden ω-3-Fettsäuren in einem von Meerestierölen in Form einer Öl-in-Wasser-Emulsion, wie im Beispiel 1 hergestellt und nachfolgend vorgelegt, abgeleiteten Präparat verwendet. Es muss klar angegeben werden, dass andere, ω-3-Fettsäuren oder Derivate derselben enthaltende Präparate auch als brauchbar bei der Behandlung von DIC zu betrachten sind. Derartige Präparate können andere als im Beispiel 1 ausgewiesene Arten von Emulsionen oder Lösungen, solche mit konzentrierteren ω-3-Fettsäuren, mit geeigneten Verdünnungsmitteln oder Trägern sowie orale Präparate sein, welche die ω3-Fettsäuren als Salze von Glycerin- und Ethylestern, Phosphorlipiden oder Sterolen oder andere Derivate von ω-3-Fettsäuren und geeignete Exzipientien enthalten. Die oralen Präparate können in herkömmlicher Tablettenform oder Kapseln, hergesteut gemäß gut bekannten Verfahren, vorliegen.
Als Alternativen zu den zuvor genannten Präparaten können Aerosole wirksam sein, sowohl in konventioneller Form als auch in einer Form, bei der die ω-3-Fettsäuren von schließlich 2 Schichten bildenden Phospholipiden (Liposomen) umfasst sind, und in Form verschiedener nasaler Präparate. Die Aerosole sind zur Verabreichung durch Inhalation zu den Lungen bestimmt, sie können aber auch angepasst werden, um durch die Membranen der Nasenschleimhäute verabreicht zu werden.
Brauchbare Emulsionen können 0,5 bis 50% (Gewicht/Volumen der gesamten Emulsion) Öl, vorzugsweise 5 bis 30% (Gewicht/Volumen), Pflanzenöle wie Sojabohnenöl, Kokosnussöl, Baumwollsamenöl, Färberdistelöl, Sonnenblumenkernöl, Leinsamenöl, Gurkenkrautöl, "Blackcurrent-Samenöl", Canolaöl oder andere Pflanzenöle mit einem Gehalt an ω-3-Fettsäuren oder Meerestieröl oder aber ein Gemisch der genannten Öle umfassen. Die Menge der Phospholipide kann 0,1 bis 80% (Gewicht/Volumen der gesamten Emulsion), vorzugsweise 0,1 bis 20% (Gewicht/Volumen) betragen. Das Präparat sollte ω-3-Fettsäuren oder deren Derivate bis zu einer Menge von 0,5 bis 100% enthalten.
Phospholipide wie Eier-Eigelb oder Sojabohnenphospholipide, Meerestierphospholipide oder synthetische Emulgatoren können auch in die Emulsion einbezogen werden. Die Gesamtmenge des Emulgators beträgt vorzugsweise 0,1 bis 20 % (Gewicht/Volumen der gesamten Emulsion). Die Emulsion kann auch andere Komponenten enthalten, welche normalerweise in Emulsionen eingearbeitet werden, wie z.B. Monoglyceride von Fettsäuren, Komponenten zur Einstellung isotonischer Eigenschaften (wie Glycerin), Antioxidantien wie α-Tocopherol, Komponenten zur Einstellung der Stabilität, wie z.B. Aminosäuren, und Kohlenhydrate wie Fructose und Glucose usw.
Es sollten Antioxidantien zugegeben werden, um die ungesättigten ω-3-Fettsäuren vor Oxidation zu schützen. Derartige Antioxidantien können α-Tocopherol (Vitamin E), Vitamin C, Carotenoide oder Retinoide sein. Jedoch können auch andere Antioxidantien verwendet werden, welche zum Schutz der ungesättigten ω-3-Fettsäuren vor Oxidation im Präparat aktiv sind, nach Verabreichung und nach Einverleibung in biologische Membranen. Eine Untersuchung von Antioxidantien in Meerestierölemulsionen wurde durchgeführt und wird im folgenden Beispiel 2 dargelegt.
Die Herstellung der Emulsion wird auf herkömmliche Weise durchgeführt. So werden die Lipide mit der wässerigen Phase, den Phospholipiden und ggf. anderen Emulgatoren und Hilfsmitteln in einer geeigneten Mischvorrichtung vermischt. Das Blend wird sodann auf eine gewünschte Teilchengröße, vorzugsweise weniger als 1 Micron, homogenisiert. Die Wege zur Einstellung der Emulsion auf eine geeignete Teilchengröße sind dem Fachmann gut bekannt.
DIC tritt noch häufig in Kombination mit einem Haupttrauma, einer Septikämis, Meningoencephalitis und Pancreatitis auf. Oft gibt es jedoch ein Zeitablauf von 12 bis 26 Stunden zwischen dem Beginn von Symptomen und dem Anfang der Gerinnung und der Atemnot. Heutzutage werden die Hauptanstrengungen therapeutischen Handlungen gewidmet, um dem Auftreten dieser Erkrankungen durch eine frühzeitige Frakturstabilisierung, Antibiotika, Schmerzbehandlung, Stressverminderung vorzubeugen, und das Ziel ist auch die Sauerstoffzufuhr zu optimieren. Noch treten diese Syndrome auf eine nicht-systematische Art und mit einer hohen Häufigkeit eines kompliziertesten Verlaufs auf Infolgedessen scheint es am interessantesten zu sein, dass eine bestimmte Therapie den meisten Risikopatienten vorab gegeben werden kann, mit der möglichen Wirkung einer Herabsetzung der Häufigkeit von DIC.
Es wurde nun gefunden, dass Präparate mit einem Gehalt an ω-3-Fettsäuren vorteilhafte Wirkungen zur Verhinderung oder Behandlung von DIC besitzen, so dass die Häufigkeit von DIC verringert wird. Das DIC-Syndrom kann ein Syndrom als solches oder in andere Syndrome einbezogen sein, wie Pulmonalmikroembolie, multiples Organversagen (MOF), Sepsis und andere infektiöse und ischämische Zustände. Die Wirkungen von ω-3-Fettsäuren sind sehr früh, schon 2 Stunden nach der Infusion zu sehen und können somit für die Behandlung und Verhinderung der Entwicklung des DIC-Syndroms und zur Verringerung der Häufigkeit von DIC und verwandter Syndrome, welche meistens akute Situationen sind, von Wert sein.
Die ω-3-Fettsäuren enthaltenden Präparate sind auch bei der Behandlung von DIC-verwandten Symptomen und Zuständen brauchbar, wie z.B. eines erhöhten Pulmonalarteriendrucks (PAP), und derjenigen, welche in den Artikeln Seminars In Thrombosis And Hemostasis Bd. 14, Nr. 4, 1988, S. 299-338 (R.L. Bick) und in Seminars In Thrombosis And Hemostasis Bd. 15, Nr 1, 1989, S. 58-87 (G. Müller-Berghaus) beschrieben sind.
Die ω-3-Fettsäuren in Fischöl können auf vielen Wegen die Blutgerinnung, Thrombose und Fibrinolyse beeinflussen. Die vorteilhaften Wirkungen von Fischöl sind für die Behandlung des DiC-Syndroms relevant. Die ω-3-Fettsäuren können die hämostatischen Veränderungen verringern, so dass die Gerinnungs-, Fibrinolyse- und Thrombose-Parameter in Ausgewogenheit gehalten werden. Die Endpunkte dieser Wirkungen sind die Verminderung von Fibrinablagerungen, eine verringerte Mikroembolie und eine verringerte Tendenz für einen erhöhten Pulmonalarteriendruck sowie die Verhinderung eines Abfalls von PaO&sub2;. Bei subchronischen/chronischen Fällen von DIC (vgl. Seminars In Thrombosis And Hemostasis, Bd. 14, Nr. 4, 1988, R.L. Bick), von denen einige Patienten mit einer parenteralen Gesamternährung (TPN) behandelt werden, z.B. malignen Zuständen (gastrointestinal, Pankreas, Prostata, Lunge, Brust), chronischen Entzündungskrankheiten (Chrons-Krankheit), können die Wirkungen von ω-3-Fettsäuren in geringeren Dosen, verabreicht über einen längeren Zeitraum, erhalten werden. In akuteren Situationen mit DIC (vgl. den zuvor genannten Artikel von R.L. Bick, 1988), wie z.B. Bakterämie, Verbrennungen, disseminierter Malignität, Lebererkrankung, Gefäßerkrankungen, sollten die Wirkungen von Fischöl schnell genug entwickelt wer- den, um zur Verringerung der Häufigkeit von DIC von Wert zu sein.
Um eine akute Wirkung der ω-3-Fettsäuren zu erhalten, sollten diese intravenös in Form einer Emulsion verabreicht werden. Die akute Wirkung sollte innerhalb von Stunden auftreten, weshalb erwartet werden kann, dass die erforderliche Dosis verhältnismässig hoch ist.
In den im folgendem Beispiel 4 durchgeführten und vorgestellten Versuchen wird eine Verbesserung des DIC-Syndroms schon nach zweistündiger Infusion einer Meerestierölemulsion nachgewiesen. Der PAP und somit die mit DIC verbundenen Belüftungskomplikationen in den Lungen waren verringert, PaO&sub2; war aufrechterhalten, die Tendenz der Thrombocyten, zu aggregieren, war auf ein Minimum herabgesetzt, die fibrinolytische Reaktion war erhöht, und es konnten keine Fibrinablagerungen in irgend einem der getesteten Organe (Niere, Lunge, Herz und Milz) gefunden werden. Der herabgesetzte Fibrinogenspiegel, welcher nach lediglich zweistündiger Infusion von Meerestierölemulsion festgestellt wurde, kann zusammen mit anderen positiven, für ω-3-Fettsäuren nachgewiesenen positiven Wirkungen die Anfälligkeit für Herzattacken auf ein Minimum herabsetzen.
Die Verringerung der RBS-Viskosität zeigt einen erhöhten Ernährungsblutfluss durch die Kapillaren. Die positiven Wirkungen auf Hämostase wurden zuvor erhalten und mit einer geringeren Dosis als diejenige, welche zur Unterdrückung der Immunabwehr erforderlich ist.
Die positiven Wirkungen auf die Hämostase und DIC werden kurz nach einer einzigen Infusion erhalten, welche zusammen mit den nach wiederholten Infusionen erwarteten entzündungshemmenden Wirkungen weitere Auswirkungen auf DIC- verwandte Symptome haben können. Diese entzündungshemmende Wirkung ist günstiger als diejenige, welche mit NSAlD's erhalten wird, da diese Arzneimittel lediglich die Cyclooxygenase blockieren und hierdurch mehr Substrat für den Lipoxygenase-Weg bereitstellt, was zu einer erhöhten Monocytenaktivierung führt, ausgedrückt durch erhöhte Lipoxygenasewirkungen und die induzierte Gewebefaktoraktivität. Eine begleitende Vasodilatation und Erhöhung des Ernährungsblutstroms, eine Verringerung von PAP und aufrechterhaltener PaO&sub2; ist ein grosser und völlig unerwarteter Vorteil im Vergleich zur derzeitigen Behandlung mit Vasodilatatoren, welche üblicherweise PaO&sub2; verringern. Dies, zusammen mit der erhöhten Fibrinolyse, verringerten Thrombenbildung und Fibrinablagerungen, und der schnelle Wirkungseintritt ermöglicht für die langkettigen vielfach ungesättigten Fettsäuren eine einmalige und unerwartete Möglichkeit zur Behandlung der Entwicklung von DIC und deren Vorbeugung.
Lipidemulsionen und andere Zubereitungen mit einem Gehalt an ω-3-Fettsäuren, wie z.B. Aerosole zur Inhalation mit einem Gehalt an ω-3-Fettsäuren, sind zur Behandlung schweren Traumas und zur Behandlung und Verhinderung der Entwicklung verschiedener Formen von DIC therapeutisch brauchbar. Derartige Emulsionen sind auch ernährungsmässig brauchbar, beispielsweise für Patienten mit DIC, welche über einen kürzeren Zeitraum eine parenterale Ernährung (TPN) oder eine Langzelt-TPN benötigen, um die Symptome von mehr chronischen Formen von DIC zu verringern.
Infolgedessen betrifft vorliegende Erfindung die Verwendung von ω-3-Fettsäuren oder deren Derivaten in Emulsionen oder anderen Präparaten mit therapeutischen Wirkungen für verschiedene Formen von DIC und DIC-verwandten Symptomen wie erhöhter PAP oder zur Verringerung der Häufigkeit dieser Symptome und auch, in Kombination mit TPN, bei diesen Patienten. Die Verabreichungsform kann durch eine parenterale Infusion oder Inhalation von Aerosolen mit einem Gehalt an Phospholipiden, welche an ω-3-Fettsäuren reich sind, oder durch nasale Präparate vorgenommen werden, um hierdurch akute sowie chronische, lang anhaltende Wirkungen zu erhalten, oder durch perorale oder orale Verabreichung in chronischeren Situationen im Zusammenhang mit DIC oder durch Inhalation von Liposomen wie ω-3-Fettsäure enthaltenden Phospholipiden, um das Risiko für Komplikationen, die sich auf eine pulmonale Mikroembolie beziehen, zu verringern. Die in einer akuten Situation (1 bis 2 Tage) zu verabreichenden Dosen von ω-3-Fettsäuren können hoch sein, um den Spiegel des therapeutischen Fensters zu erreichen. Für eine therapeutische Anwendung über einen längeren Zeitraum mit wiederholter Verabreichung der Dosis kann die ω-3-Fettsäuren verringert werden, um die Menge an ω-3-Fettsäuren, welche nicht nur von therapeutischem Wert, sondern auch von Nährwert sein sollte, zu erreichen. Für den Ernährungsgebrauch in TPN sollten die ω-3-Fettsäuren zusammen mit anderen Fettsäuren verabreicht werden.
Verschiedene Modifikationen und Äquivalente der Emulsion oder anderer Formen der therapeutischen Präparate liegen für den Fachmann auf der Hand, ohne dass er vom Gedanken oder Umfang der Erfindung abweicht. Infolgedessen wird darauf hingewiesen, dass die Erfindung nicht auf die speziellen Beispiele und in der Beschreibung offenbarten Ausführungsformen zu begrenzen ist.

BEISPIELE

Beispiel 1

Herstellung einer Emulsion mit einem Gehalt an Fischöl und Eigelb-Phospholipiden
Die Emulsion enthielt:
Fischöl 200 g
Eigelb-Phospholipide 12,0 g
Glycerin 22,2 g
Wasser zur Injektion 750 g
NaOH, 1 M 1,3 ml
Die Emulsion wurde mit Vitamin E (α-Tocopherol) als Antioxidans in der im jeweiligen Beispiel angegebenen Menge versetzt.
Die zuvor genannten Bestandteile wurden in einer Vorrichtung "Ultra Turrax" vermischt und sodann in einem "Moulin-Gaulin High Pressure Homogenizer" homogenisiert. Das verwendete Fischöl hatte ein Gehalt an folgenden Fettsäuren in %:
Gesamtmenge an Fettsäuren: 100% (Gewicht/Gewicht).
Die benutzten Eigelb-Phospholipide hatten folgenden Fettsäuregehalt in %, bezogen auf die gesamten Fettsäuren (Gewicht/Gewicht):

Beispiel 2

Bewertung von Meerestieröt-Emulsion (MO-em) in einem DIC-Modell und Vergleich mit Intralipid®
Als Schlussfolgerung vorhergehender Versuche scheint der relevanteste Weg zu sein, die das DIC-Syndrom widerspiegelnden Veränderungen, weiche durch Plasmakallikrein bewirkt werden, zu beobachten, aufeinander folgende Bestimmungen folgender hämatologischer und hämostatischer Parameter durchzuführen: Fibrinmonomer (FM, lösliches Fibrin); Zählung der weissen Blutkörper; Fibrinogen; t-PA und α2-Antiplasmin. Da Thrombocyten höchstwahrscheinlich durch die Injektionen von Kallikrein (KK) beeinflusst werden, wie sich durch die Ausscheidung des Thromboxan-Metaboliten zeigt, wäre es vermutlich von Interesse zu untersuchen, in welchem Ausmaß dies auch die Thrombocytenfunktion beeinflusst. In eine neue Untersuchung sollten aufeinander folgende Bestimmungen der Thrombocytenaggregation eingeschlossen werden. Ferner sollten die kardiovaskulären Parameter PAP, welche das respiratorische Beteiligtsein am DIC- Syndrom anzeigen, der Blutdruck (BP), der Herzausstoß (CO; cardiac output), der Druck der linken Herzkammer (LVP) und die Blutgase beobachtet werden, um das Beteiligtsein des kardiovaskulären Systems wiederzuspiegeln.

EXPERIMENTELLES VERFAHREN

Für die Versuche wurde Schweine mit einem mittleren Gewicht von 26,3 kg, Bereich: 22-32 kg, n = 19 verwendet. Als Vormedikation wurden den Tieren 500 mg Ketamin (Ketalar, Parke-Davis, Morris Plains NJ) intramuskulär verabreicht. Die Anästhesie wurde mit 5 mg/kg Körpergewicht Penthobarbitalnatrium (Mebumal vet, ACO Stockholm, Schweden), das intravenös gegeben wurde, bewirkt, und mit einer Dauerinfusion von 10 mg/kg Körpergewicht/Stunde Fentanyl (Leptanal, Jansen Leo Pharma AB, Helsingborg, Schweden) und 0,2 mg/kg Körpergewicht/Stunde Pancuroniumbromid (Pavulon, Organon, Oss, Niederlande) aufrechterhalten. Nach Bewirken der Anästhesie wurden alle Tiere intubiert und mechanisch mit einem Engström-Beatmungsgerät auf einen artiellen Kohlendioxid- Partialdruck von annähernd 5 kPa mit einem Gasgemisch von O&sub2; und N&sub2;O von 1 zu 2 beatmet. Durch einen femoralen Einschnitt wurden Katheter in die mittlere Aorta und untere Hohlvene platziert. Ein 7F Dreifachlumen-Katheter (Swan-Ganz, American Edwards Laboratories, Irve St. Ana, CA) wurde durch einen Einschnitt in die rechte externe Halsvene eingeführt. Durch einen abdominalen Mittellinieneinschnitt wurden in beide Harnleiter Katheter zur Kontrolle der Diurese und Sammeln von Urin eingeführt. Der mittlere arterielle Druck (MAP), der mittlere Pulmonalarteriendruck (PAP) und der pulmonare Kapillarkeildruck (PCWP = pulmonary capillary wedge pressure) wurden mit Kapazitäts-Messwandlern aufgezeichnet, welche in mittlerer Toraxhöhe positioniert waren. Alle Aufzeichnungen wurden mit einem Polygraph (Model 7B, Grass Instruments, Quincy, Mass) vorgenommen. Arterielles Blut wurde für die Blutgasanalyse entnommen, welche direkt nach der Probeentnahme mit einer Standartelektrodentechnik (ABL 2, Radiometer, Kopenhagen, Dänemark) gemacht wurde. Die Tiere wurden mit isotonischer Kochsalzlösung auf einen stabilen Keildruck bewässert. Der Herzausstoß wurde nach dem Thermoverdünnungsverfahren gemessen, und ein Herzausstosscomputer (Modell 9310 Edwards Laboratories) wurde für die Berechnungen verwendet.
Nach Entnahme der ersten Blutprobe und während der Vorbereitung der Tiere wurde ein Vorbehandlungszeitraum mit Infusionen begonnen. Während dieses Zeitraums erhielten die Tiere eine hohe Dosis, 10 mg/kg Körpergewicht, oder eine niedere Dosis, 5 ml/kg Körpergewicht, der Lipidemulsion (vgl. Beispiel 1). Die Kontrollgruppe erhielt 10 mg/kg Körpergewicht physiologische Kochsalzlösung, und die Gesamtdosis an der Lipidemulsion und Kochsatzlösung wurde auf 10 mg/kg Körpergewicht eingestellt, um allen Tieren äquivalente Volumina zu geben. Diese Infusionen wurden über einen Zeitraum von 2 Stunden gegeben, wonach es vor der Kallikrein-Injektion ein einstündiger Stabilisierungszeitraum gab. Blut- und Urinproben wurden vor und eine Stunde nach den Infusionen der Lipidemulsionen oder Kochsalzlösung (vor der Kallikrein-Injektion) entnommen, sowie 30, 90 und 180 Minuten nach der Kallikrein-Injektion.
Schweineplasma-Kallikrein wurde von Schweineplasma gemäß Gallimore u.a. (Thromb. Res., 2, 409-420, 1978) isoliert. Es wurde in gepufferter Kochsalzlösung auf die Konzentration von 0,9 bis 1, 1 Einheiten/ml gelöst (eine Einheit ist als die durch Gesamtaktivierung von Prekallikrein in 1 ml normalem menschlichen Mischplasma erzeugte Aktivität definiert). Plasmakallikrein wurde in 60 ml physiologischer Kochsalzlösung verdünnt und als drei i.v.-Infusionen von 20 ml innerhalb von einer Minute in Abständen von fünf Minuten in einer Gesamtdosis von 0,33 Einheiten/pro kg Körpergewicht verabreicht.

VERSUCHSGRUPPEN UND DOSIERUNG

NaCl: Physiologische Kochsalzlösung, (Kontrolle) 10 ml/kg Körpergewicht; 0,08 ml/kg Körpergewicht/Min.
FO-H: Meerestierölemulsion, hohe Dosis, 10 ml/kg Körpergewicht;
0,08 ml/kg Körpergewicht/Min.
IL-H: Intralipid® 20%, hohe Dosis, 10 ml/kg Körpergewicht; 0,08 ml/kg Körpergewicht/Min.
FO-L: Meerestierölemulsion, geringe Dosis, 5 ml/kg Körpergewicht; 0,04 ml/kg Körpergewicht/Min.
IL-L: Intralipid® 20%, geringe Dosis, 5 ml/kg Körpergewicht; 0,04 ml/kg Körpergewicht/Min.
Jede Gruppe bestand aus vier Tieren, mit Ausnahme der Kontrollgruppe, bei der es drei Tiere waren. Die Emulsionen wurden wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt.
Die Herstellung der Emulsionen erfolgte auf herkömmliche Weise. Die Zusammensetzung und Herstellung der Meerestierölemulsion ist im Beispiel 1 beschrieben Intralipid® enthält 20% (Gewicht/Volumen) Öl als Sojabohnenöl und 1, 2% (Gewicht/Volumen) Eigelbphospholipide.
Die Infusionsrate war viermal höher als in der normalen klinischen Praxis empfohlen.

VERFAHREN

Auszählung der Leukozyten sowie Bestimmungen des Hämatokrit Werts wurden in einem elektronischen Zellenzähler (Contrave Autolyzer 801, Zürich, Schweiz) durchgeführt.
Fibrinogen wurde mit einem Test der Polymerisationsrate bestimmt (Vermylen u.a., Clin. Chir., Acta, 8, 418-424, 1973).
Lösliches Fibrin (Fibrinmonomer) wurde mit einem amidolytischen Test gemäß Wiman und Ranby (Thromb. Haemostas., 55, 189-193, 1986) unter Verwendung von Kits von KabiPharmacia (Stockholm, Schweden, Coa-Set FibrinMonomer) durchgeführt.
Gewebeplasminogen-Aktivator (t-PA) wurde durch funktionelle spektrophotometrische Verfahren unter Verwendung von Kits von Biopool AB (Umea Sweden; Chmielewska u.a., Clin. Chem., 32, 482-485, 1986) bestimmt.
α&sub2;-Antiplasmin wurde durch einen amidolytischen Test (Coatest Antiplasmin, KabiPharmacia, Stockholm; Teger-Nilsson u.a., J. Clin. Lab. Invest., 47, 403, 1977) bestimmt.
Vollblut Thrombocytenaggregation wurde mit ADP, 5 uMol/l Endkonzentration in dem Messgerät "Chrono-Log Whole Blood Agregometer" (Coulter Electronics Ltd., Luton, Großbritannien, Cardinal u.a., J. Pharmacol. Methods, 3, 135-137, 1980) durchgeführt.
2,3-Dinorthromboxan B&sub2; und 2,3-Dinorprostaglandin F&sub1;a, die Urinhauptmetaboliten von TxA&sub2; und Prostacyclin, wurden mit quantitativer Gaschromatographie und Massenspektrometrie bestimmt (Vesterqvist und Gréen, Thromb. Res., 33, 39-49, 1983; Prostaglandins 28, 139-154, 1984).
Blutproben. Arterielles Blut wurde von einem Verweilkatheter entnommen. Neun Teile Blut wurden mit einem Teil Trinatriumcitratlösung, 0,129 Mol/l, vermischt. Das Plasma wurde nach Zentrifugieren geerntet und bei -70ºC gefroren bis zur Analyse gelagert. Unmittelbar nach der Entnahme und Vermischen mit der Citratlösung wurde 1 ml Blut für die t-PA-Analyse entnommen und mit 0,5 ml Natriumacetatpuffer, 1 Mol/l, pH-Wert 3,9, vermischt. Nach Zentrifugieren wurde der Überstand entnommen und bei -70ºC gelagert.
Urinproben wurden durch in die Harnleiter eingeführte Katheter erhalten. Der Nullwert wurde erhalten, indem man den in der Blase stehenden Harn sammelte.
Histopathologie. Aus folgenden Organen wurde in 4% gepuffertem neutralen Formaldehyd fixiertes Material erhalten: Nieren, Lunge, Herz und Milz (lediglich ein Schwein). Das Material wurde in Paraffin eingebettet, in 4 bis 5 um dicke Schnitte geschnitten und mit Hämatoxylin-Eosin (HE), Phosphowolframsäure-Hämatoxylin (PTAH) und Martius-Scharlachblau (MSB) gefärbt. Die beiden letzteren Färbungen wurden zum Nachweis von Fibrin benutzt (Mallory, Pathological Technique, Saunders, 1938; Lendrum u.a., J. Clin. Path., 15, 401-413, 1962). Die Schnitte wurden unter einem Lichtmikroskop geprüft. Die Behandlungen der Schweine waren dem Prüfer zur Zeit der mikroskopischen Prüfung unbekannt.

ERGEBNISSE

Hämatologie

Wirkungen auf die Leukozytenzählung

Die Leukozytenzahl erhöhte sich in der Regel während des kombinierten Zeitraums der Chirurgie, Stabilisierung und Lipidinfusion als Reaktion auf das chirurgische Trauma. Nach Infusion von Kallikrein zeigten die Tiere, welche eine Kontrollinfusion oder MO-em erhielten, eine progressive Verminderung der Leukozytenzahl, weiche 90 Minuten nach der KK-Infusion den Spiegel vor der Infusion erreichte. 180 Minuten nach der KK-Infusion stieg in der Placebogruppe die Leukozyten-(WBC-) Zahl abermals an, während sie in den anderen Gruppen im wesentlichen stabil blieb.

Thrombocyten-Funktionstests

In allen Gruppen, welche eine Lipidinfusion erhielten, verringerte sich die Thrombocytenaggregation, mit Ausnahme der Intralipid®-Gruppe geringer Dosis, während sie bei der Kontrollgruppe während des Prekallikrein-Zeitraums im wesentlichen unverändert war, vgl. Fig. 1. In der Gruppe MO-em hoher Dosis war die Thrombocytenaggregation nach der Lipidinfusion völlig aufgehoben. 90 Minuten nach der Kallekrein-Injektion war die Thrombocytenaggregation bei der Kontrollgruppe geringer als während des Prekallikrein-Zeitraums, jedoch bei den mit Lipid behandelten Gruppen im wesentlichen unverändert. Die Gruppe MO-em hoher Dosis und die Gruppe Intralipid® hatten 90 Minuten nach der Kallikrein-Injektion eine gewisse Aggregierbarkeit wiedergewonnen. Der Abfall der Thrombocyten-Aggregierbarkeit 90 Minuten nach der Kallikrein-Verabreichung kann durch Widerstandsfähigkeit und/oder Hemmung erklärt werden. Bei der Kontrollgruppe, die vor der Kallikrein-Injektion ein hohes Aggregationsvermögen beibehalten hatte, können viele Thrombocyten gegenüber einer neuen Aggregation widerstandsfähig sein. Jedoch war bei der Gruppe MO-em, und möglicherweise der Gruppe Intralipid® hoher Dosis, das Aggregationsvermögen vor der Kallikrein-Injektion gering, was auf eine Hemmung hinweist, die auch 90 Minuten nach dem Kallikrein beibehalten war. Die Ergebnisse zeigen, dass auch eine kurzdauernde Infusion von MO-em die Thrombocyten Aggregation vermindert.
Durch die Kallikrein-Injektion waren die Harn-Hauptmetaboliten von Thromboxan (MUM-TXA) und Prostacyclin (MUM-PGI) leicht erhöht. Diese Erhöhung wurde nicht durch eine kurzdauernde Infusion von MO-em vermindert, zumindest nicht wenn im Harn gemessen. Es bleibt jedoch die Möglichkeit für eine lokale Verminderung.

Blutgerinnung

Das Fibrinmonomer (FM), das lösliche Fibrin, ist ein gutes Markierungsmittel für eine generalisierte Blutgerinnung in vivo. FM war in allen Gruppen 30 Minuten nach der Kallikrein-Injektion erhöht, was eine erhöhte disseminierte Gerinnung anzeigt. Die Unfähigkeit, eine verminderte Blutgerinnung 30 Minuten nach der Kallikrein-Injektion und nur 90 Minuten nach der abgeschlossenen Infusion von Lipidemulsionen zu zeigen, kann durch die restlichen Phospholipid-Vesikel im Blut erklärt werden (Österud u.a., 1990). Die Verminderung der Gerinnungsfähigkeiten wird jedoch nach der oralen (Österud u.a., 1990) Verabreichung von Meerestieröl oder 1 bis 2 Tage nach der intravenösen Infusion von Meerestieröl- Emulsion gesehen.

Fibrinolytische Variable

Der Gewebeplasminogen-Aktivator (t-PA) wird von vasalen Endothelzellen nach verschiedenen Stimuliarten freigegeben. t-PA aktiviert Plasminogen zu Plasmin mit fibrinolytischer Aktivität. Eine Erhöhung von t-PA wurde nach der Kallikrein-Injektion mit einem Maximum bei 90 Minuten beobachtet. Diese Erhöhung wurde nach Infusion von MO-em in beiden Dosierungen, jedoch nicht nach Intralipid® gesehen. Während des Zeitraums vor Kallikrein war nach Infusion von MO-em in hoher Dosis t-PA auf einen Spiegel erhöht, der höher als derjenige der anderen Gruppen war, was eine Stimulierung der Freigabe von t-PA anzeigt und zu einer erhöhten Fibrinolyse führt. Dies wurde nicht nach Infusion von Intralipid® beobachtet. 180 Minuten nach Verabreichung von Kallikrein waren in allen Gruppen die Spiegel normalisiert, vgl. Fig. 2.
Antiplasmin, das Plasmin inaktiviert, war 180 Minuten nach der Kallikrein-Injektion herabgesetzt, vgl. Fig. 3. Diese Verminderung war bei der Gruppe MO-em und den Placebogruppen ähnlich. Jedoch war bei der Gruppe, welche die MO- Emulsion hoher Dosis erhielt, das Antiplasmin deutlicher vermindert, was eine erhöhte Plasminerzeugung und eine markantere fibrinolytische Reaktion wiedergibt. Während des Zeitraum vor der Kallikrein-Injektion war das Antiplasmin in allen Gruppen vermindert, was eine erhöhte Fibrinolyse, vermutlich hauptsächlich infolge des chirurgischen Eingriffs, anzeigt.
Fibrinogen, das durch die Wirkung von Thrombin in Fibrin übergeführt wird, war bei den Kontrollgruppen und den Gruppen MO-em während des Zeitraums vor der Kallikrein-Injektion vermindert, vermutlich durch das chirurgische Trauma verursacht, vgl. Fig. 4. Der Spiegel blieb auch nach der Kallikrein-Injektion niedrig. 180 Minuten nach der Kallikrein-Injektion war der Fibrinogenspiegel bei der FO-H-Gruppe niederer als bei den anderen Gruppen.

Histopatholople

Die Anzahl der in jeder Gruppe geprüften Schweine war: 2 bei den Kontrollen, 4 bei MO-em hoher Dosis, 4 bei Intralipid® hoher Dosis, 3 bei MO-em niederer Dosis und 3 bei Intralipid® niederer Dosis.
Es gab eine Anwesenheit von Fibrin ähnlichem Material in kleinen Blutgefäßen im Herzen bei einem der beiden Kontrollschweine und bei einem von 4 Schweinen, denen Intralipid® in hoher Dosis, und bei einem von 3 Schweinen, denen Intralipid® in niederer Dosis verabreicht worden war. Die Ablagerung von Fibrin ähnlichem Material war in allen 3 Fällen gering. Eine Ablagerung von Fibrin ähnlichem Material wurde bei keinem Schwein beobachtet, dem MO-em verabreicht worden war.
Es kann schwierig sein, die Bildung von Mikrothromben im Kreislauf durch ein Lichtmikroskop nach lediglich 3 Stunden der Herbeiführung von DIC zu beobachten, und dies kann vermutlich die verhältnismässig geringe morphologische Manifestation von DIC bei dieser Untersuchung erklären.
Bei der Diagnose von DIC sind Färbungen mit MSB und PTAH empfohlen (Hamilton u.a., J. Cli. Path., 31, 609-619, 1978; Skörten, Acta Path. Microbiol. Scand., 61, 405-414, 1964), obgleich immunologische Verfahren spezifischer sind. Bei einigen Schweinen wurden wenige spontane Veränderungen aufgezeichnet, jedoch wurden sie als ohne Bedeutung für die Bewertung der Wirkung der Lipidemulsionsbehandlung von DIC erachtet.
Zusammenfassend konnten keine offensichtlichen, im Lichtmikroskop sichtbaren morphologischen Erscheinungsformen von Fibrinablagerungen in den Geweben der mit MO-em behandelten Schweine beobachtet werden.

Kardiovaskuläre Parameter

1. Beobachtungen während der Kallikrein-Infusion:
Alle Tiere hatten einen schnellen Anstieg des PAP's, vgl. Fig. 5, während der Kallikrein-Infusion. Der Anstieg des PAP's war weniger ausgesprochen unter den mit MO-em vorbehandelten Tieren. Alle Tiere zeigten auch einen Abfall des BP. Der ausgesprochenste Abfall des BP's wurde bei Tieren beobachtet, welche mit MO-em hoher Dosis vorbehandelt waren. Keine Hauptveränderung wurden hinsichtlich HR, WP, CO oder PaO&sub2; während dieses Zeitraums beobachtet.
2. Beobachtungen während des Zeitraums 180 Minuten nach der Kallikrein-Injektion:
Der BP war nach etwa 30 Minuten auf annähernd die Werte vor der Infusion wiederhergestellt. Der PAP zeigte auch einen Abfall, und der Wert war nach etwa 180 Minuten fast wieder auf dem Spiegel vor der Infusion zurück. Nur geringe Veränderungen waren beim Keildruck (wedge pressure), Herzausstoß und PaO&sub2; während dieses Zeitraums festzustellen.

Beispiel 3

NOTWENDIGKEIT VON ANTIOXIDANTIEN

Syndrome mit DIC können Radikalreaktionen umfassen. Sauerstoff- und Hydroxyradikale können eine Lipidperoxidation von PUFA in Zellmembranen bewirken, was als Folge zur Zellschädigung und Herbeiführung der Kaskadensysteme führen kann. Infolgedessen ist es wichtig, die PUFA in der Emulsion während der Verabreichung und nach der Einverleibung in biologischen Membranen zu schützen. Der vorliegende Versuch beschreibt die Bewertung der Notwendigkeit von Antioxidantien für die Meerestierölemulsionen.
Meerestieröl-Emulsionen (MO-em) (vgl. Beispiel 1) wurden 14 Tage, jeweils 20 Stunden/Tag, Ratten infundiert. Die MO-em's unterschieden sich in der Art des zugesetzten Antioxidans. Die Tagesdosis war 25 ml (5 g TG)/kg Körpergewicht, und die Versuchsgruppen waren: A) MO-em ohne Antioxidans; B) MO-em mit α- Tocopherot (Vitamin E) in einer Menge von 1 mg/g MO; C) MO-em mit α-Tocopherol in einer Menge von 1 mg/g MO sowie Vitamin C in einer Menge von 5 mg/g MO; D) MO-em mit α-Tocopherol in einer Menge von 5 mg/g MO; E) Intralipid® 20%; F) Physiologische Kochsalzlösung.

Die Ergebnisse waren wie folgt:

1) Das Körpergewicht, der Gewichtszuwachs und die Organgewichte (Leber, Milz, Nieren, Lunge, Herzmuskel, Thymus) waren in allen Gruppen ähnlich.
2) Der Plasmaspiegel von Vitamin E war in der Gruppe A geringer, jedoch in der Gruppe D höher als in den Gruppen E und F. Der Spiegel von Vitamin C im Plasma veränderte sich nicht.
3) Der Spiegel an Malondialdehyd (MDA) in der Leber, das ein Markierungsmittel für die Lipidperoxidation ist, war in der Gruppe A im Vergleich zu allen anderen Gruppen höher.
4) Die histopathologischen Veränderungen bestanden hauptsächlich aus Fettveränderungen in der Leber. In den Gruppen A-D waren diese Veränderungen in den Kupffer-Zellen offensichtlicher als in den Hepatocyten, im Gegensatz zu den Befunden in der Gruppe E. Die Granulomatosereaktion in der Leber war in der Gruppe D ausgesprochener als in den anderen Gruppen.

Beispiel 4

UNTERSUCHUNG DER DOSIS-REAKTION

Meerestieröl mit einem Gehalt an einem hohem Grad von ω-3-Fettsäuren hat antithrombotische und entzündungshemmende Wirkungen und wirkt auf die Hämostase und Immunabwehr. Um eine spezifischere Verwendung der ω-3-Fettsäuren zu erleichtern, ist es wichtig, eine Information über die Verhältnisse Dosis- Reaktion für die verschiedenen Wirkungen und möglichen Nebenwirkungen zu haben.
Das Ziel dieser Untersuchung war die Bewertung des Verhältnisses von Dosis zu Reaktion für Wirkungen der ω-3-Fettsäuren auf die Fettsäureeinverleibung, den Eicosanoidspiegel (Entzündung), die Hämostase, Immunabwehr und Sicherheit. Es wurden die Verhältnisse Dosis zu Reaktion für biologische Wirkungen, welche durch Meerestieröl-Emulsionen (MO-Emulsionen) mit einem Gehalt an verschiedenen Mengen an Meerestieröl-Triglyceriden (vgl. Beispiel 1) herbeigeführt werden, bewertet. 3 unterschiedliche 20%ige MO-Emulsionen, deren Ölzusammensetzung 100% (Gewicht/Gewicht) MO (Gruppe A); 50% MO + 50% Sojabohnenöl (SBO) (Gruppe B) bzw. 10% MO + 90% SBO (Gruppe C) war, wurden intravenös Ratten infundiert. Die Wirkungen wurden mit denjenigen verglichen, welche durch Intralipid® 20% (Gruppe E) und physiologischer Kochsalzlösung (Gruppe F) bewirkt wurden, verglichen. Die Tagesdosis, 25 ml (5 g TG)/kg Körpergewicht (letzteres als b w bezeichnet), in allen Gruppen wurde während 14 aufeinanderfolgenden Tagen 20 Stunden/Tag Ratten infundiert. Alle MO-Emulsionen enthielten α-Tocopherol in einer Menge von 1 mg/g Öl.

Die Ergebnisse waren wie folgt:

1) EPA und DHA in der Leber und den Milzlipiden stiegen in den Gruppen A bis C in Abhängigkeit von der Dosis an, während Arachidonsäure und Linolensäure im Vergleich zur Gruppe F abnahmen. Intralipid® (die Gruppe E) bewirkte die entgegengesetzten Veränderungen in diesen Fettsäuren. Das Fettsäuremuster war durch eine niedere Dosis der MO-Emulsion (Gruppe C) "normalisiert".
2) Die Viskosität der roten Blutkörperchen war auf einen ähnlichen Grad durch die verschiedenen MO-Emulsionen in den Gruppen A bis C herabgesetzt.
3) Der Spiegel von Thromboxanen, welche im Blut prothrombotisch sind, war durch die verschiedenen MO-Emulsionen mit dem Schwellenspiegel in Gruppe C in Abhängigkeit von der Dosis herabgesetzt.
4) Die MO-Emulsion in der höchsten Dosis war mehr immunsuppressiv als Intralipid®. Die Proliferation von Milzzellen und Thymocyten (3H-Thymidin-Einverleibung nach Con A-Stimulierung) war in der Gruppe A abgesenkt, jedoch in den Gruppen B und C ähnlich, im Vergleich zur Gruppe E.
5) Das Körperendgewicht, der Gewichtszuwachs und die jeweiligen Gewichte (g/kg Körpergewicht) von Leber, Milz und Nieren war in der Gruppen A und B etwas höher als in den Gruppen E und F.
6) Der Grad und die Natur von Fettveränderungen in der Gruppe C waren der Gruppe E ähnlich, während diejenigen in den Gruppen A und B etwas ausgeprägter als diejenigen in der Gruppe E waren. Die histopathologischen Veränderungen wurden als gering und vermutlich ohne klinische Relevanz erachtet.
7) Die Menge von Lipiden in der Leber und Milz war in allen Gruppen ähnlich.
8) Der Spiegel von Malondialdehyd (MDA), ein Markierungsmittel der Lipidperoxidation, war in den Gruppen C und E niedriger und in den Gruppen A und B demjenigen der Gruppe F ähnlich.
9) Der Blutspiegel von Vitamin E (α-Tocopherol) war in den Gruppen A bis C demjenigen der Gruppen E und F ähnlich.
Die Ergebnisse zeigen, dass eine verhältnismässig geringe Dosis einer MO- Emulsion ausgewählt werden kann, um den Membrangehalt an ω-3-Fettsäuren zu erhöhen und die RBC-Viskosität herabzusetzen, was zu einem verbesserten Ernährungskreislauf führt, ohne das Risiko weniger erwünschter Ergebnisse (Immunsuppression, histopathologische Veränderungen, Lipidperoxidierung). Zur Herabsetzung des Spiegels von Thromboxanen ist eine etwas höhere Dosis erforderlich.

ZUSAMMENFASSUNG

DIC tritt noch häufig in Kombination mit einem Haupttrauma, einer Septikämie, Meningoencephalitis und Pankreatitis auf. Oft vergehen jedoch 12 bis 26 Stunden zwischen dem Beginn von Symptomen und dem Einsetzen einer Gerinnung und einer Atemnot. Die Hauptanstrengungen werden heutzutage den therapeutischen Behandlungen gewidmet, um das Auftreten dieser Erkrankungen zu verhindern, und zwar durch eine frühzeitige Frakturstabilisierung, Antibiotika, Schmerzbehandlung, Stressverminderung, und das Ziel ist auch die Sauerstoffzufuhr zu optimieren. Auch ist manchmal eine prophylaktische Heparintherapie gegeben. Noch treten diese Syndrome auf eine nicht-systematische Art und Wiese und mit einer hohen Häufigkeit eines sehr komplizierten Verlaufs auf. Infolgedessen ist es von größtem Interesse, wenn eine Therapie den meisten Risikopatienten im Voraus gegeben werden kann, mit der möglichen Wirkung, die Häufigkeit von DIC zu erniedrigen.
Wir fanden nun, dass Präparate mit einem Gehalt an ω-3-Fettsäuren vorteilhafte Wirkungen bei der Behandlung von DIC zeigen, die als solche ein Symptom sein oder in andere Symptome wie Sepsis oder Ischemie einbezogen sein kann. Die Wirkungen von ω-3-Fettsäuren sind sehr früh zu sehen, schon nach 2 Stunden einer Infusion, und können von Wert sein, die Häufigkeit des DIC-Syndroms zu vermindern und dieses zu behandeln, welches meistens eine akute Situation darstellt. Die Wirkungen einer MO-Emulsion im Vergleich zur Kontrolle und Intralipid® sind in nachfolgender Tabelle zusammengefasst. TABELLE 1 Positive Wirkungen von MO-em im Vergleich zur Kontrolle und zu Intralipid®.
¹ nach Infusion d. Emulsion (0'); ↓ niederer; ↑ höher, ähnlich; - keine Wirkung
Eine Verbesserung des DIC-Syndroms war schon nach einer zweistündigen Infusion von Meerestieröl-Emulsion festzustellen. Die positiven Wirkungen auf die Hämostase und DIC werden nach einer kurzen einmaligen Infusion erhalten, welche, zusammen mit den nach einer wiederholten Infusion erwarteten entzündungshemmenden Wirkungen, weite Folgen für DIC-verwandte Syndrome haben können.
Nach zweistündiger Infusion von Meerestieröl-Emulsion war der durch Kallikrein- DIC bewirkte Anstieg von PAP vermindert, was verminderte Atmungskomplikationen in den Lungen, die DIC zugeordnet werden, anzeigt. Die Verminderung der durch Kallikrein bewirkten Erhöhung des PAPs und die Verminderung von MAP, welche nach Infusion von MO-em zu sehen sind, zeigt die durch ω-3-Fettsäuren bewirkte Gefäßerweiterung. Diese Wirkung kann entweder durch eine verminderte lokale Bildung von TXA2 oder durch eine Herbeiführung der Freigabe von NO erklärt werden. Die Ergebnisse zeigen, dass eine Kurzzeitinfusion einer hohen Dosis von MO-em, welche eine Erhöhung von Plasmakallikrein und die Herbeiführung von DIC begleitet, die Freigabe von NO bewirkt. Die fibrinolytische Reaktion war erhöht, und in keinem der getesteten Organe (Nieren, Lunge, Herz und Milz) konnten Fibrinablagerungen gefunden werden. Diese Endpunktwirkungen (verminderter PAP, erhöhte Fibrinolyse, keine Fibrinablagerungen) zeigen, dass die Größenordnung der bewirkten DIC-Symtome vermindert war. Die Tendenz der Thrombocyten, zu aggregieren, war auf ein Minimum herabgesetzt, was ein vermindertes Risiko von Thrombose anzeigt. Diese Wirkung kann durch eine verminderte TXA2-Bildung in Thrombocyten oder durch eine stimulierte Freisetzung von NO in Endothelzellen erklärt werden. Der verminderte Fribinogenspiegel, der nach lediglich zweistündiger Infusion von Meerestieröf-Emulsion festzustellen ist, kann zusammen mit anderen positiven Wirkungen, welche für ω-3- Fettsäuren gezeigt wurden, die Anfälligkeit für Herzattacken minimieren. PaO&sub2; war aufrechterhalten. Die Herabsetzung der RBC-Viskosität legt einen erhöhten Ernährungsblutfluss durch Kapillarien nahe. Die positiven Wirkungen auf die Hämostase werden vorher und mit einer geringeren Dosis als diejenige, welche zur Unterdrückung der Immunabwehr notwendig ist, erhalten. Somit ist durch eine hohe Kurzzeitdosis einer Meerestieröl-Emulsion oder eine Langzeitdosierung eines Gemischs von Meerestieröl und einem Pflanzenöl in Emulsion das Risiko einer Immunsuppression auf ein Minimum herabgesetzt. Die nach Infusion von MO- em feststellbaren Wirkungen waren auf die Dosis bezogen und im Vergleich zu den Veränderungen, welche durch Kallikrein-Injektion in der Kontrolle und den Intralipid®-Gruppen bewirkt wurden, positiv.
Wir zeigten auch, dass die Zugabe von dl-α-Tocopherol in einer Menge von 1 mg/g Öl ausreicht, um der Peroxidation der hoch und mehrfach ungesättigten Fettsäuren von Meerestieröl sowie der Verminderung von endogenem α-Tocopherol und Vitamin C, die durch MO-em bewirkt wird, entgegenzuwirken. Ferner zeigten wir, dass die positiven Wirkungen von ω-3-Fettsäuren auf DIC erhalten wurden, wenn diese zusammen mit einem Antioxidationsmittel, α-Tocopherol, verabreicht wurden. Aus diesen Ergebnissen kann geschlossen werden, dass das untersuchte MO-em mit einem Gehalt an dl-α-Tocopherol in einer Menge von 1 mg/g Öl keine Lipidperoxidation bewirkt und eine Wirksamkeit auf DIC besitzt.
Die positiven Wirkungen von ω-3-Fettsäuren auf DIC werden nach einer Einzeldosis erhalten, bevor eine Verminderung des Eicosanoidspiegels offensichtlich ist. Infolgedessen kann erwartet werden, dass eine geringe Dosis während einer Langzeitbehandlung wirksam ist. Wenn die Dosis erhöht wird, wird eine Verminderung der Eicosanoidsynthese und dadurch die entzündungshemmende Wirkung erhalten. Diese entzündungshemmende Wirkung ist günstiger als diejenige, welche mit NSAID's erhalten wird, da diese Arzneimittel lediglich die Cyclooxygenase blockieren und dadurch mehr Substrat für den Lipoxygenase-Weg bereitstellen, was zu einer erhöhten Monocytenaktivierung, ausgedrückt durch erhöhte Lipoxygenase-Wirkungen und eine bewirkte Gewebefaktoraktivität, führt. Eine begleitende Gefäßerweiterung und Erhöhung des Ernährungsblutflusses, eine Verminderung von PAP und Aufrechterhaltung von PaO&sub2; ist ein großer und unerwarteter Vorteil im Vergleich zur derzeitigen Behandlung mit Vasodilatatoren, welche üblicherweise PaO&sub2; vermindern. Meerestieröl-Emulsionen oder andere Präparate mit einem Gehalt an ω-3-Fettsäuren können infolgedessen zur Behandlung eines schweren Traumas therapeutisch brauchbar sein und helfen, die Entwicklung in verschiedene Formen von DIC zu verhindern. Solche Emulsionen können auch ernährungsmäßig beispielsweise für Patienten mit DIC oder Patienten brauchbar sein, die für die Entwicklung von DIC anfällig sind, welche auch TPN oder über lange Zeit TPN benötigen, um die Symptome der Entwicklung in chronischere Formen von DIC zu vermindern, oder helfen, diese zu verhindern.

LISTE DER BENUTZTEN ABKÜRZUNGEN

AA Arachidonsäure
B.w. Körpergewicht
BP Blutdruck
CO Herzausstoß
Con A Concanavalin A
DHA Docosahexaensäure
DIC Dissemierte intravasale Gerinnung
EDRF vom Endothel abgeleiteter Entspannungsfaktor
EPA Eicosapentaensäure
FM Fibrinmonomer
HE Hämatoxylin-Eosin
IL-I Interleukin I
IL Intralipid®
IL-H Intralipid®, hohe Dosis
IL-L Intralipid®, geringe Dosis
KK Kallikrein
LPS Lipopolysacharide
LVP Linker Herzkammerdruck
MAP Mittlerer arterieller Druck
MDA Malondialdehyd
MO Meerestieröl
MO-em Meerestieröl-Emulsion
MO-H Meerestieröl-Emulsion, hohe Dosis
MO-L Meerestieröl-Emulsion, geringe Dosis
MOF mehrfaches Organversagen
MSB Martius-Scharlachblau
MUM-PGI Harnhauptmetabolit von Prostacyclin
MUM-TXA Harnhauptmetabolit von Thromboxan
NO Stickoxid
NSAID nicht-steoride entzündungshemmende Arzneimittel
PaO&sub2; arterieller Sauerstoffdruck
PAP Pulmonalarteriendruck
PCWP Druck des pulmonalen Kapillarkeils
PTAH Phosphorwolframsäure-Hämatoxylin
PUFA mehrfach ungesättigte Fettsäuren
RBC rote Blutkörperchen
t-PA Gewebeplasminogen-Aktivator
TF Gewebefaktor
TG Triglyceride
TNF nekrotischer Tumorfaktor
TPN parenterale Gesamternährung
WP Keildruck

Claims

1. Verwendung von ω-3-Fettsäuren (Omega-3-Fettsäuren) zur Herstellung eines medizinischen Präparats zur Behandlung oder zur Verhinderung der Entwicklung einer disseminierten intravasalen Gerinnung (DIG).

2. Verwendung von ω-3-Fettsäuren (Omega-3-Fettsäuren) zur Herstellung eines medizinischen Präparats zur Verminderung oder Verhinderung eines pathologisch erhöhten Pulmonalarteriendrucks.

3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, wobei die ω-3-Fettsäuren aus Fischölen, Pflanzenölen oder Phospholipiden stammen.

4. Verwendung von ω-3-Fettsäuren als aktive Komponenten enthaltenden Fischölen, Pflanzenölen oder Phospholipiden oder einer beliebigen Mischung derselben zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder zur Verhinderung der Entwicklung einer disseminierten intravasalen Gerinnung (DIG).

5. Verwendung von ω-3-Fettsäuren als aktive Komponenten enthaltenden Fischölen, Pflanzenölen oder Phospholipiden oder einer beliebigen Mischung derselben zur Herstellung eines Medikaments zur Verminderung oder Verhinderung eines pathologisch erhöhten Pulmonalarteriendrucks.

6. Verwendung nach jedem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das hergestellte Medikament in Form einer Emulsion vorliegt, welche zur oralen, peroralen oder parenteralen Verabreichung zusammen mit herkömmlichen Verdünnungsmitteln, Additiven und Emulgatoren geeignet ist.

7. Verwendung nach Anspruch 6, wobei die Emulsion für eine vollständige parenterale Ernährung geeignet ist und ω-6-Fettsäuren (Omega-6-Fettsäuren) aufweisen kann.

8. Verwendung nach jedem der Ansprüche 1 bis 5, wobei das hergestellte Medikament in Form eines Aerosols zur Inhalation, in einer Verabreichungsform für nasale Anwendung oder in einer Verabreichungsform, wie Tabletten oder Kapseln, zur oralen oder peroralen Verabreichung vorliegt.

9. Verwendung nach jedem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das hergestellte Medikament ein Antioxydans enthält.

10. Verwendung nach jedem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die ω-3-Fettsäuren Eicosapentaensäure (EPA) und/oder Docosahexaensäure (DHA) sind.

11. Verwendung nach Anspruch 7, wobei die Emulsion für eine Langzeitbehandlung geeignet ist.