PT88365B - Processo para a preparacao de acidos 2-fenil-4-quinolino-carboxilicos substituidos - Google Patents
Processo para a preparacao de acidos 2-fenil-4-quinolino-carboxilicos substituidos Download PDFInfo
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-
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
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-
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- C07D215/52—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 4 with aryl radicals attached in position 2
-
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- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
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Description
O presente invento diz respeito a um processo para a preparação de ácidos 4-quinolino-carboxilicos substituídos que são úteis no tratamento da artrite e na inibição da deterioração progressiva das articulações.
Estes compostos apresentam a fórmula:
AMERICAN CYANAMID COMPANY
PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE ÁCIDOS 2-FENIL-4-QUINOLINO-CARBOXILICOS SUBSTITUÍDOS
em que
R^ é hidrogénio, halogênio ou (C^-Cg)alquilo; R2 θ hidrogénio halogênio, trifluorometilo, ou (C^-Cg )alquilo; Rg é hidroxi ou (C2-Cg)alcanoiloxi; R4 é trifluorometilo, halogênio, hidroxi, (Cj-Cg)alquilo, fenilo, benzilo, fenoxi, feniltio, (Cg-Cg) cicloalquilo, 2 ,4-diclorofenoxi ou fenilo mono- ou di-substituido; e Rg é hidrogénio ou halogênio.
♦
O processo de preparação consiste em se fazer reagir um composto de fórmula:
I /2, H com um composto de fórmula
em que R é metilo ou -0-C0-(C^-Cg)alquilo.
BREVE RESUMO DO INVENTO
Este invento refere-se a métodos de (a) para o tratamento da artrite num mamífero inibindo a progressiva deterioração articular característica da doença artrítica , e (b) induzindo a imunossupressão num mamífero que compreende a administração ao referido animal de uma quantidade eficaz de um composto com a fórmula:
em que R^ é hidrogénio, halogénio ou (C^-C^ )alquilo; R2 θ hidrogénio, halogénio, trif luorometilo ou (C-^-Cg )alquilo é hidroxi ou (C2~Cg )alcanoiloxi; R^ é halogénio, hidroxi, (C^-Cg) alquilo, trifluorometilo, (Cg-CgJcicloalquilo , fenilo, benzilo, fenoxi, feniltio, 2,4-diclorofenoxi ou fenilo mono- ou di-substituido em que os substituintes são halogénio ou (C-^-Cg )alcoxi; e Rg é hidrogénio ou halogénio; em associação com umveículo farmacológicamente aceitável.
Além disso, este invento também se refere a novos compostos com a fórmula (I) em que R^, R2, Rg, R^ e Rg são tal como foram nela definidos com a condição de que quando R^ é hidrogénio, R2 é diferente de fluor, e quando Rg é hidroxi então R^ não pode ser cloro, bromo, iodo, metilo ou fenilo.
DESCRIÇÃO DETALHADA DO INVENTO
Os compostos com a fórmula (I) podem ser preparados rápidamente de acordo com o esquema de reacção que se segue:
em que R^ , , R^ e R^ são tal como foram aqui anteriormente definidos e Rg é _C2H5 ou -CH2°C0_^C1_C5· No 9ue se refere ao esquema de reacção atrás referido, uma 2,3-indolinodiona (1) substituída apropriadamente em solução tornada básica com um hidróxido de metal alcalino e aquecida, é misturada com uma solução alcanólica inferior de uma acetofenona (2) substituída apropriadamente, e a mistura da reacção resultante é mantida à temperatura de refluxo durante várias horas. Durante este processo, uma porção do alcanol inferior é removida por destilação, o resíduo é aquecido pósteriormente sob refluxo, sendo depois arrefecido e filtrado e o filtrado é acidificado após o que o produto (I) desejado precipita. 0 produto (I) é então recolhido por filtração e, se necessário, é recristalizado por processos convencionais.
Os compostos do presente invento são agentes imunossupressores activos quando administrados a animais de sangue quente. Como tal esses compostos são eficazes no tratamento de situações em que níveis elevados de produção de anticorpos ou da actividade monocito/linfocito como resultado da hiperreactividade do sistema imunoregulador se asso-5-
ciam infimamente com o desenvolvimento de doenças autoimunitárias , incluindo a artrite reumatoide / Mellbye, O.J. and Natvig, J. B., Clin. Exp. Immunol., /-889 (1971)_7, esclerose míltipla /Tourtellotte, W. e W. and Parker, J.A., Sciences 154, 1044 (1966) 7, lupus eritematoso sistémico / Abdu ,
Ν. I., et al. , Clin. Immunol. Immunopath., _6, 192 (1976) _7 , tiroidite /Witebsky, E. , et al. , J. Immunol. , 103, 708 (1969)_7, doenças mixtas do tecido conjuntivo /Sharp, G. C., et al. , Am. J. Med. , 52 , 148 (1972 )_7, dermato/polimios ite /Venables, P.J.W. , et al. , Ann. Rheum. Dis. , 40, 217 (198127, diabetes dependente da insulina / Charles, M.A. , et al. , J. Immunol., 130 , 1189 (1983)_7 em doentes submetidos a transplantação de um orgão.
A actividade imunossupressora dos compostos deste invento foi estabelecida no teste que se segue.
Reacção do Hospedeiro-vs.-Enxerto Agudo
Foi induzida uma reacção do hospedeiro-vs.-enxerto agudo (GvH) em ratinhos machos B6D2F1 normais pela injecção intravenosa de 30-50 χ 10θ células do baço dos ascendentes do ascente C57BL/6. Dez dias após a indução de GvH os ratinhos B6D2F1 foram submetidos a imunossupressão aguda. No dia 10, as células do baço dos ratinhos B6D2F1 foram removidas assépticamente, colocados em cultura de tecidos e estimuladas com mitogénio (substância que induz a mitose) das células-T /_Concavalin-A (Con-A) 7 com uma concentraçaõ de 2 ^jg/ml. A capacidade das células do baço para proliferarem como resposta ao agente micogénico foi determinada por marca3 ção das células em divisão com H-timidina durante as ultimas 24 horas do período de 72 horas do período de cultura do tecido. As células marcadas foram colhidas em filtros com mi„ 3 liporos e o nível de radioactividade H foi quantificado com um espectrómetro de cintilação líquido. O doseamento da droga começou no dia da indução de GvH e manteve-se ao longo de 10 dias num protocolo in vivo. Os compostos do teste foram
administrados oralmente num veículo de tampão fosfato com pH 7,4 contendo fosfato 0,025M, cloreto de sódio 0,075M e polisorbato 20 a 0,002%. Os dados obtidos a partir dos ratinhos doseados com a droga foram comparados com os ratinhos GvH doseados com veículo e com os dados de ratinhos normais. Um composto é considerado activo se reduzir o grau de supressão verificado na resposta proliferativa Con-A dos ratinhos GvH tratados com veículo em comparação com os ratinhos normais.
Os resultados deste teste com compostos representativos deste invento aparecem no Quadro I.
QUADRO I
Reacção do Hospedeiro-vs.-Enxerto
| Composto | Resposta | |||
| Dose | Con-A 3U H cpm | Percentagem Supressão | ||
| (mg/kg ) | GvH | |||
| Nenhum | - | - | 120386 | - |
| Veículo | - | + | 32428 | 73 |
| Acido 2-(4-Clorofenil)- -3-hidroxi-6-iodo-4- -quinolinocarboxílico | 50 | + | 96487 | 20 |
| Nenhum | - | - | 295315 | - |
| Veículo | - | + | 169220 | 43 |
| Acido 2-/ l,l'-bifenil7- -4-il-6-bromo-3-hidroxi- -4-quinolinocarboxílico | 50 | + | 278001 | 6 |
| Nenhum | - | - | 181886 | - |
| Veículo | - | + | 17161 | 91 |
| Acido 3-(acetiloxi)-2- -/l ,l'-bifenil7-4-il-4-quinolinocarboxílico | 50 | + | 128187 | 29 |
| Nenhum | - | - | 295315 | - |
| Veículo | - | + | 169220 | 43 |
| Acido 3-hidroxi-6-metil- -2-/ l,l'-bifenil7-4-il-4-quinolinocarboxílico | 50 | + | 285448 | 3 |
| Nenhum | - | - | 157509 | - |
| Veiculo | - | + | 74145 | 53 |
| Acido 6-fluoro-3-hidro- xi-2-/-l,l'-bifenil7-4-il-4-quinolinocarboxílico | 50 | + | 139289 | 12 |
-8QUADRO I (Cont.)
| Composto | Dose | Resposta | ||
| Con-A 3U H cpm | Percen tagen Supressão | |||
| (mg/kg ) | GvH | |||
| Nenhum | - | - | 248699 | - |
| Veiculo | - | + | 28206 | 89 |
| Ãcido 2-(4-clorofenil)~ -6-fluoro-3-hidroxi-4-qui- nolinocarboxilico | 25 | + | 183441 | 26 |
| Nenhum | - | - | 157509 | - |
| Veiculo | - | + | 74145 | 53 |
| Ãcido 6-fluoro-2-(2 ' - -fluoro-/1,1·-bifenil7-4-il )-3-hidroxi-4-quinolino- carboxilico | 50 | + | 129464 | 18 |
Além disso estes compostos são eficazes no tratamento da inflamação e da destruição da articulação associada à doença artrítica em animais de sangue quente tal como fica estabelecido no teste que se segue.
Indução de Artrite Adjuvante
Ratos Wistar Royalhart, machos de várias gerações (ninhadas) (Royalhart Farme, New Hampton, NY) , pesando aproximadamente 165 g , foram injectados intradérmicamente na pata posterior direita com Mycobacterium tuberculosis mortos e secos emulsifiçados em óleo mineral (adjuvante) numa dose de 2 mg/kg do peso corporal. Este protocolo para indução de artrite foi descrito detalhadamente por A.E. Sloboda and C. Osterberg, Inflammation, 1, 415 (1976).
Sete dias após a imunização com o adju-9-
vante, os ratos foram divididos em grupos e tratados diariamente por introdução no estomago por um tubo com várias doses dos compostos do teste. Os grupos de controlo (testemunhas) de ratos foram imunizados com adjuvantes, mas então foram tratados apenas com veiculo de amido.
No final de 23 dias após imunização com o adjuvante, os diâmetros da pata posterior esquerda de todos os ratos foram medidos em redor da articulação do tornozelo com um calibrador de nónio.
Os resultados deste teste com compostos representativos deste invento são indicados no Quadro II.
significado estatístico das diferenças entre o grupo de controlo (testemunha) e o grupo tratado foi calculado usando o teste t de Students.
QUADRO II
Tratamento da Artrite Induzida por Adjuvante
| Dose Diária | Número de | Peso Final do Rato | Diâmetro da Pata | |
| Composto | mg /kg | Animais | (gm ) | Artrítica (mm) |
| Controlos (testemunhas) Artríticos (reunidos) | - | 446 | 244 | 11,8 |
| Acido 2-(4-clorofenil)- -3-hidroxi-6-iodo-4-quinol inoc arboxil ico | 50 | 15 | 276 | 9,0* |
| Acido 6-cloro-2-(4-clo- rofenil)-3-hidroxi-4- -quinolinocarboxilico | 50 | 8 | 275 | 7,5* |
| Acido 2-/~1,1 '-bif enilT- -4-il-3-hidroxi-4-quinol inoc arboxil ico | 12,5 | 15 | 303 | 7,8* |
| Acido 2-(4-clorofenil)- | 50 | 17 | 291 | 9,0* |
-3-hidroxi-4-quinolinacarboxilico
Acido 2-/-l,l'-bifenil7-4-il-6-bromo-3-hidroxi-4-quinolinocarboxilico 12,5
Acido 2-(4-bromofe- 25 nil )-3-hidroxi-6-iodo-4-quinolinocarboxilico
Acido 3-hidroxi-2-(4- 50
-iodofenil)-4-quinolinocarboxilico
267
244 ,6
979*
314 9,3*
QUADRO II (Cont.)
| Composto | Dose Diária mg /kg | Número de Animais | Peso Final do Rato (gm) | Diâmetro da Pata Artrítica (mm) |
| Acido 3-(acetiloxi)-2- -/ 1,1'-bifenil7-4-il-4-quinolinocarboxili- co | 12,5 | 14 | 319 | 7,7* |
| Ácido 3-hidroxi-6-me- til-2-/-l,l’-bifenil7- -4-il-4-quinolinocar- boxilico | 12 ,5 | 17 | 317 | 8,4* |
| Ácido 6,8-dicloro-3-hi- droxi-2-/ 1,1-bifenil7- -4-il-4-quinolinocar- boxilico | 12,5 | 13 | 301 | 8,4* |
| Ácido 3-hidroxi-8-metil- -2-/~l ,1'-bifenil7-4-il-4- -quinolinocarboxilico | 50 | 12 | 291 | 7,6* |
| Ácido 6-fluoro-3-hidroxi- -2-/~1,1-bifenil7-4-il-4-quinolinocarboxilico | 3,13 | 8 | 284 | 9,68* |
| Ácido 2-(3,3-diclorofe- nil )-3-hidroxi-6-metil- -4-quinolinocarboxilico | 50 | 14 | 269 | 9,2* |
| Ácido 2-(4-clorofenil)- -6-fluoro-3-hidroxi-4- -quinolinocarboxilico | 25 | 13 | 276 | 8,1* |
QUADRO II (Cont.)
| Composto | Dose Diária mg / kg | Número de Animais | Peso Final do Rato (gm ) | Diâmetro da Pata Artrítica (mm) |
| Ácido 3-(acetiloxi)- -2-/~l ,1’-bifenil7-4-i1-6-bromo-4-quinο- Ι inoc ar boxi lico | 6,25 | 17 | 325 | 9,0* |
| Ácido 6-fluoro-2-(2'- -fluoro-/ 1,1'-bifenil7-il )-3-hidroxi-4-quino- 1inocarboxilico | 6,25 4- | 17 | 273 | 8,1* |
| Ácido 6-bromo-2-(4-clo- rofenil )-3-hidroxi-4- -quinolicarboxilico | 50 | 14 | 295 | 8 ,1* |
| Ácido 6,8-dicloro-2- -(4-clorofenil)-3-hi- droxi-4-quinolicarbo- xilico | 50 | 12 | 271 | 8 ,4* |
| Ácido 2-(4-clorofenil)- -3-hidroxi-6-metil-4-qui nolinocarboxilico | 50 | 14 | 275 | 9,0* |
| Ácido 6-bromo-3-hidroxi- -2-(4-iodofenil)-4-quinolin ocarboxi lico | 50 | 14 | 322 | 8,7* |
| Ácido 6-fluoro-2-(4- -fluorofenil)-3-hidro- xi—4-quinolinocarbo- xilico | 25 | 17 | 273 | 10 ,5* |
QUADRO II (Cont.)
| Composto | Dose Diária mg /kg | Número de Animais | Peso Final do Rato (gm ) | Diâmetro da Pata Artrítica (mm) |
| Ácido 6-bromo-3-hidroxi-2- ( 4 1 -metoxi / 1,1’-bifenil7-4-il)-4-qui- nolinocarboxilico | 50 | 17 | 290 | 8,3* |
| Ácido 6-bromo-2-(4- -fluorofenil)-3-hi- droxi-4-quinolino- carboxilico | 50 | 12 | 271 | 9,0* |
| Acido 2-(2,4-difluo- rofenil)-6-fluoro-3- -hidroxi-4-quinolino- carboxilico | 50 | 14 | 300 | 8,2* |
| Acido 6-bromo-2-(2,4- -difluorofenil)-3-hi- droxi-4-quinolinocar- boxilico | 50 | 15 | 270 | 8,9* |
| Ácido 6-cloro-3-hidro- xi-2-(4'-metoxi/~1,1'-bifenil7-4-il)-4-qui- nolinocarboxilico | 50 | 15 | 269 | 7,3* |
| Ácido 6-fluoro-3-hidro- xi-2-(4'-metoxi/~1, 1 ' — -bifenil7-4-il)-4-qui- nolinocarboxilico | 25 | 17 | 286 | 8,4* |
| Ácido 6 , 8-dicloro-2-(3,4- -diclorofenil)-3-hidroxi- -4-quinolicarboxilico | 25 | 7 | 298 | 8,1* |
-14QUADRO II (Cont.)
| Composto | Dose Diária mg /kg | Número de Animais | Peso Final do Rato | Diâmetro da Pata Artrítica (mm) |
| Acido 6,8-dicloro-3- -hidroxi-2-(4-iodofe- nil )-4-quinolinocar- boxilico | 50 | 12 | 276 | 8 ,6* |
Supressão estatisticamente significativa do diâmetro da pata artrítica em compressão com os controlos (testemunhas) artríticos .
P = / ,05 pelo teste t de Students.
A inibição da determinação progressiva da articulação foi demonstrada pelo teste que se segue.
Inibição da Destruição Progressiva da Articulação
Este protocolo é idêntico ao da experiência cujos resultados foram descritos no Quadro I. No fim de 23 dias os ratos foram mortos, as suas patas posteriores esquerdas foram amputadas e fez-se a avaliação radiográfica como se segue: As radiografias articuladas das patas posteriores esquerdas foram preparadas em película para raios X Polaroid (tipo 55) usando uma unidade de raios X Faxitron (Modelo 43805-N, Hewlett Packard, McMinnville, OR). A distância entre o foco e a película foi de 45 cm e a exposição à fonte de raios X foi de 5 minutos a 60KVP. Cada radiografia foi graduada (classificada) (classificação cega) quanto à presença e gravidade dos parâmetros que se seguem:
a) erosões juxtaarticulares dos ossos társicos; e
b) estreitamento do espaço cia caitilagem.
Um grau de 0 a 4 (com U = normal e 4 = = graves alterações) foi atribuído a cada um dos parâmetros.
De novo o significado estatístico entre os ratos artríticos controlos (testemunhas) e tratados foi determinado pelo teste t de Students. Os resultados deste teste com compostos representativos deste invento são indicados no Quadro III.
I
QUADRO III
Inibição da Deterioração Articular Induzida
| Composto | Dose Diária mg / kg | Registos com Raios X | ||
| No. de Animais | Erosões | Espaço da Cartilage | ||
| Controlos (testemunhas) Artríticos (históricos) | — | 9,668 | 3 ,12 | 3 ,27 |
| Acido 2-(4-clorofenil)- -3-hidroxi-6-iodo-4- -quinolinocarboxilico | 50 | 15 | 1,86* | 2,29* |
| Acido 6-cloro-2-(4-clo- rofenil )-3-hidroxi-4- -quinolinocarboxilico | 50 | 8 | 1,17* | 1,67* |
| Acido 2-/“l,1'-bife- nil7-4-il-3-hidroxi-4- -quinolinocarboxilico | 12,5 | 15 | 2 ,07* | 1,6 7* |
| Acido 2-(4-clorofenil )- -3-hidroxi-4-quinoli- nocarboxilico | 50 | 17 | 1 ,53* | 1,94* |
| Acido 2-/-l,l’-bifenil7- -4-il-6-bromo-3-hidroxi- -4-quinolinocarboxilico | 12,5 | 17 | 1,64* | 2 ,16* |
| Acido 3-hidroxi-2-(4- -iodofenil )-4-quino- linocarboxilico | 50 | 15 | 1,57* | 2,00* |
| Acido 3-(acetiloxi)- -/ 1,11-bifenil7-4-il-4- -quinolinocarboxilico | 12 ,5 | 14 | 1,64* | 1,64* |
QUADRO III (Cont.)
| Composto | Dose Diária mg /kg | Registos com Raios X | ||
| No. de Animais | Erosões | Espaço da Cartilagem | ||
| Acido 3-hidroxi-6-metil- -2-/_l,11-bifenil7-4-il-4-quinolicarboxilico | 12,5 | 17 | 2,03* | 1,97* |
| Acido 6,8-dicloro-3-hidroxi-2-/~l,11-bifenil7 - -4-il-4-quinolinocarbo- xilico | 12,5 | 13 | 2,46* | 2,38* |
| Acido 3-hidroxi-8-me- til-2-/ 1,1'-bifenil7-4-il-4-quinolicarbo- xilico | 50 | 12 | 1,95* | 2,32* |
| Acido 6-fluoro-3-hidro- xi-2-/-l,1’-bifenil7-4-il-4-quinolicarboxilico | 3,13 | 16 | 1,94* | 2,13* |
| Acido 2-(3,4-diclorofe- nil )-3-hidroxi-6-metil- -4-quinolicarboxilico | 50 | 14 | 2 ,29* | 2,21* |
| Acido 2-(4-clorofenil)-6- -fluoro-3-hidroxi-4-qui- nolinocarboxilico | 25 | 13 | 1,21* | 1 ,42* |
| Acido 3-(acetiloxi)-2- | 6,25 | 17 | 1,71* | 2,06* |
-/ 1,1'-bifenil7-4-il-6-bromo-4-quinolicarboxilico
QUADRO III (Cont.)
| Composto | Dose Diária mg/kg | Registos com | Raios X | |
| No. de Animais | Erosões | Espaço da Cartilagem | ||
| Ãcido 6-fluoro-2-(2'- -fluoro-/-l,1'-bifenil7-4-il)-3-hidroxi-4-qui- nolinocarboxilico | 6,25 | 17 | 2,53* | 1,53* |
| Ãcido 6-bromo-2-(4-clo- rofenil)-3-hidroxi-4- -quinolinocarboxilico | 50 | 14 | 2,19* | 1,69* |
| Ãcido 6,8-dicloro-2- -(4-clorofenil)-3-hi- droxi-4-quinolicarboxilico | 50 1 | 12 | 2,17* | 1,75* |
| Ãcido 2-(4-clorofe- nil )-3-hidroxi-6-me- til-4-quinolinocar- boxilico | 50 | 14 | 2,07* | 1,43* |
| Ãcido 6-bromo-3-hidro- -xi-2-(4-iodofenil)-4- -quinolicarboxilico | 50 | 14 | 2,07* | 1,86* |
| Ãcido 6-fluoro-2-(4- -fluorofenil)-3-hidro- xi-4-quinolicarboxilico | 25 | 17 | 2,6* | 2,8 |
| Ãcido 6-bromo-3-hidroxi-2- | 50 | 17 | 1,65* | 1,59* |
-(4'-metoxi/-!,1'-bifenil7-4-il)-4-quinolinocarboxilico t
QUADRO III (Cont.)
| Composto | Dose Diária mg / kg | Registos com | Raios X | |
| No. de Animais | Erosões | Espaço da Cart ilagen | ||
| Acido 6-bromo-2-(4-fluorof enil )-3-hidroxi-4- -quinolinocarboxilico | 50 | 12 | 2 ,17* | 2 ,42* |
| Acido 2-(2,4-difluoro- fenil )-6-fluoro-3-hi- droxi-4-quinolinocar- boxilico | 50 | 14 | 2 ,5* | 1,79* |
| Acido 6-bromo-2-(2,4- -difluorofenil)-3-hi- droxi-4-quinolinocar- boxilico | 50 | 15 | 1,0* | 1,67* |
| Acido 6-cloro-3-hidro- xi-2-(4'-metoxi/ 1,1'-bifenil7-4-il)-4-quino- linocarboxilico | 50 | 15 | 1,6 7* | 0,60* |
| Acido 6-fluoro-3-hidro- xi-2-(4 ' -metoxi/~1, 1 ' -bifenil7-4-il)-4-qui- nolinocarboxilico | 25 | 17 | 2,22* | 0,89* |
Supressão estatisticamente significativa do diâmetro da pata artrítica em comparação com os controlos (testemunhas) artríticos .
p = Z. ,05 pelo teste t de Students.
Os compostos deste invento podem ser administrados oralmente para o tratamento da artrite, por exemplo, com um diluente inerte, ou com um veículo comestível assimilável , ou podem estar encerrados em cápsulas de revestimento duro ou mole, ou podem ser prensados para formarem comprimidos , ou podem ser incorporados directamente nos alimentos da dieta. Para a administração terapêutica oral,estes compostos activos podem ser incorporados com excipientes e usados sob a forma de comprimidos , cápsulas, elixires, suspensões , xaropes, etc. Essas composições e preparações devem conter pelo menos 0,1% do composto activo. A percentagem do composto activo nestas composições pode, evidentemente, ser variada e pode convenientemente situar-se entre cerca de 2% e cerca de 60% do peso da unidade. A quantidade do composto activo nessas composições terapêuticamente úteis é tal que se possa obter uma dosagem apropriada. As composições preferidas de acordo com este invento são preparados de modo a que uma unidade de dosagem oral contenha entre cerca de 50 e 250 mg do composto activo.
Os comprimidos, cápsulas, etc. podem também conter um agente de ligação tal como goma tragacanto, acácia, amido de milho ou gelatina; excipientes tais como fosfato dicálcico; um agente de desintegração tal como amido de milho, amido de batata ou ácido algínico; um lubrificante tal como estearato de magnésio; e um agente edulcorante tal como a sucrose, lactose ou sacarina.
uma cápsula ela atrás referido ,
Quando a forma da unidade de dosagem é pode conter , para além dos materiais do tipo um veículo líquido tal como um óleo gordo.
Podem estar presentes vários outros materiais como revestimento ou que de qualquer outro modo, modifiquem a forma física da unidade de dosagem. Por exemplo, os comprimidos podem ser revestidos com gomalaca, açúcar ou ambos. Um xarope ou um elixir podem conter, para além do i
composto activo, sucrose como um agente edulcorante, metil e propilparabenos como preservativos, um agente de coloração e de aromatização tal como aroma de cereja ou de laranja.
Estes compostos activos podem também ser administrados parentéricamente. As soluções ou suspensões destes compostos activos podem ser preparados em água misturadas apropriadamente com um surfactante tal como celulose hidroxipropilica. As dispersões também podem ser preparadas em glicerol, polietileno glicois líquidos e suas misturas em óleos. Em condições habituais de armazenamento e de utilização, estas preparações contêm um preservativo para evitar o crescimento de microorganismos.
As formas farmacêuticas apropriadas para utilização injectável incluem soluções ou dispersões aquosas estéreis e pés estéreis para a preparação extemporânea de soluções ou dispersões injectáveis estéreis. Em todos os casos, a forma deve ser estéril e deve ser fluida com um nível de fluidez que leve a uma passagem fácil pela seringa. A forma deve ser estável nas condições de produção e de armazenamento e deve ser preservada contra a acção contaminadora de microorganismos tais como bactérias e fungos. O veículo pode ser um solvente ou um meio de dispersão contendo, por exemplo, água, etanol, poliol (por exemplo, glicerol, propileno glicol e polietileno glicol líquido), suas misturas apropriadas, e óleos vegetais.
invento será descrito com maior detalhe em conjunto com os exemplos específicos que se seguem.
Exemplo 1
Ácido 2-(4-clorofenil)-3-hidroxi-6-iodo-4-quinolinocarboxilico
Este composto foi preparado pelo método da Marshall and Blanchard , J. Pharmacol. , 95 , 185 (1949), p.f. 199,5-200°C.
Os compostos dos Exemplos 2-12, indicados a seguir, foram produzidos pelo mesmo processo.
| Exemplo | Nome | P.F. SC |
| 2 | Ácido 6-cloro-2-(4-clorofenil)-3- -hidroxi-4-quinolinocarboxilico | 212-214 |
| 3 | Ácido 2-/~l,l'-bifenil7-4-il-3-hidroxi-4-quinolicarboxilico | 196-201 |
| Exemplo | Nome | P.F. SC |
| 4 | Ácido 2-(4-clorofenil)-3-hidroxi- -4-quinolicarboxilico | 211-121 |
| 5 | Ácido 2-/~l , 1'-bifenil7-4-il-6- -brorno-3-hidroxi-4-quinolicar- boxilico | 225 |
| 6 | Ácido 3-hidroxi-6-metil-2-(4- -metilfenil )-4-quinolicarbo- xilico | 155-157 |
| 7 | Ácido 2-(4-bromofenil)-3-hidroxi- -6-iodo-4-quinolinocarboxilico | 214,5-215,5 |
| 8 | ácido 2-(4-bromofenil)-3-hidroxi- -4-quinolinocarboxilico | 248-249 |
| 9 | Ác ido 3-hidroxi-6-iodo-2-(4-iodo- fenil )-4-quinolicarboxilico | 228-230 |
| 10 | Ácido 6-bromo-2-(4-bromofenil) - 3- -hidroxi-4-quinolinocarboxilico | 216-217 |
Exemplo
Nome P.F. SC Ãcido 6,8-dibromo-2-(4-bromofenil)- 212-213 -3-hidroxi-4-quinolicarboxilico
Ãcido 3-hidroxi-2-(4-iodofenil)- 253-255 -4-quinolinocarboxilico.
Exemplo 13
Ãcido 3-(acetiloxi)-2-/-l,l'-bifen il7-4-il-4-quinolinocarboxilico
Uma porção de 10,4 g de ácido 2-/~l ,1‘-bifenil7-4-il-3-hidroxi-4-quinolinocarboxilico foi tratada com 50 ml de anidrido acético e 20 gotas de ácido sulfúrico concentrado. A mistura foi aquecida durante 1/2 hora num banho de vapor com redemoinhar ocasional , sendo então mergulhada em 300 ml de água gelada, agitada e tratada com solução de bicarbonato de sódio até se tornar fracamente ácida.
O sólido foi recolhido, lavado com água, seco e recristalizado a partir de 400 ml de etanol, dando origem a 6,0 g do produto desejado sob a forma de cristais amarelo-alaranjado, p.f. 199-2002C.
Exemplo 14
Ãcido 2-/ 1 ,1'-bif enil7-4-il-6-f luoro-3-/ (1-oxohexil)oxi7-4-quinolicarboxilico
Uma suspensão de 3,59 g, de ácido 6-fluoro-3-hidroxi-2-(1,1'-bifenil)-4-quinolicarboxilico em 17 ml de anidrido hexanoico foi tratado com 6 gotas de ácido sulfúrico. A mistura foi agitada (por cima) e aquecida a 100SC (banho de vapor) durante 3 horas. A mistura da reacção foi arrefecida e mergulhada em 100 g. de gelo. A suspensão aquosa foi neutralizada até um pH=7 com NaOH 5N. Após agitação durante 15 minutos , o éster foi extraído a partir da fase aquo-24-
sa com acetato de etilo (200 ml). 0 extracto orgânico foi la vado com solução salina, seco sobre sulfato de magnésio, filtrado sendo então concentrado até aproximadamente 25 ml. 0 sólido cristalino resultante foi recolhido, lavado com acetato de etilo frio e seco ao ar para proporcionar 2,2 g do produto desejado, p.f. 179-206QC.
Exemplo 15
Acido 2-/-l,1'-bifenil7-4-il-6-fluoro-3-/ (1-oxopentil )oxi7-4-quinolicarboxilico
Uma suspensão de 3,59 g de ácido 6-fluoro-3-hidroxi-2-(1,11-bifenil)-4--quinolinocarboxilico em 17 ml de anidrido valérico foi tratada com 6 gotas de ácido sulfúrico. A mistura foi agitada (por cima) e aquecida a 100SC. (banho de vapor) durante 3 horas. A mistura da reacção foi arrefecida e mergulhada em 100 g de gelo. A suspensão aquosa foi neutralizada até pH=7 com NaOH 5N. Após agitação durante 15 minutos, o éster foi extraído a partir da fase aquosa com acetato de etilo (200 ml). O extracto orgânico foi lavado com solução salina, seco sobre sulfato de magnésio, filtrado sendo então concentrado até aproximadamente 25 ml. O sólido cristalino resultante foi recolhido, lavado com acetato de etilo frio e seco ao ar para proporcionar 3,0 g do produto desejado, p.f. 214-217QC.
Exemplo 16
Ácido 2-/~l,1'-bifenil7-4-il-3-(2,2-dimetil-l-oxopropoxi)-6-fluoro—4-quinolinocarboxilico
Uma suspensão de 3,59 g de ácido 6-fluoro-3-hidroxi-2-(1,1'-bifenil)-4—quinolinocarboxilico em 17 ml de anidrido trimetilacético foi tratada com 6 gotas de áci
do sulfúrico. A mistura foi agitada (por cima) e aquecida a 100QC (banho de vapor) durante 3 horas. A mistura da reacção foi arrefecida e mergulhada em 100 g de gelo. A suspensão aquosa foi neutralizada até pH=7 com NaOH 5N. Apés agitação durante 15 minutos, o éster foi extraído a partir da fase aquosa com acetato de etilo (200 ml). O extracto orgânico foi lavado com solução salina, seco sobre sulfato de magnésio, filtrado sendo então concentrado até aproximadamente 15 ml. O sólido cristalino resultante foi recolhido, lavado com acetato de etilo frio e seco ao ar para proporcionar 2,8 g do produto desejado, p.f. 215-2172C.
Exemplo 17
Ácido 2-/_l , 11-bifenil7-4-il-3-(2-metil-l-oxopropoxi)-6-fluoro-4-quino1inocarboxilico
Uma suspensão de 2,5 g de ácido 6-fluoro-3-hidroxi-2-(1,1'-bifenil)-4--quinolicarboxilico em 20 ml de anidrido isobutírico foi tratada com 6 gotas de ácido sulfúrico. A mistura foi agitada (por cima) e aquecida a 100°C (banho de vapor) durante 3 horas. A mistura da reacção foi arrefecida e mergulhada em 100 g de gelo. A suspensão aquosa foi neutralizada até pH=7 com NaOH 5N. Após agitação durante 15 minutos, o éster foi extraído a partir da fase aquosa com acetato de etilo (200 ml). O extracto orgânico foi lavado com solução salina, seco sobre sulfato de magnésio, filtrado sendo então concentrado até aproximadamente 15 ml. O sólido cristalino resultante foi recolhido, lavado com acetato de etilo frio e seco ao ar para proporcionar 0,7 g do produto desejado, p.f. 201-2042C.
Exemplo 18
Ácido 2-/-l , 1'-bifenil7-4-il-3-(1-oxobutoxi)-4quinolinocarboxilico
Uma suspensão de 3,0 g de ácido 3-hidroxi-2-(1,1 ' -bifenil)-4--quinolinocarboxilico em 15 ml de anidrido butirico foi tratada com 6 gotas de ácido sulfúrico. A mistura foi agitada (por cima) e aquecida a 100°C (banho de vapor) durante 3 horas. A mistura da reacção foi arrefecida e o sólido cristalino resultante foi recolhido, lavado com acetato de etilo frio e seco ao ar para proporcionar 2,0 g do produto desejado, p.f. 195-196SC.
Exemplo 19
Ácido 3-hidroxi-6-metil-2-/_l,1'-bifenil7-4-il-4-quinolinocarboxilico
Uma mistura de 30 g de 5-metil-2,3-indolinodiona em 200 ml de água e 30,6 g de hidróxido de sódio em 100 ml de água foi feita reagir com uma solução de 47,4 g de acetoxiacetilbifenilo em 500 ml de etanol. A mistura foi submetida a refluxo durante 3 horas, removendo-se então por destilação 250 ml de etanol. Adicionou-se uma porção de 500 ml de água, a mistura foi agitada, arrefecida até à temperatura ambiente e filtrada através de terra diatomácea. O filtrado foi acidificado com 60 ml de ácido clorídrico concentrado 20 ml de ácido acético glacial. O sólido resultante foi recolhido, misturado com amónia diluída e recolheu-se a porção insolúvel. Este sólido foi dissolvido em amónia 7,4N, filtrado e precipitado com ácido acético glacial, dando origem a 32,0 g do produto desejado, p.f. 236-238SC.
Exemplo 20
Acido 6 , 8-dicloro-3-hidroxi-2-/ 1,1'-bifenil7-4-il-4-quinolinocarboxilico
Uma suspensão de 21 g de 5,7-dicloro-2,3-indolinodiona em 120 ml de água foi tratada com uma quantidade suficiente de uma solução de 16,6 g de hidróxido de sódio em 55 ml de água para proporcionar solução. Adicionou-se uma solução quente de 25,4 g de acetoxiacetilbifenilo em 350 ml de etanol, seguindo-se o equilíbrio da solução alcalina. A mistura foi submetida a refluxo durante 2,5 horas. Durante a última 1/2 hora separaram-se por destilação 50 ml de etanol. Adicionou-se uma porção de 300 ml de água, a mistura foi agitada, arrefecida e filtrada através de terra diatomácea. O sólido foi misturado com 1.500 ml de água contendo 100 ml de hidróxido de sódio 10N, filtrado e o produto filtrado foi tratado com 32 ml de ácido clorídrico concentrado e 10 ml de ácido acético glacial. O sólido resultante foi dissolvido em 400 ml de cellosolve quente, filtrado e precipitado com água, dando origem a 18,5 g do produto desejado, p.f. 215-2172C.
Exemplo 21
Ácido 3-hidroxi-8-metil-2-/ 1,1'-bifenil7-4-il-4-quinolinocarboxilico
Uma suspensão de 16,1 g de 7-metil-2,3-indolinodiona em 120 ml de água foi tratada com uma quantidade suficiente de uma solução de 16,6 g de hidróxido de sódio em 55 ml de água para proporcionar solução. Adicionou-se uma solução quente de 25,4 g de acetoxiacetilbifenilo em 350 ml de etanol, seguindo-se equilíbrio da solução alcalina. A mistura foi submetida a refluxo durante 2,5 horas. Durante a última 1/2 hora separaram-se por destilação 50 ml de etanol.
Adicionou-se uma porção de 300 ml de água, a mistura foi agitada, arrefecida e filtrada através de terra diatomácea. 0 filtrado foi tratado com 34 ml de ácido clorídrico concentrado e 12 ml de ácido acético glacial. O sólido resultante foi recolhido e recristalizado a partir de etanol/água, dando origem a 13,6 g do produto desejado, p.f. 178-180SC.
Exemplo 22
Ácido 6-fluoro-3-hidroxi-2-/~1,l'-bifenil7-4-il-4-quinolinocarboxilico
Uma suspensão de 6,8 g de 5-fluoro-2,3-indolinodiona em 48 ml de água foi tratada com uma quantidade suficiente de uma solução de 6,62 g de hidróxido de sódio em 22 ml de água para proporcionar solução. Adicionou-se uma solução quente de 10,17 g de acetoxiacetilbifenilo em 80 ml de etanol, seguindo-se o equilíbrio da solução alcalina. A mistura foi submetida a refluxo durante 3 horas. Durante a última 1/2 hora foram separados por destilação 100 ml de etanol. Adicionou-se uma porção de 103 ml de água, a mistura foi agitada, arrefecida e filtrada através de terra diatomácea. O filtrado foi tratado com 13,6 ml de ácido clorídrico concentrado e 4,39 ml de ácido acético glacial e foi agitado durante 30 minutos. O precipitado resultante foi recolhido, lavado com água e éter e seco ao ar. O sólido resultante foi agitado e aquecido em 400 ml de etanol. O sólido foi recolhido, lavado com água e seco dando origem a 11,2 do produto desejado, p.f. 252-254SC.
Exemplo 23
Acido 2-(3 ,4-diclorofenil)-3-hidroxi-6-metil-4-quinolinocarboxilico
Uma suspensão de 16,1 g de 5-metil-2,3-indolinodiona em 120 ml de água foi tratada com uma quantidade suficiente de uma solução de 16 g de hidróxido de sódio em 60 ml de água para proporcionar solução. Uma solução quente de 24,7 g de 3,4-dicloro-2-hidroxiacetofenona, acetato de 250 ml de etanol foi adicionada seguindo-se o equilíbrio da solução alcalina. A mistura foi submetida a refluxo durante 3 horas e foram separados por destilação 75 ml de álcool. A mistura foi arrefecida, tratada com 300 ml de água, agitada e filtrada através de terra diatomácea. O filtrado foi acidificado com 33 ml de ácido acético, arrefecido durante 3 horas e o sólido resultante foi recolhido. Este sólido foi dissolvido em 800 ml de cellosolve metílico em ebulição, tratado com carvão, filtrado e arrefecido. Este sólido foi recolhido, dando origem a 10,2 g do produto desejado, p.f. 250QC (dec. ) .
Seguindo os processos gerais descritos nos Exemplos 13-23 , foram preparados os compostos indicados no Quadro IV que se segue como Exemplos 24-56.
Claims (3)
- REIVINDICAÇÕES lã. - Processo para a preparação de um composto com a fórmula οολη em queR1 é hidrogénio, halogénio ou (C^-Cglalquilo; R2 é hidrogénio, halogénio, trifluorometilo ou (C^-C^ )alquilo; R^ é hidroxi ou (C2~Cg)alcanoiloxi; R^ é trifluorometilo, halogénio, hidroxi, C^-Cg )alquilo, fenilo, benzilo, fenoxi, feniltio(C^-Cg) cicloalquilo, 2,4-diclorofenoxi ou fenilo mono- e di-substituido, em que os substituintes são halogénio ou (C^-C^ )alcoxi; e Rg é hidrogénio ou halogénio; com a condição de que quando R-^ for hidrogénio, R2 for diferente de fluoro, e R^ for hidroxi, então R^ não pode ser cloro, bromo, iodo, metilo ou fenilo, caracterizado por se fazer reagir um composto com a fórmula í?-36em que e R2 são tal como foram aqui anteriormente definidos , em solução aquosa básica, com uma solução alcanóica inferior de uma acetofenona com a fórmula em queR^ e Rç. são tal como foram aqui anteriormente definidos e R é metilo ou -0-C0-(C^-C^)alquilo à temperatura de refluxo da mistura da reacção.
- 2ã. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar ácido 6-fluoro-3-hidroxi-2-/-l, 1'-bifenil7-4-il-4-quinolicarboxilico, ácido 3-(acetiloxi)-2-/-l,1'-bifenil7-4-i1-4-quinolinocarboxilico , ácido 3-hidroxi-6-metil-2-/~1,1'-bifenil7-4-il-4-quinolinocarboxilico, ou ácido 6,8-dicloro-3-hidroxi-2-/_1,1'-bifenil7-4-quinolinocarboxilico.
- 3â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar ácido 3-hidroxi-8-metil-2-/ 1,1'-bifenil7-4-il-4-quinolinocarboxilico,-37ácido 6-fluoro-2-(2'-fluoro/ 1,1'-bifenil7-3-hidroxi-4-quino linocarboxilico, ácido 6, 8-dicloro-2-(3,4-diclorofenil)-3-hidroxi-4-quinolino carboxílico, ácido 3-(acetiloxi)-2-/-l,1'-bifenil7-4-i1-6-bromo-4-quinoli nocarboxilico, ou ácido 6-fluoro-3-hidroxi-2-(4'-metoxi/ l,l’-bifenil7-4-il)-4-quinolinocarboxilico.
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