DK169473B1 - Substituerede 2-phenyl-4-quinolin-carboxylsyrer og fremgangsmåde til deres fremstilling - Google Patents
Substituerede 2-phenyl-4-quinolin-carboxylsyrer og fremgangsmåde til deres fremstilling Download PDFInfo
- Publication number
- DK169473B1 DK169473B1 DK482688A DK482688A DK169473B1 DK 169473 B1 DK169473 B1 DK 169473B1 DK 482688 A DK482688 A DK 482688A DK 482688 A DK482688 A DK 482688A DK 169473 B1 DK169473 B1 DK 169473B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- hydroxy
- biphenyl
- acid
- fluoro
- phenyl
- Prior art date
Links
- YTRMTPPVNRALON-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-4-quinolinecarboxylic acid Chemical class N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=CC=C1 YTRMTPPVNRALON-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 31
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 23
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 22
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 11
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 9
- -1 phenoxy, phenylthio Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 3
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- KLECYOQFQXJYBC-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-2-phenylbenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 KLECYOQFQXJYBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MPEOPMFFJBITGE-UHFFFAOYSA-N 3-acetyloxy-2-(4-phenylphenyl)quinoline-4-carboxylic acid Chemical compound N1=C2C=CC=CC2=C(C(O)=O)C(OC(=O)C)=C1C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 MPEOPMFFJBITGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CWPPFUMBASJMHB-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-3-hydroxy-2-[4-(4-methoxyphenyl)phenyl]quinoline-4-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CC=C(C=2C(=C(C(O)=O)C3=CC(F)=CC=C3N=2)O)C=C1 CWPPFUMBASJMHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 22
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 12
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 12
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 12
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 11
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 4
- LLDAQYHWVDTPPC-UHFFFAOYSA-N [2-oxo-2-(2-phenylphenyl)ethyl] acetate Chemical group CC(=O)OCC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 LLDAQYHWVDTPPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 4
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 4
- 210000001503 joint Anatomy 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- VQMSRUREDGBWKT-UHFFFAOYSA-N quinoline-4-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=CC=NC2=C1 VQMSRUREDGBWKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000006306 4-iodophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1I 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010062580 Concanavalin A Proteins 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000008062 acetophenones Chemical class 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 3
- 210000004989 spleen cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 description 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 206010023203 Joint destruction Diseases 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000013405 beer Nutrition 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 2
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 2
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 2
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 2
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- MZWHIHBSNSRIKH-UHFFFAOYSA-N 1,1'-biphenyl quinoline-4-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1.C1=CC=C2C(C(=O)O)=CC=NC2=C1 MZWHIHBSNSRIKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEQBTDISCZJNID-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dichlorophenyl)-2-hydroxyethanone Chemical compound OCC(=O)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VEQBTDISCZJNID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGZVFRAEAAXREB-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OC(=O)C(C)(C)C PGZVFRAEAAXREB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVGASSCQDGITDH-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)-3-hydroxy-6-iodoquinoline-4-carboxylic acid Chemical compound N=1C2=CC=C(I)C=C2C(C(=O)O)=C(O)C=1C1=CC=C(Cl)C=C1 CVGASSCQDGITDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLXWRRRXUDAJOU-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(4-methoxyphenyl)phenyl]quinoline-4-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)C1=CC=C(C=C1)C1=NC2=CC=CC=C2C(=C1)C(=O)O RLXWRRRXUDAJOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWVHOTDWUVQEIU-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-3-hydroxyquinoline-4-carboxylic acid Chemical compound BrC1=NC2=CC=CC=C2C(=C1O)C(=O)O SWVHOTDWUVQEIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1Cl ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFSHNFBQNVGXJX-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-1,2-dihydroquinoline-4-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=CC(=O)NC2=C1 MFSHNFBQNVGXJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXZMXHPFJHRHAD-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2-(4-phenylphenyl)quinoline-4-carboxylic acid Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=C(O)C=1C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 LXZMXHPFJHRHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXNVEJDRXSFZQB-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxyquinoline-4-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=C(O)C=NC2=C1 MXNVEJDRXSFZQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBZQURCIJAIZHP-UHFFFAOYSA-N 6-iodoquinoline-4-carboxylic acid Chemical compound C1=C(I)C=C2C(C(=O)O)=CC=NC2=C1 BBZQURCIJAIZHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N Acetophenone Natural products CC(=O)C1=CC=CC=C1 KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100515516 Arabidopsis thaliana XI-H gene Proteins 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 1
- 101000831256 Oryza sativa subsp. japonica Cysteine proteinase inhibitor 1 Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 241000219061 Rheum Species 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 210000000544 articulatio talocruralis Anatomy 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N butanoyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC(=O)CCC YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 1
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 208000018631 connective tissue disease Diseases 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007887 hard shell capsule Substances 0.000 description 1
- PKHMTIRCAFTBDS-UHFFFAOYSA-N hexanoyl hexanoate Chemical compound CCCCCC(=O)OC(=O)CCCCC PKHMTIRCAFTBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000035874 hyperreactivity Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- LSACYLWPPQLVSM-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid anhydride Chemical compound CC(C)C(=O)OC(=O)C(C)C LSACYLWPPQLVSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- DUCKXCGALKOSJF-UHFFFAOYSA-N pentanoyl pentanoate Chemical compound CCCCC(=O)OC(=O)CCCC DUCKXCGALKOSJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 208000005987 polymyositis Diseases 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007886 soft shell capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- 206010043778 thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000002435 venom Substances 0.000 description 1
- 210000001048 venom Anatomy 0.000 description 1
- 231100000611 venom Toxicity 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/50—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 4
- C07D215/52—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 4 with aryl radicals attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
Description
i DK 169473 B1
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte substituerede 2-phenyl-4-quinolincarboxylsyrer med formlen I,
CO,H
VyY.
V^'^L\4)_R· „ * hvor er hydrogen, halogen eller Cj^-alkyl, R2 er hydrogen, halogen, trifluormethyl eller C1_3-alkyl, R3 er hydroxy eller C2-6“alkanoyloxy, R4 er halogen, hydroxy, C^.g-alkyl, 15 trifluormethyl, C3_6-cycloalkyl, phenyl, benzyl, phenoxy, phenylthio, 2,4-dichlorphenoxy eller mono- og di-substitueret phenyl, idet substituenterne er halogen eller C1_3-alkoxy, og R5 er hydrogen eller halogen, med det forbehold, at når Rx er hydrogen, methyl eller brom, R2 er forskellig fra 20 fluor, og R3 er hydroxy, så kan R4 ikke være chlor, brom, iod, methyl eller phenyl, samt en fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse med formlen I, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved det i krav 4's kendetegnende del angivne.
Det er kendt fra US patentskrift nr. 2.776.290, at 25 forbindelsen 3-hydroxy-2-phenyl-cinchoninsyre (HPC) er godt virksom mod giftfeber, men ikke mod leddegigt. Det har overraskende vist sig, at forbindelserne ifølge opfindelsen udviser en immunundertrykkende virkning, som f.eks. er nyttig ved behandling af leddegigt.
30 Forbindelserne med formlen I kan let fremstilles ifølge det nedenstående reaktionsskema: 35 DK 169473 B1 2 (l) (*) , "XTXX+^-s-Q-r’ *ω R, Λ *«· idet Rlf R2, R4 og R5 er som ovenfor definerede, og R6 er -C2H5 eller -CH2OCO-C1_5-alkyl. Med henvisning til den oven-10 nævnte reaktionsskema blandes en passende substitueret 2,3--indolindion (1) i vandig opløsning, gjort basisk med et alkalimetalhydroxid og opvarmet, med en lavere alkanolopløs-ning af en hensigtsmæssigt substitueret acetophenon (2), og den fremkomne reaktionsblanding holdes ved tilbagesvalings-15 temperatur i adskillige timer. Under denne fremgangsmåde fjernes en portion af den lavere alkanol ved destillering, remanensen opvarmes yderligere ved tilbagesvaling, afkøles derpå og filtreres, og filtratet gøres surt, hvorefter det ønskede produkt I udfældes. Produktet I opsamles derpå ved 20 filtrering og omkrystalliseres om nødvendigt ved gængse fremgangsmåder.
De her omhandlede forbindelser er aktive immununder-trykkende midler, når de indgives til varmblodede dyr. Som sådanne er de effektive ved behandling af tilstande, hvor 25 forhøjede niveauer af antistofproduktion eller monocyt/lym-focyt-aktivitet som et resultat af hyperreaktivitet af det immunregulerende netværk er tæt forbundet med udviklingen af autoimmunitetssygdomme, herunder rheumatoid artritis [Mellbye, O.J. og Natvig, J.B., Clin. Exp. Immunol., 8, 889 30 (1971)], multipel sklerose [Tourtellotte, W.W. og Parker, J.A. Science 154, 1044 (1966)], systemisk lupus erythematosus [Abdu, N.I., et al., Clin. Immunol. Immunopath., 6, 192 (1976)], thyreoiditis [Witebsky, E., et al., J. Immunol., 103, 708 (1969)], blandede bindevævssygdomme [Sharp, G.C., 35 et al., Am. J. Med., 52, 148 (1972)], dermato-/polymyositis [Venables, P.J.W., et al., Ann. Rheum. Dis., 40, 217 (1981)], DK 169473 B1 3 insulin-afhængig diabetes [Charles, M.A., et al., J. Immunol., 130, 1189 (1983)] og hos patienter, der gennemgår organtransplantationer. Den immunundertrykkende aktivitet af forbindelserne ifølge opfindelsen konstateres ved den 5 følgende prøve. Akut qraft-vs.-host-reaktion♦
En akut transplantat-versus-vært-reaktion (graft-vs.-host, GvH) induceres i normale B6D2F1 hanmus ved intravenøs injektion af 30-50 x 106 parentale miltceller fra C57BL/6-forælderen. Ti dage efter GvH-induktion immununder-10 trykkes B6D2Fl-musene akut. På den 10. dag fjernes miltceller fra B6D2Fl-musene aseptisk, anbringes i vævskultur og stimuleres med T6-cellemitogen [Concanavalin-A (Con-A)] med en koncentration på 2 μg pr. ml. Miltcellernes evne til at dele sig som reaktion på mitogenet bestemmes ved impulsmærk-15 ning af celler under deling med 3H-thymidin i de sidste 24 timer af vævskulturperioden på 72 timer. De mærkede celler høstes på "milliporeH-filtre, og mængden af 3H-radioaktivitet kvantificeres med et væske-scintillations-spektrometer. Lægemiddeldosering begynder på den samme dag som GvH-induk-20 tion og fortsætter gennem den 10 dage lange in vivo procedure. Prøveforbindelserne indgives oralt i et phosphatpuffer-bæremedium med en pH-værdi på 7,4 indeholdende 0,025 M phos-phat, 0,075M natriumchlorid og 0,002% "polysorbat 20”. Data fra mus, doserede med lægemiddel, sammenlignes med GvH-mus, 25 doserede med bæremedium, og med normale mus. En forbindelse anses for at være aktiv, hvis den nedsætter graden af undertrykkelse, der ses ved Con-A-celledelingsresponsen for vehikelbehandlede GvH-mus, sammenlignet med normale mus.
Resultaterne af denne prøve med hensyn til typiske 30 forbindelser ifølge opfindelsen er angivet nedenfor.
35 DK 169473 B1 4
Tabel I
"Graft-vs. -Host"-reaktion
Con-A- Under- 5 Forbindelse Dosis respons trykkel- (mg/kg) GvH 3H cpm se i %
Ingen - - 181886 10 Bæremedium - + 17161 91 3-(Acetyloxy)-2-[1,1'- 50 + 128187 29 -biphenyl]-4-yl-4-quino-15 lincarboxylsyre
Ingen - - 295315 20 Bæremedium - + 169220 43 3-Hydroxy-6-methyl-2- 50 + 285448 3 -[1,1'-biphenyl]-4-yl-4--quinolincarboxylsyre 25
Ingen - - 157509 Bæremedium - + 74145 53 30 6-Fluor-3-hydroxy-2- 50 + 139289 12 -[1,1'-biphenyl]-4-yl--4-quinolincarboxy1syre 35---
Ingen - - 248699 Bæremedium - + 28206 89 40 2-(4-Chlorphenyl)-6- 25 + 183441 26 -fluor-3-hydroxy-4--quinolincarboxylsyre 1
Ingen - - 157509 Bæremedium - + 74145 53 €-Fluor-2-(2'-fluor- 50 + 129464 18 50 -[1,1'-biphenyl]-4-yl)- -3-hydroxy-4-quinolincarboxy 1 syre DK 169473 B1 5
Desuden er disse forbindelser effektive til behandling af betændelser og ledødelæggelse, knyttet til artritisk sygdom i varmblodede dyr, som det konstateres ved den følgende prøve.
5 Induktion af adiuvans-artritis
Udavlede han-Royalhart-Wistar-rotter (Royalhart Farms,
New Hampton, NY, USA) , der vejer ca. 165 g, får en intradermal injektion i den højre bagpote med dræbt og tørret Mycobacterium tuberculosis, emulgeret i mineralolie (adjuvans) 10 ved en dosis på 2 mg pr. kg legemsvægt. Denne procedure til induktion af artritis er beskrevet i detaljer af A.E. Sloboda and A.C. Osterberg, Inflammation, 1, 415 (1976).
Syv dage efter immunisering med adjuvansen inddeles rotterne i grupper og behandles dagligt ved til mavesækken 15 ved hjælp af en slange at føre forskellige doser af prøveforbindelserne. Kontrolgrupper af rotter immuniseres med adjuvans, men behandles derpå kun med stivelsesbærestof.
Efter 23 dages forløb efter adjuvansimmunisering måles diameterne af den venstre bagpote for alle rotter 20 rundt om ankelleddet med en skydelære.
Resultaterne af denne prøve vedrørende typiske forbindelser ifølge opfindelsen er vist nedenfor.
Den statistiske signifikans for forskelle mellem kontrol- og behandlede grupper beregnes ved anvendelse af 25 Students t-test.
Tabel II
Behandling af adiuvans-induceret artritis 30
Rotte-
Dags- slut Artritisk dosis Antal vægt potediame-
Forbindelse mg/kg dyr (gm) ter (mm) 35 -
Artritiske kontroldyr - 446 244 11,8 (forenede) 1 2-[1,1'-Biphenyl]-4-yl- 12,5 17 267 8,6* -6-brom-3-hydroxy-4--quinolincarboxylsyre DK 169473 B1 6 2- (4-Bromphenyl)-3- 25 11 244 9,9* -hydroxy-6-iod-4-quino- lincarboxylsyre 5 - 3- Hydroxy-2-(4-iod- 50 15 314 9,3* -phenyl)-4-quinolincarboxy 1 syre 10 3- (Acetyloxy) -2-[l,11 - 12,5 14 319 7,7* -biphenyl]-4-yl-quino-1incarboxy1syre 3 -Hydroxy- 6 -methy1-2 - 12,5 17 317 8,4* 15 -[1,l*-biphenyl]-4-yl- -4-quinolincarboxy1syre 6.8- Dichlor-3-hydroxy 12,5 13 301 8,4* -2-[1,1'-biphenyl]-4-yl- 20 -4-quinolincarboxylsyre 3 -Hydroxy- 8 -methyl -2 - 50 12 291 7,6* -[1,1'-biphenyl]-4-yl--4-quinolincarboxylsyre 25 - 6-Fluor-3 -hydroxy-2 - 3,13 8 284 9,68* -[1,1'-biphenyl-4-y1-4--quinolincarboxy1syre 30 2 - (3,4-Dichlorphenyl)- 50 14 269 9,2* -3-hydroxy-6-methyl-4--quinolincarboxylsyre 2- (4-Chlorphenyl)-6- 25 13 276 8,1* 35 -fluor-3-hydroxy-4- -quinolincarboxy1syre 3- (Acetyloxy)-2-[1,1’- 6,25 17 325 9,0* -biphenyl]-4-yl-6-brom- 40 -4-quinolincarboxylsyre 6-Fluor-2- (2'-fluor- 6,25 17 273 8,1* -[1,1'-biphenyl)-4-yl)--3-hydroxy-4-quinolin-45 carboxylsyre 6-Brom-2-(4-chlor- 50 14 295 8,1* phenyl)-3-hydroxy-4--quinolincarboxylsyre 50 - 6.8- Dichlor-2-(4-chlor- 50 12 271 8,4* phenyl)-3-hydroxy-4- -quinolincarboxylsyre DK 169473 B1 7
Tabel II (fortsat)
Behandling af adiuvans-induceret artritis 5
Rotte-
Dags- slut Artritisk dosis Antal vægt potediame-
Forbindelse mg/kg dyr (gm) ter (mm) 10 --- 2 - (4 -Chl orpheny1) -3 - 50 14 275 9,0* -hydroxy-6-methy1-4- -quinolincarboxylsyre 15 6 -Brom- 3 -hydroxy-2 -(4- 50 14 322 8,7* -iodphenyl)-4-guino 1incarboxylsyre 6-Fluor-2-(4-fluor- 25 17 273 10,5* 20 phenyl)-3-hydroxy-4-quinolincarboxylsyre 6-Brom-3-hydroxy-2- (41 - 50 17 290 8,3* -methoxy[1,1'-biphenyl]-25 -4-yl)-4-quinolincarb- oxylsyre 6-Brom-2- (4-f luor- 50 12 271 9,0* phenyl) -3-hydroxy-4-30 -quinolincarboxylsyre 2-(2,4-Difluorphenyl)- 50 14 300 8,2* -6-fluor-3-hydroxy-4- -quinolincarboxylsyre 35 -—----- 6-Brom-2- (2,4-dif luor- 50 15 270 8,9* phenyl)-3-hydroxy-4--quinolincarboxylsyre 40 6-Chlor-3-hydroxy-2- 50 15 269 7,3* -(41 -methoxy[1,1'-biphenyl ]-4-yl)-4-quino-1incarboxylsyre 45 6-Fluor-3-hydroxy-2- 25 17 286 8,4* -(4 *-methoxy[1,1' -biphenyl ]-4-yl)-4-guino-1incarboxy1syre 1 6,8-Dichlor-2-(3,4-di- 25 7 298 8,1* chlorpheny1)-3-hydroxy--4-quinolincarboxylsyre DK 169473 B1 8
Tabel II (fortsat)
Behandling af adiuvans-induceret artritis 5
Rotte-
Dags- slut- Artritisk dosis Antal vægt potediame-
Forbindelse mg/kg dyr (gin) ter (mm) 10 - 6,8-Dichlor-3-hydroxy- 50 12 276 8,6* -2-(4-iodphenyl)-4--gu inolincarboxy1syre 15 *Statistisk signifikant undertrykkelse af artritisk potediameter i forhold til de artritiske kontroldyr. p er < eller = 0,05 ved Students t-test.
Hæmningen af fremadskridende ødelæggelse af led demon-20 streres ved den følgende prøve.
Hæmning af fremadskridende ødelæggelse af led.
Denne procedure er identisk med det forsøg, hvis resultater er beskrevet i tabel I. Efter 23 dages forløb dræbes rotterne, deres venstre bagpoter amputeres, og der 25 foretages en bedømmelse ved hjælp af røntgenbilleder som følger: røntgenbilleder af led i de venstre bagpoter tages på Polaroid røntgenfilm (type 55) ved anvendelse af en Faxi-tron Røntgenstråleenhed (Model 43805-N, Hewlett Packard, McMinnville, OR, USA). Afstanden mellem fokus og film er 45 30 cm, og eksponeringstiden for røntgenstrålekilden er 5 minutter ved 60KVP. Hvert røntgenbillede klassificeres (blindforsøg) for tilstedeværelsen og alvoren af de følgende parametre: a) juxtaarticulære erosioner af fodrodsknoglerne, og 35 b) bruskmellemrumsindsnævring.
En karakter på 0 til 4 (idet 0 er = normal og 4 er = svære forandringer) tildeles hver af parametrene.
Atter bestemmes den statistiske signifikans mellem artritiske kontrolrotter og artritiske behandlede rotter 40 ved anvendelse af Students t-test. Resultaterne af denne test på repræsentative forbindelser ifølge opfindelsen er angivet i nedenstående tabel.
Tabel III
Hæmning af induceret ødelæggelse af led DK 169473 B1 9 Røntgenstråle, 5 point_
Dags- Brusk dosis Antal Erosi- mellem-Forbindelser mg/kg dyr oner rum 10 Artritiske kontroldyr - 9.668 3,12 3,27 (historisk) 2-[1,1'-Biphenyl]-4-yl- 12,5 15 2,07* 1,67* -3-hydroxy-4-guinolin-15 carboxylsyre 2-(4-Chlorphenyl)-3- 50 17 1,53* 1,94* -hydroxy-4-guinolin- carboxylsyre 20 ---—— —------— 2- [1,1'-Biphenyl]-4-yl- 12,5 17 1,64* 2,16* -6-brom-3-hydroxy-4- -quinolincarboxylsyre 25 3-Hydroxy-2-(4-iodphe- 50 15 1,57* 2,00* nyl)-4-guinolincar-boxylsyre 3- (Acetyloxy)-2-[l,11- 12,5 14 1,64* 1,64* 30 -biphenyl]-4-yl-4-guino- lincarboxylsyre 3-Hydroxy-6-methyl-2- 12,5 17 2,03* 1,97* -[1,1’-biphenyl]-4-yl-35 -4-guinolincarboxylsyre 6,8-Dichlor-3-hydroxy- 12,5 13 2,46* 2,38* -2-[1,1'-biphenyl]-4-yl--4-guinolincarboxylsyre 40 - 3-Hydroxy-8-methyl-2- 50 12 1,95* 2,32* -[1,1*-biphenyl)-4-yl--4-guinolincarboxysyre 45 6-Fluor-3-hydroxy-2~ 3,13 16 1,94* 2,13* -[1,1'-biphenyl]-4-yl--4-guinolincarboxylsyre 1 2-(3,4-Dichlorphenyl)- 50 14 2,29* 2,21* -3-hydroxy-6-methy1-4--guinolincarboxy1syre
Tabel III rfortsat Hæmning af induceret ødelæggelse af led DK 169473 B1 10 Røntgenstråle, 5 point_
Dags- Brusk dosis Antal Erosi- mellem-Forbindelser mg/kg dyr oner rum 10 2-(4-Chlorphenyl)-6- 25 13 1,21* 1,42* -fluor-3-hydroxy-4- -quinolincarboxylsyre 15 3 - (Acetyloxy) -2 - [ 1,1' - 6,25 17 1,71* 2,06* -biphenyl]-4-yl-6-brom--4-guinolincarboxylsyre 6-Fluor-2-(2‘-fluor- 6,25 17 2,53* 1,53* 20 -[1,1‘-biphenyl]-4-yl)- -3-hydroxy-4-quinolin-carboxylsyre 6-Brom-2-(4-chlorphe- 50 14 2,19* 1,69* 25 nyl)-3-hydroxy-4-quino-lincarboxylsyre 6,8-Dichlor-2-(4-chlor- 50 12 2,17* 1,75* phenyl)-3-hydroxy-4-30 -quinolincarboxylsyre 2-(4-Chlorphenyl)-3- 50 14 2,07* 1,43* -hydroxy-6-methyl-4- -quinolincarboxylsyre 35 --- 6-Brom-3-hydroxy-2- 50 14 2,07* 1,86* -(4-iodphenyl)-4-qui-nolincarboxylsyre 40 6-Fluor-2-(4-fluorphe- 25 17 2,6* 2,8 nyl)-3-hydroxy-4-quinolincarboxylsyre 6-Brom-3-hydroxy-2- 50 17 1,65* 1,59* 45 (4'-methoxy[1,1'-biphe nyl ]-4-yl) -4-quinolin-carboxylsyre 6-Brom-2-(4-fluorphe- 50 12 2,17* 2,42* 50 nyl)-3-hydroxy-4-qui- nolincarboxy1syre
Tabel III ifortsat Hæmning af induceret ødelæggelse af _led DK 169473 B1 11 Røntgenstråle, 5 point_
Dags- Brusk dosis Antal Erosi- mellem-Forbindelser mg/kg dyr oner rum 10 2 -(2,4-Difluorphenyl) - 50 14 2,5* 1,79* -6-fluor-3-hydroxy-4--quinolincarboxylsyre 6-Brom-2-(2,4-difluor- 50 15 1,0* 1,67* 15 phenyl)-3-hydroxy-4--quinolincarboxylsyre 6-Chlor-3-hydroxy-2- 50 15 1,67* 0,60* -(4’-methoxy[1,1'-bi-20 phenyl]-4-yl)-4-quino-lincarboxylsyre 6-Fluor-3-hydroxy-2- 25 17 2,22* 0,89* -(41-methoxy[1,1'-bi-25 phenyl]-4-yl)-4-quinolincarboxylsyre *statistisk signifikant undertrykkelse af artritisk potediameter i forhold til de artritiske kontroldyr.
30 p er < eller = 0,05 ved Students t-test.
De her omhandlede forbindelser kan indgives oralt til behandling af artritis eksempelvis med et indifferent fortyndingsmiddel, eller sammen med en assimilerbar spiselig 35 bærer, eller de kan være omsluttet i kapsler med hård eller blød skal, eller de kan være komprimerede til tabletter, eller de kan være inkorporeret direkte sammen med maden i kostplanen. Til oral terapeutisk indgift kan disse aktive forbindelser være inkorporerede sammen med strækkemidler og 40 anvendt eksempelvis i form af tabletter, kapsler, eliksirer, suspensioner og sirupper. Sådanne præparater og tilberedninger bør indeholde mindst 0,1% aktiv forbindelse. Procentdelen af aktiv forbindelse i disse præparater kan naturligvis varieres og kan bekvemt ligge mellem ca. 2% og ca. 60% af 45 vægten af enheden. Mængden af aktiv forbindelse i sådanne terapeutisk anvendelige præparater er sådan, at der opnås 12 UK lOW/B B l en passende dosering. Foretrukne præparater fremstilles således, at en oral dosisenhed indeholder mellem ca. 50 og ca. 250 mg aktiv forbindelse.
Tabletterne, kapslerne osv. kan ligeledes indeholde 5 et bindemiddel, såsom tragant gummi, acacie, majsstivelse eller gelatine, strækkemidler, såsom dicalciumphosphat, et disintegreringsmiddel, såsom majsstivelse, kartoffelstivelse eller alginsyre, et smøremiddel, såsom magnesiumstearat og et sødemiddel, såsom saccharose, lactose eller saccharin.
10 Når dosisenhedsformen er en kapsel, kan den foruden materialer af den ovennævnte type indeholde en flydende bærer, såsom en fed olie.
Forskellige andre materialer kan være tilstede som overtræk eller for på anden måde at modificere dosisenhedens 15 fysiske form. Eksempelvis kan man overtrække tabletter med shellak, sukker eller begge dele. En sirup eller eliksir kan foruden den aktive ingrediens indeholde saccharose som et sødemiddel, methyl- og propylparabener som konserverende stoffer, et farvestof og smags- og aromastof, såsom kirsebær-20 eller appelsinaromastof.
Disse aktive forbindelser kan ligeledes indgives parenteralt. Opløsninger eller suspensioner af disse aktive forbindelser kan fremstilles i vand, passende blandet med et overfladeaktivt middel, såsom hydroxypropylcellulose.
25 Dispersioner kan ligeledes fremstilles i glycerol, flydende polyethylenglycoler og blandinger deraf i olier. Under almindelige betingelser for opbevaring og anvendelse indeholder disse tilberedninger et konserverende middel for at hindre væksten af mikroorganismer.
30 De farmaceutiske former, som er egnede til injicerbar anvendelse, omfatter sterile vandige opløsninger eller dispersioner og sterile pulvere til fremstilling af tilberedninger af sterile injicerbare opløsninger eller dispersioner på bestilling. I alle tilfælde skal formen være steril og 35 være flydende i en sådan udstrækning, at væsken let kan indsprøjtes ved hjælp af en sprøjte. Den skal være steril DK 169473 B1 13 under fremstillings- og opbevaringsbetingelserne og skal være konserveret mod den kontaminerende virkning af mikroorganismer, såsom bakterier og fungi. Bæreren skal være et opløsningsmiddel eller et dispersionsmedium indeholdende eksempel-5 vis vand, ethanol, polyol (såsom glycerol, propylenglycol og flydende polyethylenglycol), egnede blandinger deraf og vegetabilske olier.
Opfindelsen beskrives i større enkeltheder i forbindelse med de følgende specifikke eksempler.
10
Eksempel 1 2-(4-Chlorphenvl)-3-hvdroxv-6-iod-4-cminolincarboxvlsvre
Denne forbindelse fremstilles ved fremgangsmåden ifølge Marshall og Blanchard, J. Pharmacol., 95, 185 (1949), 15 smp. 199,5-2000 C.
Forbindelserne ifølge eksemplerne 2-12, angivet nedenfor, fremstilles ved den samme fremgangsmåde.
Eksempel Navn Smp. * C
20 2 2-[1,1'-biphenyl]-4-yl-6- 225 brom-3-hydroxy-4-quino-lincarboxylsyre 25 3 3-Hydroxy-6-methyl-2-(4- 155-157 methylphenyl)-4-quino-1incarboxy1syre 4 2-(4-Bromphenyl)-3-hydroxy- 214,5-215,5 30 6-iod-4-quinolincarboxylsyre 5 2-(4-Bromphenyl)-3-hydroxy- 248-249 4-quinolincarboxy1syre 35 6 3-Hydroxy-6-iod-2-(4-iod- 228-230 phenyl)-4-quinolincarboxyl-syre 1 6-Brom-2-(4-bromphenyl)-3- 216-217 40 hydroxy-4-quinolincarboxyl- syre DK 169473 B1 14
Eksempel Navn Smp. ° C
8 6,8-Dibrom-2-(4-bromphen- 212-213 5 yl)-3-hydroxy-4-quinolin- carboxylsyre 9 3-Hydroxy-2-(4-iodphenyl) - 253-255 4-quinolincarboxylsyre 10
Eksempel 10 3- (Acetyloxv)-2-Γ1.1*-biphenvll-4-vl-4-quinolincarboxvlsvre
En portion på 10,4 g 2-[l,l'-biphenyl]-4-yl-3-hydroxy- 4- quinolincarboxylsyre behandles med 50 ml eddikesyreanhydrid 15 og 20 dråber koncentreret svovlsyre. Blandingen opvarmes i en 1/2 time på et dampbad med lejlighedsvis omhvirvlen og hældes derefter på 300 ml isvand, omrores og behandles med natriumhydrogencarbonat-opløsning, indtil den er svagt sur.
Det faste stof opsamles, vaskes med vand, tørres og omkry-20 stalliseres fra 400 ml ethanol, hvorved man får 6,0 g af det ønskede produkt som gulorange krystaller, smp. 199-200°C.
Eksempel 11 2- Γ1.1 * -biphenvl 1 -4-vl-6-fluor-3- Γ (1-oxohexyl) oxvl -4-ouino- 25 1incarboxvlsyre
En suspension af 3,59 g 6-fluor-3-hydroxy-2-(1,1'--biphenyl)-4-quinolincarboxylsyre i 17 ml hexansyreanhydrid behandles med 6 dråber svovlsyre. Blandingen omrøres (ovenfra) og opvarmes ved 100°C (dampbad) i 3 timer. Reaktions-30 blandingen afkøles og hældes over 100 g is. Den vandige suspension neutraliseres til en pH-værdi på 7 med 5N NaOH-opløsning. Efter omrøring i 15 minutter ekstraheres esteren fra den vandige fase med 200 ml ethylacetat. Det organiske ekstrakt vaskes med saltvand, tørres over magnesiumsulfat, 35 filtreres og inddampes derpå til ca. 25 ml. Det fremkomne krystallinske faste stof opsamles, vaskes med koldt ethylacetat og lufttørres, hvorved man får 2,2 g af det ønskede produkt, smp. 179-206eC.
DK 169473 B1 15
Eksempel 12 2-Γ1.11 -biphenvll-4-vl-6-fluor-3-Γ11-oxopentvl) oxvl-4-quino-1incarboxvlsvre
En suspension af 3,59 g 6-fluor-3-hydroxy-2-(l,l'-5 biphenyl)-4-quinolincarboxylsyre i 17 ml valerianesyrean-hydrid behandles med 6 dråber svovlsyre. Blandingen omrøres (ovenfra) og opvarmes ved 100°C (dampbad) i 3 timer. Reaktionsblandingen afkøles og hældes over 100 g is. Den vandige suspension neutraliseres til en pH-værdi på 7 med 5N NaOH-10 opløsning. Efter omrøring i 15 minutter ekstraheres esteren fra den vandige fase med 200 ml ethylacetat. Det organiske ekstrakt vaskes med saltvand, tørres over magnesiumsulfat, filtreres og inddampes derpå til ca. 25 ml. Det fremkomne krystallinske faste stof opsamles, vaskes med koldt ethylace-15 tat og lufttørres, hvorved man får 3,0 g af det ønskede produkt, smp. 214-217'C.
Eksempel 13 2-Γ1.1'-biphenyl1-4-vl-3-(2.2-dimethvl-1-oxo-propoxy)-6-20 -fluor-4-cruinolincarboxvlsvre
En suspension af 3,59 g 6-fluor-3-hydroxy-2-(1,1-biphenyl)-4-quinolincarboxylsyre i 17 ml trimethyleddikesyre-anhydrid behandles med 6 dråber svovlsyre. Blandingen omrøres (ovenfra) og opvarmes ved 100°C (dampbad) i 3 timer. Reak-25 tionsblandingen afkøles og hældes over 100 g is. Den vandige suspension neutraliseres til en pH-værdi på 7 med 5N NaOH-opløsning. Efter omrøring i 15 minutter ekstraheres esteren fra den vandige fase med 200 ml ethylacetat. Det organiske ekstrakt vaskes med saltvand, tørres over magnesiumsulfat, 30 filtreres og inddampes derpå til ca. 25 ml. Det fremkomne krystallinske faste stof opsamles, vaskes med koldt ethylacetat og lufttørres, hvorved man får 2,8 g af det ønskede produkt, smp. 215-217°c.
DK 169473 B1 16
Eksempel 14 2-Γ1.11-biphenvll-4-vl-3-(2-methvl-l-oxopropoxv^-6-fluor-4--ouinolincarboxylsvre
En suspension af 2,5 g 6-fluor-3-hydroxy-2-(l,l'-5 biphenyl-4-quinolincarboxylsyre i 20 ml isosmørsyreanhydrid behandles med 6 dråber svovlsyre. Blandingen omrøres (ovenfra) og opvarmes ved 100°C (dampbad) i 3 timer. Reaktionsblandingen afkøles og hældes over 100 g is. Den vandige suspension neutraliseres til en pH-værdi på 7 med 5N NaOH-10 opløsning. Efter omrøring i 15 minutter ekstraheres esteren fra den vandige fase med 200 ml ethylacetat. Det organiske ekstrakt vaskes med saltvand, tørres over magnesiumsulfat, filtreres og inddampes derpå til ca. 25 ml. Det fremkomne krystallinske faste stof opsamles, vaskes med koldt ethylace-15 tat og lufttørres, hvorved man får 0,7 g af det ønskede produkt, smp. 201-204“C.
Eksempel 15 2- Γ1.11 -biphenvl 1 -4-vl-3- (l-oxobutoxvl -4-quinolincarboxylsvre 20 En suspension af 3,0 g 3-hydroxy-2-(1,1'-biphenyl)- 4-quinolincarboxylsyre i 15 ml smørsyreanhydrid behandles med 6 dråber svovlsyre. Blandingen omrøres (ovenfra) og opvarmes ved 100°C (dampbad) i 3 timer. Reaktionsblandingen afkøles, og det fremkomne krystallinske faste stof opsamles, 25 vaskes med koldt ethylacetat og lufttørres, hvorved man får 2,0 g af det ønskede produkt, smp. 195-196°C.
Eksempel 16 3- Hvdroxv-6-methvl-2- Γ 1.1' -biphenvl-4-vl-4-CTuinolincarboxyl- 30 svre
En blanding af 30 g 5-methyl-2,3-indolindion i 200 ml vand og 30,6 g natriumhydroxid i 100 ml vand omsættes med en opløsning af 47,4 g acetoxyacetylbiphenyl i 500 ml ethanol. Blandingen tilbagesvales i 3 timer, og derefter 35 fjernes der 250 ml ethanol ved destillering. En portion vand på 500 ml tilsættes, blandingen omrøres, afkøles til DK 169473 B1 17 stuetemperatur og filtreres gennem diatoméjord. Filtratet gøres surt med 50 ml koncentreret saltsyre og 20 ml iseddike.
Det fremkomne faste stof opsamles, tages op i fortyndet ammoniak, og den uopløselige del opsamles. Dette faste stof 5 opløses i 7,4N ammoniak, filtreres og udfældes med iseddike, hvorved man får 32,0 g af det ønskede produkt, smp. 236-238 °C.
Eksempel 17 10 6,8-Dichlor-3-hydroxv-2- Γ1.11 -biphenvn-4-vl-4-cruinolincar- boxvlsvre
En suspension af 21 g 5,7-dichlor-2,3-indolindion i 120 ml vand behandles med en tilstrækkelig mængde af en opløsning på 16,6 g natriumhydroxid i 55 ml vand til til-15 vejebringelse af en opløsning. En varm opløsning af 25,4 g acetoxyacetylbiphenyl i 350 ml ethanol tilsættes, fulgt af resten af den basiske opløsning. Blandingen tilbagesvales i 2,5 timer. I løbet af den sidste halve time bortdestilleres der 50 ml ethanol. Der tilsættes 300 ml vand, blandingen 20 omrøres, afkøles og filtreres gennem diatoméjord. Det faste stof tages op i 1500 ml vand indeholdende 100 ml 10N natriumhydroxid-opløsning, filtreres, og filtratet behandles med 32 ml koncentreret saltsyre og 10 ml iseddike. Det fremkomne faste stof opløses i 400 ml varm cellosolve, filtreres og 25 udfældes med vand, hvorved man får 18,5 g af det ønskede produkt, smp. 215-217°C.
Eksempel 18 3-Hydroxv-8-methvl-2- Γ1.1 * -biphenvl Ί -4-vl-4-quinolincar-30 boxy1syre
En suspension af 16,1 g 7-methyl-2,3-indolindion i 120 ml vand behandles med en tilstrækkelig mængde af en opløsning på 16,6 g natriumhydroxid i 55 ml vand til tilvejebringelse af en opløsning. En varm opløsning af 25,4 g 35 acetoxyacetylbiphenyl i 350 ml ethanol tilsættes, fuldt af resten af den basiske opløsning. Blandingen tilbagesvales i DK 169473 B1 18 2,5 timer. I løbet af den sidste halve time bortdestilleres der 50 ml ethanol. Der tilsættes 300 ml vand, blandingen omrøres, afkøles og filtreres gennem diatoméjord. Filtratet behandles med 34 ml koncentreret saltsyre og 12 ml iseddike.
5 Det fremkomne faste stof opsamles og omkrystalliseres fra en blanding af ethanol og vand, hvorved man får 13,6 af det ønskede produkt, smp. 178-180°C.
Eksempel 19 10 6-Fluor-3-hvdroxv-2-ri. 11 -biphenvlT-4-vl-4-auinolincarboxvl-svre
En suspension af 6,6 g 5-fluor-2,3-indolindion i 48 ml vand behandles med en tilstrækkelig mængde af en opløsning på 6,62 g natriumhydroxid i 22 ml vand til tilvejebringelse 15 af en opløsning. En varm opløsning af 10,17 g acetoxyacetyl-biphenyl i 80 ml ethanol tilsættes, fulgt af resten af den basiske opløsning. Blandingen tilbagesvales i 3 timer. I løbet af den sidste halve time bortdestilleres der 100 ml ethanol. Der tilsættes en portion vand på 103 ml, blandingen 20 omrøres, afkøles og filtreres gennem diatoméjord. Filtratet behandles med 13,6 ml koncentreret saltsyre og 4,39 ml iseddike og omrøres i 30 minutter. Den fremkomne udfældning opsamles, vaskes med vand og ether og tørres i luften. Det fremkomne faste stof omrøres og opvarmes i 400 ml ethanol.
25 Det faste stof opsamles, vaskes med vand og tørres, hvorved man får 11,2 g af det ønskede produkt, smp. 252-254°C.
Eksempel 20 2- (3.4-Dichlorphenvll -3-hvdroxy-6-methvl-4-auinolincarboxvl-30 syre
En suspension af 16,1 g 5-methyl-2,3-indolindion i 120 ml vand behandles med en tilstrækkelig mængde af en opløsning af 16 g natriumhydroxid i 60 ml vand til tilvejebringelse af en opløsning. Der tilsættes en varm opløsning 35 af 24,7 g 3,4-dichlor-2-hydroxyacetophenon, acetat i 250 ml ethanol, fulgt af resten af den basiske opløsning. Blandingen DK 169473 B1 19 tilbagesvales i 3 timer, og der bortdestilleres 75 ml alkohol. Blandingen afkøles, behandles med 300 ml vand, omrøres og filtreres gennem diatoméjord. Filtratet gøres surt med 33 ml koncentreret saltsyre og 12 ml iseddike, afkøles i 3 5 timer, og det fremkomne faste stof opsamles. Dette faste stof opløses i 800 ml kogende methylcellosolve, behandles med trækul, filtreres og afkøles. Dette faste stof opsamles, hvorved man får 10,2 g af det ønskede produkt, smp. 250“c (dekomponerer).
10 Idet man følger de generelle fremgangsmåder, beskrevet i eksemplerne 10-20, fremstilles de forbindelser, der er angivet i den følgende tabel IV som eksemplerne 21-49.
20 DK 169473 B1 U m in Tt nvo co Tt Tt r- r- ° H Γ" H OH Tf Tf M Tf σι
MM M MM MMMM H
• I 0) I I II I I I I I
α o ø h m h Tt > m o in in g h >, r~ H oh Tt Tt ni Tt σ CO M W M M MM MMMM Η
rH
>1 I 1
X 1 i Η I I
O Η >i 0) Øl I 0 >4 I O
ja>iX 45 ø — ι ιοφι ø x o ø 1 0 G O 04 >iHH 100 I >i O G >i n ø ø 4Q Hl I 0 >4 >4 >4 >i 45 r> 0 45 H i ø ΙΟ 45 ø 43 0 m H CX X 0 α 0 IH 44 3 nn ø G α ø I« I >ι 0 0 ΟΗΌ0—>^Øtr l>i
O Η Η O -O — X . 45 42 0 >ι O >τ Η X gi — X
3 H 42 G Hl H O Øl 0 T3 X HØ >ι O I Tt HO
Η O I H -Tt Xø 0 0 >,0 IH C 42 - I >ιΛ HG - H Hl CØ OO 45 43 Tt>i 00 Tf — C 0 l-HHO <—4 >i 0 0 HG I 0 ^ X .G 0 WH 0 0 ID 3 -C øx 45 O 45 H nø 10 ao I >< £ o icth-h oo ae oh ίο m 43 ø c mi ae — I 4--3 30 ØH 10 —C 10 OH I Tt øh
HT* ΙΟ1 Η Ό OH Tt c HH >40 3 Η X I OH
XI Ml Η >i Η 0 '—Η XH XO HO X---0 30
+J C>1 I Tf I 45 45 G 13 CO OC HG OHø HC
X ØX — I -I OH M O1 ØC ØH IH ØXX ΉΗ 3 .CO xe M o 13 II 45 H Ό H Tt 3 Ό G 0 13 ό aø xo '-'i -«t tr ø Tt ae xo o1 xdh Tt σ
O 0Ό 00 I — '-'I 01 ØD1 £C II 45 45 >4 -- I
0 O >4 Η Λ MHØ I Tt H >i 01 IH M'S* ΙαΧ I Tt a H 45 x I I >1 ø Ml 45 X H Tt n 3 II nHO Ml
£3 4J VD 0 I >4 I >1 ϋ O 45 I I er 0 >1 I JQ Λ I >T
0 Øl O Tf 0 g X Hø UH El OX g I 0 gx 1 OH 3 I H 00 Q Ό I >4 O tS* 30 O - ø 00
Tf <>40 H — >4 00 I >4 0 Tt 45 Øl HØ 0 H o 00 ^ ^lø lø Η X « Ό co 45 0 '-Ή CQ — fe Ό £0 - C CQ Ό I I Tt >4 I XO I >4 -l>4 10 IH I >4 IHH l>, μ η i ø vo G 43 vo 45 vo n ø Mg vo >4 øC vo ι-ή vo 45 >
H
.1 III I I
^ O 0 0 0 0 o Ϊ4->Η 44 44 -P I 44 I 44 H 0 >4 00 000—0 E OC I 00 O -P O H o ^ 00 — 00 0 0 0 >i ø >1 45 H >4 >4 >4 U >4 C >4 xa >4 xx xøxø x OH C O O O >i O 45 o
0 -P 42 0 4-) 0 4-) 0 4-) 0-P X P> 0 4J a 0 4-J
4-) Ό ø H x: ø Ό0Ό0 Ό ø Oø Ό ø >4 T3ø 0 >444 >, a44 >444 >,44 >444 0 44 >,44 X C >444 >JC04J 00 45 0 45 0 45 0 Ό 0 45 0 00 £0 h i u ø oo loio i o >4 o i o 45 c io 0 MØ O 30 MØ MØ M0 430 M0-P0 mø
Øl 0 HH I I I I 1 045 I
Ό 0 - >4 &4 >4 0 - 0 - Ø-M-Ø-Sa 0-
H O C X 10 OCOC OCICOCIO OC
>4 H O O “0 Η O Η O Η O Ό O 30- H 30
44 45 C -P M C 45 C 45 C 45C0CHCTta HC
ØUØØ ^0 UØUØ UØHØIØØ'-O 100 O I 45 O 145 I £5 I 4C I45I45I45IØ 145 < Tt a < Tt a Tt a Tt a τταττατταττα Tta c o
•H
Φ I
C 0
H O
Η Η I
O I 45 Η I
Ό ø I ø 10 >1 I ø I I
COg O g H 45 g O g g
H 3 O 3 OQ 44030 O
IHØ H Øl ØØ HØ 0
co EH CQ [0 CQ CO S CQ fe CQ CO
- I I I I I I I I I
f\j VO VD VO IOVO vovovovo
M
X r-i μ n Tt in vo r' co en o HMM M MM MMMM μ 2i DK 169473 B1 qj co & co in ko co m h co o o o h in vo Γ^οοσ»
CO M CO CO CO co CO CO H
» I I i i · > ' · & c- co in n O H o t- go o h in vo c- o o σ\ to O CO CO C] CO CO CO CO π t II i i i Η Π P Ό © S* © I 0) L· I || i Ii3 C)(0 O P X P I ft 0 η —η -c i .c σ’ .c o ’T4 2 τ! 2 m 3 >i ni* -P h -PI ftp IW cm >1 © ©
X d)3 © *j< P 3 ’S'H Φ H C -C H
h o co en1 Ei o u T & v S
1 o ej c II I H C IX ft X -C IX
vo p Æ p - - Η -C H C0O 10 ft 0) * Ό 13 ft 3 Μ·Ι Μ·>ι OH i’P^'PErh'Tf5
^-»o PO ^ — -—I HO >1 p w p X >ι IP
r-ι C OC IH I*? Ό C X 3 13 O © CM 3 J*H 3 H co >i O I IH OO co O C H 10
C H HH II I r—1 "ϋ1 3 PC IC © >i H C
Φ O «Η O i*1«? Φ >iH <D -θ’ ΌΗ S*H rC X >ι·Η
Si C HC X I P X >i P C I >i H X r< ft O ÆH
ftH Ό-Ρ O >—I >1 O C >i w -># -GO 00 I Λ -PO
jj J-i 3 13 PH ID h II III II 1 C PC ^ b =5
X Otti ^ tti Ό >iH Ό Æ H co £* ΓΟΗ Τ3·Η ---3 EH
3 3i -i »>( c i* ft £* ix S rt'Si ,2 ,L S
Ό H «5i· cl ·<ί -C Φ X ÆHX PO ^ ™ ζ 'f ^
O Hl — I I -C O I Λ O OP 01 II l*H II
P ·η X li* n ft X! nlÆ Η Ό © η o· rw 5* h
ft QX cox I -Η P I - P Æ i* P Æl II X O XI
10 10 PÆ3 P H 3 O -C >t O ^ P --- OC 0
P EP 010 O - U HIM HH OH P H PH
-T3 Oti H - C 3 H C D«H Q>1 3 >1 >03 'O^
C0i*<ti Pi*<3) Æ Η Η H 1—Ή I I >, IC H C >1 O’ >,C
jj ^ÆP CQÆP U -H ft >iH co -—· X co (D P Φ W I W © 3 I I >1 I I i* IHO IXO -HO -Æ 1 Æ l'f IÆ W cm n w co η ω vo >—> c vo o C vo i*,Q vo ft vo ft ni n ft
•P
P
H 1 1
Σ. C C
11 I Q) <U
i> i* i* i i s* i ft -ft ·? Η X X - - X 4 O , O 04 G, 0-P 0-P H H 0-P -P ICI i Η P 3 P 3 >1 >1 P rt O ^r- ir φ Ό 4J Ό -P C C Ό-Ρ O W-G ^ ft ^ ft Æ i* © >ιΦ Φ Φ >i © 3 1 Ή '2 '2
3 ÆO ÆO -C -ft -ftO >i Η © * S 71 B
£ 13 13 ft ft 1(0 X -P 1 — ' « 1 2 -Pco co >i i* co 0 3 -Γ^-fi C'm
rrt i I* C XC I- P -P i* i* >ι·Ρ >i-P
> p C PC 00 00 PC Ό0) XC XO X © •H 00 00 Æ ft Æ C 00 >pO O Φ O'-- 0---
P 3 C 3 C -PO) -PO HC Æ3H-CHHHH
φ HQ) HQ) Q) -C Ol-C ΛΦ i
Tti HÆ HÆ S ft Sft O Æ CM - -Pi* -PC -PC
HHft Hft 10 10 H ft IC Q) X ΦΦ © β) >,Q0 ao - Η - H ao ^2 22 2-2^-2 jj 14J |+J -i-ft -=ift l-P OC<JC*ift*tift 0) ^ j) TfQ) - O w0 -M-Q) H © '-'O Y>? Y>> o - o -o ip ip '•o 1 -2 1 *2 « -i * C, co 3 co 3 ft ^ft 03 'i a Cl ft NO co o
C
-S
-O I I Φ
C P P P
H 0 O ©
_j i—i H 3 I
0 1 I I -C Æ 1 -P η ΌΡ I P ft u ft^'^^1 CO E O O H *P O *P -ft
S§ O H 3 Q Q3WH
IH P -C H I ΙΗΛ©
nft to U ft co coft3S
^ i i i i - - i m i
fNjVO VO VD VO vo VDVOCJVO
X h CM n * 10 vo r- co 0}
Hn η η η n nnnn 22 DK 169473 B1 O Γ" vo co σ η σι o in σ σι co o co o cn CM H i—I (—i CM H CM r-1
• II I I I II I
dl Tf ** vo ni VD Γ' H vo g vo σ> σι co o co o σι W cm η η h ni h cm h
III I
1 CD r—i i—II IH Id) 0
>ι Μ >ι I >|X IX XI —«· i-ι II IC
X >. G M CO HO CC H >i ΰ) M 0) H
OM Q) (0 O Λ >iG 0) Η XM G (« GO
CH G O GM GM XI Η XI H αθ oix ac α <o o to ao g >< ~ c ~ i X! X '—H --0 GO — G d) X Χ·Η Xitf ao ih i c ac hh g ο x h xi I G tf O tf H IH X G Η Λ 0 0 0>i
tf M <-J G 1—Ή tf Η XI O’ >1M CC CX
<C IH 10 '-'O GI G (0 d> H 0)0
1 O CM 0 MG IG d) ^ d) O G O G M
ni g i cr ih mH hi xi g a o1 aos ih >,i >i g ig >t >1 an mi m >1
X Η X tf X & >101 X! X 'w'H 0 tr ο XI
X0 Ol 01 XI +>0 10 Hl Hid)
G OG M i—i M tf O f ΰ) M tf C X >1 G η M
X Μ Η Όη Ό I Ml g Ό —Ή ϋ X ϋ I >ι
O Ό 0 >i>i Xrn O·-· Η XO) 10 H 0 HMW
Ό XD1 X G XI H ><H Q G Μ N O’ QM DOH
O GI Id) I >1 G >ι I I >< I I I Ό I 0 ><
Μ I tf n G d) nC IC Η η M >itf tf >, d) tf η X
a ni ιαΜ ίο nd) ^ i h xi 1gm -go
I ~ M —. >1 MG IG Η M >i 0 -> CM I >ι cm 1 G
g h ohm oaa) gad) ~ o x mh o ^idm O >1 O XH 0-^M O M 100 Ό Xi IIH I I (0 , MG H G >1 Η O X M 0 >1 tf H G X G <f «X tf r-> o 77 cq cd a g x an m oh μ m w <d 1-ή x >->h c
•g IG 1ΰ)0 I G Η 1 G H lliti IG I XO I XH
ro VD a vo g G vo G X vd G X m vo o n a ni G G ni G H
G
M
° 1 I I , J· G I tf i tf i
d) I HI I - r-i - i—I
>G 1—· -1—> i—> ni η ni h a Η I I HH H ^ >i — >1
" I I >1 '—' I r-1 w>, I >, IC IC
, tr tf c IH tf H IG tf c tf d) tf 0)
*7} ^ G — d> tf >, i—' >t tf d) ^d) ·—>G ‘—’G
S i o i g ·—’ c i g —g i g i a i a •S Hcna id) η ΰ) ια η a h h ~ £ I Π3 I .—. HG IG H —. I I >1 I >1 g «g ^.h i a a ih -~1h <— x —x (0 >,G Χ^Χι — ~ >1— XiX. >t>i XO >1 0
> X d) X G XO XO XG X G X C XG
-H 0^-10G XH OH OG OG Od) Od)
M HH Hd) OG HG Hd) H<D HG HG
d) >ί>η xe hg xg XH ><g xa xa
Ό G C G H C XH G H G G X C GH G M C G M G
H d)d) 0) X0 G >i 0) X0 d) G 0 d) >, 0) 0 O d)00
>i OG OGG d)G OGG O G G OG OHG OHG
G < a <d)(d o<d <d)io <ΰ)ο Kid) <Gio < g o
0) w>, ^Gxl <G '-G G '-'gG —G wOG wOG
o i x i aG i a i aG ihg i a ihg i hg c CMO cm d) cm ^ ni^d) NO O η·— NO Φ NO 5)
C
O
H G G
Ό 0) (!)
G MM
H 0) d) H 0 0
O II I G G I
Ό I Μ Μ I M HH M
GgO O g 0 GG 0
H00 0 0 0 MM O
I Μ Η Η Μ H GG H
n cq a a cq a o o tM
-Il I I I MM I
m vo vo vo vo vo DD vo
M
,¾ o η η n tf in vo n1
Htftf ^ tf tf tftf tf 23 DK 169473 B1
U -«tf CO
o σι σι Η Η
• I I
ft co o
Ed d
CQ Η rH
I I
rH I 10
>, P C C
C <0 Φ--Η
0) O ÆD
A c aty
ft-H p I
'-'rH O "ί
10 Η I
«tf C A >1 <—'·Η O ><! ID -H o
ro Ο1 Ό P
II I Ό >V>tf 'tf >1 XI -Æ 0)
4-> O ·—< cg I P
Æ P i—i '-n >1 d Ό >i i i ω Ό >iC 'tf Γ—Ή 0 A <1) 1—Ή >i
P I A 0) I Sh X
& m Dj >4 co C O
I — >ι I 0) A
Ei—i ω s Æ p O >iH O ft (ΰ
, P A >H J-t -—- O
~ CQ +0 X CQ >i C
jf I 0) O I X-H
g VD E Æ ® OH
-P
P
O 1 I * i—1
. 1 i CM H
W --Η w H i >i id 'tf C -tf o •-H -* Cl) *—*Æ S I A I ft •9 H ft H — Æ I — I >1
^ +J rH ^ ' X
fC >i >i >i O
> X A tt C
-H O -P OQ)
P rH O) rH A
0) >i E >i ft
Ό -P rH c -P P C
fH 0) >1 O <D O O
>1 O C C O H C
-p < Φ (O < A (C
0) —A Æ w ϋ Æ
O I ft-P I Ή 4J
c co w <D CO Ό a)
C
O
-H
Ό
C
-H
rH
0
Ό 1 I
c e e
H O O
1 P P
n CQ CQ
*> 1 I
ro vo ω tn X co d W Ί· *tf
Claims (6)
1. Substituerede 2-phenyl-4-quinolincarboxylsyrer med formlen
5 CO* H R;i/yVrk i1» lo fS, Ra idet Rx er hydrogen, halogen eller C1_3-alkyl, R2 er hydrogen, halogen, trifluormethyl eller C1_3-alkyl, R3 er hydroxy 15 eller C2_6-alkanoyloxy, R4 er trifluormethyl, halogen, hydroxy, C^.g-alkyl, phenyl, benzyl, phenoxy, phenylthio, C3_ g-cycloalkyl, 2,4-dichlorphenoxy eller mono- og disubsti-tueret phenyl, idet substituenterne er halogen eller Cj_3--alkoxy, og R5 er hydrogen eller halogen, med det forbehold, 20 at når R3 er hydrogen, methyl eller brom, R2 er forskellig fra fluor, og R3 er hydroxy, så må R4 ikke være chlor, brom, iod, methyl eller phenyl.
2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at forbindelsen er 6-fluor-3-hydroxy-2-[l,1'-biphenyl]- 25 4-yl-4-quinolincarboxylsyre, 3-(acetyloxy)-2-[l,l'-biphenyl] --4-yl-4-quinolincarboxylsyre eller 6,8-dichlor-3-hydroxy-2-[1,1' -biphenyl]-4-quinolincarboxylsyre.
3. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at forbindelsen er 6-fluor-2-(2'-fluor[1,1'-biphenyl]- 30 -3-hydroxy-4-quinolincarboxylsyre, 6,8-dichlor-2-(3,4-di-chlorphenyl) -3-hydroxy-4-guinolincarboxylsyre, 3-(acetyl-oxy) -2 — [ 1,1 · -biphenyl] -4-yl-6-brom-4-guinolincarboxylsyre eller 6-fluor-3-hydroxy-2-(4'-methoxy-[1,1'-biphenyl]-4--yl)-4-quinolincarboxylsyre.
4. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse med formlen DK 169473 B1 v^rV._ R, Ri· idet Rlr R2, R3, R4 og R5 er som definerede i krav l, k e n-10 detegnet ved, at man behandler en 2,3-indolindion med formlen -—T=0
15. JL )=° β, H idet Ri og R2 er som ovenfor defineret, i basisk vandig 20 opløsning med en lavere alkanolisk opløsning af en acetophe-non med formlen idet R4 og R5 er som ovenfor defineret, og R er methyl eller 30 -O-CO-alkyl (C!_5) , ved tilbagesvalingstemperaturen for reaktionsblandingen . 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/090,996 US4847381A (en) | 1987-08-31 | 1987-08-31 | 2-Phenyl-4-quinoline carboxylic acids |
| US9099687 | 1987-08-31 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK482688D0 DK482688D0 (da) | 1988-08-30 |
| DK482688A DK482688A (da) | 1989-03-01 |
| DK169473B1 true DK169473B1 (da) | 1994-11-07 |
Family
ID=22225261
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK482688A DK169473B1 (da) | 1987-08-31 | 1988-08-30 | Substituerede 2-phenyl-4-quinolin-carboxylsyrer og fremgangsmåde til deres fremstilling |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4847381A (da) |
| EP (1) | EP0305952B1 (da) |
| JP (1) | JP2760379B2 (da) |
| KR (1) | KR970005909B1 (da) |
| AR (1) | AR245698A1 (da) |
| AT (1) | ATE90079T1 (da) |
| AU (1) | AU613661B2 (da) |
| CA (1) | CA1333606C (da) |
| CS (1) | CS274434B2 (da) |
| DD (1) | DD282225A5 (da) |
| DE (1) | DE3881456T2 (da) |
| DK (1) | DK169473B1 (da) |
| ES (1) | ES2058191T3 (da) |
| FI (1) | FI92692C (da) |
| GR (1) | GR3008033T3 (da) |
| HU (1) | HU202498B (da) |
| IE (1) | IE65148B1 (da) |
| IL (1) | IL87457A (da) |
| NO (1) | NO174961C (da) |
| NZ (1) | NZ225924A (da) |
| PH (1) | PH26258A (da) |
| PL (1) | PL156232B1 (da) |
| PT (1) | PT88365B (da) |
| ZA (1) | ZA886443B (da) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4968701A (en) * | 1988-04-26 | 1990-11-06 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | 4-Quinoline carboxylic acid derivatives useful as immunosuppressive agents |
| US4918077A (en) * | 1989-01-25 | 1990-04-17 | E. I. Du Pont De Nemours & Co., Inc. | 3-phenyl-5,6-dihydrobenz(c)acridine-7-carboxylic acids and related compounds as cancer chemotherapeutic agents |
| US5204329A (en) * | 1990-06-11 | 1993-04-20 | Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Treatment of organ transplantation rejection |
| US5135934A (en) * | 1990-07-06 | 1992-08-04 | Du Pont Merck Pharmaceutical Company | 3-phenyl-5,6-dihydrobenz(c) acridine-7-carboxylic acids and related compounds as immunosuppressive agents |
| US5409886A (en) * | 1993-02-18 | 1995-04-25 | Mitsui Toatsu Chemicals, Incorporated | 3-pyrroline-2-one derivatives and herbicidal compositions containing same |
| US5428040A (en) * | 1993-08-31 | 1995-06-27 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Carbocyclic fused-ring quinolinecarboxylic acids useful as immunosuppressive agents |
| US5578609A (en) * | 1994-03-25 | 1996-11-26 | The Dupont Merck Pharmaceutical Company | 2-carbocyclic and 2-heterocyclic quinoline-4-carboxylic acids and salts thereof useful as immunosuppressive agents |
| ID18663A (id) * | 1996-04-12 | 1998-04-30 | Novartis Ag | Komposisi farmasi berlapis enterik |
| US6103905A (en) * | 1997-06-19 | 2000-08-15 | Sepracor, Inc. | Quinoline-indole antimicrobial agents, uses and compositions related thereto |
| US6376670B1 (en) | 1997-06-19 | 2002-04-23 | Sepracor Inc. | Quinoline-indole antimicrobial agents, uses and compositions related thereto |
| US6207679B1 (en) | 1997-06-19 | 2001-03-27 | Sepracor, Inc. | Antimicrobial agents uses and compositions related thereto |
| JP2002505689A (ja) | 1997-06-19 | 2002-02-19 | セプレイコー インコーポレイテッド | キノリン−インドール抗菌剤、それらに関する用途及び組成物 |
| AU2108099A (en) * | 1998-01-30 | 1999-08-16 | Procept, Inc. | Immunosuppressive agents |
| SE9901366D0 (sv) * | 1999-04-16 | 1999-04-16 | Pharmacia & Upjohn Ab | Injector device and method for its operation |
| US20020121638A1 (en) * | 2000-06-30 | 2002-09-05 | Vladimir Grushin | Electroluminescent iridium compounds with fluorinated phenylpyridines, phenylpyrimidines, and phenylquinolines and devices made with such compounds |
| WO2009016812A1 (ja) * | 2007-07-27 | 2009-02-05 | Kowa Company, Ltd. | ２－フェニルキノリン－４－カルボン酸誘導体を有効成分とする貧血の予防及び／又は治療剤 |
| JP2016537360A (ja) | 2013-11-22 | 2016-12-01 | ジェンザイム・コーポレーション | 神経変性疾患を治療するための新規な方法 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2776290A (en) * | 1957-01-01 | Hydroxy cevchoninates and carboxylic | ||
| US2008923A (en) * | 1931-07-09 | 1935-07-23 | Graham Patmore L | Cinchoninic acid salts of piperazines |
| US2077903A (en) * | 1933-12-15 | 1937-04-20 | Gen Aniline Works Inc | Process of preparing 3-amino-quinolines |
| US2486440A (en) * | 1946-01-10 | 1949-11-01 | Gen Aniline & Film Corp | Production of phenazonium dyestuff images |
| BE502610A (da) * | 1950-04-18 | |||
| US2888346A (en) * | 1955-08-22 | 1959-05-26 | Gen Aniline & Film Corp | Ultra-violet absorbing compounds |
| DE1049701B (da) * | 1957-02-21 | |||
| FR6592M (da) * | 1967-10-31 | 1968-12-30 | ||
| BE794945A (fr) * | 1972-02-04 | 1973-08-02 | Sandoz Sa | Application de derives de la quinoleine pour stabiliser des matieres organiques contre les effets de la lumiere ultraviolette |
| US4009020A (en) * | 1975-05-06 | 1977-02-22 | Amchem Products, Inc. | Method of regulating plant growth |
| SU1109402A1 (ru) * | 1982-10-12 | 1984-08-23 | Предприятие П/Я Р-6496 | Способ получени производных 2-(хинолил-4)-5-арилоксазола |
| US4680299A (en) * | 1984-04-30 | 1987-07-14 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | 2-phenyl-4-quinolinecarboxylic acids and pharmaceutical compositions thereof |
| ZA845594B (en) * | 1983-07-22 | 1986-03-26 | Du Pont | Phenylquinolinecarboxylic acids and derivatives as antitumor agents |
-
1987
- 1987-08-31 US US07/090,996 patent/US4847381A/en not_active Expired - Lifetime
-
1988
- 1988-08-15 IL IL8745788A patent/IL87457A/en not_active IP Right Cessation
- 1988-08-24 NZ NZ225924A patent/NZ225924A/en unknown
- 1988-08-29 PH PH37473A patent/PH26258A/en unknown
- 1988-08-29 EP EP88114061A patent/EP0305952B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-08-29 AT AT88114061T patent/ATE90079T1/de active
- 1988-08-29 DE DE88114061T patent/DE3881456T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-08-29 ES ES88114061T patent/ES2058191T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-08-29 CA CA000575951A patent/CA1333606C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-08-29 PT PT88365A patent/PT88365B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-08-30 DK DK482688A patent/DK169473B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-08-30 FI FI883997A patent/FI92692C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-08-30 KR KR1019880011111A patent/KR970005909B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-08-30 AU AU21678/88A patent/AU613661B2/en not_active Ceased
- 1988-08-30 JP JP63213853A patent/JP2760379B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-08-30 AR AR88311798A patent/AR245698A1/es active
- 1988-08-30 IE IE262888A patent/IE65148B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-08-30 HU HU884489A patent/HU202498B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-08-30 NO NO883865A patent/NO174961C/no not_active IP Right Cessation
- 1988-08-30 ZA ZA886443A patent/ZA886443B/xx unknown
- 1988-08-31 DD DD88319347A patent/DD282225A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-08-31 PL PL1988274471A patent/PL156232B1/pl unknown
- 1988-08-31 CS CS587588A patent/CS274434B2/cs unknown
-
1993
- 1993-06-03 GR GR930400370T patent/GR3008033T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK169473B1 (da) | Substituerede 2-phenyl-4-quinolin-carboxylsyrer og fremgangsmåde til deres fremstilling | |
| DE69728267T2 (de) | Antidiabetisches mittel | |
| KR101257550B1 (ko) | 세포내 칼슘을 조절하는 화합물 | |
| CN103038219B (zh) | 作用于多种前列腺素受体从而得到一般性抗炎反应的化合物 | |
| CN103180316A (zh) | 调节细胞内钙的化合物 | |
| PT91580B (pt) | Processo para a preparacao de compostos de nicotinamida n-substituida antidepressivos | |
| CN102574822A (zh) | 作为溶血磷脂酸受体拮抗剂的化合物 | |
| CN105189452B (zh) | 苯基亚甲基胍衍生物以及其用于蛋白质错误折叠疾病的治疗用途 | |
| CN100402530C (zh) | 作为磷酸酶抑制剂的嘧啶并三嗪 | |
| JP2012505165A (ja) | 新規なドーパミンｄ３受容体リガンド、その調製及び使用 | |
| CA1216795A (fr) | Compositions pharmaceutiques a effet anxiolytique, contenant a titre de principe actif au moins un derive du n-dihydrothiazolyl-3-quinoleine carboxamide | |
| CN102119140B (zh) | 1-磷酸鞘氨醇（s1p）受体拮抗剂及其使用方法 | |
| CN101659659B (zh) | 嘧啶衍生物及其医药用途 | |
| JPS59116288A (ja) | ピラゾロ〔４．３−ｂ〕〔１．４〕オキサジン類 | |
| KR20080059185A (ko) | 퀴놀린 유도체 및 항종양제로서의 용도 | |
| JP2006213598A (ja) | ピラゾロピリミジン化合物及びその用途 | |
| LU82950A1 (fr) | 1-oxo-1h-thiazolo-(3,2-a)-pyrimidine-2-carboxamides,anti-allergiques et anti-ulcereux,medicament les contenant et composes intermediaires permettant de les obtenir | |
| JP3163545B2 (ja) | ４−チエニル−オキサ（チア）ゾリン誘導体、及びこれを含有する殺虫・殺ダニ剤 | |
| CN104016878B (zh) | 芳基乙酸类衍生物、其制备方法及其医药用途 | |
| CN101326155B (zh) | 作为抗炎剂的丙酰胺化合物 | |
| CZ298196A3 (en) | (s)-(-)-2-trifluoromethyl-4-(3-cyanphenyl)-4,6,7,8-tetrahydro-5(1h)- -quinolone, process of its preparation, pharmaceutical compositions containing thereof and its use | |
| TW200306842A (en) | Biologically active 4H-benzo[1,4]oxazin-3-ones | |
| EP0548017A1 (de) | Neue Thiazole | |
| JP3092827B2 (ja) | アルケンアミド誘導体及びそのアルケンアミド誘導体を用いた抗アレルギー剤、アルケン酸、そのアルケン酸の製造方法 | |
| JPH08151367A (ja) | 免疫反応を調節するための医薬組成物および新規化合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PBP | Patent lapsed |