CN104016878B - 芳基乙酸类衍生物、其制备方法及其医药用途 - Google Patents

芳基乙酸类衍生物、其制备方法及其医药用途 Download PDF

Info

Publication number
CN104016878B
CN104016878B CN201410287086.0A CN201410287086A CN104016878B CN 104016878 B CN104016878 B CN 104016878B CN 201410287086 A CN201410287086 A CN 201410287086A CN 104016878 B CN104016878 B CN 104016878B
Authority
CN
China
Prior art keywords
arh
phenyl
och
compound
300mhz
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201410287086.0A
Other languages
English (en)
Other versions
CN104016878A (zh
Inventor
朱启华
徐忆竹
周海平
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
China Pharmaceutical University
Original Assignee
China Pharmaceutical University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by China Pharmaceutical University filed Critical China Pharmaceutical University
Priority to CN201410287086.0A priority Critical patent/CN104016878B/zh
Publication of CN104016878A publication Critical patent/CN104016878A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN104016878B publication Critical patent/CN104016878B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Abstract

本发明涉及药物化学领域。具体涉及一类芳基乙酸类衍生物(I)、其制备方法及其医药用途，其中R1、R2的定义同说明书。药效学试验证明，本发明的化合物可治疗PGD2引起的潮红、皮疹、过敏性鼻炎、过敏性哮喘以及相关疾病。本发明还公开了这类化合物的制备方法以及包含这类化合物的药物组合物。

Description

芳基乙酸类衍生物、其制备方法及其医药用途
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一类芳基乙酸类衍生物、其制备方法以及含有这些化合物的药物组合物特别是在治疗PGD2引起的潮红、皮疹、过敏性鼻炎、过敏性哮喘以及相关疾病方面的医药用途。
背景技术
过敏反应是机体受抗原刺激所发生组织损伤或功能紊乱的反应。前列腺素D2(PGD2)是一种重要的生物活性介质，是哮喘、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、过敏性皮炎等病症中推动过敏反应的关键因素之一。当PGD2作用于DP受体，会引起结膜和皮肤的血管渗透性增加，鼻腔气道阻力增加，气道收缩以及嗜酸细胞对结膜和气管的浸润。DP受体拮抗剂通过阻断DP受体，从而抑制由PGD2介导的上述过敏反应。芳基乙酸类衍生物是在对吲哚美辛的修饰过程中发现的一类抗过敏化合物，具有良好的DP受体拮抗活性，通过对此类化合物的进一步研究，相信可以获得具有广泛应用前景的DP受体拮抗剂类抗过敏药物。
发明内容
本发明一个目的是提供一类能够用于治疗PGD2引起的潮红、皮疹、过敏性鼻炎、过敏性哮喘以及相关疾病的具有通式I所示结构的芳基乙酸类衍生物及其盐类，以及该衍生物及其盐的水合物、溶剂合物或结晶：
R1选自氢、卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、三氟甲基，R1可以是单取代、双取代或三取代。
R1优选氢、氟、氯、溴、甲氧基、甲基、三氟甲基，且R1可以是单取代或双取代。
R2选自氢、卤素、C1-6烷氧基、C1-6烷基；R2可以是单取代或双取代。
R2优选氢、氟、氯或甲氧基。
M选自Na、K、NH4。
M优选Na。
本发明的另一个目的是提供制备本发明通式I的芳基乙酸类衍生物及其盐类，以及该衍生物及其盐的水合物、溶剂合物或结晶的方法。制备方法如下：
R1、R2的定义同前。 
其中：a～e代表反应条件
a:反应物为碳酸钾，溶剂为乙腈；
b:反应物为碳酸钾，溶剂为乙腈；
c:反应物为氢氧化钠，溶剂为四氢呋喃和水；
d:反应物为氯化亚砜，或草酰氯，或EDCI/HOBt，溶剂为四氢呋喃或DMF；
e:反应物为氢氧化钠，溶剂为四氢呋喃和水。
在一些实施方案中，本发明提供药物组合物，其中包含通式I所示衍生物、立体异构体、水合物、溶剂合物或结晶。
可以将本发明的通式I所示化合物、立体异构体、水合物、溶剂合物或结晶与药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合制备成药物制剂，以适合于经口或胃肠外给药。给药方法包括，但不限于皮内、肌内、腹膜内、静脉内、皮下、鼻内和经口途径。所述制剂可以通过任何途径使用，例如通过输注或推注，通过经上皮或皮肤粘膜(例如口腔粘膜或直肠等)吸收的途径使用。给药可以是全身的或局部的。经口使用制剂的实例包括固体或液体剂型，具体而 言，包括片剂、丸剂、粒剂、粉剂、胶囊剂、糖浆、乳剂、混悬剂等。所述制剂可通过本领域已知的方法制备，且包含药物制剂领域常规使用的载体、稀释剂或赋形剂。
本发明的还有一个目的是提供本发明的通式I的芳基乙酸类衍生物及其立体异构体、水合物、溶剂合物或结晶在制备抗过敏药物中的应用。包括向过敏患者使用通式I的化合物、立体异构体、水合物、溶剂合物或结晶或者包含通式I的化合物、立体异构体、水合物、溶剂合物或结晶的药物组合物，以有效减轻患者的过敏症状。
本发明提供的部分化合物如下：
2-(3-(3-(4-(2-苯氧基乙氧基)苯基)丙烯酰胺基)苯基)乙酸钠(I-1)；
2-(3-(3-(4-(2-(4-氯苯氧基)乙氧基)苯基)丙烯酰胺基)苯基)乙酸钠(I-2)；
2-(3-(3-(4-(2-(3-甲氧基苯氧基)乙氧基)苯基)丙烯酰胺基)苯基)乙酸钠(I-3)；
2-(3-(3-(4-(2-(3-甲氧基苯氧基)乙氧基)苯基)丙烯酰胺基)苯基)乙酸钠(I-4)；
2-(3-(3-(4-(2-(2,4-二氯苯氧基)乙氧基)苯基)丙烯酰胺基)苯基)乙酸钠(I-5)；
2-(3-(3-(4-(2-(1-萘氧基)乙氧基)苯基)丙烯酰胺基)苯基)乙酸钠(I-6)；
2-(3-(3-(4-(2-(4-三氟甲基苯氧基)乙氧基)苯基)丙烯酰胺基)苯基)乙酸钠(I-7)；
2-(3-(3-(3-甲氧基-4-(2-(4-甲基苯氧基)乙氧基)苯基)丙烯酰胺基)苯基)乙酸钠(I-8)；
2-(3-(3-(3-甲氧基-4-(2-苯氧基乙氧基)苯基)丙烯酰胺基)苯基)乙酸钠(I-9)；
2-(3-(3-(4-(2-(2,4-二氯苯氧基)乙氧基)-3-甲氧基苯基)丙烯酰胺基)苯基)乙酸钠(I-10)；
2-(3-(3-(3-甲氧基-4-(2-(2-甲氧基苯氧基)乙氧基)苯基)丙烯酰胺基)苯基)乙酸钠(I-11)；
2-(3-(3-(3-甲氧基-4-(2-(3-甲基苯基)乙氧基)苯基)丙烯酰胺基)苯基)乙酸乙酯(I-12)；
下面是本发明部分化合物的药效学试验及结果：
本发明公开了一种活性筛选方法，研究化合物对烟酸引起的血流加快反应的抑制活性。
以小鼠右耳血液流速为主要观测指标，研究本发明化合物对烟酸引起血流加快作用的影响，以评价本发明化合物对烟酸引起的潮红反应的抑制活性。用烟酸构建小鼠潮红反应模型，以拉罗匹仑为阳性对照，通过测定10min内小鼠血液流速并进行统计，然后计算抗烟酸抑制率。
烟酸造模组：小鼠称重后，按40mg/kg腹腔注射3％戊巴比妥钠，待动物麻醉后，将松柏油涂于小鼠右耳，置于微循环检测仪，观察右耳血管血液流速，测定未给药前的初始血液流速并记录。皮下注射给予100mg/kg烟酸(1ml/100g)，在2min、4min、6min、8min、10min测定血液流速并记录。
阳性对照药拉罗匹仑及受试物组：小鼠称重后，按40mg/kg腹腔注射3％戊巴比妥钠，待 动物麻醉后，将松柏油涂于小鼠右耳，置于微循环检测仪，观察右耳血管血液流速，测定未给药前的初始血液流速并记录。腹腔注射给予10mg/kg拉罗匹仑或受试物(1ml/100g)，30分钟后皮下注射给予100mg/kg烟酸(1ml/100g)，在2min、4min、6min、8min、10min测定血液流速并记录。
本试验所有数据均采用SPSS软件统计，给药前后及不同给药组间比较，统计方法采用t检验。
流速增加倍数＝给烟酸后血液流速/初始血液流速 
抗烟酸抑制率＝(造模组流速增加倍数-给药组流速增加倍数)/造模组流速增加倍数×100％
本发明的部分化合物在给药10分钟内的抗烟酸抑制作用如表1、表2所示。
表1  部分化合物对烟酸诱导的血管扩张的抑制作用(对小鼠耳部血流速度的影响)
表2  部分化合物对烟酸诱导的血管扩张的抑制率
结果显示，本发明提供的其中的12个目标化合物I-1～I-12均对烟酸引起的血管扩张具有一定的抑制作用，并且起效速度优于阳性药拉罗匹仑。其中，化合物I-4和I-5的抑制活性明显优于阳性药。
具体实施方式
实施例1
2-(3-(3-(4-(2-苯氧基乙氧基)苯基)丙烯酰胺基)苯基)乙酸钠(I-1)的制备
3-(4-(2-苯氧基乙氧基)苯基)丙烯酸甲酯(V-1)
将苯酚(II-1,5g,0.053mol)加入100mL茄形瓶中，加入乙腈40mL搅拌溶解，加入1,2-二溴乙烷(9.2mL,0.106mol)和碳酸钾(14.6g,0.106mol)，加热回流4小时反应完全，过滤，滤饼用乙酸乙酯浸泡洗涤两次，滤液浓缩以除去残余的1,2-二溴乙烷，得到淡黄色油状物。将此油状物加入100mL茄形瓶中，依次加入乙腈60mL，碳酸钾(14.6g,0.106mol)和碘化钾(0.05g)，对羟基肉桂酸甲酯(IV-1，9.4g，0.053mol)，加热回流5小时反应完全，冷却后过滤，滤饼用乙腈洗涤2次，收集滤液，浓缩至50mL左右，在冰箱中放置，析出白色固体抽滤，烘干得11.4g，产率72.2％。
1H-NMR(300MHz,CDCl3),δ(ppm):7.66(1H,d,J＝15.9Hz,＝CH),7.49(2H,d,J＝8.7Hz,ArH),7.28～7.34(2H,m,ArH),6.95～7.01(5H,m,ArH),6.33(1H,d,J＝15.9Hz,＝CH),4.35(4H,m, 2×OCH2),3.80(3H,s,CO2CH3).
3-(4-(2-苯氧基乙氧基)苯基)丙烯酸(VI-1)
将中间体V-1(5g,0.017mol)加入100mL单口瓶中，依次加入THF40mL，水10mL，氢氧化钠(2g,0.051mol)，加热回流2小时反应完全。冷却后浓缩，加水20mL，用10％盐酸调pH至3，析出固体，抽滤，烘干得到白色固体4.1g，产率84.8％。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ(ppm):7.66～7.68(2H,m,ArH),7.56(1H,d,J＝16.0Hz,＝CH),7.28～7.33(2H,m,ArH),6.93～7.04(5H,m,ArH),6.40(1H,d,J＝15.9Hz,＝CH),4.34(4H,m,2×OCH2).
2-(3-(3-(4-(2-苯氧基乙氧基)苯基)丙烯酰胺基)苯基)乙酸乙酯(VIII-1)
在50mL单口瓶中加入中间体VI-1(0.5g,1.7mmol)和15mL CH2Cl2，冷却至0℃，滴加氯化亚砜(0.3mL,4.1mmol),滴完后加入1滴DMF，在0℃搅拌10分钟后升至室温搅拌，2小时反应完全，浓缩后用5mL THF稀释,制成酰氯溶液。在一50mL单口瓶中依次加入间氨基苯乙酸乙酯(VII,0.3g,1.7mmol)，THF20mL，三乙胺0.5mL，冷却至0℃，滴加上述酰氯溶液，15分钟滴完，产生浑浊。缓慢加热至50℃，约3小时反应完全。冷却后浓缩，加入乙酸乙酯30mL稀释，依次用用3mol/L的NaOH(10mL×2)，2N稀盐酸(10mL×2)和饱和食盐水洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩，得到白色固体0.59g，产率75.6％。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ(ppm):10.10(1H,s,CONH),7.51～7.60(4H,m,ArH),7.28～7.31(3H,m,ArH),7.07(2H,d,J＝7.5Hz,ArH),6.97～7.00(4H,m,ArH,＝CH),6.70(1H,d,J＝15.7Hz,＝CH),4.35(4H,m,2×OCH2),4.08～4.10(2H,m,CO2CH2CH3),3.64(2H,s,ArCH2),1.17～1.22(3H,m,CO2CH2CH3). 
2-(3-(3-(4-(2-苯氧基乙氧基)苯基)丙烯酰胺基)苯基)乙酸钠(I-1)
将中间体VIII-1(0.5g,1.1mmol)加入50mL茄形瓶中，加入THF10mL，甲醇5mL，加入NaOH(0.13g,3.3mmol)，加热至50℃搅拌1小时，反应完全。冷却至室温，浓缩，得到的固体用异丙醇重结晶，得到白色固体0.43g，产率87.2％。1H-NMR(300MHz,CD3OD),δ(ppm):7.66(2H,d,J＝15.9Hz,ArH),7.57(2H,d,J＝5.1Hz,ArH),7.51(1H,d,J＝15.6Hz,＝CH),7.24～7.31(3H,m,ArH),7.09(1H,d,J＝7.5Hz,ArH),6.92～7.02(5H,m,ArH),6.66(1H,d,J＝15.6Hz,＝CH),4.31～4.32(4H,m,2×OCH2),3.50(2H,s,ArCH2). 
13C-NMR(300MHz,CD3OD),δ(ppm):178.2,165.1,159.9,158.3,140.4,138.3,138.0,128.7,128.6,127.7,127.4,124.3,120.2,118.2,117.1,114.2,113.8,66.2,65.8,44.5. 
HRMS(ESI)m/z:calcd.For C25H22NNaO5(M)440.1468[M+H]+,found440.1508[M+H]+. 
实施例2
2-(3-(3-(4-(2-(4-氯苯氧基)乙氧基)苯基)丙烯酰胺基)苯基)乙酸钠(I-2)的制备
中间体3-(4-(2-(4-氯苯氧基)乙氧基)苯基)丙烯酸甲酯(V-2)
以对氯苯酚(II-2，5g,0.039mol)、1,2-二溴乙烷(9.2ml,106mol)和IV-1(6.95g,0.039mol)为原料，操作方法类似于实施例1中化合物V-1，得到白色固体9.6g，产率74％
1H-NMR(300MHz,CDCl3),δ(ppm):7.65(1H,d,J＝16.2Hz,＝CH),7.49(2H,d,J＝8.4Hz,ArH),7.24(2H,s,ArH),6.91(4H,dd,J＝20.7and8.4Hz,ArH),6.32(1H,d,J＝15.9Hz,＝CH),4.32(4H,d,J＝4.5Hz,OCH2),3.80(3H,s,CO2CH3). 
中间体3-(4-(2-(4-氯苯氧基)乙氧基)苯基)丙烯酸(VI-2)
以中间体V-2(15g,0.015mol)为原料，操作方法类似于实施例1中化合物VI-1，得到白色固体4.3g，产率89.9％。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ(ppm):10.12(1H,s,CONH),7.51～7.61(5H,m,ArH,＝CH),7.28～7.36(3H,m,ArH),6.96～7.08(5H,m,ArH),6.72～6.74(1H,m,＝CH),4.35(4H,d,J＝4.9Hz,OCH2),4.09(2H,q,J＝7.0Hz,CO2CH2CH3),3.64(2H,s,ArCH2),1.20(3H,t,J＝7.1Hz,CO2CH2CH3). 
中间体2-(3-(3-(4-(2-(4-氯苯氧基)乙氧基)苯基)丙烯酰胺基)苯基)乙酸乙酯(VIII-2)
以中间体VI-2(0.5g,1.6mmol)和VII(0.3g,1.7mmol)为原料，操作方法类似于实施例1中化合物VIII-1，得到白色固体0.6g，产率80.2％。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ(ppm):7.65(2H,d,J＝7.8Hz,ArH),7.56(1H,d,J＝16.2Hz,＝CH),7.35(2H,d,J＝7.8Hz,ArH),7.02(4H,d,J＝8.1Hz,ArH),6.39(1H,d,J＝8.0Hz,＝CH),4.34(4H,d,J＝5.3Hz,OCH2).
目标物2-(3-(3-(4-(2-(4-氯苯氧基)乙氧基)苯基)丙烯酰胺基)苯基)乙酸钠(I-2)
以中间体VIII-2(0.5g,1.0mmol)为原料，操作方法类似于实施例1中化合物I-1，得到白色固体0.45g，产率91.2％。
1H-NMR(300MHz,CD3OD),δ(ppm):7.68(1H,d,J＝8.1Hz,ArH),7.55～7.64(3H,m,2×ArH,＝CH),7.45(1H,s,ArH),7.26～7.29(2H,m,ArH),7.23(1H,d,J＝8.1Hz,ArH),7.09(1H,d,J＝7.8Hz,ArH),7.02(2H,d,J＝8.7Hz,ArH),6.95～6.98(2H,m,ArH),6.67(1H,d,J＝15.6Hz,＝CH),4.32～4.35(4H,m,2×OCH2),3.50(2H,s,ArCH2). 
13C-NMR(300MHz,CD3OD),δ(ppm):178.1,165.1,159.8,157.1,140.3,138.4,138.0,128.7,128.5,127.6,127.4,125.0,124.3,120.1,118.3,117.1,115.3,114.2,66.3,66.1,44.5. 
HRMS(ESI)m/z:calcd.For C25H21ClNNaO5(M)474.1079[M+H]+,found474.1122[M+H]+. 
实施例3
2-(3-(3-(4-(2-(3-甲氧基苯氧基)乙氧基)苯基)丙烯酰胺基)苯基)乙酸钠(I-3)的制备
中间体(3-(4-(2-(3-甲氧基苯氧基)乙氧基)苯基)丙烯酸乙酯(V-3)
以3-甲氧基苯酚(II-3,5g,0.04mol)、1,2-二溴乙烷和对羟基肉桂酸乙酯(IV-2，7.2g,0.04mol)为原料，操作方法同实施例1中化合物V-1，得到白色固体9.3g，产率70.8％。
1H-NMR(300MHz,CDCl3),δ(ppm):7.65(1H,d,J＝15.9Hz,＝CH),7.48(2H,d,J＝8.7Hz,ArH),7.20(1H,t,J＝8.1Hz,ArH),6.95(2H,d,J＝8.7Hz,ArH),6.52～6.56(3H,m,ArH),6.32(1H,d,J＝16.2Hz,＝CH),4.30～4.33(4H,m,OCH2),3.80(3H,s,OCH3),3.79(3H,s,CO2CH3). 
中间体3-(4-(2-(3-甲氧基苯氧基)乙氧基)苯基)丙烯酸(VI-3)
以中间体V-3(5g,0.015mol)为原料，操作方法类似于实施例1中化合物VI-1，得到白色固体4.2g，产率87.9％。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ(ppm):12.31(1H,s,CO2H),7.65(2H,d,J＝8.7Hz,ArH),7.56(1H,d,J＝15.9Hz,＝CH),7.17～7.22(1H,m,ArH),7.03(2H,d,J＝8.7Hz,ArH),6.53～6.58(3H,m,ArH),6.40(1H,d,J＝16.2Hz,＝CH),4.32～4.36(4H,m,OCH2),3.73(3H,s,OCH3). 
中间体2-(3-(3-(4-(2-(3-甲氧基苯氧基)乙氧基)苯基)丙烯酰胺基)苯基)乙酸乙酯(VIII-3)
以中间体VI-3(0.5g,1.6mmol)和VII(0.3g,1.7mmol)为原料，操作方法类似于实施例1中化合物VIII-1，得到白色固体0.53g，产率70.5％。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ(ppm):10.11(1H,s,CONH),7.52～7.61(5H,m,ArH),7.20～7.28(2H,m,ArH),7.07(2H,d,J＝5.6Hz,ArH),6.96(1H,d,J＝4.8Hz,ArH),6.70(1H,d,J＝13.0Hz,＝CH),6.56～6.59(3H,m,ArH,＝CH),4.34(4H,d,J＝8.2Hz,OCH2),4.09～4.11(2H,m,CO2CH2CH3),3.74(3H,s,OCH3),3.64(2H,s,ArCH2),1.20～1.23(3H,m,CO2CH2CH3). 
目标物2-(3-(3-(4-(2-(3-甲氧基苯氧基)乙氧基)苯基)丙烯酰胺基)苯基)乙酸钠(I-3)
以中间体VIII(0.5g,1.0mmol)为原料，操作方法类似于实施例1中化合物I-1，得到白色固体0.43g，产率87.1％。
1H-NMR(300MHz,CD3OD),δ(ppm):7.57～7.64(3H,m,ArH),7.53(2H,d,J＝7.2Hz,ArH),7.15～7.26(2H,m,ArH,＝CH),7.09(1H,d,J＝7.5Hz,ArH),7.01(2H,d,J＝7.5Hz,ArH),6.67(1H,d,J＝7.5Hz,＝CH),6.52～6.57(3H,m,ArH),4.28～4.34(4H,m,2×OCH2),3.76(3H,s,OCH3),3.50(2H,s,ArCH2). 
13C-NMR(300MHz,CD3OD),δ(ppm):178.2,165.1,160.5,159.9,159.5,140.4,138.3,138.0,129.1,128.7,127.7,127.3,124.3,120.2,118.2,117.1,114.2,105.9,105.8,100.3,66.2,65.9,53.8,44.5. 
HRMS(ESI)m/z:calcd.For C26H24NNaO6(M)470.1574[M+H]+,found470.1616[M+H]+. 
实施例4
2-(3-(3-(4-(2-(2-甲氧基苯氧基)乙氧基)苯基)丙烯酰胺基)苯基)乙酸钠(I-4)的制备
中间体3-(4-(2-(2-甲氧基苯氧基)乙氧基)苯基)丙烯酸乙酯(V-4)
以2-甲氧基苯酚(II-4,5g,0.04mol)、1,2-二溴乙烷和IV-2(7.2g,0.04mol)为原料，操作方法同实施例1中化合物V-1，得到白色固体9.3g，产率70.8％。
1H-NMR(300MHz,CDCl3),δ(ppm):7.65(1H,d,J＝15.0Hz,＝CH),7.46～7.50(2H,m,ArH),6.90～7.00(6H,m,ArH),6.32(1H,d,J＝15.9Hz,＝CH),4.36～4.39(4H,m,OCH2),3.86(3H,s,OCH3),3.79(3H,s,CO2CH3). 
中间体3-(4-(2-(2-甲氧基苯氧基)乙氧基)苯基)丙烯酸(VI-4)
以中间体V-4(5g,0.015mol)为原料，操作方法类似于实施例1中化合物VI-1，得到白色固体4.3g，产率90.0％。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ(ppm):7.65(2H,d,J＝4.2Hz,ArH),7.56(1H,d,J＝8.0Hz,＝CH),7.03(3H,d,J＝4.3Hz,ArH),6.89～6.96(3H,m,ArH),6.40(1H,d,J＝8.0Hz,＝CH),4.30～4.38(4H,m,OCH2),3.75(3H,s,OCH3). 
中间体2-(3-(3-(4-(2-(2-甲氧基苯氧基)乙氧基)苯基)丙烯酰胺基)苯基)乙酸乙酯(VIII-4)
以中间体VI-4(0.5g,1.6mmol)和VII(0.3g,1.7mmol)为原料,操作方法类似于实施例1中化合物VIII-1，得到白色固体0.53g，产率70.5％。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ(ppm):10.13(1H,s,CONH),7.52～7.64(5H,m,ArH),7.25～7.30(1H,m,ArH),6.99～7.08(3H,m,ArH),6.88～6.97(4H,m,ArH,＝CH),6.71(1H,d,J＝7.8Hz,＝CH),4.30～4.39(4H,m,OCH2),4.09(2H,q,J＝3.6Hz,CO2CH2CH3),3.75(3H,s,OCH3),3.64(2H,s,ArCH2),1.20(3H,t,J＝3.5Hz,CO2CH2CH3). 
目标物2-(3-(3-(4-(2-(2-甲氧基苯氧基)乙氧基)苯基)丙烯酰胺基)苯基)乙酸钠(I-4)
以中间体VIII-4(0.5g,1.0mmol)为原料，操作方法类似于实施例1中化合物I-1，得到白色固体0.43g，产率87.1％。
1H-NMR(300MHz,CD3OD),δ(ppm):7.68(1H,d,J＝6.8Hz,ArH),7.54～7.63(3H,m,ArH,＝CH),7.45(1H,s,ArH),7.22～7.27(1H,m,ArH),7.09(1H,d,J＝6.3Hz,ArH),7.01～7.04(3H,m,ArH),6.93～6.98(2H,m,ArH),6.90～6.92(1H,m,ArH),6.66(1H,d,J＝13.0Hz,＝CH),4.36(4H,m,2×OCH2),3.82(3H,s,OCH3),3.50(2H,s,ArCH2). 
13C-NMR(300MHz,CD3OD),δ(ppm):178.1,159.9,147.7,140.4,138.3,138.0,128.7,127.6,127.3,124.3,121.3,120.3,120.1,118.2,117.1,114.3,114.2,111.9,67.5,66.2,54.6,44.5. 
HRMS(ESI)m/z:calcd.For C26H24NNaO6(M)470.1574[M+H]+,found470.1623[M+H]+. 
实施例5
2-(3-(3-(4-(2-(2,4-二氯苯氧基)乙氧基)苯基)丙烯酰胺基)苯基)乙酸钠(I-5)的制备
中间体3-(4-(2-(2,4-二氯基苯氧基)乙氧基)苯基)丙烯酸乙酯(V-5)
以2,4-氯苯酚(II-5,5g,0.031mol)、1,2-二溴乙烷和IV-2(5.5g,0.031mol)为原料，操作方法同实施例1中化合物V-1，得到白色固体9.8g，产率74.6％。
1H-NMR(300MHz,CDCl3),δ(ppm):7.67(1H,d,J＝15.9Hz,＝CH),7.50(2H,d,J＝8.7Hz,ArH),7.39～7.40(1H,m,ArH),7.19～7.23(1H,m,ArH),6.96～7.03(3H,m,ArH),6.34(1H,d,J＝13.3Hz,＝CH),4.40～4.43(4H,m,OCH2),3.82(3H,s,CO2CH3). 
中间体3-(4-(2-(2,4-二氯基苯氧基)乙氧基)苯基)丙烯酸(VI-5)
以中间体V-5(5g,0.013mol)为原料，操作方法类似于实施例1中化合物VI-1，得到白色固体8.6g，产率69.8％。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ(ppm):12.21(1H,s,CO2H),7.63～7.66(2H,m,ArH),7.52～7.58(2H,m,ArH),7.37～7.41(1H,m,ArH),7.26(1H,d,J＝9.0Hz,ArH),7.03(2H,d,J＝8.7Hz,ArH,＝CH)),6.39(1H,d,J＝15.9Hz,＝CH),4.41～4.42(4H,m,OCH2). 
中间体2-(3-(3-(4-(2-(2,4-二氯基苯氧基)乙氧基)苯基)丙烯酰胺基)苯基)乙酸乙酯(VIII-5)
以中间体VI-5(0.5g,0.013mol)和VII(0.3g,0.017mol)为原料,操作方法类似于实施例1中化合物VIII-1，得到白色固体0.54g，产率75.7％。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ(ppm):10.11(1H,s,CONH),7.60～7.63(3H,m,ArH),7.51～7.58(2H,m,ArH),7.38～7.41(1H,m,ArH),7.25～7.30(2H,m,ArH,＝CH),7.07(2H,d,J＝8.7Hz,ArH),6.96(1H,d,J＝7.8Hz,ArH),6.70(1H,d,J＝15.6Hz,＝CH),4.41～4.43(4H,m,OCH2),4.09(2H,q,J＝6.9Hz,CO2CH2CH3),3.64(2H,s,ArCH2),1.21(3H,t,J＝7.2Hz,CO2CH2CH3). 
目标物2-(3-(3-(4-(2-(2,4-二氯基苯氧基)乙氧基)苯基)丙烯酰胺基)苯基)乙酸钠(I-5)
以中间体VIII-5(0.5g,0.098mol)为原料，操作方法类似于实施例1中化合物I-1，得到白色固体0.42g，产率85.1％。
1H-NMR(300MHz,CD3OD),δ(ppm):7.65(1H,d,J＝7.0Hz,ArH),7.53～7.63(3H,m,ArH,＝CH),7.48(1H,s,ArH),7.39(1H,d,J＝2.0Hz,ArH),7.21～7.27(2H,m,ArH),7.09(2H,d,J＝7.3Hz,ArH),7.01(2H,d,J＝4.2Hz,ArH),6.65(1H,d,J＝7.8Hz,＝CH),4.37(4H,s,2×OCH2),3.50(2H,s,ArCH2). 
13C-NMR(300MHz,CD3OD),δ(ppm):178.1,165.1,159.8,152.9,140.3,138.3,138.0,128.9,128.7,127.7,127.4,127.0,125.2,124.3,123.1,120.1,118.3,117.1,114.3,67.6,66.0,44.5. 
HRMS(ESI)m/z:calcd.For C25H20Cl2NNaO5(M)484.0724[M-Na]-,found484.072[M-Na]-. 
实施例6
2-(3-(3-(4-(2-(1-萘氧基)乙氧基)苯基)丙烯酰胺基)苯基)乙酸钠(I-6)的制备
中间体(3-(4-(2-(1-萘氧基)乙氧基)苯基)丙烯酸乙酯(V-6)
以1-萘酚(II-6,5g,0.035mol)、1,2-二溴乙烷和IV-2(6.2g,0.035mol)为原料，操作方法同实施例1中化合物V-1，得到白色固体8.3g，产率68.1％。
1H-NMR(300MHz,CDCl3),δ(ppm):8.23～8.25(1H,m,ArH),7.80(1H,d,J＝6.3Hz,ArH),7.67(1H,d,J＝13.3Hz,＝CH),7.35～7.52(6H,m,ArH),7.00(2H,d,J＝7.1Hz,ArH),6.87(1H,d,J＝6.2Hz,ArH),6.34(1H,d,J＝13.3Hz,＝CH),4.51(4H,s,OCH2),3.80(3H,s,CO2CH3). 
中间体3-(4-(2-(1-萘氧基)乙氧基)苯基)丙烯酸(VI-6)
以中间体V-6(5g,0.014mol)为原料，操作方法类似于实施例1中化合物VI-1，得到白色固体4.3g，产率89.9％。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ(ppm):8.12(1H,d,J＝3.6Hz,ArH),7.87(1H,d,J＝3.4Hz,ArH),7.60～7.68(2H,m,ArH,＝CH),7.44～7.52(5H,m,ArH),7.07～7.10(3H,m,ArH),6.41(1H,d,J＝8.0Hz,＝CH),4.52(4H,s,OCH2). 
中间体2-(3-(3-(4-(2-(1-萘氧基)乙氧基)苯基)丙烯酰胺基)苯基)乙酸乙酯(VIII-6)
以中间体VI-6(0.5g,0.015mol)和VII(0.3g,0.017mol)为原料,操作方法类似于实施例1中化合物VIII-1，得到白色固体0.62g，产率83.2％。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ(ppm):8.12(1H,dd,J＝0.9and7.8Hz,ArH),7.86～7.89(1H,m,ArH),7.58～7.63(4H,m,ArH,＝CH),7.44～7.46(1H,m,ArH),7.47～7.53(4H,m,ArH),7.28(1H,t,J＝7.8Hz,ArH),7.13(2H,d,J＝8.7Hz,ArH),7.04～7.07(1H,m,ArH),6.96(1H,d,J＝7.8Hz,ArH),6.71(1H,d,J＝18.9Hz,＝CH),4.53～4.54(4H,m,OCH2),4.09(2H,d,J＝7.2Hz,CO2CH2CH3),3.64(2H,s,ArCH2),1.21(3H,d,J＝6.9Hz,CO2CH2CH3). 
目标物2-(3-(3-(4-(2-(1-萘氧基)乙氧基)苯基)丙烯酰胺基)苯基)乙酸钠(I-6)
以中间体VIII-6(0.5g,0.010mol)为原料，操作方法类似于实施例1中化合物I-1，得到白色固体0.43g，产率87.1％。
1H-NMR(300MHz,CD3OD),δ(ppm):8.19(1H,d,J＝8.1Hz,ArH),7.77～7.80(1H,m,ArH),7.67(1H,d,J＝8.4Hz,ArH),7.62(1H,d,J＝15.6Hz,＝CH),7.56(2H,d,J＝8.7Hz,ArH),7.45～7.48(2H,m,ArH),7.40～7.42(2H,m,ArH),7.36(1H,d,J＝8.4Hz,ArH),7.22～7.27(1H,m,ArH),7.10(1H,d,J＝7.8Hz,ArH),7.04(2H,d,J＝8.7Hz,ArH),6.92(1H,d,J＝7.5Hz,ArH),6.66(1H,d,J＝15.6Hz,＝CH),4.46(4H,s,2×OCH2),3.51(2H,s,ArCH2). 
13C-NMR(300MHz,CD3OD),δ(ppm):178.1,165.1,160.0,153.9,140.4,138.3,138.0,134.2,128.7, 127.7,127.4,126.5,125.5,125.1,124.3,124.2,121.1,120.2,119.7,118.2,117.1,114.4,104.4,66.5,66.2,44.5. 
HRMS(ESI)m/z:calcd.For C29H24NNaO5(M)490.1625[M+H]+,found490.1663[M+H]+. 
实施例7
2-(3-(3-(4-(2-(4-三氟甲基苯氧基)乙氧基)苯基)丙烯酰胺基)苯基)乙酸钠(I-7)的制备
中间体3-(4-(2-(4-三氟甲基苯氧基)乙氧基)苯基)丙烯酸乙酯(V-7)
以4-三氟甲基苯酚(II-7,5g,0.028mol)、1,2-二溴乙烷和IV-2(5.4g,0.028mol)为原料，操作方法同实施例1中化合物V-1，得到白色固体8.1g，产率75.7％。
1H-NMR(300MHz,CDCl3),δ(ppm):7.65(1H,d,J＝7.6Hz,＝CH),7.48(2H,d,J＝2.4Hz,ArH),7.15(2H,s,ArH),6.95(4H,d,J＝1.8Hz,ArH),6.32(1H,d,J＝7.9Hz,＝CH),4.33(4H,s,OCH2),3.80(3H,s,CO2CH3). 
中间体3-(4-(2-(4-三氟甲基苯氧基)乙氧基)苯基)丙烯酸(VI-7)
以中间体V-7(5g,0.013mol)为原料，操作方法类似于实施例1中化合物VI-1，得到白色固体4.2g，产率87.7％。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ(ppm):7.66(2H,dd,J＝8.7and20.4Hz,ArH),7.50(1H,d,J＝15.9Hz,＝CH),7.31(2H,d,J＝8.7Hz,ArH),7.09(2H,d,J＝7.5Hz,ArH),7.02(2H,d,J＝7.0Hz,ArH),6.46(1H,dd,J＝13.3and27.0Hz,＝CH),4.38(4H,s,OCH2). 
中间体2-(3-(3-(4-(2-(4-三氟甲基苯氧基)乙氧基)苯基)丙烯酰胺基)苯基)乙酸乙酯(VIII-7)
以中间体VI-7(0.5g,0.014mol)和VII(0.3g,0.017mol)为原料，操作方法类似于实施例1中化合物VIII-1，得到白色固体0.55g，产率76.3％。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ(ppm):10.13(1H,s,CONH),7.51～7.65(5H,m,ArH),7.31(2H,d,J＝8.6Hz,ArH),7.21(2H,d,J＝8.5Hz,ArH),7.05～7.12(4H,m,ArH,＝CH),6.69(1H,d,J＝15.7Hz,＝CH),4.37(4H,s,OCH2),4.07(2H,q,J＝7.1Hz,CO2CH2CH3),3.61(2H,s,ArCH2),1.16～1.23(3H,m,CO2CH2CH3). 
目标物2-(3-(3-(4-(2-(4-三氟甲基苯氧基)乙氧基)苯基)丙烯酰胺基)苯基)乙酸钠(I-7)
以中间体VIII-7(0.5g,0.009mol)为原料，操作方法类似于实施例1中化合物I-1，得到白色固体0.45g，产率91.2％。
1H-NMR(300MHz,CD3OD),δ(ppm):7.68(1H,d,J＝4.8Hz,ArH),7.60(1H,d,J＝9.3Hz,ArH),7.56(2H,d,J＝5.4Hz,ArH),7.40(1H,s,ArH),7.19～7.24(3H,m,ArH),7.08(1H,d,J＝4.8Hz,ArH),7.01～7.04(4H,m,3×ArH,＝CH),6.66(1H,m,J＝4.8Hz,＝CH),4.34～4.36(4H,m,OCH2),3.48(2H,s, ArCH2).
13C-NMR(300MHz,CD3OD),δ(ppm):180.0,167.0,161.7,159.0,144.2,142.2,140.3,139.8,130.6,130.0,129.5,129.4,126.2,124.7,123.5,123.1,122.0,119.0,116.8,116.1,115.9,68.4,68.0,46.4. 
HRMS(ESI)m/z:calcd.For C26H21F3NNaO5(M)508.4336[M+H]+,found508.0743[M+H]+. 
实施例8
2-(3-(3-(3-甲氧基-4-(2-(4-甲基苯氧基)乙氧基)苯基)丙烯酰胺基)苯基)乙酸钠(I-8)的制备
中间体3-(3-甲氧基-4-(2-(4-甲基苯氧基)乙氧基)苯基)丙烯酸乙酯(V-8)
以4-甲基苯酚(II-8,5g,0.046mol)、1,2-二溴乙烷和阿魏酸乙酯(IV-3,8.9g,0.046mol)为原料，操作方法同实施例1中化合物V-1，得到白色固体8.6g，产率54.6％。
1H-NMR(300MHz,CDCl3),δ(ppm):7.63(1H,d,J＝15.9Hz,＝CH),7.06～7.10(4H,m,ArH),6.95(1H,d,J＝8.1Hz,ArH),6.83～6.86(2H,m,ArH),6.32(1H,d,J＝15.6Hz,＝CH),4.39～4.42(4H,m,OCH2),4.32～4.36(2H,m,CO2CH2CH3),3.89(3H,s,OCH3),2.29(3H,s,CH3),1.35(3H,t,J＝6.9Hz,CO2CH2CH3). 
中间体3-(3-甲氧基-4-(2-(4-甲基苯氧基)乙氧基)苯基)丙烯酸(VI-8)
以中间体V-8(5g,0.015mol)为原料，操作方法类似于实施例1中化合物VI-1，得到白色固体4.2g，产率87.6％。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ(ppm):12.28(1H,s,CO2H),7.53(1H,d,J＝13.3Hz,＝CH),7.34(1H,d,J＝1.5Hz,ArH),7.19～7.23(1H,m,ArH),7.10(2H,d,J＝7.0Hz,ArH),7.04(1H,d,J＝4.2Hz,ArH),6.86～6.89(2H,m,ArH),6.46(1H,d,J＝8.0Hz,＝CH),4.24～4.33(4H,m,OCH2),3.81(3H,s,OCH3),2.24(3H,s,CH3). 
中间体2-(3-(3-(4-(2-(4-甲基苯氧基)乙氧基)苯基)丙烯酰胺基)苯基)乙酸乙酯(VIII-8)
以中间体VI-8(0.5g,0.015mol)和VII(0.3g,0.017mol)为原料,操作方法类似于实施例1中化合物VIII-1，得到白色固体0.61g，产率81.2％。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ(ppm):7.68(1H,d,J＝15.0Hz,＝CH),7.52～7.54(2H,m,ArH),7.42(1H,s,ArH),7.30(1H,d,J＝6.0Hz,ArH),7.03～7.11(5H,m,ArH),6.95(1H,d,J＝9.0Hz,ArH),6.84(2H,d,J＝9.0Hz,ArH),6.42(1H,d,J＝15.0Hz,＝CH),4.39(2H,d,J＝6.0Hz,OCH2),4.34(2H,d,J＝6.0Hz,OCH2),4.16(2H,d,J＝6.0Hz,CO2CH2CH3),3.88(3H,s,OCH3),3.61(2H,s,ArCH2),2.29(3H,s,CH3),1.26(2H,d,J＝6.0Hz,CO2CH2CH3). 
目标物2-(3-(3-(3-甲氧基-4-(2-(4-甲基苯氧基)乙氧基)苯基)丙烯酰胺基)苯基)乙酸钠(I-8)
以中间体VIII-8(0.5g,0.009mol)为原料，操作方法类似于实施例1中化合物I-1，得到白色固体0.46g，产率93.2％。
1H-NMR(300MHz,CD3OD),δ(ppm):7.68(1H,d,J＝8.4Hz,ArH),7.59(1H,d,J＝15.6Hz,＝CH),7.46(1H,s,ArH),7.22～7.27(2H,m,ArH),7.16～7.19(1H,m,ArH),7.07～7.10(3H,m,ArH),7.04(1H,d,J＝8.4Hz,ArH),6.86(2H,d,J＝7.3Hz,ArH),6.68(1H,d,J＝13.0Hz,＝CH),4.28～4.37(4H,m,OCH2),3.89(3H,s,OCH3),3.50(2H,s,ArCH2),2.27(3H,s,CH3). 
13C-NMR(300MHz,CD3OD),δ(ppm):178.1,165.0,156.2,149.6,149.3,140.6,138.4,137.9,129.4,129.0,128.1,127.7,124.3,121.3,120.1,118.6,117.1,113.7,113.1,110.2,67.3,66.0,54.7,44.5,23.4,18.6. 
HRMS(ESI)m/z:calcd.For C27H26NNaO6(M)484.1758[M+H]+,found484.1782[M+H]+. 
实施例9
2-(3-(3-(3-甲氧基-4-(2-苯氧基乙氧基)苯基)丙烯酰胺基)苯基)乙酸钠(I-9)的制备
中间体3-(3-甲氧基-4-(2-苯氧基乙氧基)苯基)丙烯酸乙酯(V-9)
以II-1(5g,0.053mol)、1,2-二溴乙烷和IV-3(10.2g,0.053mol)为原料，操作方法同实施例1中化合物V-1，得到白色固体10.6g，产率60.9％。
1H-NMR(300MHz,CDCl3),δ(ppm):7.63(1H,d,J＝13.2Hz,＝CH),7.29～7.32(2H,m,ArH),7.06～7.12(2H,m,ArH),6.94～7.00(4H,m,ArH),6.32(1H,d,J＝13.2Hz,＝CH),4.36～4.43(4H,m,OCH2),4.26(2H,q,J＝6.0Hz,CO2CH2CH3),3.89(3H,s,OCH3),1.34(3H,t,J＝6.0Hz,CO2CH2CH3). 
中间体3-(3-甲氧基-4-(2-苯氧基乙氧基)苯基)丙烯酸(VI-9)
以中间体V-9(5g,0.015mol)为原料，操作方法类似于实施例1中化合物VI-1，得到白色固体4.3g，产率90.0％。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ(ppm):7.51(1H,d,J＝15.9Hz,＝CH),2.28～2.34(3H,m,ArH),7.19～7.22(1H,m,ArH),7.05(1H,d,J＝8.4Hz,ArH),6.93～7.00(3H,m,ArH),6.47(1H,d,J＝15.9Hz,＝CH),4.33(4H,s,OCH2),3.81(3H,s,OCH3). 
中间体2-(3-(3-(3-甲氧基-4-(2-苯氧基乙氧基)苯基)丙烯酰胺基)苯基)乙酸乙酯(VIII-9)
以中间体VI-9(0.5g,0.016mol)和VII(0.3g,0.017mol)为原料,操作方法类似于实施例1中化合物VIII-1，得到白色固体0.60g，产率79.6％。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ(ppm):7.68(1H,d,J＝15.0Hz,＝CH),7.52～7.55(2H,m,ArH),7.28～7.31(2H,m,ArH),7.02～7.10(3H,m,ArH),6.92～6.99(4H,m,ArH),6.43(1H,d,J＝15.0Hz,＝CH),4.46～4.51(4H,m,OCH2),4.15(2H,q,J＝6.0Hz,CO2CH2CH3),3.86(3H,s,OCH3),3.60(2H,s,ArCH2),1.26(3H,t,J＝9.0Hz,CO2CH2CH3). 
目标物2-(3-(3-(3-甲氧基-4-(2-苯氧基乙氧基)苯基)丙烯酰胺基)苯基)乙酸钠(I-9)
以中间体VIII-9(0.5g,0.009mol)为原料，操作方法类似于实施例1中化合物I-1，得到白色固体0.43g，产率87.1％。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ(ppm):7.63(1H,d,J＝8.4Hz,ArH),7.44～7.51(2H,m,ArH,＝CH),7.28～7.34(3H,m,ArH),7.01～7.18(3H,m,ArH),6.94～6.98(3H,m,ArH,＝CH),6.88(2H,d,J＝6.9Hz,ArH),4.33(4H,d,J＝1.8Hz,OCH2),3.83(3H,s,OCH3),3.21(2H,s,ArCH2). 
13C-NMR(300MHz,CD3OD),δ(ppm):175.5,164.7,159.1,149.9,141.0,140.3,139.9,130.3,129.1,128.4,124.8,122.3,122.1,121.5,121.2,117.1,115.3,113.9,111.3,67.9,67.0,56.3,47.1,26.3. 
HRMS(ESI)m/z:calcd.For C26H24NNaO6(M)470.4616[M+H]+,found470.1630[M+H]+. 
实施例10
2-(3-(3-(4-(2-(2,4-二氯苯氧基)乙氧基)-3-甲氧基苯基)丙烯酰胺基)苯基)乙酸钠(I-10)的制备
中间体3-(4-(2-(2,4-二氯苯氧基)乙氧基)-3-甲氧基苯基)丙烯酸乙酯(V-10)
以II-5(5g,0.031mol)、1,2-二溴乙烷和IV-3(6.0g,0.031mol)为原料，操作方法同实施例1中化合物V-1，得到白色固体8.6g，产率69.8％。
1H-NMR(300MHz,CDCl3),δ(ppm):7.63(1H,d,J＝13.3Hz,＝CH),7.36～7.38(1H,m,ArH),7.17～7.22(2H,m,ArH),7.06～7.12(2H,m,ArH),6.94～7.02(2H,m,ArH),6.32(1H,d,J＝13.3Hz,＝CH),4.41～4.46(4H,m,OCH2),4.26(2H,q,J＝6.0Hz,CO2CH2CH3),3.89(3H,s,OCH3),1.34(3H,t,J＝3.5Hz,CO2CH2CH3). 
中间体3-(4-(2-(2,4-二氯苯氧基)乙氧基)-3-甲氧基苯基)丙烯酸(VI-10)
以中间体V-10(5g,0.013mol)为原料，操作方法类似于实施例1中化合物VI-1，得到白色固体4.2g，产率87.7％。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ(ppm):7.57～7.59(1H,m,ArH),7.50(1H,d,J＝15.9Hz,＝CH),7.40(1H,d,J＝11.1Hz,ArH),7.26～7.32(2H,m,ArH),7.20(1H,d,J＝7.2Hz,ArH),7.06(1H,d,J＝8.1Hz,ArH),6.48(1H,d,J＝15.9Hz,＝CH),4.37～4.45(4H,m,ArH),3.80(3H,s,OCH3). 
中间体2-(3-(3-(4-(2-(2,4-二氯苯氧基)乙氧基)-3-甲氧基苯基)丙烯酰胺基)苯基)乙酸乙酯(VIII-10)
以中间体VI-10(0.5g,0.013mol)和VII(0.3g,0.017mol)为原料,操作方法类似于实施例1中化合物VIII-1，得到白色固体0.54g，产率75.7％。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ(ppm):10.15(1H,s,CONH),7.59～7.62(3H,m,ArH),7.53(1H,d,J＝15.6Hz,＝CH),7.41(1H,d,J＝2.7and9.0Hz,ArH),7.29(2H,d,J＝7.5Hz,ArH),7.18～7.24(2H,m,ArH),7.11(1H,d,J＝7.0Hz,ArH),6.96(1H,d,J＝6.3Hz,ArH),6.72(1H,d,J＝13.0Hz,＝CH),4.38～4.45(4H,m,OCH2),4.09(2H,q,J＝5.8Hz,CO2CH2CH3),3.83(3H,s,OCH3), 3.64(2H,s,ArCH2),1.20(3H,t,J＝3.6Hz,CO2CH2CH3). 
目标物2-(3-(3-(4-(2-(2,4-二氯苯氧基)乙氧基)-3-甲氧基苯基)丙烯酰胺基)苯基)乙酸(I-10)
以中间体VIII-10(0.5g,0.009mol)为原料，操作方法类似于实施例1中化合物I-1，得到白色固体0.44g，产率89.0％。
1H-NMR(300MHz,CD3OD),δ(ppm):7.64(1H,d,J＝4.8Hz,ArH),7.57(1H,d,J＝9.3Hz,ArH),7.45(1H,s,ArH),7.36(1H,d,J＝1.5Hz,ArH),7.18～7.24(3H,m,ArH,＝CH),7.10～7.16(2H,m,ArH),7.07(1H,d,J＝4.8Hz,ArH),7.04(1H,d,J＝5.1Hz,ArH),6.65(1H,d,J＝9.3Hz,＝CH),4.36～4.38(4H,m,OCH2),3.86(3H,s,OCH3),3.48(2H,s,ArCH2). 
13C-NMR(300MHz,CD3OD),δ(ppm):180.0,166.9,154.8,151.4,151.3,142.4,140.2,139.8,130.7,130.1,129.5,128.9,127.1,126.2,123.2,122.0,119.0,116.4,115.3,112.3,69.6,69.1,56.7,46.4,25.2. 
HRMS(ESI)m/z:calcd.For C26H22Cl2NNaO6(M)538.3517[M+H]+,found538.0846[M+H]+. 
实施例11
2-(3-(3-(3-甲氧基-4-(2-(2-甲氧基苯氧基)乙氧基)苯基)丙烯酰胺基)苯基)乙酸钠(I-11)
中间体3-(3-甲氧基-4-(2-(2-甲氧基苯氧基)乙氧基)苯基)丙烯酸乙酯(V-11)
以II-4(5g,0.040mol)、1,2-二溴乙烷和IV-3(7.7g,0.031mol)为原料，操作方法同实施例1中化合物V-1，得到白色固体8.6g，产率69.8％。
1H-NMR(300MHz,CDCl3),δ(ppm):7.63(1H,d,J＝8.0Hz,＝CH),7.01～7.11(2H,m,ArH),6.96～7.01(2H,m,ArH),6.94～6.98(2H,m,ArH),6.87～6.92(1H,m,ArH),6.32(1H,d,J＝8.0Hz,＝CH),4.43～4.45(4H,m,OCH2),4.22～4.30(2H,m,CO2CH2CH3),3.89(3H,s,OCH3),3.86(3H,s,OCH3),1.34(3H,t,J＝3.6Hz,CO2CH2CH3). 
中间体3-(3-甲氧基-4-(2-(2-甲氧基苯氧基)乙氧基)苯基)丙烯酸(VI-11)
以中间体V-11(5g,0.014mol)为原料，操作方法类似于实施例1中化合物VI-1，得到白色固体4.3g，产率89.2％。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ(ppm):7.43(1H,d,J＝15.9Hz,＝CH),7.29～7.30(1H,m,ArH),7.17(1H,dd,J＝1.8and8.7Hz,ArH),7.01～7.06(2H,m,ArH),6.89～6.97(3H,m,ArH),6.47(1H,d,J＝15.9Hz,＝CH),4.28～4.33(4H,m,OCH2),3.80(3H,s,OCH3),3.75(3H,s,OCH3). 
中间体2-(3-(3-(3-甲氧基-4-(2-(2-甲氧基苯氧基)乙氧基)苯基)丙烯酰胺基)苯基)乙酸乙酯(VIII-11)
以中间体VI-11(0.5g,0.0145mol)和VII(0.3g,0.017mol)为原料,操作方法类似于实施例1中化合物VIII-1，得到白色固体0.52g，产率70.2％。
目标物2-(3-(3-(3-甲氧基-4-(2-(2-甲氧基苯氧基)乙氧基)苯基)丙烯酰胺基)苯基)乙酸(I-11)
以中间体VIII-11(0.5g,0.010mol)为原料，操作方法类似于实施例1中化合物I-1，得到白色固体0.42g，产率85.1％。
1H-NMR(300MHz,CD3OD),δ(ppm):7.63(1H,d,J＝4.0Hz,ArH),7.58(1H,d,J＝7.8Hz,ArH),7.45(1H,s,ArH),7.20～7.23(2H,m,ArH),7.15～7.17(1H,m,ArH),7.02～7.08(3H,m,ArH,＝CH),6.88～6.98(3H,m,ArH),6.67(1H,d,J＝15.6Hz,＝CH),4.35～4.38(4H,m,OCH2),3.88(3H,s,OCH3),3.82(3H,s,OCH3),3.48(2H,s,ArCH2). 
13C-NMR(300MHz,CD3OD),δ(ppm):180.0,166.9,151.3,151.1,149.5,142.4,140.3,139.8,130.1,129.5,126.2,123.2,123.1,122.3,122.0,120.6,119.0,115.7,114.8,113.7,112.1,69.0,56.7,56.6,46.4,24.2. 
HRMS(ESI)m/z:calcd.For C27H26NNaO7(M)500.4846[M+H]+,found500.1743[M+H]+. 
实施例12
2-(3-(3-(3-甲氧基-4-(2-(3-甲基苯基)乙氧基)苯基)丙烯酰胺基)苯基)乙酸钠(I-12)的制备
中间体3-(3-甲氧基-4-(2-(3-甲基苯基)乙氧基)苯基)丙烯酸乙酯(V-12)
以3-甲基苯酚(II-9,5g,0.046mol)、1,2-二溴乙烷和IV-3(8.8g,0.046mol)为原料，操作方法同实施例1中化合物V-1，得到白色固体11.6g，产率73.6％。
中间体3-(3-甲氧基-4-(2-(3-甲基苯基)乙氧基)苯基)丙烯酸(VI-12)
以中间体V-12(5g,0.015mol)为原料，操作方法类似于实施例1中化合物VI-1，得到白色固体4.2g，产率87.6％。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ(ppm):12.27(1H,s,CO2H),7.54(1H,d,J＝15.9Hz,＝CH),7.34(1H,d,J＝1.8Hz,ArH),7.15～7.23(2H,m,ArH),7.04(1H,d,J＝8.4Hz,ArH),6.76～6.81(3H,m,ArH),6.47(1H,d,J＝16.2Hz,＝CH),4.28～4.34(4H,m,OCH2),3.81(3H,s,OCH3),2.28(3H,s,CH3). 
中间体2-(3-(3-(3-甲氧基-4-(2-(3-甲基苯基)乙氧基)苯基)丙烯酰胺基)苯基)乙酸乙酯(VIII-12)
以中间体VI-12(0.5g,0.015mol)和VII(0.3g,0.017mol)为原料,操作方法类似于实施例1中化合物VIII-1，得到白色固体0.49g，产率65.6％。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ(ppm):7.68(1H,d,J＝15.0Hz,＝CH),7.52～7.54(2H,m,ArH),7.42(1H,s,ArH),7.30(1H,d,J＝6.0Hz,ArH),7.03～7.11(5H,m,ArH),6.95(1H,d,J＝9.0Hz,ArH),6.84(2H,d,J＝9.0Hz,ArH),6.42(1H,d,J＝15.0Hz,＝CH),4.33～4.40(4H,m,OCH2),4.16(2H,q,J＝6.0Hz,CO2CH2CH3),3.88(3H,s,OCH3),3.61(2H,s,ArCH2),2.29(3H,s,CH3),1.26(3H,t, J＝9.0Hz,CO2CH2CH3).
目标物2-(3-(3-(3-甲氧基-4-(2-(3-甲基苯基)乙氧基)苯基)丙烯酰胺基)苯基)乙酸钠(I-12)
以中间体VIII-12(0.5g,0.010mol)为原料，操作方法类似于实施例1中化合物I-1，得到白色固体0.46g，产率93.1％。
1H-NMR(300MHz,CD3OD),δ(ppm):7.69(1H,d,J＝4.8Hz,ArH),7.58(1H,d,J＝9.6Hz,ArH),7.40(1H,s,ArH),7.17～7.24(4H,m,ArH),7.03～7.09(3H,m,ArH),6.91(1H,d,J＝1.5Hz,ArH),6.78～6.80(1H,m,ArH),6.67(1H,d,J＝9.3Hz,ArH),4.31～4.37(4H,m,OCH2),3.88(3H,s,OCH3),3.48(2H,s,ArCH2),2.32(3H,s,CH3). 
13C-NMR(300MHz,CD3OD),δ(ppm):179.9,166.9,159.0,151.5,151.3,142.4,140.3,139.8,138.1,130.6,130.1,129.5,126.3,123.2,122.0,120.6,119.0,118.4,115.1,114.7,112.2,69.3,69.2,68.2,56.6,46.4,20.3. 
HRMS(ESI)m/z:calcd.For C27H26NNaO7(M)484.4882[M+H]+,found484.1796[M+H]+.。

Claims (6)

1.通式(I)的芳基乙酸化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
R1表示氢、卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷基或三氟甲基，且R1是单取代、双取代或三取代；
R2表示氢、卤素、C1-6烷氧基或C1-6烷基，且R2是单取代或双取代；
M表示Na、K或NH4。
2.权利要求1的芳基乙酸化合物或其药学上可接受的盐，其中R1代表氢、氟、氯、溴、甲氧基、甲基或三氟甲基，且R1是单取代或双取代。
3.权利要求1的芳基乙酸化合物或其药学上可接受的盐，其中R2代表氢、氟、氯或甲氧基。
4.权利要求1的芳基乙酸化合物或其药学上可接受的盐，其中M代表Na。
5.一种抗过敏药物组合物，其中含有权利要求1的芳基乙酸化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体。
6.权利要求1至4中任一项的芳基乙酸化合物或其药学上可接受的盐在制备抗过敏药物中的用途。
CN201410287086.0A 2014-06-24 2014-06-24 芳基乙酸类衍生物、其制备方法及其医药用途 Active CN104016878B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410287086.0A CN104016878B (zh) 2014-06-24 2014-06-24 芳基乙酸类衍生物、其制备方法及其医药用途

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410287086.0A CN104016878B (zh) 2014-06-24 2014-06-24 芳基乙酸类衍生物、其制备方法及其医药用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN104016878A CN104016878A (zh) 2014-09-03
CN104016878B true CN104016878B (zh) 2015-06-10

Family

ID=51433933

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201410287086.0A Active CN104016878B (zh) 2014-06-24 2014-06-24 芳基乙酸类衍生物、其制备方法及其医药用途

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN104016878B (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108276332B (zh) * 2018-01-29 2021-04-23 南阳师范学院 一种双阿魏酰胺孪药类化合物及其制备方法和用途

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1338594A (zh) * 2000-08-23 2002-03-06 煜丰科技股份有限公司 可利用储能自动调节空调机能量的控制方法及其装置
CN101553461A (zh) * 2006-08-21 2009-10-07 阵列生物制药公司 4-取代的苯氧基苯基乙酸衍生物
WO2009145989A2 (en) * 2008-04-02 2009-12-03 Amira Pharmaceuticals, Inc. Aminoalkylphenyl antagonists of prostaglandin d2 receptors
CN102076661A (zh) * 2008-07-03 2011-05-25 艾米拉制药公司 前列腺素d2受体的拮抗剂

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1338594A (zh) * 2000-08-23 2002-03-06 煜丰科技股份有限公司 可利用储能自动调节空调机能量的控制方法及其装置
CN101553461A (zh) * 2006-08-21 2009-10-07 阵列生物制药公司 4-取代的苯氧基苯基乙酸衍生物
WO2009145989A2 (en) * 2008-04-02 2009-12-03 Amira Pharmaceuticals, Inc. Aminoalkylphenyl antagonists of prostaglandin d2 receptors
CN102076661A (zh) * 2008-07-03 2011-05-25 艾米拉制药公司 前列腺素d2受体的拮抗剂

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
周海平等.芳基乙酸类衍生物的设计、合成与抗过敏活性研究.《药物化学》.2014,第38-45页. *

Also Published As

Publication number Publication date
CN104016878A (zh) 2014-09-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2012327210B2 (en) Dihydronaphthyridines and related compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases
CN105153122B (zh) [(吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基苯基丙-2-烯酰胺衍生物及盐、制备方法、应用
CN103450077B (zh) IRE-1α抑制剂
JPWO2006104161A1 (ja) ｃ−Ｍｅｔ自己リン酸化阻害作用を有するチエノピリジン誘導体、キノリン誘導体、およびキナゾリン誘導体
KR102530597B1 (ko) 항노화 유전자 klotho의 발현을 유도하는 화합물 및 이의 용도
WO2021088265A1 (zh) 咪唑并吡啶类化合物、包含该化合物的药物组合物及其制备方法和用途
CN102030700B (zh) 苯甲酰胺基羧酸类化合物及其制法和药物用途
CN107176951A (zh) 一种脲类化合物、其制备方法及其医药用途
KR20130029380A (ko) 메킬리아 락톤 유도체, 그 약제학적 조성물 및 그 제조방법과 용도
CN101575333B (zh) 一种喹唑啉衍生物及其医药用途
CN107151240A (zh) 一类多取代喹诺酮类化合物及其制备方法和用途
JP5649652B2 (ja) 置換ヒドラジド類化合物及びその応用
CN105705493A (zh) 喹唑啉衍生物、其制备方法、药物组合物和应用
CN102070618B (zh) 一种化合物及其晶体
US10561681B2 (en) Antimetastatic 2H-selenopheno[3,2-h]chromenes, synthesis thereof, and methods of using same agents
AU2015303724A1 (en) Quinazoline derivative
CN104016878B (zh) 芳基乙酸类衍生物、其制备方法及其医药用途
CA2735417A1 (en) Glucocorticoid receptor agonist comprising novel 1,2,3,4-tetrahydroquinoxaline derivatives containing phenyl group having sulfonic acid ester structure introduced therein as substituent
CA3084846A1 (en) Heteroaryl amide compounds, preparation method therefor, pharmaceutical compositions thereof, and applications thereof
CN115716822A (zh) 苯并咪唑基异噁唑类化合物在制备与多发性骨髓瘤有关药物方面的应用
CN105017242B (zh) 新型联苯杂环类衍生物、其制备方法及其作为药物的用途
AU2022251900A1 (en) Composition for preventing or treating neurodegenerative disease comprising compound inducing expression of anti-aging gene klotho
CN101659659B (zh) 嘧啶衍生物及其医药用途
JP2018087173A (ja) 悪性脳腫瘍治療薬
CN107556316A (zh) 含桥环的咪唑衍生物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant