CN101553461A - 4-取代的苯氧基苯基乙酸衍生物 - Google Patents

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乔治·多尔蒂
亚当·库克
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Array Biopharma Inc
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Abstract

式(I)化合物：其中R1、R2、R7、R8、R9、R10和A具有说明书给定的意义，式(I)化合物为用于治疗免疫性疾病的DP2受体调节剂。

Description

4-取代的苯氧基苯基乙酸衍生物
本申请要求2006年8月21日提交的美国临时专利申请60/839,018和2006年10月13日提交的60/851,385的优先权，其在此整个引入作为参考。
本发明涉及新的化合物，包含该化合物的药物组合物，制备该化合物的方法以及涉及该化合物在治疗中的用途。更具体地，本发明涉及某些4-取代的苯氧基苯基乙酸衍生物，其用于治疗和预防变应性疾病如哮喘、过敏性鼻炎和特应性皮炎和其它由前列腺素D2(PGD2)介导的炎性疾病。
国际专利申请，尤其是公开号WO 2004/058164，公开了某些2-取代的苯氧基苯基乙酸衍生物，其调节PGD2-选择性受体CRTH2(在Th2细胞上表达的化学引诱物受体-同源分子)，现更常称为DP2。据报导该化合物用于治疗免疫性疾病如哮喘和过敏性炎症。
现在已经发现某些在乙酸部分间位上具有特定取代基的4-取代的苯氧基苯基乙酸衍生物为DP2受体调节剂。在此使用的，术语″调节剂″包括拮抗剂。
根据一方面，本发明提供了通式(I)的化合物，或其盐：
Figure A20078003923500111
其中：
R1为Ar1-L1-W-L2-；
L2为-(CRcRd)m-；
W为-CONR3a-或-NR3bCO-；
R3a和R3b各自为H或甲基；
L1为-(CRaRb)n-、-(CH＝CH)-或-O(CRaRb)，条件是当W为-NR3CO-时，
则L1不为-(CH＝CH)-；
n和m独立地为0、1或2；
Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地为H、F、OH、甲基或环丙基，或者Ra和Rb或Rc和Rd与其相连的碳一起形成环丙基环；
Ar1为苯基或萘基，其各自为未被取代的或被一个或多个独立地选自下列的取代基所取代：F、Cl、CN、CF3、CHF2、CH2F、SF5、甲基、乙基、环丙基、叔丁基或OMe，或Ar1为未被取代的或被甲氧基所取代的1，2，3，4-四氢萘基，
条件是当Ar1为萘基或1，2，3，4-四氢萘基时，则n为0；
R2为H、C1-C6烷基、氨基酸或二肽的残基，或CHRe(CH2)qRf；
q为1至6；
Re为H、甲基或乙基；
Rf为NRgRh，其中Rg和Rh各自独立地表示氢原子或C1-C4烷基，或Rg和Rh与其相连的氮原子一起形成任选含有选自N和O的第二环杂原子的5-6元杂环，其中所述杂环任选被一个或多个独立地选自C1-C6烷基的基团所取代；
A为CN、CH2NH2、CH2NR4aC(＝O)R5或CH2NR4bSO2R6、Cl、OMe、(1-4C)烷基、环丙基、H、F、Br、CH2NH(1-4C烷基)、CH2N(1-4C烷基)2、噻吩基，或为未被取代的或被SO2Me取代的苯基；
R4a和R4b各自为H或甲基；
R5为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、hetAr1或Ar2；
R6为C1-C6烷基、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、Ar3或hetAr2；
hetAr1为6元杂芳基，其为未被取代的或被一个或多个独立地选自卤素原子和式-NR5aR5b的基团所取代，其中每个R5a和R5b独立地表示氢原子或(1-4C)烷基，或与其相连的氮原子一起形成吡咯烷基、哌啶基或吗啉代基团；
hetAr2为5-6元杂芳基，其为未被取代的或被一个或多个独立地选自C1-C4烷基的基团所取代；
Ar2为苯基，其为未被取代的或被一个或多个独立地选自卤素原子、CN、SF5、环丙基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和氟代C1-C4烷基的基团所取代；
Ar3如Ar2的定义；
R7和R8独立地为H、甲基或F；
R9为H或甲基；和
R10为H或F。
在某些实施方案中，式I化合物具有式Ia
Figure A20078003923500131
其中：
R1为Ar1-L1-W-L2-；
L2为-(CRcRd)m-；
W为-CONR3a-或-NR3bCO-；
R3a和R3b各自为H或甲基；
L1为-(CRaRb)n-、-(CH＝CH)-或-O(CRaRb)，条件是当W为-NR3CO-时，则L1不为-(CH＝CH)-；
n和m独立地为0、1或2；
Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地为H、F、甲基或环丙基，或Ra和Rb或Rc和Rd与其相连的碳一起形成环丙基环；
Ar1为苯基或萘基，其各自为未被取代的或被一个或多个独立地选自下列的取代基所取代：F、Cl、CN、CF3、CHF2、CH2F、SF5、甲基、乙基、环丙基，条件是当Ar1为萘基时，则n为0；
R2为H、C1-C6烷基、氨基酸或二肽的残基，或CHRe(CH2)qRf；
q为1至6；
Re为H、甲基或乙基；
Rf为NRgRh，其中Rg和Rh各自独立地表示氢原子或C1-C4烷基，或Rg和Rh与其相连的氮原子一起形成任选含有选自N和O的第二环杂原子的5-6元杂环，其中所述杂环任选被一个或多个独立地选自C1-C6烷基的基团所取代；
A为CN、CH2NH2、CH2NR4aC(＝O)R5或CH2NR4bSO2R6、Cl、OMe、(1-4C)烷基、环丙基；
R4a和R4b各自为H或甲基；
R5为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、hetAr1或Ar2；
R6为C1-C6烷基、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、Ar3或hetAr2；
hetAr1为6元杂芳基，其为未被取代的或被一个或多个独立地选自卤素原子和式-NR5aR5b的基团所取代，其中每个R5a和R5b独立地表示氢原子或(1-4C)烷基，或与其相连的氮原子一起形成吡咯烷基、哌啶基或吗啉代基团；
hetAr2为5-6元杂芳基，其为未被取代的或被一个或多个独立地选自C1-C4烷基的基团所取代；
Ar2为苯基其为未被取代的或被一个或多个独立地选自卤素原子、CN、SF5、环丙基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和氟代C1-C4烷基的基团所取代；
Ar3如Ar2的定义；和
R7和R8独立地为H、甲基。
现已发现根据本发明的化合物为DP2调节剂，且用于治疗免疫学疾病如哮喘和过敏性炎症。
应当理解的是，根据本发明的某些化合物可包含一个或多个不对称中心，且因此可以异构体的混合物如外消旋混合物的形式，或对映异构体纯的形式制备和分离。
还应当理解的是，式(I)化合物或其盐可以溶剂合物的形式分离，且相应地任一此类溶剂合物包括在本发明的范围内。
式I化合物包括其药学可接受的盐。此外，式I化合物还包括此类化合物的其它盐，其不一定是药学可接受的盐，且其可用作中间体以用于制备和/或纯化式I化合物和/或用于分离式I化合物的对映异构体。
在此使用的术语″卤素″包括F、Cl、Br和I。
在此使用的术语″C1-C4烷基″和″C1-C6烷基″分别是指1-4个或1-6个碳原子的饱和的直链或支链一价烃基。烷基的实例包括，但不限于，甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-甲基-1-丙基、2-丁基、2-甲基-2-丙基、2，2-二甲基丙基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2，3-二甲基-2-丁基和3，3-二甲基-2-丁基。
在此使用的术语″杂芳基″是指5-、6-或7-元环的一价芳香基团。杂芳基的实例包括，但不限于，吡啶基、咪唑基、咪唑并吡啶基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基和吡咯基。
在此使用的术语″氟代C1-C4烷基″是指其中一个或多个氢被氟原子替代的C1-C4烷基。实例包括CF3、CH2F、CHF2、CH2CH2F、CH2CH2F2、CH2CF3、CH2CH2CH2F、CH2CH2CHF2、CH2CH2CF3、CHF(CH3)2、CH2CHF(CH3)2等。
在此使用的术语″C1-C6烷氧基″是指C1-C6烷氧基基团。示例性的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基和异丁氧基。
在一个实施方案中，W为-CONR3a-。对于R3a的具体实例为氢。在一个实施方案中，W为-NR3bCO-。在一个实施方案中，R3b为氢。在另一个实施方案中，R3b为甲基。对于W的具体实例为CONH、NHCO和N(CH3)CO。
在一个实施方案中，L1为-(CRaRb)n-。对于n的具体实例为0、1和2。
在一个实施方案中，L1为化学键。
在一个实施方案中，L1为-(CRaRb)。在某些实施方案中，Ra和Rb为氢。在某些实施方案中，Ra为OH。在某些实施方案中，Ra和Rb与其相连的碳原子一起形成亚环丙基(cyclopropylidine)环。
在一个实施方案中，L1为-(CRaRb)2。在某些实施方案中，Ra和Rb为氢。在某些实施方案中，Ra和Rb与其相连的碳原子一起形成亚环丙基环。在某些实施方案中，Ra和Rb连接至相同的碳上。在其它实施方案中，Ra和Rb连接至不同的碳原子上。
对于L1的具体实例为化学键、-CH2-、-CH2CH2-和亚环丙基CH2(cyclopropylidene CH2)。
L1的其它实例包括CH(OH)CH2。
L1的其它实例包括亚环丙基，其由下述结构表示：
Figure A20078003923500151
在一个实施方案中，L1为-O(CRaRb)-。示例性的实施方案为-OCH2-。
关于L2，对于m的具体实例为0和1。对于L2的具体实例为化学键和-CH2-。
在某些实施方案中，m和n的和为0、1和2。尤其涉及的为其中m和n的和为0或2的化合物。
对于-L1-W-L2-的实例包括-CONH-、-CH2CONH-、-CH2CH2CONH-、-CONHCH2-、-CH2CONHCH2-、-NHCO-、-CH2NHCO-、-NHCOCH2-、-CH2CH2NHCO-、-CH2NHCOCH2-、-CH2CH2NHCOCH2-、-CH2N(CH3)COCH2-、亚环丙基CH2NHCO和-CH2ONHCO-。
对于-L1-W-L2-的其它实例包括-CH(OH)CH2NHCO-和-亚环丙基NHCO-。
-L1-W-L2-具体为-CONH-、-NHCO-、-CH2NHCO-、-NHCOCH2-、-CH2CH2NHCO-、-CH2NHCOCH2-、-CH2CH2NHCOCH2-、-CH2N(CH3)COCH2-、亚环丙基CH2NHCO、-CH(OH)CH2NHCO-和-亚环丙基NHCO-。
在一个实施方案中，Ar1为萘基或苯基，其被1个或2个独立地选自F、Cl、CF3、OMe、Me和t-Bu的取代基所取代。
在一个实施方案中，Ar1为萘基或苯基，其为未被取代的或被1个或2个独立地选自F、Cl和CF3的取代基所取代。
在一个实施方案中，Ar1为萘基或苯基，其被1个或2个独立地选自OMe、Me和t-Bu的取代基所取代。
在一个实施方案中，Ar1为1，2，3，4-四氢萘基，其为未被取代的或被OMe取代。在具体的实施方案中，A选自下列结构：
Figure A20078003923500161
对于Ar1的具体实例为萘基、苯基、4-氟苯基、3，4-二氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3，4-二氯苯基、4-氯-3-氟苯基、3-氯-4-氟苯基、4-三氟甲基苯基、3-氟-4-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、2，6-二氯苯基、2，4-二氯苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-叔丁基苯基、3-氟苯基、4-甲基苯基、1，2，3，4-四氢萘-2-基和6-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-2-基。
在某些实施方案中，Ar1选自萘基、苯基、4-氟苯基、3，4-二氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3，4-二氯苯基、4-氯-3-氟苯基、3-氯-4-氟苯基、4-三氟甲基苯基和3-氟-4-三氟甲基苯基。
在某些实施方案中，Ar1选自3-三氟甲基苯基、2，6-二氯苯基、2，4-二氯苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-叔丁基苯基、3-氟苯基和4-甲基苯基和1，2，3，4-四氢萘-2-基和6-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-2-基。
在一个实施方案中，A为CN。
在一个实施方案中，A为H。
在一个实施方案中，A选自F、Br和Cl。
在一个实施方案中，A选自(1-4C)烷基。具体的实例包括甲基和乙基。
在一个实施方案中，A为环丙基。
在一个实施方案中，A选自CH2NH2、CH2NH(1-4C烷基)和CH2N(1-4C烷基)2。具体的实例包括CH2NH2和CH2NMe2。
在一个实施方案中，A为噻吩基。在具体的实施方案中，A为2-噻吩基。
在一个实施方案中，A为未被取代的或被SO2Me取代的苯基。具体的实例包括苯基、3-甲基磺酰基苯基和4-甲基磺酰基苯基。
在一个实施方案中，A为CH2NR4aC(＝O)R5。对于R4a的具体实例为氢。在一个实施方案中，R5为hetAr1。对于由hetAr1表示的杂芳基的具体实例为吡啶基。在杂芳基上的任选的取代基的实例为NH2、Cl和吡咯烷基。
在另一个实施方案中，R5为C1-C6烷基；C1-C6烷氧基；C3-C6环烷基；吡啶基，其为未被取代的或被卤素原子或式-NR5aR5b的基团所取代，其中每个R5a和R5b独立地表示氢原子或(1-4C)烷基，或与其相连的氮原子一起形成吡咯烷基、哌啶基或吗啉代基团；或为未被取代的或被1个或2个卤素原子取代的苯基。
对于R5的具体实例为甲基、甲氧基、环己基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、6-氯-吡啶-3-基、6-氨基-吡啶-3-基、6-吡咯烷-1-基吡啶-3-基或4-氟苯基。R5的其它实例为6-二甲基氨基吡啶-3-基。
在一个实施方案中，A为CH2NR4bSO2R6。对于R4b的具体实例为氢。在一个实施方案中，R6为hetAr2。对于由hetAr2表示的杂芳基的具体实例为咪唑基和吡啶基。在杂芳基上的任选的取代基的实例为C1-C4烷基，例如甲基。
在另一个实施方案中，R6为C1-C6烷基、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、为未被取代的或被1个或2个卤素原子取代的苯基、为未被取代的或被C1-C3烷基取代的吡啶基或咪唑基。
对于R6的具体实例为甲基、二甲基氨基、4-氟苯基、2，4-二氯苯基、吡啶-3-基和1-甲基咪唑-5-基。R6的其它实例为吡啶-4-基。
对于A的具体实例为乙酰氨基甲基、环己基酰氨基甲基、甲氧羰基氨基甲基、吡啶酰氨基甲基(picolinamidomethyl)、烟酰氨基甲基(nicotinamidomethyl)、异烟酰氨基甲基(isonicotinamidomethyl)、6-氯吡啶-3-基酰氨基甲基、6-氨基吡啶-3-基酰氨基甲基、6-吡咯烷-1-基吡啶-3-基酰氨基甲基、4-氟苯甲酰氨基甲基、甲基磺酰氨基甲基、N，N-二甲基氨磺酰基氨基、4-氟苯基磺酰氨基甲基、2，4-二氯苯基-磺酰氨基甲基、1-甲基咪唑-5-基磺酰氨基甲基和吡啶-3-基磺酰氨基甲基，其分别可由下列结构表示：
Figure A20078003923500181
特别提及的为乙酰氨基甲基、环己基酰氨基甲基、甲氧羰基氨基甲基、吡啶酰氨基甲基、烟酰氨基甲基、异烟酰氨基甲基、4-氟苯甲酰氨基甲基、甲基磺酰氨基甲基、N，N-二甲基氨磺酰基氨基、4-氟苯基磺酰氨基甲基、2，4-二氯苯基磺酰氨基甲基和吡啶-3-基磺酰氨基甲基。
对于A的具体实例还包括6-二甲基氨基吡啶-3-基酰氨基甲基、2-(4-氟苯基磺酰氨基)乙酰氨基甲基、二甲基氨基甲基和(N-甲基甲基磺酰氨基)甲基，其分别可由下列结构所表示：
Figure A20078003923500182
当表示C1-C6烷基时，对于R2的具体实例为甲基、乙基、丙基、异丙基和叔丁基。
在一个实施方案中，R2为CHRe(CH2)qRf。对于Re的实例为氢和甲基。在一个实施方案中，Rf为二(1-4C)烷基氨基、吗啉代，或哌嗪基，其任选被(1-4C)烷基取代。对于Rf的具体实例为二甲基氨基、二乙基氨基、吗啉代、哌嗪基和1-甲基哌嗪基。其它实例包括NH2和NHMe。
当表示CHRe(CH2)qRf时，对于R2的具体实例为：
Figure A20078003923500191
在一个实施方案中，R2为氢。
在一个实施方案中，R7和R8均为H。在某些实施方案中，R7为H且R8为甲基。在其它实施方案中，R7和R8各自为甲基。
根据另一方面，本发明提供制备前述式(I)化合物或其盐的方法，其包括：
(a)对于其中A为CN，R7和R8独立地为H或Me，且R10为H或F的式(I)化合物，将相应的下式化合物：
Figure A20078003923500192
其中P1表示氢原子或羧基保护基团，且Z1表示离去原子或基团，与相应的下式化合物在碱的存在下反应
Figure A20078003923500193
其中R10a为H或F；或
(b)对于其中A为-CH2NH2，R10为H，且R7和R8独立地为H或Me的式(I)化合物，还原相应的式(IV)化合物
Figure A20078003923500194
其中P2如对于P1的定义；或
(c)对于其中A为-CH2NH2，R7和R8独立地为H或Me，且R10为H的式(I)化合物，裂解相应的式(V)化合物
Figure A20078003923500201
其中P3如对于P1的定义；或
(d)对于其中A为CH2NR4C(＝O)R5或CH2NR4SO2R6，R7和R8独立地为H或Me，且R10为H的式(I)化合物，将相应的式(VI)化合物
Figure A20078003923500202
其中P4如对于P1的定义；分别与式R5COZ2或R6SO2Z3的化合物反应，其中Z2和Z3各自表示离去原子或基团；或
(e)对于其中R7和R8独立地为H或Me，且R10为H的式(I)化合物，将式(VII)化合物，或其活性衍生物(reactive derivative)
式(VII)中P5如对于P1的定义，A2表示A或其保护形式，且R1a表示H-Xa-L2-，其中Xa表示HN或OC(＝O)；与式(VIII)的化合物或其活性衍生物偶联
Ar1-L1-Xb-H
(VIII)
式(VIII)中Xb表示C(＝O)O或NH，或
(f)对于其中A为H、F或Cl，R7和R8独立地为H或Me，且R10为H的式(I)化合物，将相应的具有式(IX)的化合物
其中A3为H、F或Cl，且P6如对于P1的定义，与相应的具有式(X)的化合物在碱的存在下偶联；以及视需要除去所述吸电子基团
Figure A20078003923500212
其中E为吸电子基团；或
(g)对于其中A为OMe或(1-4C)烷基，R7和R8独立地为H或Me，且R10为H的式(I)化合物，将相应的具有式(XI)的化合物
Figure A20078003923500213
其中A4分别地为OMe或(1-4C)烷基，且P7如对于P1的定义，与相应的具有式(XII)的化合物在碱的存在下偶联
Figure A20078003923500221
其中Z4表示离去原子或基团，且R1x表示可转化为基团R1的吸电子基团；或
(h)对于其中A为Br或环丙基，R7和R8为H，且R10为H的式(I)化合物，将相应的具有式(XIV)的化合物
Figure A20078003923500222
其中Z5为离去基团或原子，与具有式(XV)的化合物在碱的存在下偶联，接着将羰基转化为羧基；
或
(i)对于其中A为甲基、噻吩基、苯基或被SO2Me取代的苯基，R9为H，R7和R8独立地为H或Me，且R10为H的式(I)化合物，将相应的具有式(XVI)的化合物
与具有式A5-ZnX的化合物在钯(0)催化剂的存在下反应，或与具有式A5B(OH)2的化合物在碱和钯(0)催化剂的存在下反应，其中A5为甲基、噻吩基、苯基或被SO2Me取代的苯基，且X为卤素(halide)；或
(j)对于其中R7为F，R8为H，且R10为H的式(I)化合物，将具有式(XVII)的化合物
Figure A20078003923500231
用氟化氢处理；
(k)对于其中A为CH2NH(1-4C烷基)或CH2N(1-4C烷基)2，R7和R8独立地为H或Me，且R10为H的式(I)化合物，将相应的具有下式的化合物
Figure A20078003923500232
与具有式HC(O)(1-4C烷基)的醛反应；以及除去任意一个或多个保护基团且，视需要，形成盐。
关于步骤(a)，由Z1表示的离去原子或基团可为，例如，卤素原子如氟原子。羧基保护基团可为任一适宜的羧基保护基团，例如在Greene&Wuts，eds.，“Protecting Groups in Organic Synthesis”，John Wiley&Sons，Inc中描述的那些。羧基保护基团的实例包括(1-6C)烷基基团，如甲基、乙基和叔丁基。碱可为，例如，碱金属氢化物或碳酸盐，如氢化钠、碳酸钠或碳酸钾，或叔胺，如三乙胺或N，N-二异丙基乙基胺。适宜的溶剂包括酰胺、亚砜和腈，如DMF、DMSO或乙腈。反应可在高温下进行，如在50至150℃的范围。
式(II)化合物为已知的或可从相应的3-卤代化合物，如3-溴化合物，通过用CuCN处理而制备。
关于步骤(b)，式(IV)化合物在VIII族金属催化剂(如Raney Ni使用甲醇/氨)的存在下通过氢化反应而还原。该反应可在0至100℃的温度范围下进行。
关于步骤(c)，二氧代异二氢吲哚基可以使用HBr和乙酸或肼裂解。
式(V)化合物可通过将式(XIII)化合物
Figure A20078003923500241
与式(XII)化合物在碱的存在下反应而制备
其中Z4表示离去原子或基团，如氟原子，且R1x表示可转化为基团R1的吸电子基团，例如可被还原为氨基且然后酰化的硝基。碱可为，例如，碱金属氢化物或碳酸盐，如氢化钠、碳酸钠或碳酸钾。
式(IX)化合物可通过将4-羟基苯基乙酸与2-(羟基甲基)异二氢吲哚-1，3-二酮在磺酸(如甲磺酸)的存在下反应，且接着视需要引入保护基团P3而制备。
关于步骤(d)，由Z2和Z3表示的离去原子或基团可为，例如，卤素原子如氟原子。该反应可在碱(如叔胺如二异丙基乙基胺或吡啶)的存在下进行。适宜的溶剂包括卤代烃，如二氯甲烷。该反应可在0至100℃的温度范围下进行。
关于步骤(e)，式(VII)化合物与式(VIII)化合物的偶联可使用常规的形成酰胺键的条件进行，例如通过将胺与羧酸的活性衍生物(如酰卤(如酰氯))反应。当表示A的保护形式时，A1的实例为式-CH2NR4P6的基团，其中P6表示胺保护基团。该胺保护基团可为任一适宜的的胺保护基团，例如描述于Greene&Wuts，eds.，“Protecting Groups in Organic Synthesis”，John Wiley&Sons，Inc中的那些。胺保护基团的实例包括酰基和烷氧基羰基，如叔丁氧羰基(BOC)。
关于步骤(f)，吸电子基团的实例包括NO2。在其中吸电子基团为NO2的实施方案中，该基团可视需要除去，其通过使用任一适宜的还原条件(例如，Zn和NH4Cl)将硝基还原成氨基，接着裂解氨基(例如，通过使用异丁腈处理氨基化合物)。
关于步骤(g)，碱可为，例如，碱金属氢化物或碳酸盐，如氢化钠、碳酸钠或碳酸钾。Z4基团表示合适的离去原子或基团，如氟原子，且R1x表示可转化为基团R1的吸电子基团，例如可被还原为氨基且然后酰化的硝基。
关于步骤(h)，由Z5表示的离去原子或基团可为，例如，卤素原子如氟原子。碱可为，例如，碱金属氢化物或碳酸盐，如氢化钠、碳酸钠或碳酸钾。适宜的溶剂包括亚砜如DMSO。该反应可在高温下进行，例如在50-100℃的温度范围下，例如在85℃下进行。羰基可通过用甲基磺酰基/二甲硫醚处理偶联产物而转化为羧基，从而提供具有式(XVIII)的中间体，
Figure A20078003923500251
接着通过用HCl的甲醇溶液处理，将中间体(XVIII)转化为相应的甲基酯。该酯可在标准水解条件下转化为相应的酸。
关于步骤(i)，由X表示的卤素可为F、Cl或Br。适宜的溶剂包括醚如THF或二噁烷。合适的钯(0)催化剂包括Pd(PPh3)4和双(三-叔丁基膦)合钯(0)。当化合物(XVI)与硼酸试剂反应时，适宜的碱包括DBU。该反应可在高温下进行，例如在50-100℃的范围内，例如在60℃下进行。
关于步骤(j)。该反应适宜地在胺碱(例如吡啶)的存在下进行。
关于步骤(k)，该反应适宜地在碱的存在下，例如氢化物如氰基硼氢化钠于醇溶剂如甲醇中进行。该反应优选在催化量的酸(例如乙酸)的存在下进行。反应适宜地在环境温度下进行。
测试化合物作为DP2受体调节剂的能力通过实施例A中描述的测试来说明。
为DP2调节剂的化合物用于治疗由PGD2介导的疾病或病症，例如，与PGD2过量产生或失调相关的疾病或病症。
在此使用的，术语治疗包括存在病症的预防和治疗。
可用本发明化合物治疗的病症或疾病的实例包括免疫性疾病。
免疫性疾病的实例包括过敏性炎性疾病，如哮喘、特应性皮炎、过敏性鼻炎、季节性过敏、食物过敏、接触性过敏反应(例如，镍敏感性(镍sensitivity))、嗜酸性粒细胞增多综合征(hyper-eosinophilic syndromes)和过敏性结膜炎。
可用本发明化合物治疗的其它疾病或病症包括炎性肠病如节段性回肠炎(Crohn’s disease)、溃疡性结肠炎、回肠炎和小肠炎、血管炎、贝赫切特综合征、牛皮癣和炎性皮肤病(inflammatory dermatoses)如皮炎、湿疹、荨麻疹、病毒性皮肤病理症状(viral cutaneous pathologies)如源于人乳头瘤病毒、HIV或RLV传染、细菌、真菌和其它寄生虫性皮肤病理症状的那些疾病，和皮肤红斑狼疮，呼吸系统变应性疾病如超敏型(persensitivity)肺病、慢性阻塞性肺病等，自身免疫性疾病，如关节炎(包括类风湿性关节炎和银屑病关节炎)、系统性红斑狼疮、I型糖尿病、重症肌无力、多发性硬化、甲状腺机能亢进、肾小球肾炎等，移植物排斥(包括同种移植物排斥和移植物抗宿主疾病)，例如皮肤移植物排斥、实体器官(solid organ)移植排斥、骨髓移植排斥，发热，心血管疾病如急性心力衰竭，低血压，高血压，心绞痛，心肌梗死，心肌病，充血性心力衰竭，动脉粥样硬化，冠状动脉疾病，再狭窄，血栓形成和血管狭窄，脑血管疾病如外伤性脑损伤、中风、局部缺血再灌注损伤和动脉瘤，乳房、皮肤、前列腺、宫颈、子宫、卵巢、睾丸、膀胱、肺、肝、喉、口腔、结肠和胃肠道(例如食管、胃、胰)、脑、甲状腺、血液和淋巴系统的癌症，纤维化，结缔组织病和结节病，生殖器和生育疾病(genital andreproductive conditions)如勃起机能障碍，胃肠疾病如胃炎、溃疡、恶心、胰腺炎和呕吐；神经疾病如阿尔茨海默氏病，睡眠障碍如失眠、发作性睡病、睡眠呼吸暂停综合征和匹克威克综合征(Pickwick Syndrome)，疼痛，肾脏疾病，眼病如青光眼，感染性疾病，病毒感染如HIV，和细菌感染如脓毒症，炎症，潮红(fluhsing)，鼻充血和中耳炎。
因此，本发明的另一方面提供治疗哺乳动物的由PGD2介导的疾病或病症的方法，其包括向所述哺乳动物以有效治疗或预防所述障碍的量给药一种或多种式I化合物或其药学可接受的盐或前药。
短语″有效量″是指化合物的量，当给药至有此治疗需要的哺乳动物时，其足以(i)治疗或预防由PGD2介导的具体疾病、病症或障碍，(ii)减轻、缓解或消除具体疾病、病症或障碍的一种或多种症状，或(iii)预防或延迟前述具体疾病、病症或障碍的一种或多种症状的发作。
相应于此量的式I化合物的量会随着各种因素变化，如具体的化合物、疾病状态和其严重程度、有此治疗需要的哺乳动物的鉴定(例如，体重)，但其可由本领域技术人员常规地确定。
在此使用的，术语″哺乳动物″是指已经患有此处所述的疾病或具有患有此处所述疾病的风险的温-血动物，且包括，但不限于，豚鼠、狗、猫、大鼠、小鼠、仓鼠和灵长类，包括人。
本发明还提供了式I化合物，其用于治疗PGD2-介导的病症。
本发明的另一方面为式I化合物在制备用于治疗(如用于治疗或预防PGD2-介导的病症)的药物中的用途。
本发明的化合物可与一种或多种其它药物组合使用，例如通过不同作用机理的抗炎化合物。
本发明的化合物可通过任一适宜的途径给药，例如至胃肠道(例如直肠或口服)、鼻、肺、肌肉组织或脉管系统或透皮。该化合物可以以任一适宜的给药形式给药，例如片剂、粉剂、胶囊、溶液、分散液、混悬液、糖浆剂、喷雾剂、栓剂、凝胶剂、乳剂、贴剂等。此类组合物可包含药物制剂中常规的组分，例如稀释剂、载体、pH调节剂、增甜剂、填充剂和其它活性试剂。如果需要肠胃外给药，该组合物应为无菌的且以适于注射或输注的溶液或悬浮液的形式。此类组合构成了本发明的另一方面。
根据另一方面，本发明提供药物组合物，其包含如前所定义的式(I)化合物或其药学可接受的盐。在一个实施方案中，该药物组合物包含式(I)化合物与药学可接受的稀释剂或载体。
根据另一方面，本发明提供式(I)化合物或其药学可接受的盐，其用于治疗。
根据另一方面，本发明提供式(I)化合物或其药学可接受的盐在制备用于治疗如前所述的免疫性疾病的药物中的用途。
下列实施例示例性地说明本发明。在下述的实施例中，除非另有说明，所有的温度以摄氏度给出。试剂购买自化合物供应商如Aldrich ChemicalCompany，Lancaster，TCI或Maybridge，且除非另有说明不用进一步纯化直接使用。四氢呋喃(THF)、二氯甲烷(DCM、二氯甲烷)、甲苯和二噁烷购买自Aldrich，在Sure密封瓶中，且直接使用。
下面阐述的反应通常在下列条件下进行：在氮气或氩气的正压下或使用干燥试管(除非另有说明)，于无水溶剂中，且反应烧瓶通常配有橡胶反口塞以通过注射器加入底物和试剂。玻璃仪器烘箱干燥和/或加热干燥。
1HNMR波谱以CDCl3、CD3OD、D2O或d6-DMSO溶液(以ppm报导)，使用四甲基硅烷(0.00ppm)或残留溶剂(CDCl3：7.25ppm；CD3OD：3.31ppm；D2O：4.79ppm；d6-DMSO：2.50ppm)作为参考标准而获得。当报导峰多重性时，使用下列缩写：s(单峰)，d(二重峰)，t(三重峰)，m(多重峰)，br(宽峰)，dd(双二重峰)，dt(双三重峰)。当给出耦合常数时，其以赫兹(Hz)报导。
实施例A
DP-2结合抑制实验
将人DP2的编码序列通过电穿孔引入至人白血病(Leukemic)细胞株K562中，且通过有限稀释接着使用对人DP2特异性的大鼠单克隆抗体进行细胞表面染色而得到表达DP2的稳定的克隆(clones)。由这些表达DP2的克隆中的一个制备膜，并且用于通过下列步骤测定本发明化合物抑制前列腺素D2(PGD2)结合至其受体DP2的能力。将膜(1.25μg/孔)与3H-标记的PGD2与各种浓度的测试化合物于150μL结合缓冲液(50mM Tris-HCl，pH 7.4，40mM MgCl2，0.1％牛血清白蛋白，0.1％NaN3)中在96-孔U-底聚丙烯板中混合。在室温下培育60分钟后，将测试物转移至过滤板(#MAFB；MilliporeCorporation，Bedford，MA)中，并用结合缓冲液洗涤3次。放射性通过闪烁计数器(TopCount；PerkinElmer Life Sciences，Boston，MA)测量。非特异性结合通过在1μM未标记的PGD2或5μM的已知的DP2拮抗剂的存在下孵育而确定。对于各个测试化合物，其抑制结合的IC50值从拟合获得的值的标准4-参数对数曲线(4-parameter logistical curve)的拐点(inflexion point)来确定。在此公开的所有化合物的IC50值小于1mM。
实施例1
2-(4-(4-(3，4-二氯苯甲酰氨基)苯氧基)-3-((4-氟苯基磺酰氨基)甲基)-苯基)乙酸
Figure A20078003923500291
步骤A：将2-(4-羟基苯基)乙酸(7.0g，46mmol)用甲磺酸(100mL)稀释并冷却至-10℃。经15分钟，滴加2-(羟基甲基)异二氢吲哚-1，3-二酮(8.2g，46mmol)。将反应温热至室温并搅拌过夜。将反应倾倒至冰上并搅拌1小时。过滤反应混合物并用水淋洗。将该物质在空气下干燥过夜，然后置于高真空下5小时。然后将该物质溶于DMF，期间使用加热以确保所有的物质均在溶液中。加入少量的水直到沉淀持续出现为止。将该混合物过滤，该固体物质相应于二烷基化的物质。再加入水破碎(crash out)该2-(3-((1，3-二氧代异二氢吲哚-2-基)甲基)-4-羟基苯基)乙酸，将其过滤并干燥。将该物质进行下一步而不用进一步纯化。
步骤B：将步骤A的产物(6.7g，22mmol)用HBr(21g，258mmol)和乙酸(20mL)稀释。将反应混合物加热至回流并搅拌过夜。然后将该反应混合物冷却至0℃，并用固体NaOH颗粒中和至pH～10，得到2-(3-(氨基甲基)-4-羟基苯基)乙酸的溶液，其在下一步中使用而不用进一步纯化。
步骤C：向2-(3-(氨基甲基)-4-羟基苯基)乙酸(3.9g，21.5mmol)中加入于30mL二噁烷中的Boc2O(5.40g，24.8mmol)。搅拌4小时后，反应用乙酸乙酯和1N的HCl稀释。有机层用MgSO4干燥，并浓缩。将固体溶于最小量的二氯甲烷中，过滤并用二氯甲烷淋洗。将滤液浓缩，得到3.0g的2-(3-((叔丁氧羰基)氨基甲基)-4-羟基苯基)乙酸，为白色泡沫。
步骤D：将2-(3-((叔丁氧羰基)氨基甲基)-4-羟基苯基)乙酸(1.6g，5.69mmol)用THF(10mL)和甲醇(5mL)稀释，接着滴加TMSCHN2(14.2mL，28.4mmol)。将反应混合物搅拌30分钟，然后用乙酸乙酯和水稀释。分离各层，有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩。物质使用biotage 40S柱纯化，使用己烷∶乙酸乙酯(4∶1)洗脱，得到860mg的澄清油状物，其随后固化，得到2-(3-((叔丁氧羰基)氨基甲基)-4-羟基苯基)乙酸甲基酯。
步骤E：将2-(3-((叔丁氧羰基)氨基甲基)-4-羟基苯基)乙酸甲基酯(200mg，0.677mmol)用ACN(2mL)稀释，接着加入K2CO3(206mg，1.49mmol)和1-氟-4-硝基苯(0.103mL，0.948mmol)。将该反应混合物加热至回流(约82C)并搅拌5小时。然后将反应混合物用乙酸乙酯和水稀释。分离各层，有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩。物质使用biotage 40S纯化，使用己烷/乙酸乙酯(3∶1)洗脱，得到242mg的2-(3-((叔丁氧羰基)氨基甲基)-4-(4-硝基苯氧基)苯基)乙酸甲基酯，为澄清油状物。
步骤F：将2-(3-((叔丁氧羰基)氨基甲基)-4-(4-硝基苯氧基)苯基)乙酸甲酯(242mg，0.581mmol)用THF(3mL)稀释，接着加入Zn粉(38.0mg，0.581mmol)。滴加约2mL饱和氯化铵。搅拌反应10分钟后，将反应混合物用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠稀释。分离各层，有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到225mg的2-(4-(4-氨基苯氧基)-3-((叔丁氧羰基)氨基甲基)苯基)乙酸甲基酯。
步骤G：将2-(4-(4-氨基苯氧基)-3-((叔丁氧羰基)氨基甲基)苯基)乙酸甲基酯(100mg，0.259mmol)用二氯甲烷(3mL)稀释，接着加入3，4-二氯苯甲酰氯(81.3mg，0.388mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(0.0451mL，0.259mmol)。将反应搅拌3小时。将反应混合物用二氯甲烷和水稀释。分离各层，有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩。物质使用biotage 12i纯化，使用己烷∶乙酸乙酯(3∶1)洗脱，得到130mg的2-(3-((叔丁氧羰基)氨基甲基)-4-(4-(3，4-二氯苯甲酰氨基)苯氧基)苯基)乙酸甲基酯。
步骤H：将2-(3-((叔丁氧羰基)氨基甲基)-4-(4-(3，4-二氯苯甲酰氨基)苯氧基)苯基)乙酸甲基酯(130mg，0.232mmol)用HCl(0.581mL，2.32mmol)处理，搅拌3小时后，将物质浓缩，得到100mg的2-(3-(氨基甲基)-4-(4-(3，4-二氯苯甲酰氨基)苯氧基)苯基)乙酸甲基酯。
步骤I：将步骤H的产物(30mg，0.065mmol)用二氯甲烷(1mL)稀释，接着加入4-氟苯-1-磺酰氯(15mg，0.078mmol)和DIEA(0.024mL，0.14mmol)。搅拌反应4小时后，将反应混合物直接置于0.5mm制备型tlc板上，并使用己烷∶乙酸乙酯(3∶1)洗脱，得到30mg的2-(4-(4-(3，4-二氯苯甲酰氨基)苯氧基)-3-((4-氟苯基-磺酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲基酯。
步骤J：将2-(4-(4-(3，4-二氯苯甲酰氨基)苯氧基)-3-((4-氟苯基-磺酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲基酯(40mg，0.065mmol)用MeOH(1mL)稀释，接着加入NaOH(0.32mL，1.3mmol)。搅拌1小时后，将反应混合物用乙酸乙酯和2N的HCl稀释。分离各层，有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩。物质使用0.5mm制备型板纯化，使用二氯甲烷∶MeOH∶AcOH(90∶9∶1)洗脱，得到12mg的标题化合物，为固体。1H NMR(400MHz，CDCl3/CD3OD)8.1(m，1H)，7.85(m，1H)，7.8(m，2H)，7.7(d，1H)，7.6(d，1H)，7.25(s，1H)，7.2(m，3H)，6.85(d，2H)，6.7(d，1H)，4.15(s，2H)，3.55(s，2H)。
实施例2
2-(4-(4-(3，4-二氯苯甲酰氨基)苯氧基)-3-(甲基磺酰氨基甲基)苯基)乙酸
Figure A20078003923500311
通过实施例1的方法制备，步骤H中的4-氟苯-1-磺酰氯用甲磺酰氯代替。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)12.4(s，1H)，10.4(s，1H)，8.20(m，1H)，7.95(m，1H)，7.85(d，1H)，7.75(d，2H)，7.55(t，1H)，7.4(m，1H)，7.19(m，1H)，7.05(d，2H)，6.8(d，1H)，4.2(d，2H)，3.55(s，2H)，2.85(s，3H)。
实施例3
2-(4-(4-(3，4-二氯苯甲酰氨基)苯氧基)-3-((2，4-二氯苯基磺酰氨基)甲基)-苯基)乙酸
通过实施例1的方法制备，步骤H中的4-氟苯-1-磺酰氯用2，4-二氯苄基-1-磺酰氯代替。1H NMR(400MHz，CDCl3/CD3OD)8.1(s，1H)，7.85(m，2H)，7.65(m，3H)，7.50(m，1H)，7.35(d，1H)，7.2(s，1H)，7.10(d，1H)，6.90(d，2H)，6.60(d，1H)，4.20(s，2H)，3.45(s，2H)。
实施例4
2-(4-(4-(3，4-二氯苯甲酰氨基)苯氧基)-3-(烟酰氨基甲基)苯基)乙酸
Figure A20078003923500321
步骤A：将4-氨基苯酚(1.9g，17mmol)用DMF(40mL)稀释，接着加入于5mL DMF中的比啶(0.978)(1.4mL，17mmol)和3，4-二氯苯甲酰氯(3.0g，14mmol)。搅拌12小时后，将反应混合物用乙酸乙酯和2N的HCl稀释。水层用乙酸乙酯萃取1次。合并有机物，用水，盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩至硅胶上。物质使用biotage 40M柱纯化，使用己烷∶乙酸乙酯(9∶1)2L，然后(60∶40)1L洗脱，得到3，4-二氯-N-(4-羟基苯基)-苯甲酰胺(1.5g，37％产率)，为白色固体。
步骤B：将2-(3-氰基-4-氟苯基)乙酸叔丁基酯(2.0g，8.5mmol)和步骤A的产物(2.9g，10mmol)用DMSO(22mL)稀释，接着加入碳酸钾(1.4g，10mmol)。将反应加热至125℃并搅拌12小时。然后将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯和10％碳酸钠水溶液稀释。分离各层，有机层再用10％碳酸钠水溶液洗涤两次，接着用水和盐水洗涤。有机物质用MgSO4干燥，过滤并浓缩。物质使用biotage 40M柱纯化，使用己烷∶乙酸乙酯(8∶2)洗脱，得到2-(3-氰基-4-(4-(3，4-二氯苯甲酰氨基)苯氧基)苯基)乙酸叔丁基酯(2.5g，59％产率)，为白色固体。
步骤C：将步骤B的产物(100mg，0.201mmol)用7N氨/甲醇(10mL)稀释，接着加入乙酸乙酯(10mL)。一旦物质溶解，加入Raney镍(1.72mg，0.0201mmol)，并将该反应使用氢气球除气3次。搅拌12小时后，将反应混合物通过GF/F过滤器过滤并浓缩。残余物使用biotage 12i柱纯化，使用二氯甲烷∶MeOH∶NH4OH(90∶9∶1)洗脱，得到2-(3-(氨基甲基)-4-(4-(3，4-二氯苯甲酰氨基)苯氧基)苯基)乙酸叔丁基酯(100mg，99.2％产率)，为澄清油状物。
步骤D：将步骤C的产物(0.050g，0.997mmol)在小试管中溶于1mL的DCM中。加入吡啶(0.017g，0.219mmol)和烟酰氯(nicotinoyl chloride)(0.0195g，0.110mmol)，并将反应混合物搅拌12小时。然后将反应混合物用二氯甲烷和水稀释。分离二氯甲烷层，直接加载至biotage 12i柱上，使用二氯甲烷∶MeOH(95∶5)洗脱，得到2-(4-(4-(3，4-二氯苯甲酰氨基)苯氧基)-3-(烟酰氨基甲基)苯基)-乙酸叔丁基酯(44mg，73％产率)，为澄清油状物。
步骤E：将步骤D的产物(44mg，0.073mmol)用二氯甲烷∶TFA(1∶1)稀释，并搅拌3小时。将反应混合物浓缩，溶于乙醚中并超声。将固体过滤，用乙醚淋洗，并在真空下干燥，得到标题化合物(35mg，88％产率)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3/CD3OD)8.75(m，1H)，8.65(m，1H)，8.15(m，1H)，8.10(m，1H)，8.0(m，1H)，7.60(m，3H)，7.45(m，1H)，7.20(m，1H)，6.95(d，2H)，6.90(d，1H)，4.65(m，2H)，3.62(s，2H)。
实施例5
2-(4-(4-(3，4-二氯苯甲酰氨基)苯氧基)-3-((N，N-二甲基氨磺酰基氨基)甲基)-苯基)乙酸
Figure A20078003923500331
通过实施例4的方法制备，步骤D中的烟酰氯用二甲基氨磺酰氯代替。
1H NMR(400MHz，CDCl3/CD3OD)8.05(s，1H)，7.80(m，1H)，7.65(m，2H)，7.55(d，1H)，7.35(m，1H)，7.18(m，1H)，7.00(d，2H)，6.82(d，1H)，4.25(s，2H)，3.60(s，2H)，2.75(s，6H)。
实施例6
2-(4-(4-(3，4-二氯苯甲酰氨基)苯氧基)-3-(甲基磺酰氨基甲基)苯基)乙酸
Figure A20078003923500341
通过实施例4的方法制备，步骤D中的烟酰氯用甲磺酰氯代替。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)12.4(s，1H)，10.4(s，1H)，8.20(m，1H)，7.95(m，1H)，7.85(d，1H)，7.75(d，2H)，7.55(t，1H)，7.4(m，1H)，7.19(m，1H)，7.05(d，2H)，6.8(d，1H)，4.2(d，2H)，3.55(s，2H)，2.85(s，3H)。
实施例7
2-(3-(环己烷甲酰氨基甲基)-4-(4-(3，4-二氯苯甲酰氨基)苯氧基)苯基)-乙酸
Figure A20078003923500342
通过实施例4的方法制备，步骤D中的烟酰氯用环己烷甲酰氯代替。1HNMR(400MHz，CDCl3/CD3OD)8.10(m，1H)，7.80(m，1H)，7.65(d，2H)，7.55(d，1H)，7.25(m，1H)，7.15(d，1H)，6.95(d，2H)，6.85(d，1H)，2.10(m，1H)，1.6-1.8(m，5H)，1.2-1.4(m，6H)。
实施例8
2-(3-(乙酰氨基甲基)-4-(4-(3，4-二氯苯甲酰氨基)苯氧基)苯基)乙酸
通过实施例4的方法制备，步骤D中的烟酰氯用乙酰氯代替。1H NMR(400MHz，CDCl3/CD3OD)8.10(m，1H)，7.80(m，1H)，7.60(m，3H)，7.30(m，1H)，7.15(m.1H)，6.95(d，2H)，6.85(d，1H)，4.42(s，2H)，3.40(s，2H)，1.95(s，3H)。
实施例9
2-(4-(4-(3，4-二氯苯甲酰氨基)苯氧基)-3-(异烟酰氨基甲基)苯基)乙酸
Figure A20078003923500352
通过实施例4的方法制备，步骤D中的烟酰氯用异烟酰氯代替。1H NMR(400MHz，CDCl3/CD3OD)8.62(m，1H)，8.05(m，1H)，7.88(m，1H)，7.80(m，1H)，7.65(m，2H)，7.58(m，3H)，7.35(m，1H)，7.20(m，1H)，6.95(d，2H)，6.90(d，1H)，4.65(d，2H)，3.62(s，2H)。
实施例10
2-(4-(4-(3，4-二氯苯甲酰氨基)苯氧基)-3-((4-氟苯甲酰氨基)甲基)苯基)乙酸
Figure A20078003923500361
通过实施例4的方法制备，步骤D中的烟酰氯用4-氟苯甲酰氯代替。1HNMR(400MHz，CD3OD)8.10(s，1H)，7.85(m，1H)，7.80(m，2H)，7.70(d，1H)，7.62(d，2H)，7.35(s，1H)，7.25(d，1H)，7.35(m，2H)，6.95(d，2H)，6.90(d，1H)，4.62(s，2H)，3.60(s，3H)。
实施例11
2-(4-(4-(3，4-二氯苯甲酰氨基)苯氧基)-3-(吡啶酰氨基甲基)苯基)乙酸
Figure A20078003923500362
通过实施例4的方法制备，步骤D中的烟酰氯用吡啶酰氯(picolinoylchloride)代替。1H NMR(400MHz，CD3OD)8.60(d，1H)，8.10(m，1H)，8.05(m，1H)，7.95(m，1H)，7.85(m，1H)，7.70(d，1H)，7.60(d，2H)，7.55(m，1H)，7.35(m，1H)，7.20(d，1H)，7.00(d，2H)，6.85(d，1H)，4.64(s，2H)，3.60(s，2H)。
实施例12
2-(4-(4-(3，4-二氯苯甲酰氨基)苯氧基)-3-((甲氧羰基氨基)甲基)苯基)-乙酸
Figure A20078003923500371
通过实施例4的方法制备，步骤D中的烟酰氯用氯甲酸甲酯代替。1HNMR(400MHz，CDCl3)8.10(m，1H)，7.80(m，1H)，7.65(m，2H)，7.58(m，1H)，7.30(m，1H)，7.19(m，1H)，6.95(m，2H)，6.85(m，1H)，4.40(s，2H)，3.65(s，3H)，3.60(s，2H)。
实施例13
2-(4-(4-(3，4-二氯苯甲酰氨基)苯氧基)-3-((吡啶-3-磺酰氨基)甲基)苯基)-乙酸
Figure A20078003923500372
通过实施例4的方法制备，步骤D中的烟酰氯用吡啶-3-磺酰氯代替。1HNMR(400MHz，CDCl3)8.95(s，1H)，8.60(m，1H)，8.10(m，1H)，8.05(d，1H)，7.80(d，1H)，7.60(m，3H)，7.35(m，1H)，7.22(m，1H)，7.05(d，1H)，6.80(d，2H)，6.62(d，1H)，4.25(s，1H)，3.55(s，2H)。
实施例14
2-(4-(4-(3，4-二氯苯基氨基甲酰基)苯氧基)-3-(甲基磺酰氨基甲基)苯基)-乙酸
Figure A20078003923500381
步骤A：将2-(3-氰基-4-氟苯基)乙酸叔丁基酯(2.6g，11.1mmol)和4-羟基苯甲酸甲基酯(3.36g，22.1mmol)用DMSO(22mL)稀释，接着加入碳酸钾(1.83g，13.3mmol)。将反应混合物加热至125℃并搅拌5小时。将反应混合物用乙酸乙酯和10％碳酸钠水溶液稀释。分离各层，有机层再用10％碳酸钠水溶液洗涤两次，接着用水和盐水洗涤。有机物质用MgSO4干燥，过滤并浓缩。物质使用biotage 40M柱纯化，使用己烷∶乙酸乙酯(9∶1)洗脱，得到4-(4-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-2-氰基苯氧基)苯甲酸甲基酯(2.65g，65.3％产率)，为澄清油状物。
步骤B：将步骤A的产物(2.5g，6.80mmol)用7N氨/甲醇(30mL)稀释，接着加入Raney镍(0.0583g，0.680mmol)。将反应混合物用氢气除气3次，并搅拌12小时。然后将反应混合物通过GF/F过滤器过滤，并浓缩。残余物使用biotage 40M柱纯化，使用二氯甲烷∶MeOH∶NH4OH(90∶9∶1)洗脱，得到4-(2-(氨基甲基)-4-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)苯氧基)苯甲酸甲基酯(1.87g，74.0％产率)，为澄清油状物。
步骤C：将步骤B的产物(1.87g，5.03mmol)用二氯甲烷(2mL)稀释，接着加入吡啶(0.489mL，6.04mmol)和甲磺酰氯(0.779mL，10.1mmol)。搅拌12小时后，将反应混合物用二氯甲烷和2N的HCl稀释，分离各层，有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩。物质使用biotage 40M柱纯化，使用己烷∶乙酸乙酯(1∶1)洗脱，得到4-(4-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-2-(甲基磺酰氨基甲基)苯氧基)苯甲酸甲基酯(1.53g，67.6％产率)，为澄清油状物。
步骤D：将步骤C的产物(900mg，2.00mmol)用二噁烷(10mL)稀释，接着加入溶于水(2mL)中的LiOH-H2O(126mg，3.00mmol)。搅拌12小时后，将反应混合物用乙酸乙酯和2N的HCl稀释。分离各层，有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩。物质使用biotage 40M柱纯化，使用二氯甲烷∶MeOH(95∶5)洗脱，得到4-(4-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-2-(甲基磺酰氨基-甲基)苯氧基)苯甲酸(710mg，81.4％产率)，为澄清油状物。
步骤E：将步骤D的产物(62mg，0.14mmol)用二氯甲烷(1mL)稀释，接着加入草酰二氯(oxalyl dichloride)(0.093mL，0.19mmol)和1滴DMF。将反应搅拌30分钟，接着加入3，4-二氯苯胺(46mg，0.28mmol)。将该反应搅拌1小时。将反应混合物直接加载至12i sim上，并在horizon上纯化，使用二氯甲烷∶MeOH(99.5-0.5至95∶5)洗脱，得到30mg的2-(4-(4-((3，4-二氯苯基)氨基甲酰基)苯氧基)-3-(甲基磺酰氨基甲基)苯基)乙酸叔丁基酯，为澄清油状物。
步骤F：将步骤E的产物(22mg，0.038mmol)用二氯甲烷(1mL)稀释，接着加入TFA(1mL)。搅拌1小时后，将反应浓缩，用乙醚稀释，超声并浓缩，得到2-(4-(4-((3，4-二氯苯基)氨基甲酰基)苯氧基)-3-(甲基磺酰氨基甲基)苯基)乙酸(15mg，75％产率)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3/CD3OD)7.92(m，1H)，7.90(d，2H)，7.59(m，1H)，7.42(m，2H)，7.25(m，1H)，7.10(d，2H)，6.90(d，1H)，4.28(s，2H)，3.62(s，2H)，2.85(s，3H)。
实施例15
2-(4-(4-(3，4-二氯苯乙基氨基甲酰基)苯氧基)-3-(甲基磺酰氨基甲基)-苯基)乙酸
Figure A20078003923500391
通过实施例14的方法制备，步骤E中的3，4-二氯苯胺用2-(3，4-二氯苯基)乙胺代替。1H NMR(400MHz，CDCl3/CD3OD)7.75(d，2H)，7.35(m，3H)，7.22(d，1H)，7.10(d，1H)，6.95(d，2H)，6.90(d，1H)，4.25(s，2H)，3.62(m，4H)，3.40(s，2H)，2.90(t，2H)，2.85(s，3H)。
实施例16
2-(3-(甲基磺酰氨基甲基)-4-(4-(萘-2-基氨基甲酰基)苯氧基)苯基)-乙酸
Figure A20078003923500401
通过实施例14的方法制备，步骤E中的3，4-二氯苯胺用萘-2-胺代替。1H NMR(400MHz，CDCl3/CD3OD)8.35(s，1H)，7.96(d，2H)，7.83(m，3H)，7.70(d，1H)，7.45(m，3H)，7.25(d，1H)，7.05(d，2H)，6.95(d，1H)，4.30(d，2H)，3.62(s，2H)，2.85(s，3H)。
实施例17
2-(4-(4-(4-氟苯乙基氨基甲酰基)苯氧基)-3-(甲基磺酰氨基甲基)苯基)-乙酸
Figure A20078003923500402
通过实施例14的方法制备，步骤E中的3，4-二氯苯胺用2-(4-氟苯基)乙胺代替。1H NMR(400MHz，CDCl3/CD3OD)7.70(d，2H)，7.40(m，1H)，7.22(m，3H)，7.10(m，2H)，6.90(d，2H)，6.70(d，1H)，4.30(s，2H)，3.65(m，4H)，2.90(t，2H)，2.85(s，3H)。
实施例18
2-(3-(甲基磺酰氨基甲基)-4-(4-(苯乙基氨基甲酰基)苯氧基)苯基)乙酸
Figure A20078003923500403
通过实施例14的方法制备，步骤E中的3，4-二氯苯胺用苯乙基胺代替。1H NMR(400MHz，CDCl3/CD3OD)7.70(d，2H)，7.40(m，1H)，7.31(m，1H)，7.25(m，5H)，6.95(d，2H)，6.90(d，1H)，4.30(s，2H)，3.68(t，2H)，3.61(s，2H)，2.90(t，2H)，2.85(s，3H)。
实施例19
2-(3-(甲基磺酰氨基甲基)-4-(4-(苯基氨基甲酰基)苯氧基)苯基)乙酸
Figure A20078003923500411
通过实施例14的方法制备，步骤E中的3，4-二氯苯胺用苯胺代替。1HNMR(400MHz，CDCl3/CD3OD)7.92(d，2H)，7.65(d，2H)，7.45(s，1H)，7.38(m，2H)，7.25(d，1H)，7.18(m，1H)，7.05(d，2H)，6.95(d，1H)，4.30(s，2H)，3.65(s，2H)，2.85(s，3H)。
实施例20
2-(4-(4-(苄基氨基甲酰基)苯氧基)-3-(甲基磺酰氨基甲基)苯基)乙酸
Figure A20078003923500412
通过实施例14的方法制备，步骤E中的3，4-二氯苯胺用苄基胺代替。1HNMR(400MHz，CDCl3/CD3OD)7.80(d，2H)，7.40(m，1H)，7.35(m，4H)，7.22(d，1H)，6.95(m，3H)，6.90(d，1H)，4.62(d，2H)，4.30(s，2H)，3.62(s，2H)，2.85(s，3H)。
实施例21
2-(4-(4-(4-氯苯乙基氨基甲酰基)苯氧基)-3-(甲基磺酰氨基甲基)苯基)-乙酸
Figure A20078003923500421
通过实施例14的方法制备，步骤E中的3，4-二氯苯胺用2-(4-氯苯基)乙胺代替。1H NMR(400MHz，CDCl3/CD3OD)7.7(d，2H)，7.4(s，1H)，7.25(d，2H)，7.22(d，1H)，7.18(d，2H)，6.95(d，2H)，6.90(d，1H)，6.82(br t，1H)，4.3(s，2H)，3.65(t，2H)，3.4(br s，2H)，2.9(t，2H)，2.85(s，3H)。
实施例22
2-(4-(4-(2-(4-氯苄基氨基)-2-氧代乙基)苯氧基)-3-(甲基磺酰氨基甲基)-苯基)乙酸
通过实施例14的方法制备，步骤A中的4-羟基苯甲酸甲基酯用2-(4-羟基苯基)乙酸甲基酯代替，步骤E中的3，4-二氯苯胺用4-氯苄基胺代替。1HNMR(400MHz，CDCl3/CD3OD)7.38(m，1H)，7.25(m，4H)，7.20(m，3H)，6.95(d，2H)，6.85(d，1H)，4.38(m，2H)，4.32(s，2H)，3.61(s，2H)，3.55(s，2H)，2.85(s，3H)。
实施例23
2-(4-(4-(2-(苄基氨基)-2-氧代乙基)苯氧基)-3-(甲基磺酰氨基甲基)苯基)-乙酸
通过实施例14的方法制备，步骤A中的4-羟基苯甲酸甲基酯用2-(4-羟基苯基)乙酸甲基酯代替，步骤E中的3，4-二氯苯胺用苄基胺代替。1H NMR(400MHz，CDCl3/CD3OD)7.38(m，1H)，7.15-7.30(m，8H)，6.95(d，2H)，6.85(d，1H)，4.40(d，2H)，4.32(s，2H)，3.61(s，2H)，3.56(s，2H)，2.82(s，3H)。
实施例24
2-(3-(甲基磺酰氨基甲基)-4-(4-(2-氧代-2-(苯乙基氨基)乙基)苯氧基)苯基)-乙酸
Figure A20078003923500432
通过实施例14的方法制备，步骤A中的4-羟基苯甲酸甲基酯用2-(4-羟基苯基)乙酸甲基酯代替，步骤E中的3，4-二氯苯胺用苯乙基胺代替。1HNMR(400MHz，CDCl3/CD3OD)7.38(m，1H)，7.28(m，1H)，7.25(m，1H)，7.18-7.22(m，2H)，7.15(d，2H)，7.10(d，1H)，6.92(d，2H)，6.82(d，1H)，4.38(s，2H)，3.62(s，2H)，3.48(m，4H)，2.82(s，3H)，2.75(t，2H)。
实施例25
2-(4-(4-(2-(苄基(甲基)氨基)-2-氧代乙基)苯氧基)-3-(甲基磺酰氨基甲基)-苯基)乙酸
Figure A20078003923500441
通过实施例14的方法制备，步骤A中的4-羟基苯甲酸甲基酯用2-(4-羟基苯基)乙酸甲基酯代替，步骤E中的3，4-二氯苯胺用N-甲基苄基胺代替。1H NMR(400MHz，CDCl3/CD3OD)7.10-7.40(m，9H)，6.94(m，2H)，6.82(m，1H)，4.60(d，2H)，4.35(m，2H)，3.75(d，2H)，3.62(m，2H)，2.97(d，3H)，2.82(s，3H)。
实施例26
2-(3-(甲基磺酰氨基甲基)-4-(4-(2-氧代-2-(苯基氨基)乙基)苯氧基)苯基)-乙酸
Figure A20078003923500442
通过实施例14的方法制备，步骤A中的4-羟基苯甲酸甲基酯用2-(4-羟基苯基)乙酸甲基酯代替，步骤E中的3，4-二氯苯胺用苯胺代替。1H NMR(400MHz，CDCl3/CD3OD)7.55(d，2H)，7.30-7.35(m，5H)，7.18(m，1H)，7.10(m，1H)，6.95(d，2H)，6.85(d，1H)，4.35(s，2H)，3.68(s，2H)，3.60(s，2H)，2.85(s，3H)。
实施例27
2-(4-(4-苯甲酰氨基苯氧基)-3-((4-氟苯基磺酰氨基)甲基)苯基)乙酸
Figure A20078003923500451
通过实施例1的方法制备，步骤G中的3，4-二氯苯甲酰氯用苯甲酰氯代替。MS+534.9[M+1]。
实施例28
2-(4-(4-(4-氯苯甲酰氨基)苯氧基)-3-((4-氟苯基磺酰氨基)甲基)苯基)-乙酸
Figure A20078003923500452
通过实施例1的方法制备，步骤G中的3，4-二氯苯甲酰氯用4-氯苯甲酰氯代替。1H NMR(400MHz，CD3OD)7.85(d，2H)，7.70(m，1H)，7.45-7.55(m，5H)，7.35(m，1H)，7.15(m，2H)，6.60-6.70(m，3H)，4.55(s，2H)，3.58(s，2H)。
实施例29
2-(4-(4-(3-氯苯甲酰氨基)苯氧基)-3-((4-氟苯基磺酰氨基)甲基)苯基)-乙酸
Figure A20078003923500453
通过实施例1的方法制备，步骤G中的3，4-二氯苯甲酰氯用3-氯苯甲酰氯代替。1H NMR(400MHz，CD3OD)7.90(s，1H)，7.80(d，1H)，7.65(m，1H)，7.52(m，4H)，7.45(t，1H)，7.35(m，1H)，7.15(m，2H)，6.60(m，4H)，4.45(s，2H)，3.50(br s，2H)。
实施例30
2-(4-(4-(3，4-二氟苯甲酰氨基)苯氧基)-3-(甲基磺酰氨基甲基)苯基)乙酸
通过实施例1的方法制备，步骤G中的3，4-二氯苯甲酰氯用3，4-二氟苯甲酰氯代替，步骤I中的4-氟苯-1-磺酰氯用甲磺酰氯代替。1H NMR(400MHz，CD3OD)7.88(m 1H)，7.80(m，1H)，7.65(d，2H)，7.42(m，2H)，7.20(m，2H)，7.00(d，2H)，6.82(m，1H)，4.33(s，2H)，3.62(s，2H)，2.85(s，3H)。
实施例31
2-(4-(4-(2-氯苯甲酰氨基)苯氧基)-3-(甲基磺酰氨基甲基)苯基)乙酸
Figure A20078003923500462
通过实施例1的方法制备，步骤G中的3，4-二氯苯甲酰氯用2-氯苯甲酰氯代替，步骤I中的4-氟苯-1-磺酰氯用甲磺酰氯代替。1H NMR(400MHz，CD3OD)7.68(d，2H)，7.40-7.55(m，5H)，7.20(d，1H)，7.05(d，2H)，6.85(d，1H)，4.35(s，2H)，3.65(br s，2H)，2.85(s，3H)。
实施例32
2-(4-(4-(3，4-二氯苯甲酰氨基)苯氧基)-3-甲氧基苯基)乙酸
Figure A20078003923500471
根据实施例1的步骤E、F、G和J制备，步骤E中的2-(3-((叔丁氧羰基)氨基甲基)-4-羟基苯基)乙酸甲基酯用2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酸甲基酯代替。1H NMR(400MHz，CDCl3)9.64(s，1H)，8.17(d，1H)，7.97(dd，1H)，7.72-7.75(m，4H)，7.13(d，1H)，6.99(d，1H)，6.93(d，1H)，6.87(m，2H)，3.80(s，3H)，3.66(s，2H)。
实施例33
2-(4-(4-(苄氧基氨基甲酰基)苯氧基)-3-(甲基磺酰氨基甲基)苯基)乙酸
Figure A20078003923500472
通过实施例14的方法制备，步骤E中的3，4-二氯苯胺用O-苄基羟基胺盐酸盐代替。1H NMR(400MHz，CD3OD)7.76(d，J＝8.6Hz，2H)，7.50(t，J＝6.3Hz，1H)，7.33-7.48(m，5H)，7.23(d，J＝6.3Hz，1H)，6.99(d，J＝8.7Hz，2H)，6.91(d，J＝8.4Hz，2H)，4.91(s，2H)，4.10(d，J＝6.3Hz，2H)，3.60(s，2H)，2.85(s，3H)。
实施例34
2-(3-氯-4-(4-(4-氯苯乙基氨基甲酰基)苯氧基)苯基)乙酸
Figure A20078003923500481
步骤A：将2-(3-氯-4-羟基苯基)乙酸(5.0g，26.8mmol)溶于30mL的MeOH中，并在环境温度下滴加H2SO4(0.744ml，13.4mmol)。将反应回流4小时，然后在真空下浓缩。残余物用150mL的EtOAc稀释，并依次用饱和NaHCO3、水和盐水洗涤，经H2SO4干燥，并真空下浓缩，得到2-(3-氯-4-羟基苯基)乙酸甲基酯(5.16g，96.0％产率)，为半透明稠油状物。
步骤B：将2-(3-氯-4-羟基苯基)乙酸甲基酯(177mg，0.885mmol)用DMSO(3mL)稀释，接着加入K2CO3(122mg，0.885mmol)和N-(4-氯苯乙基)-4-氯-3-硝基苯甲酰胺(300mg，0.885mmol)(在步骤C中合成)。将该反应加热至85℃并搅拌12小时。将反应冷却，用DCM稀释，并用10％碳酸钠水溶液，水和盐水洗涤。分离各层，有机层用H2SO4干燥，过滤并浓缩。物质使用biotage 40S柱纯化，使用DCM∶MeOH(99∶1)洗脱，得到2-(4-(4-((4-氯苯乙基)氨基甲酰基)-2-硝基苯氧基)-3-氯苯基)乙酸甲基酯(206mg，46.3％产率)。
步骤C：将2-(4-氯苯基)乙胺(2.3ml，16mmol)用DCM(40mL)稀释，接着加入于10mL DCM中的DIEA(2.9ml，16mmol)和4-氯-3-硝基苯甲酰氯(3.0g，14mmol)。搅拌30分钟后，将该反应直接加载至biotage 40M柱上，并使用己烷∶乙酸乙酯(2∶1)洗脱，得到N-(4-氯苯乙基)4-氯-3-硝基苯甲酰胺(4.0g，86％产率)，为白色固体。
步骤D：将2-(4-(4-((4-氯苯乙基)氨基甲酰基)-2-硝基苯氧基)-3-氯苯基)乙酸甲基酯(110mg，0.219mmol)用THF(1mL)稀释，接着加入Zn粉(14.3mg，0.219mmol)和饱和NH4Cl(1mL)。搅拌1小时后，反应用DCM和10％碳酸钠水溶液稀释。分离各层，有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到2-(4-(4-((4-氯苯乙基)氨基甲酰基)-2-氨基苯氧基)-3-氯苯基)乙酸甲基酯(102mg，98.6％产率)。
步骤E：将异丁腈(0.0751ml，0.634mmol)用DMF(1mL)稀释，置于氮气下并加热至60℃。滴加于DMF(1mL)中的2-(4-(4-((4-氯苯乙基)氨基甲酰基)-2-氨基苯氧基)-3-氯苯基)乙酸甲基酯(100mg，0.211mmol)，并将反应搅拌1小时。将反应冷却，用乙酸乙酯稀释，并用2N的HCl，饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩。物质使用biotage 12i柱纯化，使用DCM∶MeOH(99∶1)洗脱，得到2-(4-(4-((4-氯苯乙基)氨基甲酰基)苯氧基)-3-氯苯基)乙酸甲基酯(70mg，72.3％产率)。
步骤F：将2-(4-(4-((4-氯苯乙基)氨基甲酰基)苯氧基)-3-氯苯基)乙酸甲基酯(33mg，0.0720mmol)用THF(500μL)稀释，接着加入NaOH(0.144ml，0.720mmol)和100μL水。搅拌2小时后，将反应用DCM和2N的HCl稀释。分离各层，有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到2-(4-(4-((4-氯苯乙基)氨基甲酰基)苯氧基)-3-氯苯基)乙酸(19mg，59.4％产率)，为白色固体，1HNMR(400MHz，CDCl3/CD3OD)δ7.65(d，2H)，7.42(m，1H)，7.25(d，2H)，7.20(d，1H)，7.15(d，2H)，7.05(d，1H)，6.85(d，2H)，3.65(t，2H)，3.60(s，2H)，2.90(t，2H)。
实施例35
2-(3-氰基-4-(4-(3，4-二氯苯甲酰氨基)苯氧基)苯基)丙酸
Figure A20078003923500491
步骤A：在-78℃下，向二异丙基胺(357μl，2.55mmol)于THF(3ml)中的搅拌的溶液中加入正丁基锂(2.5M的己烷溶液，1.02ml，2.55mmol)。将反应搅拌30分钟，其后滴加乙酸酯(500mg，2.13mmol)于THF(3.5ml)中的溶液，并在-78℃下搅拌20分钟，然后温热至0℃。加入MeI(133μl，2.13mmol)，并将反应再搅拌30分钟。将反应使用2M的HCl酸化，并用EtOAc萃取。然后将合并的有机物用盐水洗涤，并经MgSO4干燥。残余物在BiotageHorizon(40+M，5％至50％B：EtOAc，21ml-1008ml)纯化，得到2-(3-氰基-4-氟苯基)丙酸叔丁基酯(0.368g，1.48mmol，70％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.50-7.60(m，2H)，7.17(t，J＝8.7Hz，1H)，3.63(q，J＝7.1Hz，1H)，4.60(d，J＝7.2Hz，3H)，1.40(s，9H)。
步骤B：向4-氨基苯酚(2.50g，22.9mmol)于DMF(55ml)中的搅拌溶液中加入吡啶(1.85ml，22.9mmol)，接着加入于DMF(7ml)中的3，4-二氯苯甲酰氯(4.0g，19.1mmol)。将反应在环境温度下搅拌过夜，然后用2M的HCl和EtOAc稀释。然后水层用EtOAc萃取，合并的有机物用盐水洗涤，经MgSO4干燥。残余物在Biotage Horizon(65+M 5％至75％B：EtOAc，51ml-2448ml)纯化。收集3，4-二氯-N-(4-羟基苯基)苯甲酰胺，为白色固体(3.91g，13.9mmol，73％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.09(s，1H)，7.84(d，J＝8.5Hz，1H)，7.67(d，J＝8.6Hz，1H)，7.45(d，J＝8.8Hz，2H)，6.78(d，J＝8.4Hz，2H)。
步骤C：将步骤A的2-(3-氰基-4-氟苯基)丙酸叔丁基酯(360mg，1.44mmol)和步骤B的3，4-二氯-N-(4-羟基苯基)苯甲酰胺(488mg，1.73mmol)于DMSO(4ml)中的搅拌的溶液中加入K2CO3(240mg，1.73mmol)。将反应在125℃下搅拌过夜，然后冷却至环境温度，并用EtOAc和10％碳酸钠水溶液稀释。水相用EtOAc萃取，合并的有机物用10％碳酸钠水溶液和盐水洗涤，经MgSO4干燥，浓缩并在Biotage Horizon(40+M 5％至50％B：EtOAc，21ml-1008ml)纯化。然后合并适宜的级份并浓缩，得到2-(3-氰基-4-(4-(3，4-二氯苯甲酰氨基)苯氧基)苯基)丙酸叔丁基酯(0.476g，0.797mmol，55％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.99(s，1H)，7.84(bs，N-H)，7.72(d，J＝9.3Hz，1H)，7.67(d，J＝8.7Hz，2H)，7.60(m，2H)，7.42(d，J＝8.6Hz，1H)，7.11(d，J＝7.7，2H)，6.83(d，J＝8.7Hz，1H)，3.61(q，J＝7.1Hz，1H)，1.45(d，J＝7.5Hz，3H)，1.42(s，9H)。
步骤D：向2-(3-氰基-4-(4-(3，4-二氯苯甲酰氨基)苯氧基)苯基)丙酸叔丁基酯(25mg，0.049mmol)于DCM(1ml)中的搅拌的溶液中加入TFA(250μl)。将反应在环境温度下搅拌4小时，然后浓缩。粗产物通过制备型TLC(5％MeOH/DCM)纯化，得到2-(3-氰基-4-(4-(3，4-二氯苯甲酰氨基)苯氧基)苯基)丙酸(0.0174g，0.0382mmol，78％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.04(bs，N-H)，7.96(s，1H)，7.64-7.71(m，3H)，7.61(s，1H)，7.55(d，J＝7.7Hz，1H)，7.44(dd，J＝8.6，2.2Hz，1H)，7.08(d，J＝8.9Hz，2H)，6.83(d，J＝8.5Hz，1H)，3.74(q，J＝7.4Hz，1H)，1.53(d，J＝6.9Hz，3H)。
实施例36
2-(4-(4-(3，4-二氯苯甲酰氨基)苯氧基)-3-(甲基磺酰氨基甲基)苯基)丙酸
Figure A20078003923500511
通过实施例14的方法制备，步骤B中的4-(4-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-2-氰基苯氧基)苯甲酸甲基酯用2-(3-氰基-4-(4-(3，4-二氯苯甲酰氨基)苯氧基)苯基)丙酸叔丁基酯代替，并按照步骤C和F。1H NMR(400MHz，CD3OD)：8.10(s，1H)，7.85(s，1H)，7.60-7.70(m，3H)，7.50(s，1H)，7.20(d，1H)，7.1(d，2H)，6.80(d，1H)，4.30(s，2H)，3.75(q，1H)，2.80(2，3H)，1.45(d，3H)。
实施例37
2-(4-(4-(3，4-二氯苯甲酰氨基)苯氧基)-3-(甲基磺酰氨基甲基)苯基)-2-甲基丙酸
Figure A20078003923500512
步骤A：在0℃下，向NaH(60％于油中，195mg，4.88mmol)于DMF(10ml)中的搅拌的溶液中滴加2-(3-氰基-4-氟苯基)乙酸叔丁基酯(500mg，2.125mmol)和MeI(330μl，5.31mmol)于DMF(1ml)中的溶液。将反应温热至环境温度，搅拌过夜，然后用1N的HCl和EtOAc稀释。水溶液用EtOAc萃取，合并的有机物用盐水洗涤，经MgSO4干燥。然后将粗浓缩产物在BiotageHorizon(40+M 5％至50％B：EtOAc，18ml-864ml)上纯化，得到2-(3-氰基-4-氟苯基)-2-甲基丙酸叔丁基酯(0.423g，1.602mmol，75％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.56-7.63(m，2H)，7.17(t，J＝8.1Hz，1H)，1.54(s，6H)，1.38(s，9H)。
步骤B：2-(4-(4-(3，4-二氯苯甲酰氨基)苯氧基)-3-(甲基磺酰氨基甲基)苯基)-2-甲基丙酸通过实施例35的方法从2-(3-氰基-4-氟苯基)-2-甲基丙酸叔丁基酯制备，步骤B中的2-(3-氰基-4-氟苯基)丙酸叔丁基酯用2-(3-氰基-4-氟苯基)-2-甲基丙酸叔丁基酯代替，并按实施例14的步骤B、C和F。1H NMR(400MHz，CD3OD)：8.15(s，1H)，7.85(d，1H)，7.65-7.75(m，3H)，7.55(s，1H)，7.30(d，1H)，7.05(d，2H)，6.80(d，1H)，4.35(s，2H)，2.80(s，3H)，1.55(s，6H)。
实施例38
2-(3-(甲基磺酰氨基甲基)-4-(4-(4-(三氟甲基)苯基氨基甲酰基)苯氧基)苯基)乙酸
Figure A20078003923500521
通过实施例14的方法制备，步骤E中的3，4-二氯苯胺用4-三氟甲基苯胺代替。1H NMR(400MHz，CD3Cl3，CD3OD)7.95(d，2H)，7.82(d，2H)，7.62(d，1H)，7.45(s，1H)，7.25(d，1H)，7.05(d，2H)，6.95(d，1H)，4.30(s，2H)，3.62(s，2H)，2.82(s，3H)。
实施例39
2-(3-(甲基磺酰氨基甲基)-4-(4-(3-(三氟甲基)苯基氨基甲酰基)苯氧基)苯基)乙酸
Figure A20078003923500522
通过实施例14的方法制备，步骤E中的3，4-二氯苯胺用3-三氟甲基苯胺代替。1H NMR(400MHz，CD3Cl3，CD3OD)8.05(s，1H)，7.90(m，3H)，7.50(m，1H)，7.45(s，1H)，7.40(m，1H)，7.25(d，1H)，7.05(d，2H)，6.85(d，1H)，4.30(s，2H)，3.65(s，2H)，2.85(s，3H)。
实施例40
2-(4-(4-(4-氯-3-氟苯基氨基甲酰基)苯氧基)-3-(甲基磺酰氨基甲基)苯基)乙酸
通过实施例14的方法制备，步骤E中的3，4-二氯苯胺用4-氯-3-氟苯胺代替。1H NMR(400MHz，CD3Cl3，CD3OD)7.90(d，2H)，7.75(m，1H)，7.30-7.45(m，3H)，7.25(d，1H)，7.05(d，2H)，6.95(d，1H)，4.3(s，2H)，3.65(s，2H)，2.85(s，3H)。
实施例41
2-(4-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基甲酰基)苯氧基)-3-(甲基磺酰氨基甲基)苯基)乙酸
Figure A20078003923500532
通过实施例14的方法制备，步骤E中的3，4-二氯苯胺用3-氯-4-氟苯胺代替。1H NMR(400MHz，CD3Cl3，CD3OD)7.93(d，2H)，7.85(m，1H)，7.55(m，1H)，7.45(s，1H)，7.25(d，1H)，7.15(t，1H)，7.05(d，2H)，6.85(d，1H)，4.30(s，2H)，3.65(s，2H)，2.85(s，3H)。
实施例42
2-(4-(4-(4-氯苯乙基氨基甲酰基)苯氧基)苯基)乙酸
步骤A：将2-(4-羟基苯基)乙酸(1.0g，6.57mmol)用THF(4mL)稀释，接着加入试剂(Reactant)2(2.63g，13.1mmol)。将反应搅拌12小时。将反应过滤，并直接加载至biotage 40M柱上，使用己烷∶乙酸乙酯(3∶1)洗脱，得到2-(4-羟基苯基)乙酸叔丁基酯(800mg，58.4％产率)，为澄清油状物，其随后固化为白色固体。
步骤B：将2-(4-氯苯基)乙胺(0.321ml，2.27mmol)用DCM(10mL)稀释，接着加入DIEA(d 0.742)(0.395ml，2.27mmol)和4-氟苯甲酰氯(0.231ml，1.89mmol)。搅拌30分钟后，将反应直接加载至biotage 40S柱上，并使用己烷∶乙酸乙酯(2∶1)洗脱，得到N-(4-氯苯乙基)-4-氟苯甲酰胺(393mg，74.8％产率)，为白色固体。
步骤C：将2-(4-羟基苯基)乙酸叔丁基酯(200mg，0.960mmol)用DMSO(4mL)稀释，接着加入K2CO3(133mg，0.960mmol)和N-(4-氯苯乙基)-4-氟苯甲酰胺(267mg，0.960mmol)。将反应在85℃下搅拌过夜，然后在138℃下搅拌12小时。将反应冷却至环境温度，用DCM和10％碳酸钠水溶液稀释。分离各层，有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩。粗物质通过硅胶色谱纯化，使用己烷∶乙酸乙酯(4∶1)洗脱，得到2-(4-(4-((4-氯苯乙基)氨基甲酰基)苯氧基)苯基)乙酸叔丁基酯(20mg，4.47％产率)，为灰白色固体。
步骤D：将2-(4-(4-((4-氯苯乙基)氨基甲酰基)苯氧基)苯基)乙酸叔丁基酯(20mg，0.043mmol)用DCM(1mL)稀释，接着加入TFA(1mL)。搅拌2小时后，将反应浓缩，用乙醚稀释并浓缩，得到2-(4-(4-((4-氯苯乙基)氨基甲酰基)苯氧基)苯基)乙酸(17mg，97％产率)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CD3Cl3，CD3OD)7.70(d，2H)，7.30(m，4H)，7.19(m，2H)，7.00(m，4H)，3.62(m，4H)，2.90(t，2H)。
实施例43
2-(4-(4-(4-氯苯乙基氨基甲酰基)苯氧基)-3-氟苯基)乙酸
Figure A20078003923500551
步骤A：将2-(3-氟-4-羟基苯基)乙酸(1.0g，5.88mmol)用THF∶MeOH(3∶1)(10mL)稀释，接着加入TMSCHN2(5.88ml，11.8mmol)。搅拌1小时后，将反应用2N的HCl终止，并用DCM稀释。分离各层，有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩。物质通过硅胶色谱纯化，使用己烷∶乙酸乙酯(2∶1)洗脱，得到2-(3-氟-4-羟基苯基)乙酸甲基酯(700mg，64.7％产率)，为澄清油状物。
步骤B：将2-(4-氯苯基)乙胺(2.3ml，16mmol)用DCM(40mL)稀释，接着滴加于10mL DCM中的DIEA(2.9ml，16mmol)和4-氯-3-硝基苯甲酰氯(3.0g，14mmol)。搅拌30分钟后，将反应直接加载至硅胶柱上，并使用己烷∶乙酸乙酯(2∶1)洗脱，得到N-(4-氯苯乙基)-4-氯-3-硝基苯甲酰胺(4.0g，86％产率)，为白色固体。
步骤C：将2-(3-氟-4-羟基苯基)乙酸甲基酯(在步骤A中制备；163mg，0.885mmol)用DMSO(3mL)稀释，接着加入K2CO3(122mg，0.885mmol)和N-(4-氯苯乙基)-4-氯-3-硝基苯甲酰胺(在步骤B中制备；300mg，0.885mmol)。将反应在80℃下搅拌12小时。将反应冷却，用DCM稀释，并用10％碳酸钠水溶液，水和盐水洗涤。分离各层，有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩。物质通过硅胶色谱纯化，使用己烷∶丙酮(2∶1)洗脱，得到2-(4-(4-((4-氯苯乙基)氨基甲酰基)-2-硝基苯氧基)-3-氟苯基)乙酸甲基酯(200mg，46.4％产率)。
步骤D：将2-(4-(4-((4-氯苯乙基)氨基甲酰基)-2-硝基苯氧基)-3-氟苯基)乙酸甲基酯(100mg，0.205mmol)用THF(2mL)稀释，接着加入Zn粉(13.4mg，0.205mmol)和饱和NH4Cl水溶液(1mL)。搅拌1小时后，将反应用乙酸乙酯和10％碳酸钠水溶液稀释。分离各层，有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到2-(4-(4-((4-氯苯乙基)氨基甲酰基)-2-氨基苯氧基)-3-氟苯基)乙酸甲基酯(93mg，99.1％产率)。
步骤E：将异丁腈(0.060ml，0.51mmol)用DMF(2mL)稀释，并放置在氮气下，加热至60℃，接着加入于500μL的DMF中的2-(4-(4-((4-氯苯乙基)氨基甲酰基)-2-氨基苯氧基)-3-氟苯基)乙酸甲基酯(93mg，0.20mmol)。将反应搅拌30分钟，然后冷却。将反应用乙酸乙酯稀释，并用2N的HCl和饱和碳酸氢钠洗涤。分离各层，有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩。物质通过硅胶色谱纯化，使用己烷∶乙酸乙酯(2∶1)洗脱，得到2-(4-(4-((4-氯苯乙基)氨基甲酰基)苯氧基)-3-氟苯基)乙酸甲基酯(35mg，39％产率)。
步骤F：将2-(4-(4-((4-氯苯乙基)氨基甲酰基)苯氧基)-3-氟苯基)乙酸甲基酯(32mg，0.072mmol)用二噁烷(1mL)稀释，接着加入NaOH(0.072ml，0.36mmol)和200μL水。搅拌3小时后，将反应用乙酸乙酯和2N的HCl稀释。有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到2-(4-(4-((4-氯苯乙基)氨基甲酰基)苯氧基)-3-氟苯基)乙酸(15mg，48％产率)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CD3Cl3，CD3OD)7.70(d，2H)，7.25(d，2H)，7.19(m，3H)，7.10(m，2H)，6.95(d，2H)，3.65(m，4H)，2.90(t，2H)。
实施例44
2-(3-氰基-4-(4-(4-氯苯乙基氨基甲酰基)苯氧基)苯基)乙酸
Figure A20078003923500561
步骤A：向烧瓶中加入2-(3-氰基-4-氟苯基)乙酸叔丁基酯(9.410g，40.00mmol)，4-羟基苯甲酸甲基酯(7.303g，48.00mmol)，K2CO3(6.634g，48.00mmol)和DMSO(160mL)。在氮气下将该混合物加热至90℃，持续17小时。将混合物冷却至环境温度，并倾倒至EtOAc(250mL)和10％K2CO3溶液(250mL)的混合物中。将得到不溶残余物溶于水中，并加至EtOAc-水溶液混合物中。将混合物搅拌1小时，并分离各层。水层用EtOAc萃取，合并的萃取物用饱和K2CO3，水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，通过Celite垫过滤，减压下浓缩，得到14.7g粗产物，为油状物。粗物质通过硅胶色谱纯化，得到4-(4-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-2-氰基苯氧基)苯甲酸甲基酯(11.6g，79％)，为白色固体。
步骤B：将4-(4-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-2-氰基苯氧基)苯甲酸甲基酯(11.60g，31.57mmol)溶于二噁烷(160mL)中，并将该溶液在冰浴中冷却至10C。向该溶液中加入LiOH-H2O，1M(37.89ml，37.89mmol)，并将该混合物在环境温度下搅拌5小时。混合物用2N的HCl(100mL)和CH2Cl2(200mL)稀释。分离各层，水层用CH2Cl2萃取。合并的萃取物用盐水(100mL)洗涤，经MgSO4干燥，通过Celite垫过滤，减压下浓缩。粗物质通过硅胶色谱纯化，得到4-(4-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-2-氰基苯氧基)苯甲酸(7.29g)，为白色固体。
步骤C：向4-(4-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-2-氰基苯氧基)苯甲酸(0.34g，0.962mmol)，2-(4-氯苯基)乙胺(0.165g，1.06mmol)于DMF(5ml)中的溶液中加入二异丙基胺(0.200ml，1.15mmol)和HBTU(0.149g，1.15mmol)。将该反应在环境温度下搅拌90分钟。将反应用水稀释，且产物萃取至乙酸乙酯中。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，柱色谱后，得到2-(4-(4-((4-氯苯乙基)氨基甲酰基)苯氧基)-3-氰基苯基)乙酸叔丁基酯(0.40g，85％)，为白色固体。
步骤D：向于DCM(20ml)中的2-(4-(4-((4-氯苯乙基)氨基甲酰基)苯氧基)-3-氰基苯基)乙酸叔丁基酯(4.40g，8.96mmol)用TFA(20ml)处理。搅拌2小时后，将反应混合物浓缩，粗物质通过硅胶色谱纯化，使用0.5％MeOH/DCM(含有0.5％AcOH)至10％MeOH/DCM(含有0.5％AcOH)的梯度洗脱，得到2-(4-(4-((4-氯苯乙基)氨基甲酰基)苯氧基)-3-氰基苯基)乙酸(3.30g，84.7％产率)。1H NMR(400MHz，CD3OD)7.85(d，2H)，7.65(s，1H)，7.45(d，1H)，7.35(s，1H)，7.25(d，2H)，7.20(d，2H)，7.10(d，2H)，6.95(d，1H)，3.62(m，4H)，2.90(t，2H)。
实施例45
2-(3-氰基-4-(4-(2，4-二氯苯乙基氨基甲酰基)苯氧基)苯基)乙酸
通过实施例44的方法制备，步骤D中的2-(4-氯苯基)乙胺用2-(2，4-二氯苯基)乙胺代替。1H NMR(400MHz，CD3Cl3，CD3OD)7.79(d，2H)，7.65(m，1H)，7.45(d，1H)，7.40(m，1H)，7.21(m，2H)，7.10(d，2H)，6.85(d，1H)，3.65(m.4H)，3.05(t，2H)。
实施例46
2-(3-溴-4-(4-(2，4-二氯苯乙基氨基甲酰基)苯氧基)苯基)乙酸
Figure A20078003923500582
步骤A：将N-(4-氯苯乙基)-4-羟基苯甲酰胺(1.5g，5.4mmol)用DMSO(15mL)稀释，接着加入K2CO3(0.89g，6.4mmol)和3-溴-4-氟苯甲醛(1.0g，4.9mmol)。将该反应在85℃下搅拌过夜，然后冷却至环境温度。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用10％碳酸钠，水和盐水洗涤两次，然后浓缩。粗物质通过硅胶色谱纯化，使用己烷∶乙酸乙酯(1∶1)，然后100％乙酸乙酯洗脱，得到N-(4-氯苯乙基)-4-(2-溴-4-甲酰基苯氧基)苯甲酰胺(1.6g，71％产率)。
步骤B：将N-(4-氯苯乙基)-4-(2-溴-4-甲酰基苯氧基)苯甲酰胺(1.6g，3.5mmol)用THF (10mL)稀释，接着加入N，N，N-三甲基(苯基)甲铵氢氧化物(0.79ml，1.7mmol)和甲基亚磺酰基(甲硫基)甲烷(0.87g，7.0mmol)。将反应在70℃下搅拌2小时。将反应混合物直接加载至硅胶柱上，并使用DCM∶MeOH(98∶2)洗脱，得到(Z)-N-(4-氯苯乙基)-4-(2-溴-4-(2-(甲基亚磺酰基)-2-(甲硫基)乙烯基)苯氧基)苯甲酰胺(1.9g，96％产率)。
步骤C：将(Z)-N-(4-氯苯乙基)-4-(2-溴-4-(2-(甲基亚磺酰基)-2-(甲硫基)乙烯基)苯氧基)苯甲酰胺(2.0g，3.5mmol)用HCl(8.9ml，18mmol)的乙醇溶液处理。将该反应在70℃下搅拌2小时。将反应冷却，并直接加载至硅胶柱上，使用己烷∶乙酸乙酯(3∶1)洗脱，得到2-(4-(4-((4-氯苯乙基)氨基甲酰基)苯氧基)-3-溴苯基)乙酸乙基酯。
步骤D：将2-(4-(4-((4-氯苯乙基)氨基甲酰基)苯氧基)-3-溴苯基)乙酸乙基酯(30mg，0.058mmol)用二噁烷(500μL)稀释，接着加入NaOH(0.093ml，0.46mmol)和200μL水。搅拌3小时后，将反应用乙酸乙酯和2N的HCl稀释。分离各层，有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到2-(4-(4-((4-氯苯乙基)氨基甲酰基)苯氧基)-3-溴苯基)乙酸(24mg，85％产率)，为白色固体。1HNMR(400MHz，CD3Cl3，CD3OD)7.70(d，2H)，7.60(s，1H)，7.22-7.32(m，3H)，7.19(d，2H)，7.05(d，1H)，6.90(d，2H)，3.62(m，4H)，2.90(t，2H)。
实施例47
2-(4-(4-(4-氯苯乙基氨基甲酰基)苯氧基)3，5-二甲基苯基)乙酸
Figure A20078003923500591
通过实施例46的方法制备，步骤A中的3-溴-4-氟苯甲醛用4-氟-3，5-二甲基苯甲醛代替。1H NMR(400MHz，CD3Cl3，CD3OD)7.60(d，2H)，7.25(d，2H)，7.15(d，2H)，7.05(s，2H)，6.78(d，2H)，3.65(t，2H)，3.58(s，2H)，2.90(t，2H)，2.15(s，6H)。
实施例48
2-(4-(4-(4-氯苯乙基氨基甲酰基)苯氧基)3-甲基苯基)乙酸
步骤A：将2-(4-(4-((4-氯苯乙基)氨基甲酰基)苯氧基)-3-溴苯基)乙酸乙基酯(实施例46步骤C；30mg，0.058mmol)用THF(1mL)稀释，接着加入双(三-叔丁基膦)合钯(0)(3.0mg，0.0058mmol)和甲基氯化锌(0.087ml，0.17mmol)。搅拌2小时后，将反应直接加载至硅胶柱上，使用己烷∶酸乙酯(3∶1)洗脱，得到2-(4-(4-((4-氯苯乙基)氨基甲酰基)苯氧基)-3-甲基苯基)乙酸乙基酯(20mg，76％产率)，为澄清油状物。
步骤B：将2-(4-(4-((4-氯苯乙基)氨基甲酰基)苯氧基)-3-甲基苯基)乙酸乙基酯(20mg，0.0443mmol)用二噁烷(500μL)稀释，接着加入NaOH(0.0885ml，0.443mmol)和200μL水。搅拌3小时后，将反应用乙酸乙酯和2N的HCl稀释。分离各层，有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到2-(4-(4-((4-氯苯乙基)氨基甲酰基)苯氧基)-3-甲基苯基)乙酸(16.0mg，85.3％产率)。1HNMR(400MHz，CD3Cl3，CD3OD)7.62(d，2H)，7.30(d，2H)，7.10-7.22(m，4H)，6.92(d，1H)，6.85(d，2H)，3.65(t，2H)，3.60(s，2H)，2.90(t，2H)，2.15(s，3H)。
实施例49
2-(4-(4-(4-氯苯乙基氨基甲酰基)苯氧基)3-(噻吩-2-基)苯基)乙酸
Figure A20078003923500602
步骤A：将2-(4-(4-((4-氯苯乙基)氨基甲酰基)苯氧基)-3-溴苯基)乙酸乙基酯(实施例46步骤C；24mg，0.046mmol)用THF(1mL)稀释，接着加入双(三-叔丁基膦)合钯(0)(2.4mg，0.0046mmol)和2-噻吩基溴化锌(0.23ml，0.12mmol)。搅拌2小时后，将反应通过硅胶色谱纯化，使用己烷∶乙酸乙酯(3∶1)洗脱，得到2-(4-(4-((4-氯苯乙基)氨基甲酰基)苯氧基)-3-(噻吩-2-基)苯基)乙酸乙基酯(20mg，83％产率)，为澄清油状物。
步骤B：将2-(4-(4-((4-氯苯乙基)氨基甲酰基)苯氧基)-3-(噻吩-2-基)苯基)乙酸乙基酯(20mg，0.038mmol)用二噁烷(500μL)稀释，接着加入NaOH(0.052ml，0.26mmol)和200μL水。搅拌3小时后，将反应用乙酸乙酯和2N的HCl稀释。分离各层，有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到2-(4-(4-((4-氯苯乙基)氨基甲酰基)苯氧基)-3-(噻吩-2-基)苯基)乙酸(7mg，37％产率)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CD3Cl3，CD3OD)7.69(s，1H)，7.64(d，2H)，7.45(d，1H)，7.30(d，2H)，7.22(d，1H)，7.15(d，2H)，6.98-7.05(m，2H)，6.90(d，2H)，3.65(m，4H)，2.90(t，2H)。
实施例50
2-(6-(4-(4-氯苯乙基氨基甲酰基)苯氧基)联苯基-3-基)乙酸
Figure A20078003923500611
步骤A：将2-(4-(4-((4-氯苯乙基)氨基甲酰基)苯氧基)-3-溴苯基)乙酸乙基酯(实施例46步骤C；24mg，0.046mmol)用THF(1mL)稀释，接着加入双(三-叔丁基膦)合钯(0)(2.4mg，0.0046mmol)和苯基碘化锌(0.23ml，0.12mmol)。搅拌2小时后，将反应直接加载至硅胶柱上，并使用己烷∶乙酸乙酯(3∶1)洗脱，得到2-(6-(4-(4-氯苯乙基氨基甲酰基)苯氧基)联苯基-3-基)乙酸乙基酯(15mg，63％产率)，为澄清油状物。
步骤B：将2-(6-(4-(4-氯苯乙基氨基甲酰基)苯氧基)联苯基-3-基)乙酸乙基酯(10mg，0.0195mmol)用二噁烷(1mL)稀释，接着加入NaOH(0.0389ml，0.195mmol)和200μL水。搅拌2小时后，将反应用乙酸乙酯和2N的HCl稀释。分离各层，有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到2-(6-(4-(4-氯苯乙基氨基甲酰基)苯氧基)联苯基-3-基)乙酸(1.6mg，16.9％产率)，为白色固体。MS ESI负(negative)M-H＝485。
实施例51
2-(6-(4-(4-氯苯乙基氨基甲酰基)苯氧基)-3’-(甲基磺酰基)联苯基-3-基)乙酸
Figure A20078003923500621
步骤A：将2-(4-(4-((4-氯苯乙基)氨基甲酰基)苯氧基)-3-溴苯基)乙酸乙基酯(实施例46步骤C；100mg，0.193mmol)，3-(甲磺酰基)苯基硼酸(58.1mg，0.290mmol)，K2CO3(80.2mg，0.580mmol)和Pd(PPh3)4(22.4mg，0.0193mmol)用二噁烷(2mL)和水(1mL)稀释。将该使用氮气除气3次，并在60℃下搅拌过夜。将反应冷却，并直接加载至硅胶柱上，使用己烷∶乙酸乙酯(2∶1)洗脱，得到2-(6-(4-(4-氯苯乙基氨基甲酰基)苯氧基)-3′-(甲基磺酰基)联苯基-3-基)乙酸乙基酯(80mg，69.8％产率)。
步骤B：将2-(6-(4-(4-氯苯乙基氨基甲酰基)苯氧基)-3′-(甲基磺酰基)联苯基-3-基)乙酸乙基酯(80mg，0.135mmol)用二噁烷(1mL)稀释，接着加入NaOH(0.270ml，1.35mmol)和300μL水。搅拌2小时后，将反应用乙酸乙酯和2N的HCl稀释。分离各层，有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩。物质使用biotage 12i柱纯化，使用1-4％甲醇/DCM洗脱，得到2-(6-(4-(4-氯苯乙基氨基甲酰基)苯氧基)-3′-(甲基磺酰基)联苯基-3-基)乙酸(5mg，6.56％产率)。1H NMR(400MHz，CD3Cl3，CD3OD)8.05(s，1H)，7.81(d，1H)，7.78(d，1H)，7.50-7.60(m，3H)，7.42(s，1H)，7.38(d，1H)，7.25(d，2H)，7.19(d，2H)，7.05(d，1H)，6.85(d，1H)，3.75(s，2H)，3.62(q，2H)，3.0(s，3H)，2.90(t，2H)。
实施例52
2-(4-(4-(4-氯苯乙基氨基甲酰基)苯氧基)-3-环丙基苯基)乙酸
Figure A20078003923500631
步骤A：向烧瓶中加入环丙基溴化镁(29.6ml，14.8mmol)，并置于氮气下。加入氯化锌(14.8ml，14.8mmol)，将反应搅拌20分钟。将3-溴-4-氟苯甲醛(1.0g，4.93mmol)和双(三-叔丁基膦)合钯(0)(0.126g，0.246mmol)稀释于600μL的THF中，并加至反应混合物中。搅拌4小时后，将反应加热至50℃并搅拌过夜。将反应冷却，并使用饱和NH4Cl终止，用DCM萃取。有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩。物质使用biotage 40M柱纯化，使用己烷∶乙酸乙酯(4∶1)洗脱，得到3-环丙基-4-氟苯甲醛(400mg，49.5％产率)。
步骤B：将N-(4-氯苯乙基)-4-羟基苯甲酰胺(504mg，1.83mmol)用DMSO(8mL)稀释，并加入K2CO3(379mg，2.74mmol)和3-环丙基-4-氟苯甲醛(300mg，1.83mmol)。将反应在85℃下搅拌过夜。将反应冷却至环境温度，用乙酸乙酯稀释，并用10％碳酸钠，水和盐水洗涤两次，浓缩。粗物质通过硅胶色谱纯化，使用己烷∶乙酸乙酯(3∶1)洗脱，得到N-(4-氯苯乙基)-4-(2-环丙基-4-甲酰基苯氧基)苯甲酰胺(160mg，20.9％产率)。
步骤C：将N-(4-氯苯乙基)-4-(2-环丙基-4-甲酰基苯氧基)苯甲酰胺(160mg，0.381mmol)用THF(3mL)稀释，接着加入N，N，N-三甲基(苯基)甲铵氢氧化物(0.0866ml，0.191mmol)和甲基亚磺酰基(甲硫基)甲烷(94.7mg，0.762mmol)。将反应加热至70℃并搅拌2小时。将反应冷却，并直接加载至硅胶柱上，使用乙酸乙酯洗脱，得到(Z)-N-(4-氯苯乙基)-4-(2-环丙基-4-(2-(甲基亚磺酰基)-2-(甲硫基)乙烯基)苯氧基)苯甲酰胺(100mg，49.9％产率)。
步骤D：将(Z)-N-(4-氯苯乙基)-4-(2-环丙基-4-(2-(甲基亚磺酰基)-2-(甲硫基)乙烯基)苯氧基)苯甲酰胺(100mg，0.190mmol)用HCl(0.950ml，1.90mmol)稀释，加热至70℃并搅拌4小时。将反应冷却，并直接加载至biotage 25柱上，使用己烷∶乙酸乙酯(3∶1)洗脱，得到2-(4-(4-((4-氯苯乙基)氨基甲酰基)苯氧基)-3-环丙基苯基)乙酸乙基酯(70mg，77.0％产率)，为白色固体。
步骤E：将2-(4-(4-((4-氯苯乙基)氨基甲酰基)苯氧基)-3-环丙基苯基)乙酸乙基酯(70mg，0.146mmol)用二噁烷(1mL)稀释，接着加入NaOH(0.293ml，1.46mmol)和水(300μL)。搅拌3小时后，将反应用乙酸乙酯和2N的HCl稀释。分离各层，有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到2-(4-(4-((4-氯苯乙基)氨基甲酰基)苯氧基)-3-环丙基苯基)乙酸(50mg，75.9％产率)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CD3Cl3，CD3OD)7.65(d，2H)，7.30(d，2H)，7.15(d，2H)，7.10(d，1H)，6.90(m，4H)，3.65(t，2H)，3.60(s，2H)，2.90(t，2H)，2.05(m，1H)，0.80(m，2H)，0.62(m，2H)。
实施例53
2-(4-(4-(4-氯苯乙基氨基甲酰基)苯氧基)-3-乙基苯基)乙酸
Figure A20078003923500641
步骤A：将2-(4-(4-((4-氯苯乙基)氨基甲酰基)苯氧基)-3-溴苯基)乙酸乙基酯(实施例46步骤C；30mg，0.058mmol)用THF(1mL)稀释，接着加入1，1′-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)(4.8mg，0.0058mmol)和二乙基锌(0.13ml，0.15mmol)。搅拌4小时后，将反应直接加载至硅胶柱上，使用5-50％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到2-(4-(4-((4-氯苯乙基)氨基甲酰基)苯氧基)-3-乙基苯基)乙酸乙基酯(10mg，37％产率)。
步骤B：将2-(4-(4-((4-氯苯乙基)氨基甲酰基)苯氧基)-3-乙基苯基)乙酸乙基酯(10mg，0.0215mmol)用二噁烷(500μL)稀释，接着加入NaOH(0.0429ml，0.215mmol)和5滴水。搅拌3小时后，将反应用乙酸乙酯和2N的HCl稀释，分离各层。有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩。粗物质通过硅胶色谱纯化，使用10％MeOH/DCM洗脱，得到2-(4-(4-((4-氯苯乙基)氨基甲酰基)苯氧基)-3-乙基苯基)乙酸(2mg，21.3％产率)。(400MHz，CD3Cl3，CD3OD)7.65(d，2H)，7.30(d，2H)，7.10-7.25(m，4H)，6.90(m，3H)，3.62(m，2H)，3.40(s，1H)，2.90(t，2H)，2.55(q，2H)，1.15(t，3H)。
实施例54
2-(6-(4-(4-氯苯乙基氨基甲酰基)苯氧基)-4’-(甲基磺酰基)联苯基-3-基)乙酸
Figure A20078003923500651
步骤A：将2-(4-(4-((4-氯苯乙基)氨基甲酰基)苯氧基)-3-溴苯基)乙酸乙基酯(实施例46步骤C；40mg，0.077mmol)，K2CO3(32mg，0.23mmol)和4-(甲基磺酰基)苯基硼酸(23mg，0.12mmol)用二噁烷(1mL)/水(300μL)稀释，接着加入Pd(PPh3)4(8.9mg，0.0077mmol)。将反应用氮气除气，并在55℃下搅拌12小时。将反应冷却并浓缩。将残余物溶于最小量的DCM中，并通过硅胶色谱纯化，使用己烷∶乙酸乙酯(1∶1)洗脱，得到2-(6-(4-(4-氯苯乙基氨基甲酰基)苯氧基)-4′-(甲基磺酰基)联苯基-3-基)乙酸乙基酯(20mg，44％产率)，为澄清油状物。
步骤B：将2-(6-(4-(4-氯苯乙基氨基甲酰基)苯氧基)-4′-(甲基磺酰基)联苯基-3-基)乙酸乙基酯(20mg，0.0338mmol)用二噁烷(1mL)稀释，接着加入NaOH(0.0676ml，0.338mmol)和300μL水。搅拌3小时后，将反应用乙酸乙酯和2N的HCl稀释。分离各层，有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到2-(6-(4-(4-氯苯乙基氨基甲酰基)苯氧基)-4′-(甲基磺酰基)联苯基-3-基)乙酸(10mg，52.5％产率)。(400MHz，CD3Cl3，CD3OD)7.90(d，2H)，7.70(d，2H)，7.60(d，2H)，7.40(s，1H)，7.35(d，1H)，7.25(d，2H)，7.15(d，2H)，7.05(d，1H)，6.85(d，2H)，6.55(t，1H)，3.63(m，4H)，3.05(s，3H)，2.90(t，2H)。
实施例55
2-(3-(甲基磺酰氨基甲基)-4-(4-(3-(三氟甲基)苯乙基氨基甲酰基)苯氧基)苯基)乙酸
Figure A20078003923500661
通过实施例14的方法制备，步骤E中的3，4-二氯苯胺用2-(3-三氟甲基苯基)乙胺代替。MS+551.1[M+1]。
实施例56
2-(3-(甲基磺酰氨基甲基)-4-(4-(4-三氟甲基)苯乙基氨基甲酰基)苯氧基)苯基)乙酸
通过实施例14的方法制备，步骤E中的3，4-二氯苯胺用2-(4-三氟甲基苯基)乙胺代替。MS+550.9[M+1]。
实施例57
2-(4-(4-((1-(4-氯苯基)环丙基)甲基氨基甲酰基)苯氧基)-3-(甲基磺酰氨基甲基)苯基)乙酸
Figure A20078003923500663
通过实施例14的方法制备，步骤E中的3，4-二氯苯胺用(1-(4-氯苯基)环丙基)甲胺代替。MS-541.1[M-1]。
实施例58
2-(4-(4-(4-氯苯乙基氨基甲酰基)苯氧基)-3-(烟酰氨基甲基)苯基)乙酸
Figure A20078003923500671
步骤A：将2-(3-氰基-4-氟苯基)乙酸叔丁基酯(1.32g，5.59mmol)，N-(4-氯苯乙基)-4-羟基苯甲酰胺(1.85g，671mmol)和碳酸钾(0.93g，6.70mmol)于DMSO(10ml)中的混合物在90℃下搅拌1天。将反应冷却，用乙酸乙酯稀释，并用10％Na2CO3水溶液洗涤。水层再用乙酸乙酯反萃取。合并有机洗涤物，用10％Na2CO3和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并浓缩。粗物质通过硅胶色谱纯化，使用5％乙酸乙酯/己烷至60％乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱，得到2-(4-(4-((4-氯苯乙基)氨基甲酰基)苯氧基)-3-氰基苯基)乙酸叔丁基酯(1.09g，40％)。
步骤B：在环境温度下，向2-(4-(4-((4-氯苯乙基)氨基甲酰基)苯氧基)-3-氰基苯基)乙酸叔丁基酯(1.09g，2.22mmol)于6ml 7N氨的甲醇溶液中加入Raney-Ni(0.019g)，并将反应在氢气球下在环境温度下搅拌。将反应过滤并浓缩，得到2-(4-(4-((4-氯苯乙基)氨基甲酰基)苯氧基)-3-(氨基甲基)苯基)乙酸叔丁基酯(0.160g，15％)。
步骤C：将2-(4-(4-((4-氯苯乙基)氨基甲酰基)苯氧基)-3-(氨基甲基)苯基)乙酸叔丁基酯(0.015g，0.030mmol)，烟酰氯盐酸盐(0.007g，0.039mmol)和三乙胺(0.013ml，0.091mmol)于二氯甲烷(1ml)中的混合物在环境温度下搅拌1小时。将反应加载至硅胶上，产物使用0.5％甲醇/二氯甲烷至5％甲醇/二氯甲烷的梯度体系洗脱，得到2-(4-(4-((4-氯苯乙基)氨基甲酰基)苯氧基)-3-(烟酰氨基甲基)苯基)乙酸叔丁基酯(0.005g，275％)。
步骤D：向2-(4-(4-((4-氯苯乙基)氨基甲酰基)苯氧基)-3-(烟酰氨基甲基)苯基)乙酸叔丁基酯(0.005g，0.008mmol)于二氯甲烷(1.0ml)中的溶液中加入TFA(1.0ml)，并将反应在环境温度下搅拌。1小时后，将反应浓缩，得到2-(4-(4-((4-氯苯乙基)氨基甲酰基)苯氧基)-3-(烟酰氨基甲基)苯基)乙酸(0.005g)。MS-449.1[M-CO2H]。
实施例59
2-(4-(4-(4-氯苯乙基氨基甲酰基)苯氧基)-3-((吡啶-3-磺酰氨基)甲基)苯基)乙酸
通过实施例58的方法制备，步骤C中的烟酰氯盐酸盐用吡啶-3-磺酰氯盐酸盐代替。MS-578.1[M-1]。
实施例60
2-(4-(4-(4-氯苯乙基氨基甲酰基)苯氧基)-3-((1-甲基-1H-咪唑-5-磺酰氨基)甲基)苯基)乙酸
Figure A20078003923500682
通过实施例58的方法制备，步骤C中的烟酰氯盐酸盐用1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰氯代替。MS-581.2[M-1]。
实施例61
2-(4-(4-(4-氯苯乙基氨基甲酰基)苯氧基)-3-((6-二甲基氨基)烟酰氨基)甲基)苯基)乙酸
Figure A20078003923500691
通过实施例58的方法制备，步骤C中的烟酰氯盐酸盐用6-(二甲基氨基)烟酸代替。MS-585.2[M-1]。
实施例62
2-(4-(4-(4-氯苯乙基氨基甲酰基)苯氧基)-3-((2-(4-氟苯基磺酰氨基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸
Figure A20078003923500692
通过实施例58的方法制备，步骤C中的烟酰氯盐酸盐用2-(4-氟苯基磺酰氨基)乙酸代替。MS-608.4[M-CO2H]。
实施例63
2-(3-((6-氨基烟酰氨基)甲基)-4-(4-(4-氯苯乙基氨基甲酰基)苯氧基)苯基)乙酸
Figure A20078003923500693
通过实施例58的方法制备，步骤C中的烟酰氯盐酸盐用6-氨基烟酸代替。MS-557.1[M-1]。
实施例64
2-(4-(4-(4-氯苯乙氨基甲酰基)苯氧基)-3-((二甲基氨基)甲基)苯基)乙酸
Figure A20078003923500701
步骤A：向2-(3-(氨基甲基)-4-(4-(苯乙基氨基甲酰基)苯氧基)苯基)乙酸叔丁基酯(0.015g，0.030mmol)于甲醇(1ml)中的搅拌的溶液中加入乙酸(0.012ml，0.212mmol)，氰基硼氢化钠(0.010g，0.152mmol)和多聚甲醛(0.007g，0.152mmol)。将该反应在环境温度下搅拌1小时。将反应直接加载至硅胶上，产物使用0.5％甲醇/二氯甲烷至5％甲醇/二氯甲烷的梯度洗脱，得到2-(4-(4-((4-氯苯乙基)氨基甲酰基)苯氧基)-3-((二甲基氨基)甲基)苯基)乙酸叔丁基酯(0.005g，0.010mmol)。
步骤B：向2-(4-(4-((4-氯苯乙基)氨基甲酰基)苯氧基)-3-((二甲基氨基)甲基)苯基)乙酸叔丁基酯(0.005g，0.010mmol)于二氯甲烷(1.0ml)中的溶液加入TFA(1.0ml)，并将该反应在环境温度下搅拌1小时。将反应浓缩，得到2-(4-(4-((4-氯苯乙基)氨基甲酰基)苯氧基)-3-((二甲基氨基)甲基)苯基)乙酸(0.005g)。MS-465.1[M-1]。
实施例65
2-(4-(4-(4-氯苯乙基氨基甲酰基)苯氧基)-3-((N-甲基甲基磺酰氨基)甲基)苯基)乙酸
步骤A：向2-(3-氰基-4-氟苯基)乙酸叔丁基酯(1.00mg，4.25mmol)和4-羟基苯甲酸甲基酯(776mg，5.10mmol)于DMSO(20ml)中的搅拌的溶液中加入K2CO3(704mg，5.10mmol)。将反应通过油浴加热至90℃过夜。将反应用乙酸乙酯和10％碳酸钠水溶液稀释。水相用乙酸乙酯萃取，合并的有机层用10％碳酸钠水溶液和盐水洗涤，经MgSO4干燥，浓缩并通过硅胶色谱纯化，得到4-(4-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-2-氰基苯氧基)苯甲酸甲基酯(1.08g)。
步骤B：在氮气下，向4-(4-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-2-氰基苯氧基)苯甲酸甲基酯(1.086mg，2.96mmol)于7N氨/甲醇(30ml)中的搅拌的溶液中加入Raney镍(25.3mg，0.296mmol)。将反应使用氢气球除气，并在氢气下搅拌过夜。反应通过GF纸过滤，固体结晶使用甲醇和乙酸乙酯淋洗。将滤液浓缩，粗产物通过硅胶色谱纯化，得到4-(2-(氨基甲基)-4-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)苯氧基)苯甲酸甲基酯(0.69g)。
步骤C：向4-(2-(氨基甲基)-4-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)苯氧基)苯甲酸甲基酯(690mg，1.86mmol)于二氯甲烷(6ml)中的搅拌的溶液中加入吡啶(225μL，2.78mmol)，接着加入甲磺酰氯(287μL，3.71mmol)。将反应在环境温度下搅拌4小时，其后再加入吡啶(1.5当量)和甲磺酰氯(2当量)。将反应再搅拌1小时，然后用乙酸乙酯和1M的HCl稀释。水层用乙酸乙酯萃取，合并的有机物用盐水洗涤，经MgSO4干燥。然后将粗产物在Biotage Horizon(40+M，5％至75％B：乙酸乙酯)上纯化，得到4-(4-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-2-(甲基磺酰氨基甲基)苯氧基)苯甲酸甲基酯(0.754g)。
步骤D：向4-(4-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-2-(甲基磺酰氨基甲基)苯氧基)苯甲酸甲基酯(745mg，1.65mmol)于DMF(10ml)中的搅拌的溶液中加入MeI(155μL，2.48mmol)，接着加入K2CO3(343mg，2.48mmol)。将反应在环境温度下搅拌3小时，然后用乙酸乙酯和2M的HCl稀释。水相用乙酸乙酯萃取，合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥。将粗混合物通过硅胶色谱纯化，得到4-(4-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-2-((N-甲基甲烷-2-基磺酰氨基)甲基)苯氧基)苯甲酸甲基酯(0.368g)。
步骤E：向4-(4-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-2-((N-甲基甲烷-2-基磺酰氨基)甲基)苯氧基)苯甲酸甲基酯(370mg，0.797mmol)于二噁烷(8ml)中的搅拌的溶液中加入LiOH单水合物(43.5mg，1.04mmol)于水(2ml)中的溶液(0.1M溶液4∶1二噁烷/水)。将反应搅拌5小时，然后用二氯甲烷和2N的HCl稀释。水相用二氯甲烷萃取，合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥。将粗产物通过硅胶色谱纯化，得到4-(4-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-2-((N-甲基甲烷-2-基磺酰氨基)甲基)苯氧基)苯甲酸(0.253g)。
步骤F：向4-(4-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-2-((N-甲基甲烷-2-基磺酰氨基)甲基)苯氧基)苯甲酸(50mg，0.111mmol)和HATU(46.5mg，0.122mmol)于DMF(1ml)中的搅拌的溶液中加入DIEA(23.2μL，0.133mmol)，接着加入2-(4-氯苯基)乙胺(11.2μL，0.111mmol)。将该反应用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。合并的有机物用盐水洗涤，经MgSO4干燥。将粗产物通过硅胶色谱纯化，得到2-(4-(4-((4-氯苯乙基)氨基甲酰基)苯氧基)-3-((N-甲基甲烷-2-基磺酰氨基)甲基)苯基)乙酸叔丁基酯(0.0115g)。
步骤G：向2-(4-(4-((4-氯苯乙基)氨基甲酰基)苯氧基)-3-((N-甲基甲烷-2-基磺酰氨基)甲基)苯基)乙酸叔丁基酯(11.5mg，0.019mmol)于二氯甲烷(1ml)中的搅拌的溶液中加入TFA(500ul)。将反应在环境温度下搅拌4小时，然后浓缩。然后将粗产物通过制备型TLC(20％甲醇/二氯甲烷/0.5％AcOH)纯化，得到2-(4-(4-((4-氯苯乙基)氨基甲酰基)苯氧基)-3-((N-甲基甲烷-2-基磺酰氨基)甲基)苯基)乙酸(0.0123g)。MS+531.0[M+1]。
实施例66
2-(3-氰基-4-(4-(苯乙基氨基甲酰基)苯氧基)苯基)乙酸
Figure A20078003923500721
步骤A：将2-(3-氰基-4-氟苯基)乙酸叔丁基酯(0.122g)，N-(4-氯苯乙基)-4-羟基苯甲酰胺(0.150g)和碳酸钾(0.086g)的混合物溶于2ml的DMSO中，并在90℃下搅拌。1天后，将反应冷却，加载至硅胶上，产物使用0.5％甲醇/二氯甲烷至5％甲醇/二氯甲烷的溶剂梯度体系洗脱，得到2-(3-氰基-4-(4-(苯乙基氨基甲酰基)苯氧基)苯基)乙酸叔丁基酯(0.120g)。
步骤B：向2-(3-氰基-4-(4-(苯乙基氨基甲酰基)苯氧基)苯基)乙酸叔丁基酯0.120g)于2ml二氯甲烷中的溶液中加入2ml的TFA，并将反应在环境温度下搅拌。1小时后，将反应浓缩，并在真空下干燥，得到2-(3-氰基-4-(4-(苯乙基氨基甲酰基)苯氧基)苯基)乙酸(0.100g)。MS-355.3[M-CO2H]。
实施例67
2-(4-(4-(4-氯苯乙基氨基甲酰基)-3-(三氟甲基)苯基)乙酸
步骤A：向4-氟-3-(三氟甲基)苯甲醛(177μL，1.30mmol)和N-(4-氯苯乙基)-4-羟基苯甲酰胺(359mg，1.30mmol)于DMSO(3ml)中的溶液中加入K2CO3(270mg，1.95mmol)。将反应在95℃下搅拌2小时，然后直接通过硅胶色谱纯化，得到N-(4-氯苯乙基)-4-(4-甲酰基-2-(三氟甲基)苯氧基)苯甲酰胺(0.541g)。
步骤B：向N-(4-氯苯乙基)-4-(4-甲酰基-2-(三氟甲基)苯氧基)苯甲酰胺(0.225g，0.502mmol)于THF(5ml)中的溶液中加入甲基亚磺酰基(甲硫基)甲烷(0.125g，1.00mmol)，接着加入苄基三甲基铵氢氧化物(0.114ml，0.251mmol)，并将该反应在70℃下搅拌1小时。将反应冷却，加载至硅胶上，产物使用0.5％甲醇/二氯甲烷至15％甲醇/二氯甲烷的梯度洗脱。将分离的(Z)-N-(4-氯苯乙基)-4-(4-(2-(甲基亚磺酰基)-2-(甲硫基)乙烯基)-2-(三氟甲基)苯氧基)苯甲酰胺(0.220g，79.0％产率)由TLC显示为烯烃异构体的4∶1混合物。该粗物质在下一步中直接使用。
步骤C：向(Z)-N-(4-氯苯乙基)-4-(4-(2-(甲基亚磺酰基)-2-(甲硫基)乙烯基)-2-(三氟甲基)苯氧基)苯甲酰胺(0.220g，0.397mmol)中加入HCl(于乙醇中)(0.993ml，1.99mmol)，并将反应加热至70℃，持续1小时。将反应浓缩，加载至硅胶上，产物使用5％乙酸乙酯/己烷至75％乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱。分离出2-(4-(4-((4-氯苯乙基)氨基甲酰基)苯氧基)-3-(三氟甲基)苯基)乙酸乙基酯(0.165g，82.1％产率)，为白色固体。
步骤D：向2-(4-(4-((4-氯苯乙基)氨基甲酰基)苯氧基)-3-(三氟甲基)苯基)乙酸乙基酯(0.165g，0.326mmol)于甲醇/THF(1∶1)5ml中的溶液中加入LiOH-H2O(0.0684g，1.63mmol)和3滴水，并将反应搅拌1小时。将反应用乙酸乙酯稀释，用2N的HCl和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩。将粗物质通过硅胶色谱纯化，使用0.5％甲醇/二氯甲烷(含有0.5％AcOH)至7％甲醇/二氯甲烷(含有0.5％AcOH)的梯度洗脱，得到2-(4-(4-((4-氯苯乙基)氨基甲酰基)苯氧基)-3-(三氟甲基)苯基)乙酸(0.112g)。MS+478.3[M+1]。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.49(bt，NH)，7.79(d，J＝8.7Hz，2H)，7.68(s，1H)，7.53(d，J＝4.3Hz，1H)，7.28(d，J＝8.5Hz，2H)，7.23(d，J＝8.6Hz，2H)，7.02-7.06(m，3H)，3.71(s，2H)，3.56(t，J＝6.8Hz，2H)，2.90(t，J＝7.3Hz，2H)。
实施例68
2-(4-(4-(4-氯苯乙基氨基甲酰基)苯氧基)-3-氰基苯基)丙酸
步骤A：在-78℃下，向二异丙基胺于2ml THF中的搅拌的溶液中加入正丁基锂(0.61ml)。将反应搅拌30分钟，其后在-78℃下，经20分钟滴加2-(3-氰基-4-氟苯基)乙酸叔丁基酯(0.300g)于THF(2ml)中的溶液。将反应温热至0℃，然后转移至含有2ml THF和MeI(0.080ml)的烧瓶中。将反应使用2M的HCl酸化，并用乙酸乙酯萃取。然后将合并的有机物用盐水洗涤，经MgSO4干燥。浓缩的产物通过硅胶色谱纯化，使用5％至50％乙酸乙酯/己烷的溶剂体系，得到2-(3-氰基-4-氟苯基)丙酸叔丁基酯(0.140g)。
步骤B：向烧瓶中加入于1ml DMSO中的2-(3-氰基-4-氟苯基)乙酸叔丁基酯(0.070g)，N-(4-氯苯乙基)-4-羟基苯甲酰胺(0.105g)和碳酸钾(0.047g)，并在95℃下搅拌1天。将反应溶于二氯甲烷中，并用水洗涤。收集有机层，经MgSO4干燥。过滤，并浓缩。将粗物质通过硅胶色谱纯化，使用5％-80％乙酸乙酯/己烷的溶剂洗脱，得到2-(4-(4-((2，4-二氯苯乙基)氨基甲酰基)苯氧基)-3-氰基苯基)丙酸叔丁基酯(0.102)。
步骤C：向烧瓶中加入于1ml二氯甲烷和1ml TFA中的2-(4-(4-((4-氯苯乙基)氨基甲酰基)苯氧基)-3-氰基苯基)丙酸叔丁基酯(0.098g)，并将反应搅拌1小时。将反应浓缩，并在真空下干燥。分离出2-(4-(4-((4-氯苯乙基)氨基甲酰基)苯氧基)-3-氰基苯基)丙酸(0.080g)。MS+449.1[M+1]。
实施例69
2-(3-氰基-4-(2，4-二氯苯乙基氨基甲酰基)苯氧基)苯基)丙酸
Figure A20078003923500751
通过实施例68的方法制备，步骤B中的N-(4-氯苯乙基)-4-羟基苯甲酰胺用N-(2，4-二氯苯乙基)-4-羟基苯甲酰胺代替。MS+483.0[M+1]。
实施例70
2-(4-(4-(4-氯苯乙基氨基甲酰基)-3-甲氧基苯基)乙酸
Figure A20078003923500752
步骤A：将2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酸甲基酯(0.204g，1.04mmol)，N-(4-氯苯乙基)-4-碘苯甲酰胺(0.200g，0.519mmol)，2，2，6，6-四甲基-3，5-庚二酮(0.00956g，0.0519mmol)，Cu(I)Cl(0.0257g，0.259mmol)和Cs2CO3(0.338g，1.04mmol)一起在NMP(2ml)中搅拌1小时。将反应加载至硅胶上，产物使用5％乙酸乙酯/己烷至100％乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱。分离出2-(4-(4-((4-氯苯乙基)氨基甲酰基)苯氧基)-3-甲氧基苯基)乙酸甲基酯(0.105g，44.6％产率)，为黄色固体。
步骤B：向2-(4-(4-((4-氯苯乙基)氨基甲酰基)苯氧基)-3-甲氧基苯基)乙酸甲基酯(0.065g，0.143mmol)于甲醇/THF(1∶1，3ml)中的溶液中加入NaOH(0.100ml，0.500mmol)。5分钟后，将反应用10ml 2N的HCl终止，并将产物萃取至乙酸乙酯中。有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并浓缩。将粗物质通过硅胶色谱纯化，使用0.5％甲醇/二氯甲烷(含有0.5％AcOH)至7.5％甲醇/二氯甲烷(含有0.5％AcOH)的梯度洗脱，得到2-(4-(4-((4-氯苯乙基)氨基甲酰基)苯氧基)-3-甲氧基苯基)乙酸(0.041g，65.1％产率)，为白色固体。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.37-8.41(bt，NH)，7.70(d，J＝8.7Hz，2H)，7.28(d，J＝8.6Hz，2H)，7.23(d，J＝8.5Hz，2H)，7.08(s，1H)，7.02(d，J＝8.6Hz，1H)，6.91(d，J＝8.6Hz，2H)，3.64(s，2H)，3.56(t，，J＝6.8Hz，2H)，2.88(t，J＝7.4Hz，2H)。
实施例71
2-(3-氰基-4-(4-(2，4-二氯苯乙基氨基甲酰基)-3-氟苯氧基)苯基)乙酸
步骤A：在环境温度下，向2-氟-4-羟基苯甲酸(200mg，1.28mmol)于DMF(3ml)中的搅拌的溶液中加入HATU(536mg，1.41mmol)和DIEA(268μL，1.54mmol)。将反应搅拌30分钟，然后加入2-(2，4-二氯苯基)乙胺(193μL，1.28mmol)。将反应搅拌过夜，然后浓缩，并用水和二氯甲烷稀释。水层用二氯甲烷萃取，合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥。将粗产物通过硅胶色谱纯化，得到N-(2，4-二氯苯乙基)-2-氟-4-羟基苯甲酰胺(0.420g)。
步骤B：向N-(2，4-二氯苯乙基)-2-氟-4-羟基苯甲酰胺(420mg，1.28mmol)和2-(3-氰基-4-氟苯基)乙酸叔丁基酯(361mg，1.54mmol)于DMSO(6ml)中的搅拌的溶液中加入K2CO3(265mg，1.92mmol)。将反应在70℃下加热下搅拌1小时。然后将反应在90℃下搅拌过夜。将反应用水和乙酸乙酯稀释。水相用乙酸乙酯萃取，合并的有机层用10％Na2CO3和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。粗产物通过硅胶色谱纯化，得到2-(4-(4-((2，4-二氯苯乙基)氨基甲酰基)-3-氟苯氧基)-3-氰基苯基)乙酸叔丁基酯(0.0157g)。
步骤C：向2-(4-(4-((2，4-二氯苯乙基)氨基甲酰基)-3-氟苯氧基)-3-氰基苯基)乙酸叔丁基酯(15mg，0.0276mmol)于二氯甲烷中的搅拌的溶液中加入TFA。将反应搅拌2小时，然后浓缩。粗物质通过制备型TLC(10％甲醇/0.5％AcOH/二氯甲烷)纯化。收集合适的部分，然后再次通过制备型TLC纯化，得到2-(4-(4-((2，4-二氯苯乙基)氨基甲酰基)-3-氟苯氧基)-3-氰基苯基)乙酸(0.0042g)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.70-7.74(m，2H)，7.61(d，J＝7.8Hz，1H)，7.43(s，1H)，7.33(d，J＝8.6Hz，1H)，7.26(d，J＝7.8Hz，1H)，7.13(d，J＝8.7Hz，1H)，6.88-6.94(m，2H)，3.52-3.65(m，4H)，3.05(t，J＝7.0Hz，2H)。
实施例72
2-(3-氰基-4-(4-(2，6-二氯苯乙基氨基甲酰基)苯氧基)苯基)乙酸
Figure A20078003923500771
步骤A：将TFP树脂(1.33mmol/g；2.872g，3.820mmol)置于反应器中，并加入DMA(5mL)以溶胀该树脂。将该反应器置于振荡器上15分钟，向该混合物中加入4-(4-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-2-氰基苯氧基)苯甲酸(1.500g，4.245mmol)，DIC(0.7311ml，4.669mmol)和DMAP(0.5704g，4.669mmol)，并将反应器置于振荡器上。将该混合物过滤，用DMA，THF，二氯甲烷和乙醚洗涤，并空气干燥，得到3.11g的树脂结合的(4-(4-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-2-氰基苯氧基)苯甲酸酯。
步骤B：将TFP树脂结合的酯(4-(4-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-2-氰基苯氧基)苯甲酸酯)(0.1968g，0.09840mmol)加至小瓶中。加入THF(2ml)，并使树脂溶胀。将2-(2，6-二氯苯基)乙胺(1M的THF溶液；0.08200ml，0.082mmol)加至该小瓶中，并将小瓶置于振荡器上。16小时后，将该混合物轻轻倒出，树脂用THF (3X2ml)淋洗。合并的THF溶液在减压下浓缩。残余物在高真空下干燥，得到2-(4-(4-((2，6-二氯苯乙基)氨基甲酰基)苯氧基)-3-氰基苯基)乙酸叔丁基酯(0.034g)，其在下一步使用而不用进一步纯化。
步骤C：将2-(4-(4-((2，6-二氯苯乙基)氨基甲酰基)苯氧基)-3-氰基苯基)乙酸叔丁基酯(34mg，0.065mmol)溶于二氯甲烷(1ml)中，并加入TFA(1ml)。搅拌45分钟后，混合物在减压下浓缩，得到2-(3-氰基-4-(4-(2，6-二氯苯乙基氨基甲酰基)苯氧基)苯基)乙酸(0.034g)。
实施例73
2-(3-氰基-4-(4-(4-氟苯乙基氨基甲酰基)苯氧基)苯基)乙酸
Figure A20078003923500781
通过实施例72的方法制备，步骤B中的2-(2，6-二氯苯基)乙胺用2-(4-氟苯基)乙胺代替。
实施例74
2-(3-氰基-4-(4-(3-甲氧基苯乙基氨基甲酰基)苯氧基)苯基)乙酸
Figure A20078003923500782
通过实施例72的方法制备，步骤B中的2-(2，6-二氯苯基)乙胺用2-(3-甲氧基苯基)乙胺代替。
实施例75
2-(3-氰基-4-(4-(4-叔丁基苯乙基氨基甲酰基)苯氧基)苯基)乙酸
通过实施例72的方法制备，步骤B中的2-(2，6-二氯苯基)乙胺用2-(4-叔丁基苯基)乙胺代替。
实施例76
2-(3-氰基-4-(4-(4-三氟甲基苯乙基氨基甲酰基)苯氧基)苯基)乙酸
Figure A20078003923500791
通过实施例72的方法制备，步骤B中的2-(2，6-二氯苯基)乙胺用2-(4-三氟甲基苯基)乙胺代替。
实施例77
2-(3-氰基-4-(4-(3-氯苯乙基氨基甲酰基)苯氧基)苯基)乙酸
Figure A20078003923500792
通过实施例72的方法制备，步骤B中的2-(2，6-二氯苯基)乙胺用2-(3-氯苯基)乙胺代替。
实施例78
2-(3-氰基-4-(4-(3-氟苯乙基氨基甲酰基)苯氧基)苯基)乙酸
Figure A20078003923500793
通过实施例72的方法制备，步骤B中的2-(2，6-二氯苯基)乙胺用2-(3-氟苯基)乙胺代替。
实施例79
2-(3-氰基-4-(4-(4-甲氧基苯乙基氨基甲酰基)苯氧基)苯基)乙酸
Figure A20078003923500801
通过实施例72的方法制备，步骤B中的2-(2，6-二氯苯基)乙胺用2-(4-甲氧基苯基)乙胺代替。
实施例80
2-(3-氰基-4-(4-(4-甲基苯乙基氨基甲酰基)苯氧基)苯基)乙酸
Figure A20078003923500802
通过实施例72的方法制备，步骤B中的2-(2，6-二氯苯基)乙胺用2-(4-甲基苯基)乙胺代替。
实施例81
2-(3-氰基-4-(4-(4-甲基苯乙基氨基甲酰基)苯氧基)苯基)乙酸
Figure A20078003923500803
通过实施例72的方法制备，步骤B中的2-(2，6-二氯苯基)乙胺用2-(3，4-二氯苯基)乙胺代替。
实施例82
2-(4-(4-(2-(4-氯苯基)-2-羟基乙基氨基甲酰基)苯氧基)-3-氰基苯基)乙酸
Figure A20078003923500811
通过实施例72的方法制备，步骤B中的2-(2，6-二氯苯基)乙胺用2-氨基-1-(4-氯苯基)乙醇盐酸盐代替。
实施例83
2-(4-(4-(1-(4-氯苯基)环丙基氨基甲酰基)苯氧基)-3-氰基苯基)乙酸
Figure A20078003923500812
通过实施例72的方法制备，步骤B中的2-(2，6-二氯苯基)乙胺用1-(4-氯苯基)环丙烷胺盐酸盐代替。
实施例84
2-(3-氰基-4-(4-(2-苯基环丙基氨基甲酰基)苯氧基)苯基)乙酸
Figure A20078003923500813
通过实施例72的方法制备，步骤B中的2-(2，6-二氯苯基)乙胺用2-苯基环丙基胺代替。
实施例85
2-(4-(4-(4-氯苯乙基氨基甲酰基)苯氧基)-3-氰基苯基)-2-氟乙酸
Figure A20078003923500821
步骤A：将2-(4-(4-(4-氯苯乙基氨基甲酰基)苯氧基)-3-氰基苯基)乙酸叔丁基酯(0.400g)和4-甲基苯磺酰基叠氮化物(0.193g)溶于5ml乙腈中，并用DBU(0.152ml)处理。将反应搅拌4小时，然后浓缩，用乙酸乙酯稀释，并用水洗涤。将有机层干燥，过滤，浓缩至硅胶上，并通过硅胶色谱纯化，得到2-(4-(4-(4-氯苯乙基氨基甲酰基)苯氧基)-3-氰基苯基)-2-叠氮基乙酸叔丁基酯(0.48g)，为亮黄色固体。
步骤B：向烧瓶中加入2-(4-(4-(4-氯苯乙基氨基甲酰基)苯氧基)-3-氰基苯基)-2-叠氮基乙酸叔丁基酯(0.108g)，5ml乙醚和HF吡啶(0.30g)。将该应在40℃下搅拌30分钟。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用饱和碳酸氢盐水溶液中和。分离有机层，并用盐水洗涤，干燥，过滤并浓缩至硅胶上。粗物质通过硅胶色谱纯化，得到2-(4-(4-((4-氯苯乙基)氨基甲酰基)苯氧基)-3-氰基苯基)-2-氟乙酸叔丁基酯(0.026g)，为无色油状物。
步骤C：向烧瓶中加入2-(4-(4-((4-氯苯乙基)氨基甲酰基)苯氧基)-3-氰基苯基)-2-氟乙酸叔丁基酯(0.026g)，0.5ml二氯甲烷和0.2ml的TFA。将反应浓缩，并将残余物溶于最小量的二氯甲烷中，并置于高真空下，得到固体。重复该步骤，得到2-(4-(4-((4-氯苯乙基)氨基甲酰基)苯氧基)-3-氰基苯基)-2-氟乙酸(0.024g)，为褐色固体。
实施例86
2-(4-(4-((1-(4-氯苯基)环丙基)甲基氨基甲酰基)苯氧基)-3-氰基苯基)乙酸
Figure A20078003923500831
通过实施例72的方法制备，步骤B中的2-(2，6-二氯苯基)乙胺用(1-(4-氯苯基)环丙基)甲胺代替。
实施例87
2-(4-(4-(2-(4-氯苯基)环丙基氨基甲酰基)苯氧基)-3-氰基苯基)乙酸
Figure A20078003923500832
通过实施例72的方法制备，步骤B中的2-(2，6-二氯苯基)乙胺用2-(4-氯苯基)环丙烷胺代替。
实施例88
2-(3-氰基-4-(4-(1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酰基)苯氧基)苯基)乙酸
通过实施例72的方法制备，步骤B中的2-(2，6-二氯苯基)乙胺用1，2，3，4-四氢萘-2-胺盐酸盐代替。
实施例89
2-(3-氰基-4-(4-(6-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酰基)苯氧基)苯基)乙酸
Figure A20078003923500841
通过实施例72的方法制备，步骤B中的2-(2，6-二氯苯基)乙胺用6-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-2-胺盐酸盐代替。

Claims (20)

1.通式(I)的化合物，或其盐：
Figure A2007800392350002C1
其中：
R1为Ar1-L1-W-L2-；
L2为-(CRcRd)m-；
W为-CONR3a-或-NR3bCO-；
R3a和R3b各自为H或甲基；
L1为-(CRaRb)n-、-(CH＝CH)-或-O(CRaRb)，条件是当W为-NR3CO-时，则L1不为-(CH＝CH)-；
n和m独立地为0、1或2；
每个Ra、Rb、Rc和Rd独立地为H、F、OH、甲基或环丙基，或Ra和Rb或Rc和Rd与其相连的碳一起形成环丙基环；
Ar1为苯基或萘基，其各自为未被取代的或被一个或多个独立地选自下列的取代基所取代：F、Cl、CN、CF3、CHF2、CH2F、SF5、甲基、乙基、环丙基、叔丁基或OMe，或Ar1为1，2，3，4-四氢萘基，所述1，2，3，4-四氢萘基为未被取代的或被甲氧基所取代，
条件是当Ar1为萘基或1，2，3，4-四氢萘基时，则n为0；
R2为H、C1-C6烷基、氨基酸或二肽的残基，或CHRe(CH2)qRf；
q为1至6；
Re为H、甲基或乙基；
Rf为NRgRh，其中Rg和Rh各自独立地表示氢原子或C1-C4烷基，或Rg和Rh与其相连的氮原子一起形成任选含有选自N和O的第二环杂原子的5-6元杂环，其中所述杂环任选被一个或多个独立地选自C1-C6烷基的基团所取代；
A为CN、CH2NH2、CH2NR4aC(＝O)R5，或CH2NR4bSO2R6、Cl、OMe、(1-4C)烷基、环丙基、H、F、Br、CH2NH(1-4C烷基)、CH2N(1-4C烷基)2、噻吩基或为未被取代的或被SO2Me取代的苯基；
R4a和R4b各自为H或甲基；
R5为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、hetAr1或Ar2；
R6为C1-C6烷基、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、Ar3或hetAr2；
hetAr1为6元杂芳基，其为未被取代的或被一个或多个独立地选自卤素原子和式-NR5aR5b的基团所取代，其中每个R5a和R5b独立地表示氢原子或(1-4C)烷基，或与其相连的氮原子一起形成吡咯烷基、哌啶基或吗啉代基团；
hetAr2为5-6元杂芳基，其为未被取代的或被一个或多个独立地选自C1-C4烷基的基团所取代；
Ar2为苯基，其为未被取代的或被一个或多个独立地选自卤素原子、CN、SF5、环丙基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和氟代C1-C4烷基的基团所取代；
Ar3如Ar2的定义；
R7和R8独立地为H、甲基或F；
R9为H或甲基；且
R10为H或F。
2.权利要求1的化合物，其具有式Ia：
其中
R1为Ar1-L1-W-L2-；
L2为-(CRcRd)m-；
W为-CONR3a-或-NR3bCO-；
R3a和R3b各自为H或甲基；
L1为-(CRaRb)n-、-(CH＝CH)-或-O(CRaRb)-，条件是当W为-NR3CO-时，则L1不为-(CH＝CH)-；
n和m独立地为0、1或2；
每个Ra、Rb、Rc和Rd独立地为H、F、甲基或环丙基，或者Ra和Rb，或Rc和Rd与其相连的碳一起形成环丙基环；
Ar1为苯基或萘基，其各自为未被取代的或被一个或多个独立地选自F、Cl、CN、CF3、CHF2、CH2F、SF5、甲基、乙基和环丙基的取代基所取代，条件是当Ar1为萘基时，则n为0；
R2为H、C1-C6烷基、氨基酸或二肽的残基，或CHRe(CH2)qRf；
q为1至6；
Re为H、甲基或乙基；
Rf为NRgRh，其中Rg和Rh各自独立地表示氢原子或C1-C4烷基，或Rg和Rh与其相连的氮原子一起形成任选含有选自N和O的第二环杂原子的5-6元杂环，其中所述杂环任选被一个或多个独立地选自C1-C6烷基的基团所取代；
A为CN、CH2NH2、CH2NR4aC(＝O)R5、CH2NR4bSO2R6、Cl、OMe、(1-4C)烷基或环丙基；
R4a和R4b各自为H或甲基；
R5为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、hetAr1或Ar2；
R6为C1-C6烷基、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、Ar3或hetAr2；
hetAr1为6元杂芳基，其为未被取代的或被一个或多个独立地选自卤素原子和式-NR5aR5b的基团所取代，其中每个R5a和R5b独立地表示氢原子或(1-4C)烷基，或与其相连的氮原子一起形成吡咯烷基、哌啶基或吗啉代基团；
hetAr2为5-6元杂芳基，其为未被取代的或被一个或多个独立地选自C1-C4烷基的基团所取代；
Ar2为苯基，其为未被取代的或被一个或多个独立地选自卤素原子、CN、SF5、环丙基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和氟代C1-C4烷基的基团所取代；
Ar3如Ar2的定义；且
R7和R8独立地为H或甲基。
3.权利要求1或2的化合物，其中-L1-W-L2-选自-CONH-、-CH2CONH-、-CH2CH2CONH-、-CONHCH2-、-CH2CONHCH2-、-NHCO-、-CH2NHCO-、-NHCOCH2-、-CH2CH2NHCO-、-CH2NHCOCH2-、-CH2CH2NHCOCH2-、-CH2N(CH3)COCH2-、亚环丙基CH2NHCO、-CH2ONHCO-、-CH(OH)CH2NHCO-和-亚环丙基NHCO-。
4.权利要求1-3中任一项的化合物，其中Ar1为萘基或苯基，其为未被取代的或被1个或2个独立地选自下列的取代基所取代：F、Cl、CF3、OMe、Me和t-Bu，或Ar1为未被取代的或被OMe取代的1，2，3，4-四氢萘基。
5.权利要求4的化合物，其中Ar1为萘基、苯基、4-氟苯基、3，4-二氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3，4-二氯苯基、4-氯-3-氟苯基、3-氯-4-氟苯基、4-三氟甲基苯基、3-氟-4-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、2，6-二氯苯基、2，4-二氯苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-叔丁基苯基、3-氟苯基和4-甲基苯基、1，2，3，4-四氢萘-2-基或6-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-2-基。
6.权利要求1-5中任一项的化合物，其中hetAr1中的6元杂芳基为吡啶基，以及hetAr2中的5-6元杂芳基为咪唑基或吡啶基。
7.权利要求6的化合物，其中R5为C1-C6烷基；C1-C6烷氧基；C3-C6环烷基；吡啶基，其为未被取代的或被卤素原子或式-NR5aR5b的基团所取代，其中每个R5a和R5b独立地表示氢原子或(1-4C)烷基，或与其相连的氮原子一起形成吡咯烷基、哌啶基或吗啉代基团；或为未被取代的或被1个或2个卤素原子取代的苯基，以及R6为C1-C6烷基、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、未被取代的或被1个或2个卤素原子取代的苯基、未被取代的或被C1-C3烷基取代的吡啶基或咪唑基。
8.权利要求7的化合物，其中R5为甲基、甲氧基、环己基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、6-氯-吡啶-3-基、6-氨基-吡啶-3-基、6-吡咯烷-1-基吡啶-3-基或4-氟苯基，且R6为甲基、二甲基氨基、4-氟苯基、2，4-二氯苯基、吡啶-3-基、1-甲基咪唑-5-基或6-二甲基氨基吡啶-3-基。
9.权利要求1-5的化合物，其中A选自氰基、乙酰氨基甲基、环己基酰氨基甲基、甲氧羰基氨基甲基、吡啶酰氨基甲基、烟酰氨基甲基、异烟酰氨基甲基、6-氯吡啶-3-基酰氨基甲基、6-氨基吡啶-3-基酰氨基甲基、6-吡咯烷-1-基吡啶-3-基酰氨基甲基、4-氟苯甲酰氨基甲基、甲基磺酰氨基甲基、N，N-二甲基氨磺酰基氨基、4-氟苯基磺酰氨基甲基、2，4-二氯苯基磺酰氨基甲基、1-甲基咪唑-5-基磺酰氨基甲基、吡啶-3-基磺酰氨基甲基、6-二甲基氨基吡啶-3-基酰氨基甲基、2-(4-氟苯基磺酰氨基)乙酰氨基甲基、二甲基氨基甲基、(N-甲基甲基磺酰氨基)甲基、H、F、Br、Cl、甲基、乙基、环丙基、CH2NH2、CH2NMe2、噻吩基、苯基、3-甲基磺酰基苯基和4-甲基磺酰基苯基。
10.权利要求9的化合物，其中A选自氰基、乙酰氨基甲基、环己基酰氨基甲基、甲氧羰基氨基甲基、吡啶酰氨基甲基、烟酰氨基甲基、异烟酰氨基甲基、4-氟苯甲酰氨基甲基、甲基磺酰氨基-甲基、N，N-二甲基氨磺酰基氨基、4-氟苯基磺酰氨基甲基、2，4-二氯-苯基磺酰氨基甲基、吡啶-3-基磺酰氨基甲基、6-二甲基氨基吡啶-3-基酰氨基甲基、2-(4-氟苯基磺酰氨基)乙酰氨基甲基、二甲基氨基甲基、(N-甲基甲基磺酰氨基)甲基、H、F、Br、Cl、甲基、乙基、环丙基、CH2NH2、CH2NMe2、噻吩基、SO2Me、苯基、3-甲基磺酰基苯基和4-甲基磺酰基苯基。
11.权利要求1-10中任一项的化合物，其中R2为氢。
12.权利要求1-11中任一项的化合物，其中R7和R8为H。
13.权利要求1或3-12中任一项的化合物，其中R9为H。
14.权利要求1或3-13中任一项的化合物，其中R10为H。
15.药物组合物，其包含权利要求1-14中任一项的式(I)化合物或其药学可接受的盐，以及药学可接受的稀释剂或载体。
16.治疗哺乳动物的免疫性疾病的方法，其包括向所述哺乳动物给药治疗有效量的权利要求1-14中任一项定义的式(I)化合物或其药学可接受的盐。
17.权利要求16的方法，其中所述免疫性疾病选自炎性疾病、免疫障碍、哮喘、过敏性鼻炎、湿疹、牛皮癣、特应性皮炎、发热、脓毒症、系统性红斑狼疮、糖尿病、类风湿性关节炎、多发性硬化、动脉粥样硬化、移植排斥、炎性肠病、癌症、病毒感染、血栓形成、纤维化、潮红、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、慢性阻塞性肺病、炎症、疼痛、结膜炎、鼻充血和荨麻疹。
18.权利要求1-14中任一项定义的式(I)化合物或其药学可接受的盐，其用于治疗。
19.权利要求1-14中任一项定义的式(I)化合物或其药学可接受的盐在制备用于治疗免疫学疾病的药物中的用途。
20.一种制备权利要求1-14中任一项定义的化合物的方法，其包括：
(a)对于其中A为CN，R7和R8独立地为H或Me，且R10为H或F的式(I)化合物，将相应于下式的化合物：
Figure A2007800392350007C1
其中P1表示氢原子或羧基保护基团且Z1表示离去原子或基团，与相应于下式的化合物在碱的存在下反应：
其中R10a为H或F；或
(b)对于其中A为-CH2NH2，R10为H，且R7和R8独立地为H或Me的式(I)化合物，还原相应的式(IV)化合物
Figure A2007800392350007C3
其中P2如P1的定义；或
(c)对于其中A为-CH2NH2，R7和R8独立地为H或Me，且R10为H的式(I)化合物，裂解相应的式(V)化合物
Figure A2007800392350007C4
其中P3如P1的定义；或
(d)对于其中A为CH2NR4C(＝O)R5或CH2NR4SO2R6，R7和R8独立地为H或Me，且R10为H的式(I)化合物，将相应的式(VI)化合物
Figure A2007800392350008C1
其中P4如P1的定义；与式R5COZ2或R6SO2Z3的化合物反应，其中Z2和Z3各自表示离去原子或基团；或
(e)对于其中R7和R8独立地为H或Me，且R10为H的式(I)化合物，将式(VII)化合物，或其活性衍生物
Figure A2007800392350008C2
式(VII)中P5如P1的定义，A2表示A或其保护形式，且R1a表示H-Xa-L2-，其中Xa表示HN或OC(＝O)；与式(VIII)化合物或其活性衍生物偶联
Ar1-L1-Xb-H
(VIII)
式(VIII)中Xb表示C(＝O)O或NH，或
(f)对于其中A为H、F或Cl，R7和R8独立地为H或Me，且R10为H的式(I)化合物，将相应的具有式(IX)的化合物
其中A3为H、F或Cl，且P6如P1的定义，与相应的具有式(X)的化合物
其中E为吸电子基团，在碱的存在下偶联；以及视需要除去所述吸电子基团；或
(g)对于其中A为OMe或(1-4C)烷基，R7和R8独立地为H或Me，且R10为H的式(I)化合物，将相应的具有式(XI)的化合物
Figure A2007800392350009C2
其中分别地A4为OMe或(1-4C)烷基，且P7如P1的定义，与相应的具有式(XII)的化合物在碱的存在下偶联
Figure A2007800392350009C3
其中Z4表示离去原子或基团，且R1x表示可转化为基团R1的吸电子基团；或
(h)对于其中A为Br或环丙基，R7和R8为H，且R10为H的式(I)化合物，将相应的具有式(XIV)的化合物
Figure A2007800392350009C4
其中Z5为离去基团或原子，与具有式(XV)的化合物在碱的存在下偶联，
Figure A2007800392350010C1
接着将羰基转化为羧基；或
(i)对于其中A为甲基、噻吩基、苯基或被SO2Me取代的苯基，R9为H，R7和R8独立地为H或Me，且R10为H的式(I)化合物，将相应的具有式(XVI)的化合物
与具有式A5-ZnX的化合物在钯(0)催化剂的存在下反应，或与具有式A5B(OH)2的化合物在碱和钯(0)催化剂的存在下反应，其中A5为甲基、噻吩基、苯基或被SO2Me取代的苯基且X为卤素；或
(j)对于其中R7为F，R8为H，且R10为H的式(I)化合物，将相应的具有式(XVII)的化合物
Figure A2007800392350010C3
用氟化氢处理；和
除去任意一个或多个保护基团和，视需要，形成盐。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102812000A (zh) * 2010-01-06 2012-12-05 潘米拉制药公司 Dp2拮抗剂及其用途
CN104016878A (zh) * 2014-06-24 2014-09-03 中国药科大学 芳基乙酸类衍生物、其制备方法及其医药用途

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2007286829B2 (en) * 2006-08-21 2013-05-02 Array Biopharma, Inc. 4-substituted phenoxyphenylacetic acid derivatives
US20090023731A1 (en) * 2007-03-22 2009-01-22 Arete Therapeutics, Inc. Soluble epoxide hydrolase inhibitors
US8362056B2 (en) * 2007-11-05 2013-01-29 Array Biopharma Inc. 4-heteroaryl-substituted phenoxyphenylacetic acid derivatives
AU2009210446C1 (en) 2008-02-01 2013-01-10 Brickell Biotech, Inc. N,N-disubstituted aminoalkylbiphenyl antagonists of prostaglandin D2 receptors
US8242145B2 (en) 2008-02-14 2012-08-14 Panmira Pharmaceuticals, Llc Cyclic diaryl ether compounds as antagonists of prostaglandin D2 receptors
EP2245022A4 (en) 2008-02-25 2012-02-22 Panmira Pharmaceuticals Llc ANTAGONISTS OF PROSTAGLANDIN D2 RECEPTORS
WO2009145989A2 (en) 2008-04-02 2009-12-03 Amira Pharmaceuticals, Inc. Aminoalkylphenyl antagonists of prostaglandin d2 receptors
RU2507200C2 (ru) * 2008-06-25 2014-02-20 Эррэй Биофарма Инк. Производные феноксихроманкарбоновой кислоты, замещенные в 6-ом положении
US20110190227A1 (en) 2008-07-03 2011-08-04 Amira Pharmaceuticals, Inc. Antagonists of Prostaglandin D2 Receptors
GB2463788B (en) 2008-09-29 2010-12-15 Amira Pharmaceuticals Inc Heteroaryl antagonists of prostaglandin D2 receptors
WO2010039977A2 (en) 2008-10-01 2010-04-08 Amira Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl antagonists of prostaglandin d2 receptors
WO2010042652A2 (en) 2008-10-08 2010-04-15 Amira Pharmaceuticals, Inc. Heteroalkyl biphenyl antagonists of prostaglandin d2 receptors
US8383654B2 (en) 2008-11-17 2013-02-26 Panmira Pharmaceuticals, Llc Heterocyclic antagonists of prostaglandin D2 receptors
WO2010075200A1 (en) 2008-12-22 2010-07-01 Array Biopharma Inc. 7-phenoxychroman carboxylic acid derivatives
MA33128B1 (fr) 2009-02-17 2012-03-01 Chiesi Farma Spa Derives de triazolopyridine utilises comme inhibiteurs de la p38 map kinase
JP2013500978A (ja) 2009-07-31 2013-01-10 パンミラ ファーマシューティカルズ，エルエルシー． Ｄｐ２受容体アンタゴニストの眼の医薬組成物
SG10201404662YA (en) 2009-08-05 2014-10-30 Panmira Pharmaceuticals Llc Dp2 antagonist and uses thereof
EP2457900A1 (en) 2010-11-25 2012-05-30 Almirall, S.A. New pyrazole derivatives having CRTh2 antagonistic behaviour
EP2526945A1 (en) 2011-05-25 2012-11-28 Almirall, S.A. New CRTH2 Antagonists
EP2548876A1 (en) 2011-07-18 2013-01-23 Almirall, S.A. New CRTh2 antagonists
EP2548863A1 (en) 2011-07-18 2013-01-23 Almirall, S.A. New CRTh2 antagonists.
WO2013088109A1 (en) 2011-12-16 2013-06-20 Oxagen Limited Combination of crth2 antagonist and a proton pump inhibitor for the treatment of eosinophilic esophagitis

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6469195B1 (en) * 1998-11-04 2002-10-22 Basf Aktiengesellschaft 2-phenoxyphenylacetic acid derivatives, method and intermediate products for the production thereof, their use, and agents containing the same for combating fungicidal pests
JP2001072653A (ja) * 1999-07-01 2001-03-21 Taisho Pharmaceut Co Ltd アミノ安息香酸誘導体
GB0015205D0 (en) 2000-06-21 2000-08-09 Karobio Ab Bioisosteric thyroid receptor ligands and method
JP2002193800A (ja) * 2000-12-22 2002-07-10 Taisho Pharmaceut Co Ltd Ｖｅｇｆ受容体拮抗剤
EP1553075B1 (en) * 2002-10-03 2013-08-14 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Lpa receptor antagonists
BR0317591A (pt) * 2002-12-20 2005-11-22 Amgen Inc Composto, sal ou pró-medicamento farmaceuticamente aceitáveis, composição farmacêutica, e, métodos para tratar uma doença ou condição, para modular a função de crth2 e/ou um ou mais outros receptores de pgd2 em uma célula e para modular crth2 e/ou um ou mais outros receptores de pgd2
US7557143B2 (en) * 2003-04-18 2009-07-07 Bristol-Myers Squibb Company Thyroid receptor ligands
GB0415320D0 (en) 2004-07-08 2004-08-11 Astrazeneca Ab Novel compounds
RU2416608C2 (ru) * 2004-08-06 2011-04-20 Оцука Фармасьютикал Ко., Лтд. Ароматическое соединение
CN101490024A (zh) 2006-06-09 2009-07-22 Icos股份有限公司 用作dp-2拮抗剂的取代的苯乙酸
AU2007286829B2 (en) * 2006-08-21 2013-05-02 Array Biopharma, Inc. 4-substituted phenoxyphenylacetic acid derivatives

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102812000A (zh) * 2010-01-06 2012-12-05 潘米拉制药公司 Dp2拮抗剂及其用途
CN104016878A (zh) * 2014-06-24 2014-09-03 中国药科大学 芳基乙酸类衍生物、其制备方法及其医药用途
CN104016878B (zh) * 2014-06-24 2015-06-10 中国药科大学 芳基乙酸类衍生物、其制备方法及其医药用途

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