JP2001072653A - アミノ安息香酸誘導体 - Google Patents
アミノ安息香酸誘導体Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 ＶＥＧＦ受容体拮抗剤として用いられる化合
物を提供する。 【解決手段】 下記式（１） 【化１】 ［Ｒ1は水素原子、Ｃ1-6アルキル基など、Ｒ2は水素原
子、Ｃ1-6アルキル基など、Ｒ3はＣ8-25アルキル基な
ど、Ｒ4は水素原子、ＯＲ9又はＣＯ2Ｒ10（ここで、Ｒ9
及びＲ10は水素原子又はＣ1-6アルキル基）、ＡはＳ
(Ｏ)qＲ15（ここで、ｑは０、１又は２であり、Ｒ15は
Ｃ1-6アルキル基、フェニルＣ1-3アルキル基又は（ＣＨ
2）mＯＲ16（ｍは２又は３、Ｒ16は水素原子又はメトキ
シメチル基）など、ＸはＯ、単結合、ＣＨ＝ＣＨ又はＮ
Ｒ27（Ｒ27は水素原子又はｔ−ブトキシカルボニル基で
ある。）、ＹはＯ、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯ又はＮＲ28（Ｒ
28は水素原子又はｔ−ブトキシカルボニル基）、ｎは０
から１５の整数である。］で表されるアミノ安息香酸誘
導体又はその医薬上許容される塩である。
物を提供する。 【解決手段】 下記式（１） 【化１】 ［Ｒ1は水素原子、Ｃ1-6アルキル基など、Ｒ2は水素原
子、Ｃ1-6アルキル基など、Ｒ3はＣ8-25アルキル基な
ど、Ｒ4は水素原子、ＯＲ9又はＣＯ2Ｒ10（ここで、Ｒ9
及びＲ10は水素原子又はＣ1-6アルキル基）、ＡはＳ
(Ｏ)qＲ15（ここで、ｑは０、１又は２であり、Ｒ15は
Ｃ1-6アルキル基、フェニルＣ1-3アルキル基又は（ＣＨ
2）mＯＲ16（ｍは２又は３、Ｒ16は水素原子又はメトキ
シメチル基）など、ＸはＯ、単結合、ＣＨ＝ＣＨ又はＮ
Ｒ27（Ｒ27は水素原子又はｔ−ブトキシカルボニル基で
ある。）、ＹはＯ、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯ又はＮＲ28（Ｒ
28は水素原子又はｔ−ブトキシカルボニル基）、ｎは０
から１５の整数である。］で表されるアミノ安息香酸誘
導体又はその医薬上許容される塩である。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、血管内皮細胞の特
異的増殖因子であるＶＥＧＦの受容体への結合を阻害す
るＶＥＧＦ受容体拮抗剤に関する。
異的増殖因子であるＶＥＧＦの受容体への結合を阻害す
るＶＥＧＦ受容体拮抗剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】ＶＥＧＦ（vascular endothelial growt
h factor）は血管内皮細胞に極めて特異性の高い増殖因
子であり、ＶＥＧＦとその受容体は発生発育や胎盤形成
などの生理的な血管新生において中心的な役割を果たし
ている。ＶＥＧＦの受容体としては、Ｆｌｔ−１（fms-
like tyrosine kinase）及びＫＤＲ（kinase insert do
main containing receptor）が報告されている（Advanc
es in Cancer Research、第６７巻、第２８１頁−第３
１６頁、１９９５年）。ＶＥＧＦとその受容体は、生理
的な血管新生のみならず、糖尿病性網膜症、慢性関節リ
ウマチ、固形腫瘍（Advances in Cancer Research、第
６７巻、第２８１頁−第３１６頁、１９９５年）などの
疾患に見られる病的な血管新生にも中心的な役割を果た
しており、そのような疾患の進展に深く関与しているこ
とが示唆されている。また、ＶＥＧＦとその受容体は、
血管新生だけではなく、血管透過性亢進にも関与してい
ることが知られている。ＶＥＧＦによる血管透過性亢進
は、癌性腹水貯留や虚血再灌流障害時の脳浮腫（J.Cli
n.Invest.、第１０４巻、第１６１３頁−第１６２０
頁、１９９９年）などの病的症状に関与していることが
示唆されている。したがって、ＶＥＧＦとその受容体と
の結合を阻害する物質は、ＶＥＧＦによる病的な血管新
生が関与している種々の疾患の治療及びＶＥＧＦによる
血管透過性亢進が関与している病的な症状の改善に有用
であると考えられる。
h factor）は血管内皮細胞に極めて特異性の高い増殖因
子であり、ＶＥＧＦとその受容体は発生発育や胎盤形成
などの生理的な血管新生において中心的な役割を果たし
ている。ＶＥＧＦの受容体としては、Ｆｌｔ−１（fms-
like tyrosine kinase）及びＫＤＲ（kinase insert do
main containing receptor）が報告されている（Advanc
es in Cancer Research、第６７巻、第２８１頁−第３
１６頁、１９９５年）。ＶＥＧＦとその受容体は、生理
的な血管新生のみならず、糖尿病性網膜症、慢性関節リ
ウマチ、固形腫瘍（Advances in Cancer Research、第
６７巻、第２８１頁−第３１６頁、１９９５年）などの
疾患に見られる病的な血管新生にも中心的な役割を果た
しており、そのような疾患の進展に深く関与しているこ
とが示唆されている。また、ＶＥＧＦとその受容体は、
血管新生だけではなく、血管透過性亢進にも関与してい
ることが知られている。ＶＥＧＦによる血管透過性亢進
は、癌性腹水貯留や虚血再灌流障害時の脳浮腫（J.Cli
n.Invest.、第１０４巻、第１６１３頁−第１６２０
頁、１９９９年）などの病的症状に関与していることが
示唆されている。したがって、ＶＥＧＦとその受容体と
の結合を阻害する物質は、ＶＥＧＦによる病的な血管新
生が関与している種々の疾患の治療及びＶＥＧＦによる
血管透過性亢進が関与している病的な症状の改善に有用
であると考えられる。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、ＶＥ
ＧＦによって誘導される血管新生が関与する疾患の治療
及びＶＥＧＦによって誘導される血管透過性亢進が関与
する病的症状の改善のためのＶＥＧＦ受容体拮抗剤とし
て用いられる化合物を提供することである。
ＧＦによって誘導される血管新生が関与する疾患の治療
及びＶＥＧＦによって誘導される血管透過性亢進が関与
する病的症状の改善のためのＶＥＧＦ受容体拮抗剤とし
て用いられる化合物を提供することである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明の化合物は、下記
式（１）
式（１）
【化１０】
【０００５】｛式（１）中、Ｒ1は水素原子又はＣ1-6ア
ルキル基であり、Ｒ2は水素原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ
3-8シクロアルキルＣ1-3アルキル基、フェニルＣ1-3ア
ルキル基、ＣＨ2ＣＯ2Ｒ5（ここで、Ｒ5は水素原子又は
Ｃ1-6アルキル基である。）又はＣＨ2ＣＯＮ（Ｒ6）Ｒ7
（ここで、Ｒ6及びＲ7はそれぞれ水素原子又はＣ1-6ア
ルキル基である。）で表される基であり、Ｒ3はＣ8-25
アルキル基、（ＣＨ2）pＣＯ2Ｒ11（ここで、ｐは１〜
２０の整数、Ｒ11は水素原子又はＣ1-6アルキル基であ
る。）で表される基又は（ＣＨ2）3ＣＯＮＨＣＨ
（Ｒ12）ＣＯＮＨＲ13［ここで、Ｒ12は水素原子又はＣ
Ｈ2ＣＯ2Ｒ 14（ここで、Ｒ14は水素原子又はＣ1-6アル
キル基である。）で表される基であり、Ｒ13はＣ1-20ア
ルキル基である。］で表される基であり、Ｒ4は水素原
子、ＯＲ9又はＣＯ2Ｒ10（ここで、Ｒ9及びＲ10はそれ
ぞれ水素原子又はＣ1-6アルキル基である。）で表され
る基であり、ＡはＳ（Ｏ）qＲ15［ここで、ｑは０、１
又は２であり、Ｒ15はＣ1-6アルキル基、フェニルＣ1-3
アルキル基又は（ＣＨ2）mＯＲ16（ここで、ｍは２又は
３であり、Ｒ16は水素原子又はメトキシメチル基であ
る。）で表される基である。］で表される基、下記式
（２）
ルキル基であり、Ｒ2は水素原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ
3-8シクロアルキルＣ1-3アルキル基、フェニルＣ1-3ア
ルキル基、ＣＨ2ＣＯ2Ｒ5（ここで、Ｒ5は水素原子又は
Ｃ1-6アルキル基である。）又はＣＨ2ＣＯＮ（Ｒ6）Ｒ7
（ここで、Ｒ6及びＲ7はそれぞれ水素原子又はＣ1-6ア
ルキル基である。）で表される基であり、Ｒ3はＣ8-25
アルキル基、（ＣＨ2）pＣＯ2Ｒ11（ここで、ｐは１〜
２０の整数、Ｒ11は水素原子又はＣ1-6アルキル基であ
る。）で表される基又は（ＣＨ2）3ＣＯＮＨＣＨ
（Ｒ12）ＣＯＮＨＲ13［ここで、Ｒ12は水素原子又はＣ
Ｈ2ＣＯ2Ｒ 14（ここで、Ｒ14は水素原子又はＣ1-6アル
キル基である。）で表される基であり、Ｒ13はＣ1-20ア
ルキル基である。］で表される基であり、Ｒ4は水素原
子、ＯＲ9又はＣＯ2Ｒ10（ここで、Ｒ9及びＲ10はそれ
ぞれ水素原子又はＣ1-6アルキル基である。）で表され
る基であり、ＡはＳ（Ｏ）qＲ15［ここで、ｑは０、１
又は２であり、Ｒ15はＣ1-6アルキル基、フェニルＣ1-3
アルキル基又は（ＣＨ2）mＯＲ16（ここで、ｍは２又は
３であり、Ｒ16は水素原子又はメトキシメチル基であ
る。）で表される基である。］で表される基、下記式
（２）
【０００６】
【化１１】
【０００７】［式中、Ｒ17は水素原子、ＣＯ2Ｒ19、Ｃ
Ｈ2ＣＯ2Ｒ20、ＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｒ21又はＣＨ＝ＣＨＣ
Ｏ2Ｒ22（ここで、Ｒ19、Ｒ20、Ｒ21及びＲ22はそれぞ
れ水素原子又はＣ1-6アルキル基である。）で表される
基であり、Ｒ18は水素原子又はＣＯ2Ｒ23（ここで、Ｒ
23は水素原子又はＣ1-6アルキル基である。）で表され
る基であり、Ｙ´はＯ、Ｓ又はＮＲ24（ここで、Ｒ24は
水素原子又はＣ1-6アルキル基である。）であり、Ｚは
ＣＨ又はＮである。］で表される基、又は下記式（３）
Ｈ2ＣＯ2Ｒ20、ＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｒ21又はＣＨ＝ＣＨＣ
Ｏ2Ｒ22（ここで、Ｒ19、Ｒ20、Ｒ21及びＲ22はそれぞ
れ水素原子又はＣ1-6アルキル基である。）で表される
基であり、Ｒ18は水素原子又はＣＯ2Ｒ23（ここで、Ｒ
23は水素原子又はＣ1-6アルキル基である。）で表され
る基であり、Ｙ´はＯ、Ｓ又はＮＲ24（ここで、Ｒ24は
水素原子又はＣ1-6アルキル基である。）であり、Ｚは
ＣＨ又はＮである。］で表される基、又は下記式（３）
【０００８】
【化１２】
【０００９】［式中、Ｒ25は水素原子又はＣＯ2Ｒ
26（ここで、Ｒ26は水素原子又はＣ1-6アルキル基であ
る。）で表される基である。］で表される基であり、Ｘ
はＯ、単結合、ＣＨ＝ＣＨ又はＮＲ27（ここで、Ｒ27は
水素原子又はｔ−ブトキシカルボニル基である。）で表
される基であり、ＹはＯ、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯ又はＮＲ
28（ここで、Ｒ28は水素原子又はｔ−ブトキシカルボニ
ル基である。）で表される基であり、ｎは０〜１５の整
数である（但し、ＸがＣＨ＝ＣＨでないとき、ｎは０で
ない。）。｝で表されるアミノ安息香酸誘導体又はその
医薬上許容される塩である。
26（ここで、Ｒ26は水素原子又はＣ1-6アルキル基であ
る。）で表される基である。］で表される基であり、Ｘ
はＯ、単結合、ＣＨ＝ＣＨ又はＮＲ27（ここで、Ｒ27は
水素原子又はｔ−ブトキシカルボニル基である。）で表
される基であり、ＹはＯ、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯ又はＮＲ
28（ここで、Ｒ28は水素原子又はｔ−ブトキシカルボニ
ル基である。）で表される基であり、ｎは０〜１５の整
数である（但し、ＸがＣＨ＝ＣＨでないとき、ｎは０で
ない。）。｝で表されるアミノ安息香酸誘導体又はその
医薬上許容される塩である。
【００１０】
【発明の実施の形態】本発明において、Ｃ1-6アルキル
基とは炭素原子数１〜６の直鎖状又は分岐鎖状のアルキ
ル基を意味し、例えばメチル基、エチル基、プロピル
基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブ
チル基、ペンチル基、イソペンチル基、１−エチルプロ
ピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、１−エチルブチ
ル基などが挙げられる。Ｃ3-8シクロアルキルＣ1-3アル
キル基とは炭素原子数３〜８のシクロアルキル基が置換
した炭素原子数１〜３の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル
基を意味し、例えばシクロプロピルメチル基、シクロブ
チルメチル基、シクロペンチルメチル基などが挙げられ
る。Ｃ8-25アルキル基とは、炭素原子数８〜２５の直鎖
状又は分岐鎖状のアルキル基を意味し、例えばオクチル
基、７−メチルオクチル基、７，７−ジメチルオクチル
基、オクタデシル基、１７−メチルオクタデシル基、１
７，１７−ジメチルオクタデシル基、ペンタコシル基、
２３−メチルテトラコシル基、２２，２２−ジメチルト
リコシル基などが挙げられる。Ｃ1-20アルキル基とは、
炭素原子数１〜２０の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基
を意味し、例えばメチル基、エチル基、デシル基、９−
メチルデシル基、９，９−ジメチルデシル基、イコシル
基などが挙げられる。フェニルＣ1-3アルキル基とは、
フェニル基が置換した炭素原子数１〜３の直鎖状又は分
岐鎖状のアルキル基を意味し、例えばベンジル基、２−
フェニルエチル基、３−フェニルプロピル基などが挙げ
られる。
基とは炭素原子数１〜６の直鎖状又は分岐鎖状のアルキ
ル基を意味し、例えばメチル基、エチル基、プロピル
基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブ
チル基、ペンチル基、イソペンチル基、１−エチルプロ
ピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、１−エチルブチ
ル基などが挙げられる。Ｃ3-8シクロアルキルＣ1-3アル
キル基とは炭素原子数３〜８のシクロアルキル基が置換
した炭素原子数１〜３の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル
基を意味し、例えばシクロプロピルメチル基、シクロブ
チルメチル基、シクロペンチルメチル基などが挙げられ
る。Ｃ8-25アルキル基とは、炭素原子数８〜２５の直鎖
状又は分岐鎖状のアルキル基を意味し、例えばオクチル
基、７−メチルオクチル基、７，７−ジメチルオクチル
基、オクタデシル基、１７−メチルオクタデシル基、１
７，１７−ジメチルオクタデシル基、ペンタコシル基、
２３−メチルテトラコシル基、２２，２２−ジメチルト
リコシル基などが挙げられる。Ｃ1-20アルキル基とは、
炭素原子数１〜２０の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基
を意味し、例えばメチル基、エチル基、デシル基、９−
メチルデシル基、９，９−ジメチルデシル基、イコシル
基などが挙げられる。フェニルＣ1-3アルキル基とは、
フェニル基が置換した炭素原子数１〜３の直鎖状又は分
岐鎖状のアルキル基を意味し、例えばベンジル基、２−
フェニルエチル基、３−フェニルプロピル基などが挙げ
られる。
【００１１】また、本発明において医薬上許容される塩
としては、例えば硫酸、塩酸、燐酸などの鉱酸との塩、
酢酸、シュウ酸、乳酸、酒石酸、フマール酸、マレイン
酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸などの有機
酸との塩、トリメチルアミン、メチルアミンなどのアミ
ンとの塩、ナトリウムイオン、カリウムイオン、カルシ
ウムイオンなどの金属イオンとの塩などが挙げられる。
また、本発明に係る化合物には、結晶多形を有するもの
が存在するが、本発明はそのいずれの結晶形も包含す
る。式（１）において、ＡはＳ（Ｏ）qＲ15（ここで、
ｑ及びＲ15は前記と同意義である。）で表される基又は
下記式（５）
としては、例えば硫酸、塩酸、燐酸などの鉱酸との塩、
酢酸、シュウ酸、乳酸、酒石酸、フマール酸、マレイン
酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸などの有機
酸との塩、トリメチルアミン、メチルアミンなどのアミ
ンとの塩、ナトリウムイオン、カリウムイオン、カルシ
ウムイオンなどの金属イオンとの塩などが挙げられる。
また、本発明に係る化合物には、結晶多形を有するもの
が存在するが、本発明はそのいずれの結晶形も包含す
る。式（１）において、ＡはＳ（Ｏ）qＲ15（ここで、
ｑ及びＲ15は前記と同意義である。）で表される基又は
下記式（５）
【００１２】
【化１３】
【００１３】（式中、Ｒ17、Ｒ18及びＹ´は前記と同意
義である。）で表される基が好ましく、さらにはＳＲ15
（ここで、Ｒ15は前記と同意義である。）で表される基
又は式（５）でＲ17がＣＯ2Ｒ19（ここで、Ｒ19は前記
と同意義である。）で表される基であり、Ｒ18が水素原
子である基が好ましい。また、最も好ましくは、ＡはＳ
Ｒ15（ここで、Ｒ15はＣ1-6アルキル基である。）で表
される基又は式（５）でＲ17がＣＯ2Ｈであり、Ｒ18が
水素原子である基である。また、式（１）において、Ｒ
2は好ましくは水素原子又はＣ1-6アルキル基である。式
（１）において、Ｒ3は好ましくは炭素原子数８〜２５
の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基であり、さらに好ま
しくは炭素原子数１４〜２２のアルキル基、最も好まし
くは炭素原子数１８のアルキル基である。式（１）にお
いて、Ｒ4は水素原子が好ましい。式（１）において、
ＣＯ2Ｒ1基は下記式（４）
義である。）で表される基が好ましく、さらにはＳＲ15
（ここで、Ｒ15は前記と同意義である。）で表される基
又は式（５）でＲ17がＣＯ2Ｒ19（ここで、Ｒ19は前記
と同意義である。）で表される基であり、Ｒ18が水素原
子である基が好ましい。また、最も好ましくは、ＡはＳ
Ｒ15（ここで、Ｒ15はＣ1-6アルキル基である。）で表
される基又は式（５）でＲ17がＣＯ2Ｈであり、Ｒ18が
水素原子である基である。また、式（１）において、Ｒ
2は好ましくは水素原子又はＣ1-6アルキル基である。式
（１）において、Ｒ3は好ましくは炭素原子数８〜２５
の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基であり、さらに好ま
しくは炭素原子数１４〜２２のアルキル基、最も好まし
くは炭素原子数１８のアルキル基である。式（１）にお
いて、Ｒ4は水素原子が好ましい。式（１）において、
ＣＯ2Ｒ1基は下記式（４）
【００１４】
【化１４】
【００１５】に示す位置が好ましく、さらに式（４）に
おけるＡは下記式（６）
おけるＡは下記式（６）
【化１５】 に示す位置が好ましい。
【００１６】また、ＸはＯ又は単結合が好ましく、さら
に好ましくは単結合である。ＹはＯが好ましい。ｎは１
又は２が好ましい。従って、本発明において好ましい化
合物は、上記の好ましい置換基の組み合わせにより選択
される。
に好ましくは単結合である。ＹはＯが好ましい。ｎは１
又は２が好ましい。従って、本発明において好ましい化
合物は、上記の好ましい置換基の組み合わせにより選択
される。
【００１７】本発明の化合物は下記反応式で示される方
法で製造することができる。 １）ＡがＳ(Ｏ)qＲ15で表される基である場合 式中の記号は前記と同意義であり、Ａ′はＳ(Ｏ)qＲ15
であり、haloはハロゲン原子であり、Ｒは水素原子を除
くＲ2、Ｒ′は t−ブチル基、パラメトキシベンジル基
又はジフェニルメチル基であり、Ｒ″は低級アルキル基
である。
法で製造することができる。 １）ＡがＳ(Ｏ)qＲ15で表される基である場合 式中の記号は前記と同意義であり、Ａ′はＳ(Ｏ)qＲ15
であり、haloはハロゲン原子であり、Ｒは水素原子を除
くＲ2、Ｒ′は t−ブチル基、パラメトキシベンジル基
又はジフェニルメチル基であり、Ｒ″は低級アルキル基
である。
【００１８】
【化１６】
【００１９】
【化１７】
【００２０】式(７)の化合物と式(８)のカルボン酸化合
物を縮合し、式(９)で示される本発明化合物を得る。縮
合剤としては、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピ
ル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩と１−ヒドロキ
シベンゾトリアゾールのような、アミンとカルボン酸か
らアミドを製造する際に一般的に使用される試薬を用い
る。溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど
の反応に不活性な溶媒などが用いられる。又は式（８）
のカルボン酸を一般的に用いられる方法にて酸ハロゲン
化物又は混合酸無水物に変換後、式（７）の化合物と塩
基存在下反応させることによっても式（９）の本発明の
化合物を得ることができる。塩基としてはピリジンやト
リエチルアミンなどが用いられる。溶媒としては塩化メ
チレンなどの反応に不活性な溶媒が挙げられる。
物を縮合し、式(９)で示される本発明化合物を得る。縮
合剤としては、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピ
ル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩と１−ヒドロキ
シベンゾトリアゾールのような、アミンとカルボン酸か
らアミドを製造する際に一般的に使用される試薬を用い
る。溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど
の反応に不活性な溶媒などが用いられる。又は式（８）
のカルボン酸を一般的に用いられる方法にて酸ハロゲン
化物又は混合酸無水物に変換後、式（７）の化合物と塩
基存在下反応させることによっても式（９）の本発明の
化合物を得ることができる。塩基としてはピリジンやト
リエチルアミンなどが用いられる。溶媒としては塩化メ
チレンなどの反応に不活性な溶媒が挙げられる。
【００２１】式(９)の化合物のアミド基水素の置換は強
塩基存在下で行われ、アミドの窒素原子が修飾(Ｒ)され
た式(１０)の本発明化合物を得ることができる。ここで
の塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウム、
水素化カルシウムなどが挙げられる。溶媒としては、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの反応に不活性な溶
媒などが用いられる。式(１０)の化合物のうちＲがＣＨ
2ＣＯ2Ｒ′の化合物は、塩化メチレンなどの反応に不活
性な溶媒中、トリフルオロ酢酸などの強酸の存在下に反
応させて、式(１１)のカルボン酸化合物とすることがで
きる。式(１１)のカルボン酸化合物は縮合剤存在下、式
(１２)のアミンと反応させて式(１３)のアミド化合物を
得ることができる。縮合剤としては、１−［３−（ジメ
チルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩
酸塩と１−ヒドロキシベンゾトリアゾールのような、ア
ミンとカルボン酸からアミドを製造する際に一般的に使
用される試薬を用いる。溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミドなどの反応に不活性な溶媒などが用いら
れる。
塩基存在下で行われ、アミドの窒素原子が修飾(Ｒ)され
た式(１０)の本発明化合物を得ることができる。ここで
の塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウム、
水素化カルシウムなどが挙げられる。溶媒としては、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの反応に不活性な溶
媒などが用いられる。式(１０)の化合物のうちＲがＣＨ
2ＣＯ2Ｒ′の化合物は、塩化メチレンなどの反応に不活
性な溶媒中、トリフルオロ酢酸などの強酸の存在下に反
応させて、式(１１)のカルボン酸化合物とすることがで
きる。式(１１)のカルボン酸化合物は縮合剤存在下、式
(１２)のアミンと反応させて式(１３)のアミド化合物を
得ることができる。縮合剤としては、１−［３−（ジメ
チルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩
酸塩と１−ヒドロキシベンゾトリアゾールのような、ア
ミンとカルボン酸からアミドを製造する際に一般的に使
用される試薬を用いる。溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミドなどの反応に不活性な溶媒などが用いら
れる。
【００２２】式（１４）の化合物は、Ｒ1がt-Ｂｕ、Ｘ
がＮ(ＣＯ2Ｂｕ-t)である式（１）の化合物を塩化メチ
レンなどの反応に不活性な溶媒中、トリフルオロ酢酸な
どの強酸の存在下に反応させて得ることができる。式
（１５）の化合物は、Ｒ1がt-Ｂｕ、ＹがＮ(ＣＯ2Ｂｕ-
t)である式（１）の化合物を塩化メチレンなどの反応に
不活性な溶媒中、トリフルオロ酢酸などの強酸の存在下
に反応させて得ることができる。式（１６）の化合物
は、Ａ′がＳ（ＣＨ2）mＯＣＨ2ＯＭｅである式（１）
の化合物をメタノールなどの低級アルコールとテトラヒ
ドロフランなどの極性溶媒の混合溶媒中、塩酸、硫酸、
酢酸、トリフルオロ酢酸などの酸の存在下に反応させて
得ることができる。なお、Ｒ1がアルキル基であり、Ｒ4
がアルコキシカルボニル基であり、又はＲ 3がアルコキ
シカルボニルアルキル基である本発明化合物は、エステ
ル基を加水分解する通常の方法で加水分解し、それぞれ
Ｒ1が水素原子、Ｒ4がカルボキシル基であり、又はＲ3
がカルボキシアルキル基である本発明の化合物に導くこ
とができる。また、Ａ′がＳＲ15である本発明の化合物
は、塩化メチレンなどの反応に不活性な溶媒中、メタク
ロロ過安息香酸などの酸化剤で酸化してＡ′がＳＯＲ15
又はＳＯ2Ｒ15である本発明化合物に導くことができ
る。
がＮ(ＣＯ2Ｂｕ-t)である式（１）の化合物を塩化メチ
レンなどの反応に不活性な溶媒中、トリフルオロ酢酸な
どの強酸の存在下に反応させて得ることができる。式
（１５）の化合物は、Ｒ1がt-Ｂｕ、ＹがＮ(ＣＯ2Ｂｕ-
t)である式（１）の化合物を塩化メチレンなどの反応に
不活性な溶媒中、トリフルオロ酢酸などの強酸の存在下
に反応させて得ることができる。式（１６）の化合物
は、Ａ′がＳ（ＣＨ2）mＯＣＨ2ＯＭｅである式（１）
の化合物をメタノールなどの低級アルコールとテトラヒ
ドロフランなどの極性溶媒の混合溶媒中、塩酸、硫酸、
酢酸、トリフルオロ酢酸などの酸の存在下に反応させて
得ることができる。なお、Ｒ1がアルキル基であり、Ｒ4
がアルコキシカルボニル基であり、又はＲ 3がアルコキ
シカルボニルアルキル基である本発明化合物は、エステ
ル基を加水分解する通常の方法で加水分解し、それぞれ
Ｒ1が水素原子、Ｒ4がカルボキシル基であり、又はＲ3
がカルボキシアルキル基である本発明の化合物に導くこ
とができる。また、Ａ′がＳＲ15である本発明の化合物
は、塩化メチレンなどの反応に不活性な溶媒中、メタク
ロロ過安息香酸などの酸化剤で酸化してＡ′がＳＯＲ15
又はＳＯ2Ｒ15である本発明化合物に導くことができ
る。
【００２３】２）Ａが式（２）又は式（３）で表される
基である場合 例として上記式（１）におけるＡが式（２）で表される
基である場合について述べる。式中の記号は前記と同意
義であり、haloはハロゲン原子、Ｒは水素原子を除くＲ
2である。
基である場合 例として上記式（１）におけるＡが式（２）で表される
基である場合について述べる。式中の記号は前記と同意
義であり、haloはハロゲン原子、Ｒは水素原子を除くＲ
2である。
【００２４】
【化１８】
【００２５】式（１７）の化合物と式（１８）のニトロ
化合物を塩基存在下、及び触媒量の銅粉末の存在下又は
非存在下、適当な溶媒中、０℃から１５０℃の間の温度
にて攪拌し、式（１９）の化合物を得る。塩基として
は、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウ
ム、水素化カリウムなどの無機塩基、トリエチルアミ
ン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどの有機
塩基などが用いられる。溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミドなどの反応に不活性な溶媒などが用いら
れる。必要に応じて、式（１９）の化合物を低級アルキ
ルハロゲン化物と塩基存在下、適当な溶媒中、０℃から
１００℃の間の温度にて撹拌し、Ｒ17が水素原子又はア
ルコキシカルボニル基を含む基、Ｒ18が水素原子又はア
ルコキシカルボニル基、Ｒ1がアルキル基である式（１
９）の化合物を得る。塩基としては、炭酸カリウム、炭
酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウ
ム、炭酸セシウムなどが用いられる。溶媒としては、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの反応に不活性な溶
媒などが用いられる。
化合物を塩基存在下、及び触媒量の銅粉末の存在下又は
非存在下、適当な溶媒中、０℃から１５０℃の間の温度
にて攪拌し、式（１９）の化合物を得る。塩基として
は、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウ
ム、水素化カリウムなどの無機塩基、トリエチルアミ
ン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどの有機
塩基などが用いられる。溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミドなどの反応に不活性な溶媒などが用いら
れる。必要に応じて、式（１９）の化合物を低級アルキ
ルハロゲン化物と塩基存在下、適当な溶媒中、０℃から
１００℃の間の温度にて撹拌し、Ｒ17が水素原子又はア
ルコキシカルボニル基を含む基、Ｒ18が水素原子又はア
ルコキシカルボニル基、Ｒ1がアルキル基である式（１
９）の化合物を得る。塩基としては、炭酸カリウム、炭
酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウ
ム、炭酸セシウムなどが用いられる。溶媒としては、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの反応に不活性な溶
媒などが用いられる。
【００２６】次いで、カルボキシル基を含まない式(１
９)の化合物のニトロ基をアミノ基に還元して式（２
０）の化合物を得る。還元方法としては塩化アンモニウ
ム、塩酸又は酢酸などの酸存在下での鉄又はスズなどの
金属及び金属塩を用いた還元、パラジウム−炭素、ラネ
ーニッケル、酸化白金などの触媒を用いた接触還元、パ
ラジウム−炭素触媒存在下ギ酸アンモニウムによる還元
などが挙げられる。溶媒としてはメタノール、エタノー
ル、イソプロピルアルコールなどの反応に不活性な溶媒
が挙げられる。ここで得られた式(２０)の化合物を式
(２１)のカルボン酸と縮合させ、式(２２)の本発明の化
合物を得る。縮合剤としては、１−［３−（ジメチルア
ミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩と
１−ヒドロキシベンゾトリアゾールのような、アミンと
カルボン酸からアミドを製造する際に一般的に使用され
る試薬を用いる。溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミドなどの反応に不活性な溶媒などが用いられる。
又は式（２１）のカルボン酸を一般的に用いられる方法
にて酸ハロゲン化物又は混合酸無水物に変換後、式（２
０）の化合物と塩基存在下反応させることによっても式
（２２）の本発明の化合物を得ることができる。塩基と
してはピリジンやトリエチルアミンなどが用いられる。
溶媒としては塩化メチレンなどの反応に不活性な溶媒が
挙げられる。
９)の化合物のニトロ基をアミノ基に還元して式（２
０）の化合物を得る。還元方法としては塩化アンモニウ
ム、塩酸又は酢酸などの酸存在下での鉄又はスズなどの
金属及び金属塩を用いた還元、パラジウム−炭素、ラネ
ーニッケル、酸化白金などの触媒を用いた接触還元、パ
ラジウム−炭素触媒存在下ギ酸アンモニウムによる還元
などが挙げられる。溶媒としてはメタノール、エタノー
ル、イソプロピルアルコールなどの反応に不活性な溶媒
が挙げられる。ここで得られた式(２０)の化合物を式
(２１)のカルボン酸と縮合させ、式(２２)の本発明の化
合物を得る。縮合剤としては、１−［３−（ジメチルア
ミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩と
１−ヒドロキシベンゾトリアゾールのような、アミンと
カルボン酸からアミドを製造する際に一般的に使用され
る試薬を用いる。溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミドなどの反応に不活性な溶媒などが用いられる。
又は式（２１）のカルボン酸を一般的に用いられる方法
にて酸ハロゲン化物又は混合酸無水物に変換後、式（２
０）の化合物と塩基存在下反応させることによっても式
（２２）の本発明の化合物を得ることができる。塩基と
してはピリジンやトリエチルアミンなどが用いられる。
溶媒としては塩化メチレンなどの反応に不活性な溶媒が
挙げられる。
【００２７】式(２２)の化合物のアルキル化は強塩基存
在下で行われ、アミドの窒素原子がアルキル化された本
発明化合物（２３）を得ることができる。Ｙ′がＮＨで
ある式（２２）の化合物の場合は、Ｒ2がアルキル基、
Ｙ′がＮ−アルキルである本発明化合物が得られる。こ
こでの塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウ
ム、水素化カルシウムなどが挙げられる。溶媒として
は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの反応に不活性
な溶媒などが用いられる。Ｒ1がアルキル基、Ｒ17が水
素原子又はアルコキシカルボニル基を含む基、Ｒ1 8が水
素原子又はアルコキシカルボニル基である式(２２)及び
式（２３）の本発明の化合物は、エステル基を加水分解
する通常の方法で加水分解し、それぞれＲ 1が水素原
子、Ｒ17が水素原子又はカルボキシル基を含む基、Ｒ18
が水素原子又はカルボキシル基である本発明の化合物に
導くことができる。上記式（１）におけるＡが式（３）
で表される基である本発明の化合物も式（２）で表され
る基におけるＹがＯである場合の製造法と同様の操作に
より製造することができる。
在下で行われ、アミドの窒素原子がアルキル化された本
発明化合物（２３）を得ることができる。Ｙ′がＮＨで
ある式（２２）の化合物の場合は、Ｒ2がアルキル基、
Ｙ′がＮ−アルキルである本発明化合物が得られる。こ
こでの塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウ
ム、水素化カルシウムなどが挙げられる。溶媒として
は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの反応に不活性
な溶媒などが用いられる。Ｒ1がアルキル基、Ｒ17が水
素原子又はアルコキシカルボニル基を含む基、Ｒ1 8が水
素原子又はアルコキシカルボニル基である式(２２)及び
式（２３）の本発明の化合物は、エステル基を加水分解
する通常の方法で加水分解し、それぞれＲ 1が水素原
子、Ｒ17が水素原子又はカルボキシル基を含む基、Ｒ18
が水素原子又はカルボキシル基である本発明の化合物に
導くことができる。上記式（１）におけるＡが式（３）
で表される基である本発明の化合物も式（２）で表され
る基におけるＹがＯである場合の製造法と同様の操作に
より製造することができる。
【００２８】式（１）で表される化合物又はその医薬上
許容される塩は、上記ＶＥＧＦ受容体拮抗剤として、特
にＶＥＧＦが関与する疾患の治療薬及びその製造におい
て使用される。本発明のＶＥＧＦ受容体拮抗剤は、ＶＥ
ＧＦ受容体へのリガンド（ＶＥＧＦ）の結合を阻害する
ことによりＶＥＧＦ依存性の血管内皮細胞増殖を阻害
し、血管新生を阻害するものであり、またＶＥＧＦによ
る血管透過性亢進を阻害するものである。ここで、ＶＥ
ＧＦが関与する疾患及び病的症状とは、例えば、糖尿病
性網膜症及びその他の網膜症、慢性関節リウマチ、固形
腫瘍、虚血再灌流傷害関連の脳浮腫及び損傷、乾癬、ア
テローム硬化、後水晶体繊維増殖、血管新生緑内障、加
齢性黄斑変性、甲状腺過形成（グレーブス病を含む）、
慢性炎症、肺炎、ネフローゼ症候群、腫瘍免疫機能低
下、腹水貯留、心内膜液滲出（心膜炎に関係するものな
ど）及び胸水貯留などが挙げられる。以上のうち特に下
記の疾患では、ＶＥＧＦの阻害による病態の改善が報告
されている。
許容される塩は、上記ＶＥＧＦ受容体拮抗剤として、特
にＶＥＧＦが関与する疾患の治療薬及びその製造におい
て使用される。本発明のＶＥＧＦ受容体拮抗剤は、ＶＥ
ＧＦ受容体へのリガンド（ＶＥＧＦ）の結合を阻害する
ことによりＶＥＧＦ依存性の血管内皮細胞増殖を阻害
し、血管新生を阻害するものであり、またＶＥＧＦによ
る血管透過性亢進を阻害するものである。ここで、ＶＥ
ＧＦが関与する疾患及び病的症状とは、例えば、糖尿病
性網膜症及びその他の網膜症、慢性関節リウマチ、固形
腫瘍、虚血再灌流傷害関連の脳浮腫及び損傷、乾癬、ア
テローム硬化、後水晶体繊維増殖、血管新生緑内障、加
齢性黄斑変性、甲状腺過形成（グレーブス病を含む）、
慢性炎症、肺炎、ネフローゼ症候群、腫瘍免疫機能低
下、腹水貯留、心内膜液滲出（心膜炎に関係するものな
ど）及び胸水貯留などが挙げられる。以上のうち特に下
記の疾患では、ＶＥＧＦの阻害による病態の改善が報告
されている。
【００２９】糖尿病性網膜症及び他の網膜症 糖尿病性網膜症は、長期間高血糖状態にさらされたこと
により引き起こされた網膜血管の異常により、網膜や硝
子体に多彩な病変を形成する疾患であり、病状の進行に
伴い眼球内の異常血管新生と出血により失明に至ること
が知られている。一方、糖尿病患者において眼球内のＶ
ＥＧＦレベルの上昇と眼球内の異常な血管新生との間に
正の相関関係があることが報告されている（New Engl.
J.Med.、第３３１巻、第１４８０頁−第１４８７頁、１
９９４年）。また、サルの網膜症モデルにおいて抗ＶＥ
ＧＦ中和モノクローナル抗体の眼内投与によりＶＥＧＦ
活性を抑制すると血管新生が抑制されること（Arch.Opt
halmol.、第１１４巻、第６６頁−第７１頁、１９９６
年）、マウスの網膜症モデルにおいてＶＥＧＦのシグナ
ル伝達阻害剤の投与により網膜血管新生が抑制されるこ
と（Am.J.Pathol.、第１５６巻、第６９７頁−第７０７
頁、２０００年）が報告されている。以上より、ＶＥＧ
Ｆ受容体拮抗剤は、糖尿病性網膜症および他の虚血性網
膜症に有効と考えられる。
により引き起こされた網膜血管の異常により、網膜や硝
子体に多彩な病変を形成する疾患であり、病状の進行に
伴い眼球内の異常血管新生と出血により失明に至ること
が知られている。一方、糖尿病患者において眼球内のＶ
ＥＧＦレベルの上昇と眼球内の異常な血管新生との間に
正の相関関係があることが報告されている（New Engl.
J.Med.、第３３１巻、第１４８０頁−第１４８７頁、１
９９４年）。また、サルの網膜症モデルにおいて抗ＶＥ
ＧＦ中和モノクローナル抗体の眼内投与によりＶＥＧＦ
活性を抑制すると血管新生が抑制されること（Arch.Opt
halmol.、第１１４巻、第６６頁−第７１頁、１９９６
年）、マウスの網膜症モデルにおいてＶＥＧＦのシグナ
ル伝達阻害剤の投与により網膜血管新生が抑制されるこ
と（Am.J.Pathol.、第１５６巻、第６９７頁−第７０７
頁、２０００年）が報告されている。以上より、ＶＥＧ
Ｆ受容体拮抗剤は、糖尿病性網膜症および他の虚血性網
膜症に有効と考えられる。
【００３０】慢性関節リウマチ 慢性関節リウマチ患者の血清ＶＥＧＦ値は健常人に比べ
有意に高値であり、病巣局所においてＶＥＧＦの産生が
増大していることが報告されており（J.Immunol.、第１
５２巻、第４１４９頁−第４１５６頁、１９９４年）、
病態の形成にＶＥＧＦが深く関与していることが示唆さ
れている。また、マウスコラーゲン関節炎モデルでは、
抗ＶＥＧＦ抗血清投与による病態改善作用が報告されて
いる（J.Immunol.、第１６４巻、第５９２２頁−第５９
２７頁、２０００年）。
有意に高値であり、病巣局所においてＶＥＧＦの産生が
増大していることが報告されており（J.Immunol.、第１
５２巻、第４１４９頁−第４１５６頁、１９９４年）、
病態の形成にＶＥＧＦが深く関与していることが示唆さ
れている。また、マウスコラーゲン関節炎モデルでは、
抗ＶＥＧＦ抗血清投与による病態改善作用が報告されて
いる（J.Immunol.、第１６４巻、第５９２２頁−第５９
２７頁、２０００年）。
【００３１】固形腫瘍 ＶＥＧＦは、悪性腫瘍血管の新生においても重要な役割
を果たしていると考えられている（Biochem.Biophys.Re
s.Commun.、第１６１巻、第８５１頁−第８５８頁、１
９８９年）。ＶＥＧＦは、グリオーマ、悪性リンパ腫、
下垂体腺腫、髄膜腫などの脳腫瘍、メラノーマ、大腸
癌、卵巣癌、膵癌、食道癌、横紋筋肉腫、平滑筋肉腫、
カポジ肉腫および肺腺癌等多くの固形悪性腫瘍でその産
生が亢進していることが知られている（Nature、第３６
２巻、第８４１頁−第８４４頁、１９９３年、Biochem.
Biophys.Res.Commun.、第１８３巻、第１１６７頁−第
１１７４頁、１９９２年）。腫瘍細胞から分泌されたＶ
ＥＧＦは、血管内皮細胞に特異的に存在するチロシンキ
ナーゼ型受容体と結合することにより血管内皮細胞を増
殖させ、腫瘍血管新生の誘導による腫瘍の増殖又は転移
に関与していると考えられている（Oncogene、第５巻、
第５１９頁−第５２４頁、１９９０年； Science、第２
５５巻、第９８９頁−第９９１頁、１９９２年）。グリ
オブラストーマ、横紋筋肉腫及び平滑筋肉腫のヌードマ
ウス移植モデルにおいて、抗ＶＥＧＦモノクローナル抗
体の投与によって腫瘍増殖が抑制されることが報告され
ており（Nature、第３６２巻、第８４１頁−第８４４
頁、１９９３年）、ＶＥＧＦ受容体拮抗剤は、種々の固
形腫瘍に対して抗腫瘍効果を示すことが示唆されてい
る。
を果たしていると考えられている（Biochem.Biophys.Re
s.Commun.、第１６１巻、第８５１頁−第８５８頁、１
９８９年）。ＶＥＧＦは、グリオーマ、悪性リンパ腫、
下垂体腺腫、髄膜腫などの脳腫瘍、メラノーマ、大腸
癌、卵巣癌、膵癌、食道癌、横紋筋肉腫、平滑筋肉腫、
カポジ肉腫および肺腺癌等多くの固形悪性腫瘍でその産
生が亢進していることが知られている（Nature、第３６
２巻、第８４１頁−第８４４頁、１９９３年、Biochem.
Biophys.Res.Commun.、第１８３巻、第１１６７頁−第
１１７４頁、１９９２年）。腫瘍細胞から分泌されたＶ
ＥＧＦは、血管内皮細胞に特異的に存在するチロシンキ
ナーゼ型受容体と結合することにより血管内皮細胞を増
殖させ、腫瘍血管新生の誘導による腫瘍の増殖又は転移
に関与していると考えられている（Oncogene、第５巻、
第５１９頁−第５２４頁、１９９０年； Science、第２
５５巻、第９８９頁−第９９１頁、１９９２年）。グリ
オブラストーマ、横紋筋肉腫及び平滑筋肉腫のヌードマ
ウス移植モデルにおいて、抗ＶＥＧＦモノクローナル抗
体の投与によって腫瘍増殖が抑制されることが報告され
ており（Nature、第３６２巻、第８４１頁−第８４４
頁、１９９３年）、ＶＥＧＦ受容体拮抗剤は、種々の固
形腫瘍に対して抗腫瘍効果を示すことが示唆されてい
る。
【００３２】虚血再灌流障害関連の脳浮腫及び損傷 ＶＥＧＦは、その血管透過性亢進作用による浮腫の発生
に関与すると考えられており、マウス脳虚血モデルにお
いて、マウスＶＥＧＦ受容体タンパク［ｍＦｌｔ（１−
３）］とＩｇＧの融合タンパクの投与による脳浮腫及び
損傷の抑制が報告されている（J.Clin.Invest.、第１０
４巻、第１６１３頁−第１６２０頁、１９９９年）。
に関与すると考えられており、マウス脳虚血モデルにお
いて、マウスＶＥＧＦ受容体タンパク［ｍＦｌｔ（１−
３）］とＩｇＧの融合タンパクの投与による脳浮腫及び
損傷の抑制が報告されている（J.Clin.Invest.、第１０
４巻、第１６１３頁−第１６２０頁、１９９９年）。
【００３３】本発明の化合物は、ＶＥＧＦ受容体拮抗
剤、ＶＥＧＦが関与する疾患の治療薬などの用途に用い
られるときには、経口又は非経口的に投与することがで
きる。その投与剤型は錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散
剤、粉剤、トローチ剤、軟膏剤、クリーム剤、乳剤、懸
濁剤、坐剤、注射剤などであり、いずれも慣用の製剤技
術（例えば、第１２改正日本薬局方に規定する方法）に
よって製造することができる。これらの投与剤型は、患
者の症状、年齢及び治療の目的に応じて適宜選択するこ
とができる。各種剤型の製剤の製造においては、常用の
賦形剤（例えば、結晶セルロース、デンプン、乳糖、マ
ンニトールなど）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピ
ルセルロース、ポリビニルピロリドンなど）、滑沢剤
（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクなど）、
崩壊剤（例えば、カルボキシメチルセルロースカルシウ
ムなど）などを用いることができる。本発明に係る化合
物の投与量は、成人を治療する場合で１日１〜２０００
ｍｇであり、これを１日１回又は数回に分けて投与す
る。この投与量は、患者の年齢、体重及び症状によって
適宜増減することができる。
剤、ＶＥＧＦが関与する疾患の治療薬などの用途に用い
られるときには、経口又は非経口的に投与することがで
きる。その投与剤型は錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散
剤、粉剤、トローチ剤、軟膏剤、クリーム剤、乳剤、懸
濁剤、坐剤、注射剤などであり、いずれも慣用の製剤技
術（例えば、第１２改正日本薬局方に規定する方法）に
よって製造することができる。これらの投与剤型は、患
者の症状、年齢及び治療の目的に応じて適宜選択するこ
とができる。各種剤型の製剤の製造においては、常用の
賦形剤（例えば、結晶セルロース、デンプン、乳糖、マ
ンニトールなど）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピ
ルセルロース、ポリビニルピロリドンなど）、滑沢剤
（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクなど）、
崩壊剤（例えば、カルボキシメチルセルロースカルシウ
ムなど）などを用いることができる。本発明に係る化合
物の投与量は、成人を治療する場合で１日１〜２０００
ｍｇであり、これを１日１回又は数回に分けて投与す
る。この投与量は、患者の年齢、体重及び症状によって
適宜増減することができる。
【００３４】
【実施例】［実施例１］４−ヒドロキシ安息香酸メチル
エステル 35.5 g 及び２−クロロ−５−ニトロ安息香酸
メチルエステル 50.2 g をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド（ＤＭＦ） 500 ml に溶解した溶液に無水炭酸カリウ
ム 48.4 g を加え、８０℃にて３時間撹拌した。反応液
に水を加えて酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩
水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶
媒を減圧下留去して得た粗生成物をメタノールにて再結
晶し、２−（４−メトキシカルボニルフェノキシ）−５
−ニトロ安息香酸メチルエステル（融点：１０３〜１０
５℃）67.7 gを得た（下記反応式（２４））。
エステル 35.5 g 及び２−クロロ−５−ニトロ安息香酸
メチルエステル 50.2 g をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド（ＤＭＦ） 500 ml に溶解した溶液に無水炭酸カリウ
ム 48.4 g を加え、８０℃にて３時間撹拌した。反応液
に水を加えて酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩
水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶
媒を減圧下留去して得た粗生成物をメタノールにて再結
晶し、２−（４−メトキシカルボニルフェノキシ）−５
−ニトロ安息香酸メチルエステル（融点：１０３〜１０
５℃）67.7 gを得た（下記反応式（２４））。
【００３５】
【化１９】
【００３６】上記反応式（２４）で得た化合物 11.6 g
をメタノール 300 ml に懸濁させた混合物に、１０％
パラジウム−炭素 1.00 g を加えて水素雰囲気下、室温
にて２時間撹拌した。反応液をろ過して触媒を除去し、
ろ液を減圧下留去して粗生成物を得た。これをシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝
２：３にて溶出）にて精製後、メタノールにて再結晶し
て２−（４−メトキシカルボニルフェノキシ）−５−ア
ミノ安息香酸メチルエステル（融点：１４４〜１４６
℃）8.53 gを得た（下記反応式（２５））。
をメタノール 300 ml に懸濁させた混合物に、１０％
パラジウム−炭素 1.00 g を加えて水素雰囲気下、室温
にて２時間撹拌した。反応液をろ過して触媒を除去し、
ろ液を減圧下留去して粗生成物を得た。これをシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝
２：３にて溶出）にて精製後、メタノールにて再結晶し
て２−（４−メトキシカルボニルフェノキシ）−５−ア
ミノ安息香酸メチルエステル（融点：１４４〜１４６
℃）8.53 gを得た（下記反応式（２５））。
【００３７】
【化２０】
【００３８】上記反応式（２５）で得た化合物 3.88 g
、３−（４−オクタデシルオキシフェニル）プロピオ
ン酸 5.40 g 、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和
物（ＨＯＢｔ・Ｈ2Ｏ）2.37 g 及び１−［３−（ジメチ
ルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸
塩 4.95 g の混合物にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド 1
50 ml を加え、８０℃にて７時間撹拌した。反応液に水
を加えて酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水に
て洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を
減圧下留去して得た粗生成物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１にて溶
出）にて精製後、メタノールにて再結晶して化合物１
（融点：９３〜９５℃） 5.02 gを得た（下記反応式
（２６））。
、３−（４−オクタデシルオキシフェニル）プロピオ
ン酸 5.40 g 、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和
物（ＨＯＢｔ・Ｈ2Ｏ）2.37 g 及び１−［３−（ジメチ
ルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸
塩 4.95 g の混合物にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド 1
50 ml を加え、８０℃にて７時間撹拌した。反応液に水
を加えて酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水に
て洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を
減圧下留去して得た粗生成物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１にて溶
出）にて精製後、メタノールにて再結晶して化合物１
（融点：９３〜９５℃） 5.02 gを得た（下記反応式
（２６））。
【００３９】
【化２１】
【００４０】［実施例２］３−ヒドロキシ安息香酸メチ
ルエステル 35.3 g 及び２−クロロ−５−ニトロ安息香
酸メチルエステル 50.0 g をＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド 400 ml に溶解した溶液に無水炭酸カリウム 48.1
g を加え、８０℃にて３時間撹拌した。反応液に水を加
えて酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗
浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧
下留去して得た粗生成物をメタノールにて再結晶し、２
−（３−メトキシカルボニルフェノキシ）−５−ニトロ
安息香酸メチルエステル（融点：９７〜９９℃）75.4 g
を得た（下記反応式（２７））。
ルエステル 35.3 g 及び２−クロロ−５−ニトロ安息香
酸メチルエステル 50.0 g をＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド 400 ml に溶解した溶液に無水炭酸カリウム 48.1
g を加え、８０℃にて３時間撹拌した。反応液に水を加
えて酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗
浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧
下留去して得た粗生成物をメタノールにて再結晶し、２
−（３−メトキシカルボニルフェノキシ）−５−ニトロ
安息香酸メチルエステル（融点：９７〜９９℃）75.4 g
を得た（下記反応式（２７））。
【００４１】
【化２２】
【００４２】上記反応式（２７）で得た化合物 75.1 g
をメタノール 1500 ml に懸濁させた混合物に、１０％
パラジウム−炭素 6.53 g を加えて水素雰囲気下、室温
にて６時間撹拌した。反応液をろ過して触媒を除去し、
ろ液を減圧下留去して粗生成物を得た。これをシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチ
ル＝２０：１にて溶出）にて精製し、５−アミノ−２−
（３−メトキシカルボニルフェノキシ）安息香酸メチル
エステル（黄色粘性物質） 68.1 gを得た（下記反応式
（２８））。
をメタノール 1500 ml に懸濁させた混合物に、１０％
パラジウム−炭素 6.53 g を加えて水素雰囲気下、室温
にて６時間撹拌した。反応液をろ過して触媒を除去し、
ろ液を減圧下留去して粗生成物を得た。これをシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチ
ル＝２０：１にて溶出）にて精製し、５−アミノ−２−
（３−メトキシカルボニルフェノキシ）安息香酸メチル
エステル（黄色粘性物質） 68.1 gを得た（下記反応式
（２８））。
【００４３】
【化２３】
【００４４】上記反応式（２８）で得た化合物 2.09 g
、３−（４−オクタデシルオキシフェニル）プロピオ
ン酸 2.90 g 、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和
物 1.06 g 及び１−［３−（ジメチルアミノ）プロピ
ル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩 2.01 g の混合
物にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド 25 ml を加え、８
０℃にて１時間撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エチ
ルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫
酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去して得
た粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ク
ロロホルム：酢酸エチル＝２０：１にて溶出）にて精製
後、メタノールにて再結晶して化合物２（融点：９０〜
９２℃） 3.45 gを得た（下記反応式（２９））。
、３−（４−オクタデシルオキシフェニル）プロピオ
ン酸 2.90 g 、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和
物 1.06 g 及び１−［３−（ジメチルアミノ）プロピ
ル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩 2.01 g の混合
物にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド 25 ml を加え、８
０℃にて１時間撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エチ
ルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫
酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去して得
た粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ク
ロロホルム：酢酸エチル＝２０：１にて溶出）にて精製
後、メタノールにて再結晶して化合物２（融点：９０〜
９２℃） 3.45 gを得た（下記反応式（２９））。
【００４５】
【化２４】
【００４６】［実施例３］実施例１及び実施例２と同様
の操作により、一般式（３０）で表され、Ｒ31〜Ｒ33、
ｎ及びＸが表１又は表２に示す構造の化合物３〜化合物
１４を得た。これらの化合物の融点も併せて表１又は表
２に示す。
の操作により、一般式（３０）で表され、Ｒ31〜Ｒ33、
ｎ及びＸが表１又は表２に示す構造の化合物３〜化合物
１４を得た。これらの化合物の融点も併せて表１又は表
２に示す。
【００４７】
【化２５】
【００４８】
【表１】
【００４９】
【表２】
【００５０】［実施例４］実施例１の反応式（２４）と
同様の操作により得られた２−（４−メトキシカルボニ
ルフェニルチオ）−５−ニトロ安息香酸メチルエステル
1.09 g 及び鉄粉1.75 g の混合物にイソプロピルアル
コール 3 ml 及び塩化アンモニウム水溶液（塩化アンモ
ニウム 0.05 g 、水 0.95 ml ）を加え、８５℃にて１
０分間撹拌した。反応混合物にクロロホルムを加えてセ
ライトにてろ過、引き続きクロロホルムにて洗浄した。
ろ液及び洗液を合わせて飽和食塩水にて洗浄後、無水硫
酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去して、
５−アミノ−２−（４−メトキシカルボニルフェニルチ
オ）安息香酸メチルエステル（黄色粘性物質） 0.996g
を得た（下記反応式（３１））。
同様の操作により得られた２−（４−メトキシカルボニ
ルフェニルチオ）−５−ニトロ安息香酸メチルエステル
1.09 g 及び鉄粉1.75 g の混合物にイソプロピルアル
コール 3 ml 及び塩化アンモニウム水溶液（塩化アンモ
ニウム 0.05 g 、水 0.95 ml ）を加え、８５℃にて１
０分間撹拌した。反応混合物にクロロホルムを加えてセ
ライトにてろ過、引き続きクロロホルムにて洗浄した。
ろ液及び洗液を合わせて飽和食塩水にて洗浄後、無水硫
酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去して、
５−アミノ−２−（４−メトキシカルボニルフェニルチ
オ）安息香酸メチルエステル（黄色粘性物質） 0.996g
を得た（下記反応式（３１））。
【００５１】
【化２６】
【００５２】実施例１の反応式（２６）と同様の操作に
より、上記反応式（３１）で得た化合物から化合物１５
（融点：１１５〜１１７℃）を得た（下記反応式（３
２））。
より、上記反応式（３１）で得た化合物から化合物１５
（融点：１１５〜１１７℃）を得た（下記反応式（３
２））。
【００５３】
【化２７】
【００５４】［実施例５］実施例４と同様の操作によ
り、一般式（３３）で表され、Ｒ34及びＲ35が表３に示
す構造の化合物１６〜化合物１８を得た。これらの化合
物の融点も併せて表３に示す。
り、一般式（３３）で表され、Ｒ34及びＲ35が表３に示
す構造の化合物１６〜化合物１８を得た。これらの化合
物の融点も併せて表３に示す。
【００５５】
【化２８】
【００５６】
【表３】
【００５７】［実施例６］４−アミノ安息香酸 11.4 g
及び２−フルオロ−５−ニトロ安息香酸 15.4 gをＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド 500 ml に溶解した溶液に無
水炭酸カリウム 22.9 g 及び銅粉末 0.462 g を加え、
１００℃にて１時間、１２０℃にて３時間、１４０℃に
て８時間撹拌した。反応液に水及び塩酸を加えて酸性と
し、析出した固体をろ取して粗生成物 20.6 g を得た。
上記粗生成物 20.6 g をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
500 ml に溶解した溶液に無水炭酸カリウム 14.1 g 及
びヨウ化メチル 19.3 g を加え、室温にて２時間撹拌し
た。反応液に水を加えて酢酸エチルにて抽出し，有機層
を飽和食塩水にて洗浄して無水硫酸マグネシウムにて乾
燥した。溶媒を減圧下留去して得られた粗生成物を酢酸
エチルに懸濁後、ろ過して５−ニトロ−２，４′−イミ
ノ二安息香酸ジメチルエステル（融点：２０５〜２０６
℃） 13.5 g を得た（下記反応式（３４））。
及び２−フルオロ−５−ニトロ安息香酸 15.4 gをＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド 500 ml に溶解した溶液に無
水炭酸カリウム 22.9 g 及び銅粉末 0.462 g を加え、
１００℃にて１時間、１２０℃にて３時間、１４０℃に
て８時間撹拌した。反応液に水及び塩酸を加えて酸性と
し、析出した固体をろ取して粗生成物 20.6 g を得た。
上記粗生成物 20.6 g をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
500 ml に溶解した溶液に無水炭酸カリウム 14.1 g 及
びヨウ化メチル 19.3 g を加え、室温にて２時間撹拌し
た。反応液に水を加えて酢酸エチルにて抽出し，有機層
を飽和食塩水にて洗浄して無水硫酸マグネシウムにて乾
燥した。溶媒を減圧下留去して得られた粗生成物を酢酸
エチルに懸濁後、ろ過して５−ニトロ−２，４′−イミ
ノ二安息香酸ジメチルエステル（融点：２０５〜２０６
℃） 13.5 g を得た（下記反応式（３４））。
【００５８】
【化２９】
【００５９】実施例１の反応式（２５）及び反応式（２
６）と同様の操作により、上記反応式（３４）で得た化
合物から化合物１９（融点：１２８〜１３０℃）を得た
（下記反応式（３５））。
６）と同様の操作により、上記反応式（３４）で得た化
合物から化合物１９（融点：１２８〜１３０℃）を得た
（下記反応式（３５））。
【００６０】
【化３０】
【００６１】［実施例７］実施例６と同様の操作によ
り、一般式（３６）で表され、Ｒ36が表４に示す構造の
化合物２０及び化合物２１を得た。これらの化合物の融
点も併せて表４に示す。
り、一般式（３６）で表され、Ｒ36が表４に示す構造の
化合物２０及び化合物２１を得た。これらの化合物の融
点も併せて表４に示す。
【００６２】
【化３１】
【００６３】
【表４】
【００６４】［実施例８］524 mgの化合物１をＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド 20 ml に溶解した溶液に油性水
素化ナトリウム（６０％） 45 mg 、引き続きヨウ化メ
チル 211 mg を加え、室温にて９０分間撹拌した。反応
液に水を加えて酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食
塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。
溶媒を減圧下留去して得た粗生成物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：２に
て溶出）にて精製後、メタノールにて再結晶して化合物
２２（融点：６０〜６２℃）330 mgを得た（下記反応式
（３７））。
ジメチルホルムアミド 20 ml に溶解した溶液に油性水
素化ナトリウム（６０％） 45 mg 、引き続きヨウ化メ
チル 211 mg を加え、室温にて９０分間撹拌した。反応
液に水を加えて酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食
塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。
溶媒を減圧下留去して得た粗生成物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：２に
て溶出）にて精製後、メタノールにて再結晶して化合物
２２（融点：６０〜６２℃）330 mgを得た（下記反応式
（３７））。
【００６５】
【化３２】
【００６６】［実施例９］化合物３、化合物１０、化合
物１４及び化合物１９を用いて実施例８と同様の操作を
行い、一般式（３８）で表され、Ｒ37〜Ｒ39、ｎ及びＸ
が表５に示す構造の化合物２３〜化合物２６を得た。こ
れらの化合物の融点も併せて表５に示す。
物１４及び化合物１９を用いて実施例８と同様の操作を
行い、一般式（３８）で表され、Ｒ37〜Ｒ39、ｎ及びＸ
が表５に示す構造の化合物２３〜化合物２６を得た。こ
れらの化合物の融点も併せて表５に示す。
【００６７】
【化３３】
【００６８】
【表５】
【００６９】［実施例１０］4.17 gの化合物１をエタノ
ール 40 mlに懸濁させた混合物に、水酸化ナトリウム水
溶液（水酸化ナトリウム 2.38 g 、水 40 ml）を加えて
８０℃にて３．５時間撹拌した。反応液に５％塩酸を加
えて酸性とし、析出した固体をろ過後、水にて洗浄し
た。得られた固体を５０〜７０℃にて減圧乾燥し、化合
物２７（融点：２１３〜２１５℃） 3.64 g を得た（下
記反応式（３９））。
ール 40 mlに懸濁させた混合物に、水酸化ナトリウム水
溶液（水酸化ナトリウム 2.38 g 、水 40 ml）を加えて
８０℃にて３．５時間撹拌した。反応液に５％塩酸を加
えて酸性とし、析出した固体をろ過後、水にて洗浄し
た。得られた固体を５０〜７０℃にて減圧乾燥し、化合
物２７（融点：２１３〜２１５℃） 3.64 g を得た（下
記反応式（３９））。
【００７０】
【化３４】
【００７１】ここで得られた化合物２７の示差熱分析の
結果、９５℃にて融解を伴わない吸熱ピークが観察さ
れ、１７０℃にて融解を伴わない吸熱ピークが観察さ
れ、２１０℃にて融解に伴う吸熱ピークが観察された。
上記実施例で得られた化合物２７の２５℃、１２０℃及
び１８５℃における粉末Ｘ線回折パターンが異なること
から、化合物２７には３つの結晶多形が存在することが
確認された。
結果、９５℃にて融解を伴わない吸熱ピークが観察さ
れ、１７０℃にて融解を伴わない吸熱ピークが観察さ
れ、２１０℃にて融解に伴う吸熱ピークが観察された。
上記実施例で得られた化合物２７の２５℃、１２０℃及
び１８５℃における粉末Ｘ線回折パターンが異なること
から、化合物２７には３つの結晶多形が存在することが
確認された。
【００７２】［実施例１１］6.40 gの化合物２をテトラ
ヒドロフラン（ＴＨＦ） 60 ml 及びエタノール 60mlに
懸濁させた混合物に、水酸化ナトリウム水溶液（水酸化
ナトリウム 3.69 g、水 60 ml）を加えて６０℃にて
１．５時間撹拌した。反応液に１０％塩酸を加えて酸性
とし、析出した固体をろ過後、水にて洗浄した。得られ
た固体を減圧乾燥し、化合物２８（融点：２０１〜２０
５℃） 6.00 g を得た（下記反応式（４０））。
ヒドロフラン（ＴＨＦ） 60 ml 及びエタノール 60mlに
懸濁させた混合物に、水酸化ナトリウム水溶液（水酸化
ナトリウム 3.69 g、水 60 ml）を加えて６０℃にて
１．５時間撹拌した。反応液に１０％塩酸を加えて酸性
とし、析出した固体をろ過後、水にて洗浄した。得られ
た固体を減圧乾燥し、化合物２８（融点：２０１〜２０
５℃） 6.00 g を得た（下記反応式（４０））。
【００７３】
【化３５】
【００７４】［実施例１２］化合物３〜化合物２６を用
いて実施例１０及び実施例１１と同様の操作を行い、一
般式（４１）で表され、Ｒ40〜Ｒ43、ｎ及びＸが表６な
いし表８に示す構造の化合物２９〜化合物５２を得た。
これらの化合物の融点も併せて表６ないし表８に示す。
いて実施例１０及び実施例１１と同様の操作を行い、一
般式（４１）で表され、Ｒ40〜Ｒ43、ｎ及びＸが表６な
いし表８に示す構造の化合物２９〜化合物５２を得た。
これらの化合物の融点も併せて表６ないし表８に示す。
【００７５】
【化３６】
【００７６】
【表６】
【００７７】
【表７】
【００７８】
【表８】
【００７９】［実施例１３］２−クロロ−５−ニトロ安
息香酸メチルエステル 10.02 g をＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド 100 ml に溶解した溶液に氷冷下、１５％メ
チルメルカプタンナトリウム塩水溶液 23.92 g を滴下
し、３０分撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルに
て抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マ
グネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去して得た粗
生成物を酢酸エチル−ヘキサンにて再結晶し、２−メチ
ルチオ−５−ニトロ安息香酸メチルエステル（融点：１
２６．５〜１２７．５℃） 8.76 g を得た（下記反応式
（４２））。
息香酸メチルエステル 10.02 g をＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド 100 ml に溶解した溶液に氷冷下、１５％メ
チルメルカプタンナトリウム塩水溶液 23.92 g を滴下
し、３０分撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルに
て抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マ
グネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去して得た粗
生成物を酢酸エチル−ヘキサンにて再結晶し、２−メチ
ルチオ−５−ニトロ安息香酸メチルエステル（融点：１
２６．５〜１２７．５℃） 8.76 g を得た（下記反応式
（４２））。
【００８０】
【化３７】
【００８１】上記反応式（４２）で得た化合物 8.71 g
及び鉄粉 21.41 g の混合物にイソプロピルアルコール
20 ml 及び塩化アンモニウム水溶液（塩化アンモニウム
0.62 g 、水 11.5 ml ）を加え、８５℃にて１０分間
撹拌した。反応混合物にクロロホルムを加えてセライト
にてろ過、引き続きクロロホルムにて洗浄した。ろ液及
び洗液を合わせて飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグ
ネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去して得た粗生
成物を酢酸エチル−ヘキサンにて再結晶し、５−アミノ
−２−メチルチオ安息香酸メチルエステル（融点：９６
〜９８℃） 7.38 g を得た（下記反応式（４３））。
及び鉄粉 21.41 g の混合物にイソプロピルアルコール
20 ml 及び塩化アンモニウム水溶液（塩化アンモニウム
0.62 g 、水 11.5 ml ）を加え、８５℃にて１０分間
撹拌した。反応混合物にクロロホルムを加えてセライト
にてろ過、引き続きクロロホルムにて洗浄した。ろ液及
び洗液を合わせて飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグ
ネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去して得た粗生
成物を酢酸エチル−ヘキサンにて再結晶し、５−アミノ
−２−メチルチオ安息香酸メチルエステル（融点：９６
〜９８℃） 7.38 g を得た（下記反応式（４３））。
【００８２】
【化３８】
【００８３】上記反応式（４３）で得た化合物 2.00 g
、３−（４−オクタデシルオキシフェニル）プロピオ
ン酸 4.24 g 、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和
物 2.06 g 及び１−［３−（ジメチルアミノ）プロピ
ル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩 3.89 g の混合
物にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド 200 ml を加え、８
０℃にて７時間撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エチ
ルにて抽出し、有機層を水及び飽和食塩水にて順次洗浄
して無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下
留去して得た粗生成物をメタノールにて再結晶し、化合
物５３(融点：１１５〜１２０℃） 3.87 g を得た（下
記反応式（４４））。
、３−（４−オクタデシルオキシフェニル）プロピオ
ン酸 4.24 g 、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和
物 2.06 g 及び１−［３−（ジメチルアミノ）プロピ
ル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩 3.89 g の混合
物にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド 200 ml を加え、８
０℃にて７時間撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エチ
ルにて抽出し、有機層を水及び飽和食塩水にて順次洗浄
して無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下
留去して得た粗生成物をメタノールにて再結晶し、化合
物５３(融点：１１５〜１２０℃） 3.87 g を得た（下
記反応式（４４））。
【００８４】
【化３９】
【００８５】［実施例１４］上記反応式（４３）で得た
化合物 1.50 g 及び４−オクタデシルオキシフェニル酢
酸 3.08 g をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド 70 ml に
溶解した溶液に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和
物 1.23 g 及び１−［３−（ジメチルアミノ）プロピ
ル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩 2.92 g を加
え、８０℃にて２．５時間撹拌した。反応液を氷水に注
いで析出した固体をろ取して得た粗生成物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチ
ル：ヘキサン＝８：１：１にて溶出）にて精製後、クロ
ロホルム−メタノールにて再結晶し、化合物５４（融
点：１２１〜１２３℃）2.59 g を得た（下記反応式
（４５））。
化合物 1.50 g 及び４−オクタデシルオキシフェニル酢
酸 3.08 g をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド 70 ml に
溶解した溶液に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和
物 1.23 g 及び１−［３−（ジメチルアミノ）プロピ
ル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩 2.92 g を加
え、８０℃にて２．５時間撹拌した。反応液を氷水に注
いで析出した固体をろ取して得た粗生成物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチ
ル：ヘキサン＝８：１：１にて溶出）にて精製後、クロ
ロホルム−メタノールにて再結晶し、化合物５４（融
点：１２１〜１２３℃）2.59 g を得た（下記反応式
（４５））。
【００８６】
【化４０】
【００８７】［実施例１５］実施例１３と同様の操作に
より、一般式（４６）で表され、Ｒ44〜Ｒ48、ｎ及びＸ
が、表９ないし表１１に示す構造の化合物５５〜化合物
８９を得た。それらの融点も表９ないし表１１に併せて
示す。
より、一般式（４６）で表され、Ｒ44〜Ｒ48、ｎ及びＸ
が、表９ないし表１１に示す構造の化合物５５〜化合物
８９を得た。それらの融点も表９ないし表１１に併せて
示す。
【００８８】
【化４１】
【００８９】
【表９】
【００９０】
【表１０】
【００９１】
【表１１】
【００９２】［実施例１６］1.20 g の化合物５３を
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド 50 ml に溶解した溶液
に氷冷下、ヨウ化メチル 250 μl 及び油性水素化ナト
リウム（６０％） 120 mgを加えて室温にて２時間撹拌
した。さらにヨウ化メチル 500 μl 及び油性水素化ナ
トリウム（６０％） 120 mg を加えて室温にて３．５時
間撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルにて抽出
し、有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシ
ウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去して得た粗生成物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢
酸エチル：クロロホルム＝１：１：１にて溶出）にて精
製し、化合物９０（融点：６５．５〜６６．５℃） 867
mg を得た（下記反応式（４７））。
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド 50 ml に溶解した溶液
に氷冷下、ヨウ化メチル 250 μl 及び油性水素化ナト
リウム（６０％） 120 mgを加えて室温にて２時間撹拌
した。さらにヨウ化メチル 500 μl 及び油性水素化ナ
トリウム（６０％） 120 mg を加えて室温にて３．５時
間撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルにて抽出
し、有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシ
ウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去して得た粗生成物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢
酸エチル：クロロホルム＝１：１：１にて溶出）にて精
製し、化合物９０（融点：６５．５〜６６．５℃） 867
mg を得た（下記反応式（４７））。
【００９３】
【化４２】
【００９４】［実施例１７］6.60 g の化合物５４を
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド 150 ml に溶解した溶液
にヨウ化メチル 1.5 ml 及び油性水素化ナトリウム（６
０％） 678 mg を加えて室温にて２．５時間撹拌した。
反応液に水を加えて酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽
和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し
た。溶媒を減圧下留去して得た粗生成物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：
１にて溶出）にて精製し、化合物９１（融点：６０〜６
９℃）5.29 g を得た（下記反応式（４８））。
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド 150 ml に溶解した溶液
にヨウ化メチル 1.5 ml 及び油性水素化ナトリウム（６
０％） 678 mg を加えて室温にて２．５時間撹拌した。
反応液に水を加えて酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽
和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し
た。溶媒を減圧下留去して得た粗生成物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：
１にて溶出）にて精製し、化合物９１（融点：６０〜６
９℃）5.29 g を得た（下記反応式（４８））。
【００９５】
【化４３】
【００９６】［実施例１８］それぞれ対応する試薬を用
いて実施例１６又は実施例１７と同様の操作を行い、化
合物５３を原料として、一般式（４９）で表され、Ｒ49
〜Ｒ51、ｎ及びＸが表１２に示す構造の化合物９２〜９
５を得た。また、化合物７３、化合物８１〜化合物８５
を原料として用いて実施例１６又は実施例１７と同様の
操作を行い、一般式（４９）で表され、Ｒ49〜Ｒ51、ｎ
及びＸが表１２に示す構造の化合物９６〜化合物１０１
を得た。これらの化合物の融点も表１２に併せて示す。
いて実施例１６又は実施例１７と同様の操作を行い、化
合物５３を原料として、一般式（４９）で表され、Ｒ49
〜Ｒ51、ｎ及びＸが表１２に示す構造の化合物９２〜９
５を得た。また、化合物７３、化合物８１〜化合物８５
を原料として用いて実施例１６又は実施例１７と同様の
操作を行い、一般式（４９）で表され、Ｒ49〜Ｒ51、ｎ
及びＸが表１２に示す構造の化合物９６〜化合物１０１
を得た。これらの化合物の融点も表１２に併せて示す。
【００９７】
【化４４】
【００９８】
【表１２】
【００９９】［実施例１９］777 mg の化合物９５を塩
化メチレン 5 ml に溶解した溶液にトリフルオロ酢酸 5
ml を加え、室温にて１時間撹拌した。反応液を減圧下
留去して得た粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（クロロホルム：酢酸エチル＝３：２にて溶出）
にて精製し、化合物１０２（融点：１０２〜１０６℃）
750 mg を得た（下記反応式（５０））。
化メチレン 5 ml に溶解した溶液にトリフルオロ酢酸 5
ml を加え、室温にて１時間撹拌した。反応液を減圧下
留去して得た粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（クロロホルム：酢酸エチル＝３：２にて溶出）
にて精製し、化合物１０２（融点：１０２〜１０６℃）
750 mg を得た（下記反応式（５０））。
【０１００】
【化４５】
【０１０１】［実施例２０］200 mg の化合物１０２を
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド 1.0 ml に溶解した溶液
に、メチルアミン塩酸塩 60 mg 及びトリエチルアミン
50 mg をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド 0.5 ml に溶解
した溶液を加え、引き続き１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール水和物 82 mg 及び１−［３−（ジメチルアミ
ノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩 117
mg を加えて室温にて１時間撹拌した。反応液に水を加
えてクロロホルムにて抽出し、有機層を無水硫酸マグネ
シウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去して得た粗生成
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホル
ム：酢酸エチル＝４：１にて溶出）にて精製し、化合物
１０３（融点：１１９〜１２１℃） 135 mg を得た（下
記反応式（５１））。
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド 1.0 ml に溶解した溶液
に、メチルアミン塩酸塩 60 mg 及びトリエチルアミン
50 mg をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド 0.5 ml に溶解
した溶液を加え、引き続き１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール水和物 82 mg 及び１−［３−（ジメチルアミ
ノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩 117
mg を加えて室温にて１時間撹拌した。反応液に水を加
えてクロロホルムにて抽出し、有機層を無水硫酸マグネ
シウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去して得た粗生成
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホル
ム：酢酸エチル＝４：１にて溶出）にて精製し、化合物
１０３（融点：１１９〜１２１℃） 135 mg を得た（下
記反応式（５１））。
【０１０２】
【化４６】
【０１０３】［実施例２１］900 mg の化合物１０２を
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド 25 ml に溶解した溶液
に１，１−ジ（ｐ−アニシル）メチルアミン 351 mg 、
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物 278 mg 及
び１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチ
ルカルボジイミド塩酸塩 526 mg を加えて８０℃にて５
時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水及び飽和
食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥
した。溶媒を減圧下留去して得た粗生成物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル
＝３：１にて溶出）にて精製し、１，１−ジ（ｐ−アニ
シル）メチルアミド化合物（融点：１２７〜１２９℃）
808 mg を得た（下記反応式（５２））。
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド 25 ml に溶解した溶液
に１，１−ジ（ｐ−アニシル）メチルアミン 351 mg 、
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物 278 mg 及
び１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチ
ルカルボジイミド塩酸塩 526 mg を加えて８０℃にて５
時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水及び飽和
食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥
した。溶媒を減圧下留去して得た粗生成物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル
＝３：１にて溶出）にて精製し、１，１−ジ（ｐ−アニ
シル）メチルアミド化合物（融点：１２７〜１２９℃）
808 mg を得た（下記反応式（５２））。
【０１０４】
【化４７】
【０１０５】式（５２）で得た化合物 498 mg を塩化メ
チレン 10 ml に溶解した溶液にジメチルスルフィド 1.
3 ml 及びトリフルオロ酢酸 8 ml を加え、室温にて４
時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加えて飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水にて順次洗浄後、無
水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し
て得た粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（クロロホルム：酢酸エチル＝１：９にて溶出）にて精
製し、化合物１０４（融点：１１３〜１１６℃） 367 m
g を得た（下記反応式（５３））。
チレン 10 ml に溶解した溶液にジメチルスルフィド 1.
3 ml 及びトリフルオロ酢酸 8 ml を加え、室温にて４
時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加えて飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水にて順次洗浄後、無
水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し
て得た粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（クロロホルム：酢酸エチル＝１：９にて溶出）にて精
製し、化合物１０４（融点：１１３〜１１６℃） 367 m
g を得た（下記反応式（５３））。
【０１０６】
【化４８】
【０１０７】［実施例２２］383 mg の化合物６５を塩
化メチレン 5 ml に溶解した溶液にトリフルオロ酢酸 5
ml を加え、室温にて２時間撹拌した。反応液を減圧下
留去して得た粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（クロロホルム：メタノール＝５：１にて溶出）
にて精製後、メタノールにて再結晶して化合物１０５
（融点：１６５〜１６７℃） 302 mg を得た（下記反応
式（５４））。
化メチレン 5 ml に溶解した溶液にトリフルオロ酢酸 5
ml を加え、室温にて２時間撹拌した。反応液を減圧下
留去して得た粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（クロロホルム：メタノール＝５：１にて溶出）
にて精製後、メタノールにて再結晶して化合物１０５
（融点：１６５〜１６７℃） 302 mg を得た（下記反応
式（５４））。
【０１０８】
【化４９】
【０１０９】［実施例２３］800 mg の化合物５３を塩
化メチレン 50 ml に懸濁させた混合物にメタクロロ過
安息香酸（ｍＣＰＢＡ） 290 mg を加えて室温にて１時
間撹拌した。さらにメタクロロ過安息香酸 33 mg を加
え、室温にて３０分撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液を加えてクロロホルムにて抽出し、有機
層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下
留去して得た粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（クロロホルム：酢酸エチル＝１：１にて溶出）
にて精製し、化合物１０６（融点：６５〜６７℃） 697
mg を得た（下記反応式（５５））。
化メチレン 50 ml に懸濁させた混合物にメタクロロ過
安息香酸（ｍＣＰＢＡ） 290 mg を加えて室温にて１時
間撹拌した。さらにメタクロロ過安息香酸 33 mg を加
え、室温にて３０分撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液を加えてクロロホルムにて抽出し、有機
層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下
留去して得た粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（クロロホルム：酢酸エチル＝１：１にて溶出）
にて精製し、化合物１０６（融点：６５〜６７℃） 697
mg を得た（下記反応式（５５））。
【０１１０】
【化５０】
【０１１１】［実施例２４］２−クロロ−５−ニトロ安
息香酸ｔ−ブチルエステルを用いて、実施例１３の反応
式（４２）で述べた方法と同様の操作を行い、２−メチ
ルチオ−５−ニトロ安息香酸ｔ−ブチルエステル（融
点：１１２〜１１３℃）を得た（下記反応式（５
６））。
息香酸ｔ−ブチルエステルを用いて、実施例１３の反応
式（４２）で述べた方法と同様の操作を行い、２−メチ
ルチオ−５−ニトロ安息香酸ｔ−ブチルエステル（融
点：１１２〜１１３℃）を得た（下記反応式（５
６））。
【０１１２】
【化５１】
【０１１３】上記反応式（５６）で得た化合物を用い
て、実施例１３の反応式（４３）で述べた方法と同様の
操作を行い、５−アミノ−２−メチルチオ安息香酸ｔ−
ブチルエステル（融点：７６〜７８℃）を得た（下記反
応式（５７））。
て、実施例１３の反応式（４３）で述べた方法と同様の
操作を行い、５−アミノ−２−メチルチオ安息香酸ｔ−
ブチルエステル（融点：７６〜７８℃）を得た（下記反
応式（５７））。
【０１１４】
【化５２】
【０１１５】４−アミノフェノール 15.0 g をＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド 300 ml に溶解した溶液に無水炭
酸カリウム 28.5 g を加えた後、８０℃にて１−ブロモ
オクタデカン 46.0 g を加え、８０℃にて３．５時間撹
拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出後、有
機層を飽和食塩水にて洗浄して無水硫酸マグネシウムに
て乾燥した。溶媒を減圧下留去して得た粗生成物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチ
ル：クロロホルム＝５：１：１〜１：１：１にて溶出）
にて精製後、クロロホルム−メタノールにて再結晶し、
４−オクタデシルオキシアニリン（融点：９５〜９７
℃） 20.28 g を得た（下記反応式（５８））。
ジメチルホルムアミド 300 ml に溶解した溶液に無水炭
酸カリウム 28.5 g を加えた後、８０℃にて１−ブロモ
オクタデカン 46.0 g を加え、８０℃にて３．５時間撹
拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出後、有
機層を飽和食塩水にて洗浄して無水硫酸マグネシウムに
て乾燥した。溶媒を減圧下留去して得た粗生成物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチ
ル：クロロホルム＝５：１：１〜１：１：１にて溶出）
にて精製後、クロロホルム−メタノールにて再結晶し、
４−オクタデシルオキシアニリン（融点：９５〜９７
℃） 20.28 g を得た（下記反応式（５８））。
【０１１６】
【化５３】
【０１１７】上記反応式（５８）で得た化合物 15.0 g
を塩化メチレン 500 ml に溶解した溶液にトリエチルア
ミン 8.4 g 及び二炭酸ジ−ｔ−ブチル 11.8 g を加
え、室温にて１５．５時間撹拌した。反応液を飽和食塩
水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶
媒を減圧下留去して得た粗生成物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル：クロロホル
ム＝３：１：１にて溶出）にて精製し、Ｎ−ｔ−ブトキ
シカルボニル−４−オクタデシルオキシアニリン（融
点：６６〜６７℃） 12.53 g を得た（下記反応式（５
９））。
を塩化メチレン 500 ml に溶解した溶液にトリエチルア
ミン 8.4 g 及び二炭酸ジ−ｔ−ブチル 11.8 g を加
え、室温にて１５．５時間撹拌した。反応液を飽和食塩
水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶
媒を減圧下留去して得た粗生成物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル：クロロホル
ム＝３：１：１にて溶出）にて精製し、Ｎ−ｔ−ブトキ
シカルボニル−４−オクタデシルオキシアニリン（融
点：６６〜６７℃） 12.53 g を得た（下記反応式（５
９））。
【０１１８】
【化５４】
【０１１９】上記反応式（５９）で得た化合物 500 mg
をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド 3ml に溶解した溶液
に油性水素化ナトリウム（６０％） 70 mg を加えて室
温にて１０分間撹拌後、ブロモ酢酸エチルエステル 370
mg を加え、室温にて３０分間撹拌した。反応液に水を
加えて酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて
洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減
圧下留去して得た粗生成物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（ヘキサン：酢酸エチル：クロロホルム＝
４：１：１にて溶出）にて精製し、Ｎ−ｔ−ブトキシカ
ルボニル−Ｎ−（４−オクタデシルオキシフェニル）グ
リシンエチルエステル（淡褐色粘性物質）471 mg を得
た（下記反応式（６０））。
をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド 3ml に溶解した溶液
に油性水素化ナトリウム（６０％） 70 mg を加えて室
温にて１０分間撹拌後、ブロモ酢酸エチルエステル 370
mg を加え、室温にて３０分間撹拌した。反応液に水を
加えて酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて
洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減
圧下留去して得た粗生成物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（ヘキサン：酢酸エチル：クロロホルム＝
４：１：１にて溶出）にて精製し、Ｎ−ｔ−ブトキシカ
ルボニル−Ｎ−（４−オクタデシルオキシフェニル）グ
リシンエチルエステル（淡褐色粘性物質）471 mg を得
た（下記反応式（６０））。
【０１２０】
【化５５】
【０１２１】上記反応式（６０）で得た化合物 200 mg
をテトラヒドロフラン 2 ml 及びエタノール 2 ml に溶
解した溶液に水酸化ナトリウム水溶液（水酸化ナトリウ
ム 92 mg、水 2 ml）を加え、室温にて３０分間撹拌し
た。氷水浴にて冷却しながら、反応液に希塩酸を加えて
酸性とした後、クロロホルムにて抽出した。有機層を無
水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去して
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−（４−オクタデシル
オキシフェニル）グリシン（融点：８９〜９２．５℃）
170 mg を得た（下記反応式（６１））。
をテトラヒドロフラン 2 ml 及びエタノール 2 ml に溶
解した溶液に水酸化ナトリウム水溶液（水酸化ナトリウ
ム 92 mg、水 2 ml）を加え、室温にて３０分間撹拌し
た。氷水浴にて冷却しながら、反応液に希塩酸を加えて
酸性とした後、クロロホルムにて抽出した。有機層を無
水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去して
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−（４−オクタデシル
オキシフェニル）グリシン（融点：８９〜９２．５℃）
170 mg を得た（下記反応式（６１））。
【０１２２】
【化５６】
【０１２３】上記反応式（５７）で得た化合物及び上記
反応式（６１）で得た化合物を用いて、実施例１３の反
応式（４４）又は実施例１４と同様の操作を行い、化合
物１０７（淡黄色粘性物質）を得た（下記反応式（６
２））。
反応式（６１）で得た化合物を用いて、実施例１３の反
応式（４４）又は実施例１４と同様の操作を行い、化合
物１０７（淡黄色粘性物質）を得た（下記反応式（６
２））。
【０１２４】
【化５７】
【０１２５】［実施例２５］３−（４−アミノフェニ
ル）プロピオン酸メチルエステルを用いて、実施例２４
の反応式（５９）で述べた方法と同様の操作を行い、３
−［４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニル］
プロピオン酸メチルエステル（融点：７２〜７３．５
℃）を得た（下記反応式（６３））。
ル）プロピオン酸メチルエステルを用いて、実施例２４
の反応式（５９）で述べた方法と同様の操作を行い、３
−［４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニル］
プロピオン酸メチルエステル（融点：７２〜７３．５
℃）を得た（下記反応式（６３））。
【０１２６】
【化５８】
【０１２７】上記反応式（６３）で得た化合物 2.03 g
をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド 20 ml に溶解した溶
液に油性水素化ナトリウム（６０％） 436 mg 及び１−
ブロモオクタデカン 2.67 g を室温にて加え、４０℃に
て３．５時間撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エチル
にて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸
マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去して得た
粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキ
サン：酢酸エチル：クロロホルム＝４：１：１にて溶
出）にて精製し、３−［４−（Ｎ−オクタデシル−ｔ−
ブトキシカルボニルアミノ）フェニル］プロピオン酸メ
チルエステル（無色粘性物質） 1.59 g を得た（下記反
応式（６４））。
をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド 20 ml に溶解した溶
液に油性水素化ナトリウム（６０％） 436 mg 及び１−
ブロモオクタデカン 2.67 g を室温にて加え、４０℃に
て３．５時間撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エチル
にて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸
マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去して得た
粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキ
サン：酢酸エチル：クロロホルム＝４：１：１にて溶
出）にて精製し、３−［４−（Ｎ−オクタデシル−ｔ−
ブトキシカルボニルアミノ）フェニル］プロピオン酸メ
チルエステル（無色粘性物質） 1.59 g を得た（下記反
応式（６４））。
【０１２８】
【化５９】
【０１２９】上記反応式（６４）で得た化合物を用い
て、実施例２４の反応式（６１）で述べた方法と同様の
操作を行い、３−［４−（Ｎ−オクタデシル−ｔ−ブト
キシカルボニルアミノ）フェニル］プロピオン酸（融
点：４６〜４８℃）を得た（下記反応式（６５））。
て、実施例２４の反応式（６１）で述べた方法と同様の
操作を行い、３−［４−（Ｎ−オクタデシル−ｔ−ブト
キシカルボニルアミノ）フェニル］プロピオン酸（融
点：４６〜４８℃）を得た（下記反応式（６５））。
【０１３０】
【化６０】
【０１３１】実施例２４の反応式（５７）で得た化合物
及び上記反応式（６５）で得た化合物を用いて、実施例
１３の反応式（４４）又は実施例１４と同様の操作を行
い、化合物１０８（淡黄色粘性物質）を得た（下記反応
式（６６））。
及び上記反応式（６５）で得た化合物を用いて、実施例
１３の反応式（４４）又は実施例１４と同様の操作を行
い、化合物１０８（淡黄色粘性物質）を得た（下記反応
式（６６））。
【０１３２】
【化６１】
【０１３３】［実施例２６］1.69 g の化合物１００を
テトラヒドロフラン 15 ml 及びメタノール 5 ml に溶
解した溶液に４Ｍ塩酸 2 ml を加え、５０℃にて２２．
５時間撹拌した。反応液に水を加えてクロロホルムにて
抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗
浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧
下留去して得た粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（ヘキサン：酢酸エチル：クロロホルム＝１：
２：２、１：３：１及びヘキサン：酢酸エチル＝１：４
にて順次溶出）にて精製し、化合物１０９（融点：９
２．５〜９４℃） 1.27 g を得た（下記反応式（６
７））。
テトラヒドロフラン 15 ml 及びメタノール 5 ml に溶
解した溶液に４Ｍ塩酸 2 ml を加え、５０℃にて２２．
５時間撹拌した。反応液に水を加えてクロロホルムにて
抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗
浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧
下留去して得た粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（ヘキサン：酢酸エチル：クロロホルム＝１：
２：２、１：３：１及びヘキサン：酢酸エチル＝１：４
にて順次溶出）にて精製し、化合物１０９（融点：９
２．５〜９４℃） 1.27 g を得た（下記反応式（６
７））。
【０１３４】
【化６２】
【０１３５】［実施例２７］化合物１０１、化合物８４
及び化合物８５を用いて、実施例２６と同様の操作を行
い、一般式（６８）で表され、Ｒ52及びｍが表１３に示
す構造の化合物１１０〜化合物１１２を得た。これらの
化合物の融点も併せて表１３に示す。
及び化合物８５を用いて、実施例２６と同様の操作を行
い、一般式（６８）で表され、Ｒ52及びｍが表１３に示
す構造の化合物１１０〜化合物１１２を得た。これらの
化合物の融点も併せて表１３に示す。
【０１３６】
【化６３】
【０１３７】
【表１３】
【０１３８】［実施例２８］850 mg の化合物９０をテ
トラヒドロフラン 10 ml 及びエタノール 10 ml に溶解
した溶液に水酸化ナトリウム水溶液（水酸化ナトリウム
577 mg 、水 10 ml）を加え、５０℃にて４５分撹拌し
た。反応液に希塩酸を加えて酸性とし、析出した固体を
ろ過、引き続き水及びエタノールにて順次洗浄した。得
られた固体を減圧乾燥し、化合物１１３（融点：１０６
〜１０８℃） 770 mg を得た（下記反応式（６９））。
トラヒドロフラン 10 ml 及びエタノール 10 ml に溶解
した溶液に水酸化ナトリウム水溶液（水酸化ナトリウム
577 mg 、水 10 ml）を加え、５０℃にて４５分撹拌し
た。反応液に希塩酸を加えて酸性とし、析出した固体を
ろ過、引き続き水及びエタノールにて順次洗浄した。得
られた固体を減圧乾燥し、化合物１１３（融点：１０６
〜１０８℃） 770 mg を得た（下記反応式（６９））。
【０１３９】
【化６４】
【０１４０】［実施例２９］ １）5.27 g の化合物９１をテトラヒドロフラン 50 ml
及びエタノール 50 mlに溶解した溶液に水酸化ナトリウ
ム水溶液（水酸化ナトリウム 3.52 g 、水 50ml ）を加
え、５０℃にて１．５時間撹拌した。反応液に１０％塩
酸を加えて酸性とし、析出した固体をろ過して水にて洗
浄した。得られた固体を減圧乾燥し、化合物１１４（融
点：１０４〜１０６℃） 4.93 g を得た。 ２）254 mg の化合物９１をテトラヒドロフラン 3 ml
及びエタノール 3 ml に溶解した溶液に水酸化ナトリウ
ム水溶液（水酸化ナトリウム 190 mg 、水 3 ml）を加
え、５０℃にて５時間撹拌した。反応液に希塩酸を加え
て酸性とした後、クロロホルムにて抽出し、有機層を無
水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し
て得た粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（クロロホルム：メタノール＝２０：１にて溶出）にて
精製し、化合物１１４（融点：４９〜５１℃） 185 mg
を得た（下記反応式（７０））。
及びエタノール 50 mlに溶解した溶液に水酸化ナトリウ
ム水溶液（水酸化ナトリウム 3.52 g 、水 50ml ）を加
え、５０℃にて１．５時間撹拌した。反応液に１０％塩
酸を加えて酸性とし、析出した固体をろ過して水にて洗
浄した。得られた固体を減圧乾燥し、化合物１１４（融
点：１０４〜１０６℃） 4.93 g を得た。 ２）254 mg の化合物９１をテトラヒドロフラン 3 ml
及びエタノール 3 ml に溶解した溶液に水酸化ナトリウ
ム水溶液（水酸化ナトリウム 190 mg 、水 3 ml）を加
え、５０℃にて５時間撹拌した。反応液に希塩酸を加え
て酸性とした後、クロロホルムにて抽出し、有機層を無
水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し
て得た粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（クロロホルム：メタノール＝２０：１にて溶出）にて
精製し、化合物１１４（融点：４９〜５１℃） 185 mg
を得た（下記反応式（７０））。
【０１４１】
【化６５】
【０１４２】［実施例３０］化合物５３〜化合物６４、
化合物６６〜化合物８３、化合物８６〜化合物８９、化
合物９２〜化合物９４、化合物９６〜化合物９９、化合
物１０２〜化合物１０６及び化合物１０９〜化合物１１
０を用いて実施例２８及び実施例２９と同様の操作を行
い、一般式（７１）で表され、Ｒ53〜Ｒ58、ｎ及びＸが
表１４ないし表１７に示す構造の化合物１１５〜化合物
１６２を得た。これらの化合物の融点も併せて表１４な
いし表１７に示す。
化合物６６〜化合物８３、化合物８６〜化合物８９、化
合物９２〜化合物９４、化合物９６〜化合物９９、化合
物１０２〜化合物１０６及び化合物１０９〜化合物１１
０を用いて実施例２８及び実施例２９と同様の操作を行
い、一般式（７１）で表され、Ｒ53〜Ｒ58、ｎ及びＸが
表１４ないし表１７に示す構造の化合物１１５〜化合物
１６２を得た。これらの化合物の融点も併せて表１４な
いし表１７に示す。
【０１４３】
【化６６】
【０１４４】
【表１４】
【０１４５】
【表１５】
【０１４６】
【表１６】
【０１４７】
【表１７】
【０１４８】［実施例３１］600 mg の化合物１０７を
塩化メチレン 4 ml に溶解した溶液にトリフルオロ酢酸
2 ml を加え、室温にて３．５時間撹拌した。溶媒を減
圧下留去した後、減圧乾燥して化合物１６３（融点：１
６３．５〜１６９．５℃） 548 mg を得た。（下記反応
式（７２））。
塩化メチレン 4 ml に溶解した溶液にトリフルオロ酢酸
2 ml を加え、室温にて３．５時間撹拌した。溶媒を減
圧下留去した後、減圧乾燥して化合物１６３（融点：１
６３．５〜１６９．５℃） 548 mg を得た。（下記反応
式（７２））。
【０１４９】
【化６７】
【０１５０】［実施例３２］化合物１０８を用いて、実
施例３１と同様の操作を行い、化合物１６４（融点：１
５１〜１５８℃）を得た。（下記反応式（７３））。
施例３１と同様の操作を行い、化合物１６４（融点：１
５１〜１５８℃）を得た。（下記反応式（７３））。
【０１５１】
【化６８】
【０１５２】［実施例３３］実施例２４、実施例２５、
実施例１６及び実施例１７と同様の操作により得た化合
物を用いて、実施例３１と同様の操作を行い、一般式
（７４）で表され、Ｒ 59及びｑが表１８に示す構造の化
合物１６５〜化合物１６８を得た。これらの化合物のエ
レクトロスプレイイオン化質量スペクトル（ＥＳＩＭ
Ｓ）のｍ／ｚ値及びシリカゲル薄層クロマトグラフィー
（メルク社製；ＴＬＣプレートシリカゲル６０Ｆ
254（０．２５ｍｍ）、展開溶媒；クロロホルム：メタ
ノール＝１０：１）におけるＲｆ値も併せて表１８に示
す。
実施例１６及び実施例１７と同様の操作により得た化合
物を用いて、実施例３１と同様の操作を行い、一般式
（７４）で表され、Ｒ 59及びｑが表１８に示す構造の化
合物１６５〜化合物１６８を得た。これらの化合物のエ
レクトロスプレイイオン化質量スペクトル（ＥＳＩＭ
Ｓ）のｍ／ｚ値及びシリカゲル薄層クロマトグラフィー
（メルク社製；ＴＬＣプレートシリカゲル６０Ｆ
254（０．２５ｍｍ）、展開溶媒；クロロホルム：メタ
ノール＝１０：１）におけるＲｆ値も併せて表１８に示
す。
【０１５３】
【化６９】
【０１５４】
【表１８】
【０１５５】［試験例１］文献（Cell Growth & Differ
entiation、第７巻、第213頁-第221頁、1996年）記載の
方法に準拠し、以下の試験を行った。Flt-1を強制発現
させたNIH3T3細胞（7×104個／well）を２４ウェルコラ
ーゲンコートプレートに播種し、１０％子牛血清及び２
００μg/ml Geneticin G418を含むDulbecco's modified
Eagle's medium (DMEM）中、５％炭酸ガス雰囲気下、
３７℃にて２４時間培養した。その細胞を緩衝液Ａ［DM
EM中に10mM HEPES( N-2-hydroxyethylpiperazine-N′-2
-ethanesulfonic acid)と0.1% BSA(bovine serum album
in)を含む］中、４℃にて３０分間プレインキュベート
した。その後、培地を緩衝液Ｂ（DMEM中に10mM HEPESと
0.5 % BSAを含む）に交換し、表１９に示す各々の試験
化合物をジメチルスルホキシドに溶解後緩衝液Ｂで所定
の濃度に希釈して調製した試験液と[125Ｉ]-ＶＥＧＦ
（最終濃度を25pMにする）を添加し、４℃にて９０分間
結合反応を行わせた。反応終了後、細胞を氷冷した緩衝
液Ａにて３回洗浄した。引き続き、各ウェルに 0.5M Na
OH 0.5mlを加え、室温にて３０分かけて細胞を融解し
た。各ウェルの細胞融解物の放射活性をガンマカウンタ
ーにて測定して[125Ｉ]-ＶＥＧＦの総結合量を算出し
た。[125Ｉ]-ＶＥＧＦの非特異的結合を、10nMの非標識
ＶＥＧＦ共存下での競合アッセイ（competition assa
y）により測定し、[125Ｉ]-ＶＥＧＦの総結合量との差
から[125Ｉ]-ＶＥＧＦの特異的結合量を算出した。試験
化合物の結合阻害率を次の式により計算した。
entiation、第７巻、第213頁-第221頁、1996年）記載の
方法に準拠し、以下の試験を行った。Flt-1を強制発現
させたNIH3T3細胞（7×104個／well）を２４ウェルコラ
ーゲンコートプレートに播種し、１０％子牛血清及び２
００μg/ml Geneticin G418を含むDulbecco's modified
Eagle's medium (DMEM）中、５％炭酸ガス雰囲気下、
３７℃にて２４時間培養した。その細胞を緩衝液Ａ［DM
EM中に10mM HEPES( N-2-hydroxyethylpiperazine-N′-2
-ethanesulfonic acid)と0.1% BSA(bovine serum album
in)を含む］中、４℃にて３０分間プレインキュベート
した。その後、培地を緩衝液Ｂ（DMEM中に10mM HEPESと
0.5 % BSAを含む）に交換し、表１９に示す各々の試験
化合物をジメチルスルホキシドに溶解後緩衝液Ｂで所定
の濃度に希釈して調製した試験液と[125Ｉ]-ＶＥＧＦ
（最終濃度を25pMにする）を添加し、４℃にて９０分間
結合反応を行わせた。反応終了後、細胞を氷冷した緩衝
液Ａにて３回洗浄した。引き続き、各ウェルに 0.5M Na
OH 0.5mlを加え、室温にて３０分かけて細胞を融解し
た。各ウェルの細胞融解物の放射活性をガンマカウンタ
ーにて測定して[125Ｉ]-ＶＥＧＦの総結合量を算出し
た。[125Ｉ]-ＶＥＧＦの非特異的結合を、10nMの非標識
ＶＥＧＦ共存下での競合アッセイ（competition assa
y）により測定し、[125Ｉ]-ＶＥＧＦの総結合量との差
から[125Ｉ]-ＶＥＧＦの特異的結合量を算出した。試験
化合物の結合阻害率を次の式により計算した。
【０１５６】
【化７０】
【０１５７】
【表１９】
【０１５８】［試験例２］KDRを強制発現させたNIH3T3
細胞を用いて、表２０および表２１に示す各試験化合物
について、上記試験例１と同様の方法にて試験を実施し
た。その結果を表２０および表２１に示す。
細胞を用いて、表２０および表２１に示す各試験化合物
について、上記試験例１と同様の方法にて試験を実施し
た。その結果を表２０および表２１に示す。
【０１５９】
【表２０】
【０１６０】
【表２１】
【０１６１】
【発明の効果】本発明の化合物は、ＶＥＧＦ依存性の血
管内皮細胞増殖を阻害することによって血管新生を阻害
したり、ＶＥＧＦによる血管透過性亢進を抑制すると考
えられる。したがって、本発明の化合物は、糖尿病性網
膜症、慢性関節リウマチ、固形腫瘍などのＶＥＧＦによ
って誘導される血管新生が関与する疾患の治療剤として
期待される。また、本発明の化合物には、虚血再灌流障
害時の脳浮腫などのＶＥＧＦによって誘導される血管透
過性亢進が関与する病的症状の抑制効果が期待される。
管内皮細胞増殖を阻害することによって血管新生を阻害
したり、ＶＥＧＦによる血管透過性亢進を抑制すると考
えられる。したがって、本発明の化合物は、糖尿病性網
膜症、慢性関節リウマチ、固形腫瘍などのＶＥＧＦによ
って誘導される血管新生が関与する疾患の治療剤として
期待される。また、本発明の化合物には、虚血再灌流障
害時の脳浮腫などのＶＥＧＦによって誘導される血管透
過性亢進が関与する病的症状の抑制効果が期待される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 5/14 Ａ６１Ｐ 5/14 9/00 9/00 9/10 9/10 11/00 11/00 13/12 13/12 17/00 17/00 17/06 17/06 19/02 19/02 25/28 25/28 27/02 27/02 27/06 27/06 29/00 29/00 １０１ １０１ 35/00 35/00 37/04 37/04 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｃ 317/50 Ｃ０７Ｃ 317/50 323/63 323/63 Ｃ０７Ｄ 213/80 Ｃ０７Ｄ 213/80 (72)発明者 高山 哲男 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正製 薬株式会社内 (72)発明者 佐藤 正和 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正製 薬株式会社内 (72)発明者 山岸 武弘 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正製 薬株式会社内 (72)発明者 渋谷 正史 埼玉県川口市芝5374−18−601
Claims (13)
- 【請求項１】 下記式（１） 【化１】 ｛式（１）中、Ｒ1は水素原子又はＣ1-6アルキル基であ
り、 Ｒ2は水素原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキ
ルＣ1-3アルキル基、フェニルＣ1-3アルキル基、ＣＨ2
ＣＯ2Ｒ5（ここで、Ｒ5は水素原子又はＣ1-6アルキル基
である。）又はＣＨ2ＣＯＮ（Ｒ6）Ｒ7（ここで、Ｒ6及
びＲ7はそれぞれ水素原子又はＣ1-6アルキル基であ
る。）で表される基であり、 Ｒ3はＣ8-25アルキル基、（ＣＨ2）pＣＯ2Ｒ11（ここ
で、ｐは１〜２０の整数、Ｒ11は水素原子又はＣ1-6ア
ルキル基である。）又は（ＣＨ2）3ＣＯＮＨＣＨ
（Ｒ12）ＣＯＮＨＲ13［ここで、Ｒ12は水素原子又はＣ
Ｈ2ＣＯ2Ｒ14（ここで、Ｒ14は水素原子又はＣ1-6アル
キル基である。）で表される基であり、Ｒ13はＣ1 -20ア
ルキル基である。］で表される基であり、 Ｒ4は水素原子、ＯＲ9又はＣＯ2Ｒ10（ここで、Ｒ9及び
Ｒ10はそれぞれ水素原子又はＣ1-6アルキル基であ
る。）で表される基であり、 ＡはＳ（Ｏ）qＲ15［ここで、ｑは０、１又は２であ
り、Ｒ15はＣ1-6アルキル基、フェニルＣ1-3アルキル基
又は（ＣＨ2）mＯＲ16（ここで、ｍは２又は３であり、
Ｒ16は水素原子又はメトキシメチル基である。）で表さ
れる基である。］で表される基、下記式（２） 【化２】 ［式中、Ｒ17は水素原子、ＣＯ2Ｒ19、ＣＨ2ＣＯ
2Ｒ20、ＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｒ21又はＣＨ＝ＣＨＣＯ2Ｒ22
（ここで、Ｒ19、Ｒ20、Ｒ21及びＲ22はそれぞれ水素原
子又はＣ1-6アルキル基である。）で表される基であ
り、Ｒ18は水素原子又はＣＯ2Ｒ23（ここで、Ｒ23は水
素原子又はＣ1-6アルキル基である。）で表される基で
あり、Ｙ´はＯ、Ｓ又はＮＲ24（ここで、Ｒ24は水素原
子又はＣ1-6アルキル基である。）であり、ＺはＣＨ又
はＮである。］で表される基、又は下記式（３） 【化３】 ［式中、Ｒ25は水素原子又はＣＯ2Ｒ26（ここで、Ｒ26
は水素原子又はＣ1-6アルキル基である。）で表される
基である。］で表される基であり、 ＸはＯ、単結合、ＣＨ＝ＣＨ又はＮＲ27（ここで、Ｒ27
は水素原子又はｔ−ブトキシカルボニル基である。）で
表される基であり、 ＹはＯ、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯ又はＮＲ28（ここで、Ｒ28
は水素原子又はｔ−ブトキシカルボニル基である。）で
表される基であり、 ｎは０〜１５の整数である（但し、ＸがＣＨ＝ＣＨでな
いとき、ｎは０でない。）。｝で表されるアミノ安息香
酸誘導体又はその医薬上許容される塩。 - 【請求項２】 式（１）において、Ａが、式（２）（式
中、Ｒ17、Ｒ18、Ｙ´及びＺは前記と同意義である。）
又は式（３）（式中、Ｒ25は前記と同意義である。）で
表される基であり、ＹがＯ、ＣＯＮＨ又はＮＲ28（Ｒ28
は前記と同意義である。）で表される基である請求項１
記載のアミノ安息香酸誘導体又はその医薬上許容される
塩。 - 【請求項３】 上記式（１）が下記式（４）で示され、 【化４】 式（４）において、Ｒ1が水素原子又はＣ1-6アルキル基
であり、Ｒ2が水素原子又はＣ1-6アルキル基であり、Ｒ
3がＣ8-25アルキル基であり、Ｒ4が水素原子であり、Ａ
が式（２）（式中、Ｒ17、Ｒ18、Ｙ´及びＺは前記と同
意義である。）又は式（３）（式中、Ｒ25は前記と同意
義である。）で表される基であり、 ＸがＯ又は単結合であり、ＹがＯであり、ｎが１〜１１
の整数である請求項２記載のアミノ安息香酸誘導体又は
その医薬上許容される塩。 - 【請求項４】 式（４）において、Ａが下記式（５） 【化５】 （式中、Ｒ17、Ｒ18及びＹ´は前記と同意義である）で
表される基である請求項３記載のアミノ安息香酸誘導体
又はその医薬上許容される塩。 - 【請求項５】 式（５）において、Ｒ17がＣＯ2Ｒ
19（ここで、Ｒ19は水素原子又はＣ1-6アルキル基であ
る。）で表される基であり、Ｒ18が水素原子である請求
項４記載のアミノ安息香酸誘導体又はその医薬上許容さ
れる塩。 - 【請求項６】 式（４）において、Ｒ3がＣ14-22アルキ
ル基である請求項５記載のアミノ安息香酸誘導体又はそ
の医薬上許容される塩。 - 【請求項７】 式（４）が下記式（６）で示され、 【化６】 式（６）において、Ｒ1が水素原子又はＣ1-6アルキル基
であり、Ｒ2が水素原子又はＣ1-6アルキル基であり、Ｒ
3がＣ18アルキル基であり、Ｒ4が水素原子であり、Ａが
下記式（５） 【化７】 ［式中、Ｒ17はＣＯ2Ｒ19（ここで、Ｒ19は水素原子又
はＣ1-6アルキル基である。）で表される基であり、Ｒ
18は水素原子であり、Ｙ´はＯ、Ｓ又はＮＲ24（ここ
で、Ｒ24は水素原子又はＣ1-6アルキル基である。）で
表される基である。］で表される基であり、ＸがＯ又は
単結合であり、ＹがＯであり、ｎが１〜１１の整数であ
る請求項３記載のアミノ安息香酸誘導体又はその医薬上
許容される塩。 - 【請求項８】 式（６）において、Ｘが単結合であり、
ｎが２である請求項７記載のアミノ安息香酸誘導体又は
その医薬上許容される塩。 - 【請求項９】 式（１）において、ＡがＳ（Ｏ）qＲ15
（ここで、ｑ及びＲ1 5は前記と同意義である。）で表さ
れる基である請求項１記載のアミノ安息香酸誘導体又は
その医薬上許容される塩。 - 【請求項１０】 式（１）が下記式（４）で示され、 【化８】 式（４）において、Ｒ1が水素原子又はＣ1-6アルキル基
であり、Ｒ2が水素原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-8シク
ロアルキルＣ1-3アルキル基、フェニルＣ1-3アルキル
基、ＣＨ2ＣＯ2Ｒ5（ここで、Ｒ5は水素原子又はＣ1-6
アルキル基である。）で表される基又はＣＨ2ＣＯＮ
（Ｒ6）Ｒ7（ここで、Ｒ6及びＲ7はそれぞれ水素原子又
はＣ1-6アルキル基である。）で表される基であり、 Ｒ3がＣ8-25アルキル基、（ＣＨ2）pＣＯ2Ｒ11（ここ
で、ｐは１〜２０の整数、Ｒ11は水素原子又はＣ1-6ア
ルキル基である。）で表される基又は（ＣＨ2）3ＣＯＮ
ＨＣＨ（Ｒ12）ＣＯＮＨＲ13［ここで、Ｒ12は水素原子
又はＣＨ2ＣＯ2Ｒ 14（ここで、Ｒ14は水素原子又はＣ
1-6アルキル基である。）で表される基であり、Ｒ13は
Ｃ1-20アルキル基である。］で表される基であり、 Ｒ4が水素原子、ＯＲ9又はＣＯ2Ｒ10（ここで、Ｒ9及び
Ｒ10はそれぞれ水素原子又はＣ1-6アルキル基であ
る。）で表される基であり、 ＡがＳＲ15（ここで、Ｒ15はＣ1-6アルキル基であ
る。）で表される基であり、 ＸがＯ、単結合、ＣＨ＝ＣＨ又はＮＲ27（ここで、Ｒ27
は水素原子又はｔ−ブトキシカルボニル基である。）で
表される基であり、 ＹがＯ、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯ又はＮＲ28（ここで、Ｒ28
は水素原子又はｔ−ブトキシカルボニル基である。）で
表される基であり、 ｎが０〜１５の整数（但し、ＸがＣＨ＝ＣＨでないと
き、ｎは０でない。）である請求項９記載のアミノ安息
香酸誘導体又はその医薬上許容される塩。 - 【請求項１１】 式（４）において、Ｒ3がＣ14-22アル
キル基である請求項１０記載のアミノ安息香酸誘導体又
はその医薬上許容される塩。 - 【請求項１２】 式（４）が下記式（６）で示され、 【化９】 式（６）において、Ｒ1が水素原子又はＣ1-6アルキル基
であり、Ｒ2が水素原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-8シク
ロアルキルＣ1-3アルキル基、フェニルＣ1-3アルキル
基、ＣＨ2ＣＯ2Ｒ5（ここで、Ｒ5は水素原子又はＣ1-6
アルキル基である。）で表される基又はＣＨ2ＣＯＮ
（Ｒ6）Ｒ7（ここで、Ｒ6及びＲ7はそれぞれ水素原子又
はＣ1-6アルキル基である。）で表される基であり、 Ｒ3がＣ18アルキル基であり、 Ｒ4が水素原子、ＯＲ9又はＣＯ2Ｒ10（ここで、Ｒ9及び
Ｒ10はそれぞれ水素原子又はＣ1-6アルキル基であ
る。）で表される基であり、 ＡがＳＲ15（ここで、Ｒ15はＣ1-6アルキル基であ
る。）で表される基であり、 ＸがＯ、単結合、ＣＨ＝ＣＨ又はＮＲ27（ここで、Ｒ27
は水素原子又はｔ−ブトキシカルボニル基である。）で
表される基であり、 ＹがＯ、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯ又はＮＲ28（ここで、Ｒ28
は水素原子又はｔ−ブトキシカルボニル基である。）で
表される基であり、 ｎが０〜１５の整数（但し、ＸがＣＨ＝ＣＨでないと
き、ｎは０でない。）である請求項９記載のアミノ安息
香酸誘導体又はその医薬上許容される塩。 - 【請求項１３】 式（６）において、Ｒ2が水素原子又
はＣ1-6アルキル基であり、Ｒ4が水素原子であり、Ｘが
単結合であり、ＹがＯであり、ｎが１又は２である請求
項１２記載のアミノ安息香酸誘導体又はその医薬上許容
される塩。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000201419A JP2001072653A (ja) | 1999-07-01 | 2000-07-03 | アミノ安息香酸誘導体 |
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP18827199 | 1999-07-01 | ||
| JP11-188271 | 1999-07-01 | ||
| JP18827299 | 1999-07-01 | ||
| JP11-188272 | 1999-07-01 | ||
| JP2000201419A JP2001072653A (ja) | 1999-07-01 | 2000-07-03 | アミノ安息香酸誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2001072653A true JP2001072653A (ja) | 2001-03-21 |
Family
ID=27326017
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000201419A Pending JP2001072653A (ja) | 1999-07-01 | 2000-07-03 | アミノ安息香酸誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2001072653A (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005012221A1 (ja) * | 2003-08-04 | 2005-02-10 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | ジフェニルエーテル化合物、その製造方法および用途 |
| JP2007015952A (ja) * | 2005-07-06 | 2007-01-25 | Shionogi & Co Ltd | ナフタレン誘導体 |
| JP2007525460A (ja) * | 2003-04-25 | 2007-09-06 | オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド | ｃ−ｆｍｓキナーゼ阻害剤 |
| JP2010501587A (ja) * | 2006-08-21 | 2010-01-21 | アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド | ４−置換フェノキシフェニル酢酸誘導体 |
-
2000
- 2000-07-03 JP JP2000201419A patent/JP2001072653A/ja active Pending
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